Patogeneza niedokrwistości megaloblastycznej – mechanizmy rozwoju

Niedokrwistość megaloblastyczna to złożone schorzenie krwi, którego patogeneza opiera się na fundamentalnych zaburzeniach procesów komórkowych¹. Głównym mechanizmem rozwoju tej choroby są zakłócenia w syntezie kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), które występują w wyniku niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego².

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Mechanizm rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej jest ściśle związany z rolą witaminy B12 i kwasu foliowego w syntezie DNA. Witamina B12 działa jako koenzym dla enzymu syntazy metioniny, który uczestniczy w przekształcaniu homocysteiny w metioniną¹. W wyniku tej reakcji, metylotetrahydrofolian (metyl-THF) jest przekształcany w tetrahydrofolian (THF), który następnie jest konwertowany do związków pośrednich używanych w syntezie zasad pirymidynowych DNA¹.

Gdy występuje niedobór witaminy B12, homocysteina nie może być przekształcona w metioniną, a w konsekwencji metyl-THF nie może być konwertowany do THF. W rezultacie dochodzi do gromadzenia się homocysteiny, a zasady pirymidynowe nie mogą być tworzone, co spowalnia syntezę DNA¹. Ten proces prowadzi do charakterystycznych zmian morfologicznych w komórkach krwiotwórczych.

Zaburzenia dojrzewania komórek krwiotwórczych

Kluczowym elementem patogenezy niedokrwistości megaloblastycznej są zaburzenia w dojrzewaniu komórek krwiotwórczych. Wspólną cechą megaloblastozy jest defekt w syntezie DNA w szybko dzielących się komórkach, podczas gdy synteza RNA i białek jest w mniejszym stopniu zaburzona³. Prowadzi to do niezrównoważonego wzrostu komórki i zaburzonego podziału komórkowego, ponieważ dojrzewanie jądra komórkowego jest zatrzymane³.

Te zaburzenia powodują powstawanie megaloblastów – dużych komórek jądrowych krwinek czerwonych, które charakteryzują się asynchronicznym dojrzewaniem między jądrem a cytoplazmą⁴. Dojrzewanie DNA i podział komórkowy stają się opóźnione, podczas gdy translacja RNA i produkcja białek trwają nadal. To powoduje zaburzenia podziału komórkowego w czerwonych krwinkach z powodu słabego dojrzewania DNA, podczas gdy cytoplazma nadal rośnie, co skutkuje wzrostem średniej objętości komórek (MCV) i produkcją megaloblastów⁴.

Mechanizmy specyficzne dla niedoboru witaminy B12

Niedobór witaminy B12 ma szczególnie złożoną patogenezę ze względu na wielorakie funkcje tej witaminy w organizmie. Witamina B12 służy również jako kofaktor dla enzymu mutazy metylomalonilo-CoA, która przekształca metylomalonilo-CoA w sukcinilo-CoA⁵. U pacjentów z niedoborem B12 dochodzi do gromadzenia się kwasu metylomalonowego (MMA), ponieważ nie może być on przekształcony w sukcinilo-CoA⁵.

Hipoteza głosi, że podwyższone poziomy MMA, wraz z podwyższonymi poziomami homocysteiny, przyczyniają się do uszkodzenia mieliny, co tłumaczy deficyty neurologiczne, takie jak neuropatia i ataksja, obserwowane u tych pacjentów⁵. Mechanizmy demielinizacji i innych następstw neurologicznych niedoboru kobalaminy nie są w pełni zrozumiane, ale niedobór kobalaminy wpływa na sieć cytokin i czynników wzrostu, które mogą być neurotropowe i inne neurotoksyczne⁶.

Wpływ na różne linie komórkowe

Zaburzona synteza DNA powoduje problemy również dla innych szybko proliferujących linii komórkowych, takich jak wielojądrzaste leukocyty (PMN). W związku z tym niedobór B12 charakterystycznie skutkuje tworzeniem hipersegmentowanych neutrofili⁵. Ponieważ dyspoieza wpływa na wszystkie linie komórkowe, rozwija się retikulocytopenia, a w późniejszych stadiach leukopenia i trombocytopenia⁷.

