Patogeneza raka podstawnokomórkowego – mechanizmy rozwoju nowotworu

Rak podstawnokomórkowy (BCC) jest najczęstszym nowotworem złośliwym u ludzi, rozwijającym się z komórek podstawnych naskórka i jego przydatków¹. Patogeneza tego nowotworu opiera się na złożonych interakcjach między czynnikami środowiskowymi a predyspozycjami genetycznymi pacjenta². Najważniejszym mechanizmem molekularnym leżącym u podstaw rozwoju BCC jest aberracyjna aktywacja szlaku sygnałowego Hedgehog (HH), która stanowi charakterystyczny znak patogenezy tego nowotworu².

Szlak sygnałowy Hedgehog jako główny mechanizm patogenezy

Szlak sygnałowy Hedgehog jest wysoce zachowanym ewolucyjnie systemem sygnalizacji międzykomórkowej, który odgrywa kluczową rolę w embriogenezie, różnicowaniu komórkowym i proliferacji komórek². W warunkach fizjologicznych szlak ten uczestniczy w morfogenezie naskórka i jego przydatków poprzez wzajemne oddziaływania sygnałowe między komórkami nabłonkowymi a skórnymi³. U dorosłych organizm szlak HH pozostaje w większości nieaktywny, jednak jego aktywacja może prowadzić do rozwoju różnych nowotworów, w tym raka podstawnokomórkowego⁴.

Kanoniczna aktywacja szlaku HH następuje poprzez związanie rodziny zewnątrzkomórkowych ligandów HH (sonic hedgehog – SHH, Indian hedgehog – IHH oraz desert hedgehog – DHH u ssaków) z 12-przejściowym receptorem błonowym Patched 1 (PTCH1)². W normalnych warunkach białko PTCH1 działa jako inhibitor białka Smoothened (SMO), blokując przekazywanie sygnału. Gdy ligand SHH wiąże się z PTCH1, inhibicja SMO zostaje zniesiona, co prowadzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych GLI i ekspresji genów docelowych⁵.

Mutacje genetyczne w patogenezie BCC

Większość sporadycznych przypadków BCC (85%-90%) charakteryzuje się mutacjami prowadzącymi do utraty funkcji genu PTCH1, które uniemożliwiają represję szlaku sygnałowego HH⁶. Gen PTCH1, zlokalizowany na chromosomie 9q22.3, koduje białko receptorowe działające jako supresor nowotworowy⁷. Utrata jednej funkcjonalnej kopii genu PTCH1 u pacjentów z zespołem raka podstawnokomórkowego barwnikowego (BCNS lub zespół Gorlina) predysponuje do rozwoju BCC⁶.

Drugi najważniejszy mechanizm patogenetyczny obejmuje mutacje typu gain-of-function w protoonkogenie SMO, które czynią białko opornym na inhibicję przez PTCH1 i mogą przyczyniać się do rozwoju 10-20% sporadycznych przypadków BCC⁶. Mutacje w genie SMO prowadzą do konstytutywnej aktywacji białka, co umożliwia ciągłe przekazywanie sygnału HH niezależnie od obecności liganda⁸.

Oprócz głównych składników szlaku HH, w patogenezie BCC uczestniczą także inne geny supresorowe nowotworów i protoonkogeny. Gen TP53, najczęściej mutowany supresor nowotworowy w onkologii, wykazuje mutacje punktowe w co najmniej 50% przypadków BCC⁹. Mutacje w genie TP53 indukowane promieniowaniem UV zostały zidentyfikowane w 40-56% przypadków BCC i w 72% przypadków noszą charakterystyczny podpis mutagenny wywołany światłem UV¹⁰¹¹. Badania wykazały również obecność mutacji w locus CDKN2A oraz w członkach rodziny genów ras (H-ras, K-ras i N-ras) w mniejszej liczbie sporadycznych przypadków BCC¹².

Rola promieniowania ultrafioletowego

Ekspozycja na promieniowanie słoneczne stanowi najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju BCC¹. Większość uszkodzeń DNA w komórkach podstawnych wynika z działania promieniowania ultrafioletowego (UV) znajdującego się w świetle słonecznym oraz w komercyjnych lampach i łóżkach do opalania¹³. Promieniowanie UVB może być bezpośrednio absorbowane przez DNA, prowadząc do uszkodzeń DNA i zmian w ekspresji genów poprzez wewnątrzkomórkowe przekazywanie sygnałów¹⁴.

Długotrwałe działanie promieniowania UVB prowadzi do tworzenia mutagennych fotoproduktów, które uszkadzają łańcuchy DNA w komórkach skóry¹⁵. Promieniowanie UVA generuje reaktywne formy tlenu (ROS), które powodują raka skóry poprzez wtórne uszkodzenia DNA i zazwyczaj wymagają długotrwałej skumulowanej ekspozycji¹⁶. W konsekwencji mogą wystąpić mutacje w protoonkogenach i genach supresorowych, prowadzące do formowania nowotworów¹⁶. Szczegółowe mechanizmy uszkodzeń DNA wywołanych promieniowaniem UV omówiono w Zobacz więcej: Uszkodzenia DNA przez promieniowanie UV w patogenezie BCC.

