Molekularne podstawy powstawania i progresji raka pęcherza moczowego

Patogeneza raka pęcherza moczowego stanowi fascynujący przykład wieloetapowego procesu nowotworowego, w którym normale nabłonek przejściowy (urotelium) ulega złośliwej transformacji1. Mechanizmy leżące u podstaw powstawania raka urotelialnego są liczne i złożone, a ich szczegóły wciąż nie zostały w pełni poznane1. Współczesna wiedza wskazuje na istnienie dwóch głównych szlaków rozwoju tego nowotworu – szlaku inwazyjnego oraz nieinwazyjnego brodawkowatego1.

Ważne: Rak pęcherza moczowego rozwija się w wyniku akumulacji zmian genetycznych następujących przez wiele lat. Proces ten może być przyspieszony przez ekspozycję na substancje rakotwórcze, szczególnie te zawarte w dymie tytoniowym, które stanowią główny czynnik ryzyka rozwoju tego nowotworu.

Dwuszlakowy model patogenezy

Podstawą współczesnego rozumienia patogenezy raka pęcherza moczowego jest dwuszlakowy model rozwoju nowotworu2. Pierwszy szlak dotyczy głównie nowotworów brodawkowatych, podczas gdy drugi odnosi się do zmian płaskich lub siedzących2. Nowotwory nieinfiltrujące mięśnia (NMIBC) to zazwyczaj guzy brodawkowate niskiego stopnia złośliwości, które powstają z prostej hiperplazji lub minimalnej dysplazji2. Do tej kategorii należy również rak in situ (CIS), który mimo wysokiego stopnia złośliwości pozostaje powierzchowny2.

Charakterystyczne dla nowotworów NMIBC są aktywujące mutacje receptora 3 dla czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3), inaktywujące mutacje STAG2, zmiany w podjednostce katalitycznej alfa kinazy 3-fosfatydyloinozytolu oraz utrata heterozygotyczności chromosomu 92. Dodatkowo obserwuje się zmiany w telomerazie odwrotnej transkryptazie2. Brodawkowate nowotwory NMIBC niskiego stopnia złośliwości mogą przejść w nowotwór infiltrujący mięsień u około 10% pacjentów z powodu utraty inhibitora kinazy zależnej od cyklin 2A2.

Molekularne podstawy rozwoju nowotworów infiltrujących

Rak pęcherza moczowego infiltrujący mięsień (MIBC) powstaje z płaskiej dysplazji lub raka in situ i charakteryzuje się specyficznymi zmianami molekularnymi3. Zmiany te obejmują mutacje genu TP53 oraz utratę heterozygotyczności chromosomu 93. Rak inwazyjny może następnie uzyskać potencjał przerzutowy poprzez utratę RB1 i PTEN wraz z innymi zmianami3. Zmiany w liczbie kopii genów oraz niestabilność genetyczna korelują z progresją guza i gorszym rokowaniem3.

Ogólnie rzecz biorąc, NMIBC wykazuje zazwyczaj diploidalne lub prawie diploidalne kariotypy w porównaniu do nowotworów infiltrujących mięsień. MIBC jest zwykle aneuploidalny, z licznymi zmianami chromosomalnymi3. Badania wykazały istnienie 4 podtypów NMIBC opartych na analizie nieprawidłowej ekspresji RNA, które obejmują wczesne zaburzenia cyklu komórkowego, niestabilność chromosomalną, zaburzenia podobne do komórek macierzystych oraz problemy z deplecją immunologiczną3 Zobacz więcej: Molekularne podtypy raka pęcherza moczowego - klasyfikacja i znaczenie.

Rola przewlekłego stanu zapalnego

Przewlekły stan zapalny odgrywa kluczową rolę w inicjacji i progresji patofizjologii inwazyjnego i przerzutowego raka1. W raku pęcherza moczowego obserwuje się dychotomię w roli komórek immunologicznych – podczas gdy odpowiedź immunologiczna broni organizm poprzez tłumienie wzrostu nowotworowego, kilka typów komórek immunologicznych, w tym neutrofile, makrofagi i limfocyty T, promuje rozwój i progresję guza1.