Dyspoieza prowadzi do śródszpikowej śmierci komórki, czyniąc erytropoiezę nieskuteczną⁷. Bardziej dojrzałe prekursory RBC są niszczone w szpiku kostnym przed wejściem do krwiobiegu (hemoliza wewnątrzszpikowa)³. Ten proces tłumaczy również niską liczbę retikulocytów obserwowaną u pacjentów z tym schorzeniem⁴.

Różnice między niedoborem B12 a kwasu foliowego

Chociaż zarówno niedobór witaminy B12, jak i kwasu foliowego prowadzi do niedokrwistości megaloblastycznej, istnieją istotne różnice w ich patogenezie Zobacz więcej: Różnice patogenetyczne między niedoborem B12 a kwasu foliowego. Niedobór kwasu foliowego klasycznie prezentuje się jako niedokrwistość megaloblastyczna, ale bez objawów neurologicznych⁸. Natomiast niedobór witaminy B12 może powodować zaburzenia neuropsychiatryczne ze względu na jego rolę w syntezie mieliny, która jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania komórek nerwowych⁹.

Mechanizm „pułapki foliowej” jest szczególnie ważny w patogenezie niedokrwistości megaloblastycznej. Podczas niedoboru B12 reakcja nie może przebiegać, co prowadzi do gromadzenia się kwasu lewomefolowego¹⁰. Ta akumulacja wyczerpuje inne typy folianu wymagane do syntezy puryn i tymidylanu, które są niezbędne do syntezy DNA¹⁰.

Mechanizmy autoimmunologiczne

Szczególnie ważnym aspektem patogenezy niedokrwistości megaloblastycznej są mechanizmy autoimmunologiczne, zwłaszcza w przypadku niedokrwistości złośliwej Zobacz więcej: Mechanizmy autoimmunologiczne w niedokrwistości złośliwej. Niedokrwistość złośliwa jest stanem autoimmunologicznym, w którym produkowane są przeciwciała przeciwko czynnikom wewnętrznym¹. Przeciwciała przeciwko czynnikom wewnętrznym wiążą się i hamują działanie czynników wewnętrznych, co skutkuje niemożnością wchłaniania B12 przez końcowy odcinek jelita krętego¹.

Pierwotnym mechanizmem patofizjologicznym w niedokrwistości złośliwej jest zmniejszone wchłanianie dietetycznego B12 z powodu niedoboru IF (czynnika wewnętrznego)¹¹. Niedobór witaminy B12 uniemożliwia prawidłowe funkcjonowanie tych koenzymów, prowadząc do gromadzenia się ich substratu w osoczu¹¹.

Konsekwencje patogenetyczne

Patogeneza niedokrwistości megaloblastycznej ma szerokie konsekwencje dla całego organizmu. Zahamowanie syntezy DNA w wyniku niedoboru witaminy B12 powoduje zmiany megaloblastyczne nie tylko w szpiku kostnym, ale także w innych szybko dzielących się komórkach, takich jak nabłonek przewodu pokarmowego, co tłumaczy zaburzenia żołądkowo-jelitowe u pacjentów z niedokrwistością złośliwą¹².

Mechanistycznie niedokrwistość megaloblastyczna spowodowana niedoborem folianu lub witaminy B12 wynika z zahamowania syntezy DNA i indukcji apoptozy w preeritrobastach, co utrudnia transformację tych komórek w retikulocyty, prowadząc ostatecznie do pancytopenii¹³. Podwyższona apoptoza w preeritrobastach jest głównie spowodowana niezdolnością tych komórek do naprawy uszkodzeń DNA oraz nieprawidłowej replikacji¹³.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych niedokrwistości megaloblastycznej ma kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia. Zaburzenia metaboliczne wynikające z niedoboru B12 są dobrze poznane, ale jego patogeneza nie jest tak dobrze zrozumiana¹⁴. Niedobór B12 może prowadzić do dwóch głównych zespołów klinicznych: niedokrwistości megaloblastycznej i neuropatii¹⁴.

Enigmatyczną cechą niedoboru B12 jest to, że jego prezentacje kliniczne są różne i mogą obejmować tylko nieprawidłości hematologiczne lub neurologiczne, lub obie¹⁴. To podkreśla złożoność mechanizmów patogenetycznych i konieczność holistycznego podejścia do diagnostyki i leczenia tej choroby.