Jak powstaje prolaktynoma? Molekularne podstawy rozwoju guza

Prolaktynoma, będąca najczęstszym guzem hormonalnie czynnym przysadki mózgowej, powstaje w wyniku złożonych procesów patogenetycznych, które nadal nie są w pełni poznane1. Zrozumienie mechanizmów prowadzących do rozwoju tej patologii jest kluczowe dla opracowania skutecznych metod leczenia i poprawy wyników terapeutycznych u pacjentów1.

Rozwój prolaktynomy obejmuje skomplikowaną interakcję czynników genetycznych, hormonalnych i komórkowych1. Guz ten powstaje z komórek laktotropowych, które stanowią około 30% komórek przedniej części przysadki i są odpowiedzialne za wydzielanie prolaktyny2. W przeciwieństwie do innych hormonów przysadkowych, prolaktyna jest regulowana głównie przez hamowanie ze strony dopaminy, a nie przez ujemne sprzężenie zwrotne od hormonów obwodowych2.

Podstawowe mechanizmy powstawania prolaktynomy

Prolaktynomy powstają w wyniku monoklonalnej ekspansji komórek laktotropowych przysadki, które uległy mutacji somatycznej3. Oznacza to, że guz rozwija się z jednej zmutowanej komórki, która zyskała przewagę wzrostową nad pozostałymi komórkami. Większość prolaktynom ma charakter łagodny i jest wyraźnie odgraniczona od otaczających tkanek bez oznak inwazji3.

Proces transformacji nowotworowej wymaga aktywacji protoonkogenów lub inaktywacji genów supresorowych nowotworów4. Jednak w przypadku prolaktynom, z wyjątkiem pojedynczej mutacji RAS zidentyfikowanej w jednej wyjątkowo agresywnej prolaktynom opornej na hamowanie dopaminergiczne, nie wykryto jak dotąd innych zmian mutacyjnych4.

Ważne: Poziom prolaktyny we krwi jest zazwyczaj wprost proporcjonalny do wielkości guza. Prolaktynomy mniejsze niż 1 cm powodują poziomy poniżej 200 ng/ml, guzy o średnicy 1-2 cm wywołują stężenia 200-1000 ng/ml, a guzy większe niż 2 cm prowadzą do poziomów przekraczających 1000 ng/ml5.

Formy sporadyczne i rodzinne

Prolaktynomy można podzielić na dwie główne grupy: sporadyczne i rodzinne6. Wśród przypadków rodzinnych najlepiej znaną przyczyną mutacyjną jest zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1). Prolaktynoma jest najczęstszym guzem przysadki w rodzinach z MEN1, występując u 15-60% pacjentów z tym zespołem3.

Chociaż są stosunkowo rzadkie, mutacje genu MEN1 można również znaleźć w sporadycznych prolaktynom6. Dodatkowo, prolaktynomy mogą występować w rodzinach z mutacjami w genach PRKAR1A (zespół Carney), CDKN1B (MEN4) lub AIP (rodzinne izolowane gruczolaki przysadki – FIPA)6. Szczegółowe mechanizmy genetyczne odpowiedzialne za rozwój prolaktynomy w kontekście tych zespołów zostały omówione Zobacz więcej: Genetyczne podstawy prolaktynomy - mutacje i zespoły dziedziczne.

Rola mutacji genów w patogenezie

Ostatnie postępy w sekwencjonowaniu całogenomowym (GWAS) pozwoliły zidentyfikować mutacje odpowiedzialne za tumorigenezę w różnych typach guzów przysadki7. W przypadku prolaktynom przełomowym odkryciem była identyfikacja mutacji genu czynnika składającego 3B1 (SF3B1), powodującej substytucję aminokwasu (R625H)7.

