Patogeneza ostrego uszkodzenia nerek – mechanizmy choroby

Ostre uszkodzenie nerek to złożony zespół kliniczny, którego patogeneza obejmuje różnorodne mechanizmy prowadzące do gwałtownego pogorszenia funkcji nerek¹. Zrozumienie procesów patogenetycznych jest kluczowe dla skutecznego leczenia i zapobiegania powikłaniom tego schorzenia².

Klasyfikacja etiologiczna i mechanizmy patogenetyczne

Etiologia ostrego uszkodzenia nerek jest koncepcyjnie klasyfikowana do trzech głównych kategorii: przednerkowe, wewnątrznerkowe i zanerkowe przyczyny¹³. Każda z tych kategorii charakteryzuje się odmiennymi mechanizmami patogenetycznymi, chociaż często dochodzi do ich nakładania się⁴.

Patogeneza AKI jest uzależniona od etiologii⁵. Wspólnym punktem końcowym w ostrej martwicy kanalików jest uszkodzenie komórkowe wtórne do niedokrwienia lub bezpośredniego działania toksyn, co prowadzi do zaniku szczoteczki szczytowej, śmierci komórek i zmniejszenia funkcji komórek kanalików⁵. Mechanizmy wewnątrznerkowe obejmują również zapalenie kłębuszków nerkowych lub ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, które może być spowodowane immunologicznym uszkodzeniem naczyń, odpowiedziami zapalnymi i odkładaniem kompleksów immunologicznych prowadzącymi do uszkodzenia kłębuszków i kanalików⁵.

Mechanizmy uszkodzenia na poziomie komórkowym

Uszkodzenie śródbłonka i nabłonka to główne czynniki przyczyniające się do patogenezy ostrej martwicy kanalików²³. Podstawowe mechanizmy obejmują również uwalnianie cytokin, zapalenie nerek i obrzęk tkanki².

Główną i najczęściej uszkadzaną komórką nabłonkową w AKI spowodowanym niedokrwieniem, sepsą lub innymi nefrotoksynami jest komórka kanalika bliższego (segment S3 kanalika bliższego w zewnętrznym paśmie rdzenia)⁶. Segmenty S1 i S2 są najczęściej zajęte w nefropatii toksycznej ze względu na wysokie tempo endocytozy, co prowadzi do zwiększonego wychwytu toksyny przez komórki⁶.

Klasycznym znakiem ostrej martwicy kanalików jest utrata szczytowej szczoteczki komórek kanalika bliższego⁷. Występuje łuszczenie się i następowa utrata komórek kanalików odsłaniających obszary obnażonej błony podstawnej kanalika oraz ogniskowe obszary rozszerzenia kanalika bliższego wraz z obecnością wałeczków w kanalikach dalszych⁷. Szczegółowe mechanizmy uszkodzenia komórkowego zostały omówione w kontekście różnych typów AKI Zobacz więcej: Mechanizmy uszkodzenia komórkowego w ostrym uszkodzeniu nerek.

Rola procesów zapalnych w patogenezie

Narastające dowody wskazują, że zarówno wrodzone, jak i nabyte odpowiedzi zapalne odgrywają główną rolę w patogenezie niedokrwiennego AKI⁸. Kaskady zapalne są inicjowane przez kombinację uszkodzenia komórek śródbłonka oraz aktywację i interakcję z leukocytami za pośrednictwem cząsteczek adhezyjnych⁸.

Odpowiedź immunologiczna w AKI obejmuje komórki zarówno wrodzonego, jak i nabytego układu immunologicznego⁹. Badania na modelach zwierzęcych AKI wykazały, że komórki układu wrodzonego, takie jak neutrofile, makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki NK i NKT, oraz adaptacyjne komórki T CD4+ promują uszkodzenie nerek⁹. Szczegółowe mechanizmy odpowiedzi zapalnej i immunologicznej w AKI zostały przedstawione osobno Zobacz więcej: Rola procesów zapalnych i immunologicznych w ostrym uszkodzeniu nerek.

Mechanizmy molekularne i ścieżki sygnałowe

Różnorodne mechanizmy molekularne zostały zidentyfikowane w badaniach eksperymentalnych². Ostatnie postępy w minionych dekadach ujawniły możliwe mechanizmy patofizjologiczne przyczyniające się do AKI, takie jak zapalenie, dysfunkcja mitochondriów, stres oksydacyjny, metabolizm i zmieniona mikrobiota jelitowa¹⁰.

Mechanizmy uszkodzenia kanalików mogą obejmować hipoperfuzję kłębuszków, stres oksydacyjny, zapalenie i dysregulację immunologiczną¹¹. Głównym miejscem, gdzie AKI powoduje okaleczenia, jest błona otaczająca zawartość komórek¹¹. Skład cholesterolu dwuwarstwy lipidowej ulega zmianie po AKI¹¹.

Ważne czynniki transkrypcyjne odpowiedzialne za patogenezę AKI poprzez regulację genów obejmują Nuclear Factor Erythroid 2Related Factor 2 (Nrf2), rodzinę Activator Protein 1 (AP-1), Nuclear factor kappa B (NF-κB), czynniki indukowane hipoksją i Specificity Protein 1 (Sp1)¹².

Przejście od ostrego do przewlekłego uszkodzenia nerek

Przejście od ostrego uszkodzenia nerek do przewlekłej choroby nerek następuje z powodu modyfikacji epigenetycznych, ważnych mikroRNA¹². Zmiany w składzie aktyny, zmiany polarności komórek, interakcji komórka-komórka i integralności komórka-macierz wpływają z kolei na funkcję kanalików, zmieniając współczynnik filtracji kłębuszkowej¹².

Patologia mitochondriów jest wspólna dla wszystkich form AKI, w tym niedokrwienia nerek, sepsy i uszkodzenia nefrotoksycznego¹². Uszkodzone mitochondria okazują się być bogatym źródłem reaktywnych form tlenu¹³. Proces mitofagii pomaga w usuwaniu uszkodzonych mitochondriów¹³.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Szybka i dokładna identyfikacja AKI oraz lepsze zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych powodujących dysfunkcję nerek są niezbędne¹. Stopień regeneracji nerek jest wpływany przez czas trwania i nasilenie obstrukcji⁴.

Biorąc pod uwagę wiele nakładających się szlaków zaangażowanych w AKI, terapie mogą wymagać jednoczesnego kierowania na wiele szlaków, aby osiągnąć sukces¹³. Powyższe badanie zidentyfikowało funkcje ważnych cząsteczek, białek, receptorów, enzymów, transporterów, szlaków i genów/czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w patofizjologię AKI¹³.

Zrozumienie złożonej patofizjologii zarówno AKI, jak i towarzyszących chorób jest wymagane do określenia odpowiedniej procedury diagnostycznej i terapeutycznej¹⁴. Wczesne rozpoznanie i odwrócenie są krytyczne, ponieważ przedłużające się i/lub zwiększające się nasilenie może prowadzić do uszkodzenia komórek w nerce, powodując strukturalne AKI i dłuższy oraz cięższy stan chorobowy ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością¹⁵.