Dodatkowe szlaki sygnałowe

Chociaż zaburzenia szlaku HH same w sobie napędzają formowanie BCC, złożona sieć genetyczna genów związanych z nowotworami i różnych szlaków regulatorowych przyczynia się do rozwoju BCC, wspierając heterogeniczne pochodzenie genetyczne⁶. Najnowsze badania genomowe wskazują na udział dodatkowych mutacji genetycznych, które mogą być związane z rozwojem BCC, sugerując znaczenie innych szlaków sygnałowych, takich jak WNT, NOTCH, mTOR i Hippo, oprócz szlaku hedgehog w patogenezie tego nowotworu ludzkiego¹⁷.

Badania z wykorzystaniem 293 nowotworów BCC potwierdziły kluczową rolę napędową PTCH1, TP53 i SMO; jednak 85% BCC zawierało również dodatkowe mutacje napędowe w innych genach związanych z nowotworami, takich jak MYCN, PPP6C, PTPN14, STK19 i LATS1¹⁸. Pojawiające się raporty zidentyfikowały również mutacje somatyczne w sekwencjach regulatorowych promotorów genu odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) oraz genu biosynthesis 3 diftamidu (DPH3)¹⁸. Dokładne mechanizmy działania tych dodatkowych szlaków przedstawiono w Zobacz więcej: Dodatkowe szlaki sygnałowe w patogenezie raka podstawnokomórkowego.

Komórka pochodzenia BCC

Tożsamość komórki pochodzenia dla BCC pozostaje kontrowersyjna z powodu sprzecznych dowodów¹². Najnowsze badanie wykorzystujące śledzenie losów komórek wykazało, że BCC indukowane promieniami rentgenowskimi u myszy PTCH (+/-) pochodzą z komórek macierzystych wyrażających keratynę 15 z pęczka mieszkowego¹². Jednak warunkowa utrata p53 również produkowała BCC z podstawnych keratynocytów naskórka międzymieszkowego oprócz wzmocnienia rozwoju BCC z pęczka¹².

BCC charakteryzuje się profilem keratynowym podobnym do dolnej części mieszka włosowego, który różni się od profilu sąsiadujących nabłonków warstwy podstawnej naskórka¹⁹. W szczególności, odzwierciedlając ich pochodzenie z nabłonków bazaloidalnych, BCC ekspresują keratyny typu 5, 6 i 14 oraz integryny alfa 2 i beta 1 w sposób, który nie koreluje dobrze z podtypem nowotworu¹⁹. Ekspresja CD10 wspiera pochodzenie z jednostki mieszkowo-łojowej¹⁹.

Znaczenie kliniczne poznania patogenezy

Lepsze zrozumienie skomplikowanej patogenezy molekularnej otworzyło opcje terapeutyczne, które okazują się przydatne u pacjentów z agresywnym lub przerzutowym BCC²⁰. Aberracyjna aktywacja szlaku HH stanowi główną zmianę molekularną we wzroście i progresji BCC; w związku z tym najnowsze badania koncentrują się na opracowaniu strategii terapeutycznych ukierunkowanych na tę kaskadę sygnalizacyjną²¹.

Dostępność vismodegib jako wysoce ukierunkowanej terapii dla zaawansowanych BCC jest jedną z największych historii sukcesu w medycynie translacyjnej²². Obecnie trwają badania mające na celu ocenę mutacji, zmian ekspresji genów lub poziomów białek w ramach szlaku sygnałowego Hh, które mogłyby korelować z odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi, z ostatecznym celem pomocy w podejmowaniu decyzji klinicznych²².

Perspektywy rozwoju wiedzy

Postęp w technologiach sekwencjonowania umożliwił podejścia w skali genomu do odkrywania mutacji, identyfikując nowe geny i szlaki potencjalnie zaangażowane w karcynogenezę BCC²³. Jasne jest, że w karcynogenezę BCC zaangażowana jest bardziej złożona sieć genetyczna genów związanych z nowotworami, niż wcześniej przypuszczano, z potencjalnym wpływem na rozwój nowych molekularnie ukierunkowanych terapii²⁴.

Ponieważ rak podstawnokomórkowy charakteryzuje się znaczną zmiennością struktury morfologicznej, agresywności i odpowiedzi na leczenie, ujawnienie genetyki molekularnej patogenezy stanie się podstawą do opracowania nowych podejść i zwiększenia skuteczności leczenia, a także przezwyciężenia oporności nowotworów na leczenie²⁵. Zrozumienie patogenezy BCC na poziomie molekularnym nie tylko poprawia nasze rozumienie mechanizmów rozwoju tego najczęstszego nowotworu u ludzi, ale również otwiera nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z trudnymi do leczenia postaciami choroby.