Mechanizm zapalny: Przewlekły stan zapalny prowadzi do uwolnienia wielu cytokin i czynników wzrostu sprzyjających nowotworom, które wspierają angiogenezę, proliferację i przeżycie guza. Produkcja reaktywnych form tlenu w tkankach objętych stanem zapalnym również promuje powstawanie mutacji w komórkach nowotworowych.

Stan zapalny prowadzi do uwolnienia kilku cytokin i czynników wzrostu sprzyjających nowotworom, które wspierają angiogenezę, proliferację i przeżycie guza4. Produkcja reaktywnych form tlenu w tkankach objętych stanem zapalnym również promuje powstawanie mutacji w komórkach nowotworowych5. Równowaga między podtypami limfocytów T jest krytyczna w utrzymaniu normalnej homeostazy i środowiska w tkankach5. W raku pęcherza moczowego ta równowaga jest zaburzona z powodu wpływu cytokin, które kierują różnicowaniem komórek Treg w kierunku komórek TH175 Zobacz więcej: Immunologiczne aspekty patogenezy raka pęcherza moczowego.

Plastyczność nabłonkowa i transformacja nowotworowa

Plastyczność nabłonkowa, czyli zdolność komórek do przełączania się między stanami fenotypowymi, odgrywa ważną rolę w transformacji zdrowej tkanki urotelialnej w złośliwy nowotwór4. Rak rozwija się, gdy hiperplastyczny urotelium zaczyna rosnąć w kierunku światła pęcherza moczowego4. Jest to często wynikiem zmian genetycznych w kilku proto-onkogenach, w tym receptorze 3 dla czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3) i wirusowym onkogenie mięsaka szczura Harvey’a (HRAS)4.

Wiele typów komórek promuje rozwój, inwazję, proliferację i przerzutowanie raka pęcherza moczowego4. Pomimo obszernych badań nad rakiem pęcherza moczowego, podstawowe mechanizmy komórkowe i molekularne pozostają niejasne5. Proces ten jest dodatkowo komplikowany przez heterogenność molekularną nowotworów, która przekracza konwencjonalne podziały według stopnia i stadium zaawansowania.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne szlaki rozwoju raka pęcherza moczowego?

Rak pęcherza moczowego rozwija się dwoma głównymi szlakami: szlakiem nieinwazyjnym brodawkowatym (charakterystycznym dla nowotworów niskiego stopnia złośliwości) oraz szlakiem inwazyjnym (prowadzącym do nowotworów wysokiego stopnia infiltrujących mięsień pęcherza).

Które geny są najczęściej mutowane w raku pęcherza moczowego?

W nowotworach nieinfiltrujących mięśnia najczęściej mutowany jest gen FGFR3 (do 80% przypadków), natomiast w nowotworach infiltrujących mięsień dominują mutacje genu TP53 (około 60% przypadków). Również często obserwuje się utratę heterozygotyczności chromosomu 9.

Jaka jest rola przewlekłego stanu zapalnego w rozwoju raka pęcherza?

Przewlekły stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka pęcherza, prowadząc do uwolnienia cytokin i czynników wzrostu sprzyjających nowotworom, produkcji reaktywnych form tlenu powodujących mutacje oraz zaburzenia równowagi immunologicznej.

Czy wszystkie raki pęcherza moczowego mają taką samą patogenezę?

Nie, rak pęcherza moczowego wykazuje znaczną heterogenność molekularną. Nowotwory nieinfiltrujące i infiltrujące mięsień mają różne profile genetyczne, szlaki rozwoju i charakterystyki molekularne, co przekłada się na odmienne zachowanie kliniczne.

REKLAMA