Mutacja SF3B1 została znaleziona w 20% prolaktynom i wiąże się z wyższymi poziomami prolaktyny we krwi oraz potencjalnie bardziej agresywnym zachowaniem niż prolaktynomy bez tej mutacji8. Białko SF3B1 jest zaangażowane w składanie nascent RNA, dlatego jego mutacja może prowadzić do powstawania różnorodnych nieprawidłowo składanych mRNA7. Szczegółowe mechanizmy działania tej mutacji i jej konsekwencje dla rozwoju guza zostały przedstawione Zobacz więcej: Mutacja SF3B1 i molekularne mechanizmy proliferacji w prolaktynomie.

Wpływ czynników hormonalnych

Jednym z głównych czynników sprzyjających rozwojowi prolaktynomy są estrogeny9. Prolaktynoma występuje znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn, co może być związane z działaniem estrogenów9. W eksperymentach na zwierzętach wykazano, że chroniczne podawanie estrogenów prowadzi do rozwoju guzów laktotropowych u niektórych gatunków gryzoni9.

Estrogeny zwiększają ekspresję różnorodnych czynników wzrostu i onkoproteiny, takich jak czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β) i gen transformujący guzy przysadki (PTTG), które wszystkie są znane z tego, że ułatwiają wzrost guza9. Najnowsze badania sugerują również, że estrogeny mogą powodować zmiany epigenetyczne w różnych tkankach, w tym w przysadce mózgowej9.

Mechanizm kontroli dopaminergicznej: Podwzgórze wywiera głównie hamujący wpływ na wydzielanie prolaktyny poprzez dopaminę. Każdy czynnik, który zakłóca ten mechanizm, powoduje hiperprolaktynemię5. Zaburzenia w tym systemie kontroli mogą przyczyniać się do rozwoju prolaktynomy.

Znaczenie badań molekularnych

Wiedza na temat molekularnych mechanizmów proliferacji laktotropów jest bardziej ograniczona w porównaniu z innymi typami guzów, ponieważ prolaktynomy są bardzo rzadko usuwane chirurgicznie i dlatego dostępne do badań biologii molekularnej10. W związku z tym większość opisanych dotychczas nieprawidłowości molekularnych i biologicznych w prolaktynom dotyczy głównie guzów agresywnych i atypowych, które prawdopodobnie nie mają zastosowania do typowych prolaktynom charakteryzujących się dobrą odpowiedzią na leczenie farmakologiczne i bardzo niskim tempem wzrostu10.

Pomimo tych ograniczeń, postępujące badania nad patogenezą prolaktynomy dostarczają coraz więcej informacji o mechanizmach molekularnych odpowiedzialnych za rozwój tego schorzenia, co może przyczynić się do opracowania nowych strategii terapeutycznych w przyszłości.

Pytania i odpowiedzi

Jak powstaje prolaktynoma?

Prolaktynoma powstaje w wyniku monoklonalnej ekspansji komórek laktotropowych przysadki, które uległy mutacji somatycznej. Guz rozwija się z jednej zmutowanej komórki, która zyskała przewagę wzrostową nad pozostałymi komórkami.

Czy prolaktynoma jest dziedziczna?

Większość prolaktynom ma charakter sporadyczny, ale część może być związana z zespołami genetycznymi takimi jak MEN1, zespół Carney czy FIPA. Mutacje dziedziczne występują rzadko i zazwyczaj prowadzą do wcześniejszego wystąpienia choroby.

Jaka jest rola estrogenów w rozwoju prolaktynomy?

Estrogeny są jednym z głównych czynników sprzyjających rozwojowi prolaktynomy. Zwiększają ekspresję czynników wzrostu i onkoproteiny, które ułatwiają wzrost guza. To może tłumaczyć, dlaczego prolaktynoma występuje częściej u kobiet.

Co to jest mutacja SF3B1 w prolaktynomie?

Mutacja genu SF3B1 występuje w około 20% prolaktynom i wiąże się z wyższymi poziomami prolaktyny oraz potencjalnie bardziej agresywnym zachowaniem guza. Białko SF3B1 jest zaangażowane w składanie RNA.

REKLAMA