Patogeneza neuroblastoma – mechanizmy rozwoju nowotworu

Neuroblastoma stanowi jeden z najczęstszych litych nowotworów pozaczaszkowych u dzieci, charakteryzujący się wyjątkową heterogennością kliniczną i molekularną¹. Patogeneza tego złożonego nowotworu pozostaje przedmiotem intensywnych badań, jednak coraz lepiej rozumiemy mechanizmy molekularne leżące u podstaw jego rozwoju².

Neuroblastoma wywodzi się z komórek grzebienia nerwowego, które w prawidłowym rozwoju embrionalnym migrują i różnicują się w komórki układu współczulnego oraz rdzeń nadnerczy³. Proces chorobotwórczy neuroblastoma można rozpatrywać jako zaburzenie tego normalnego procesu różnicowania, w którym niedojrzałe komórki neuroblastyczne nie ulegają właściwej transformacji w dojrzałe neurony współczulne⁴.

Podstawy molekularne patogenezy

Badania molekularne neuroblastoma ujawniły, że nie istnieje pojedyncza mutacja genetyczna lub zaburzenie epigenetyczne odpowiedzialne za wszystkie przypadki tego nowotworu⁵. Zamiast tego, neuroblastoma reprezentuje spektrum chorób charakteryzujących się różnorodnymi aberracjami molekularnymi, które zaburzają prawidłowy proces dojrzewania komórek grzebienia nerwowego⁵.

Centralnym elementem patogenezy neuroblastoma jest zaprogramowana transformacja nabłonkowo-mezenchymalna (EMT), która stanowi kluczowy składnik dojrzewania grzebienia nerwowego¹. Obserwowana heterogenność kliniczna i patologiczna neuroblastoma może wynikać z różnorodnych czynników molekularnych zaburzających ten starannie zorganizowany proces na różnych etapach dojrzewania grzebienia nerwowego⁵.

Kluczowe geny w patogenezie neuroblastoma

Onkogen MYCN odgrywa główną rolę w tumorygenezie neuroblastoma i definiuje agresywną grupę nowotworów⁵. Amplifikacja genu MYCN występuje w około 20-25% przypadków neuroblastoma i jest silnie skorelowana z zaawansowanymi stadiami choroby oraz złym rokowaniem⁶. Mechanizm, w jaki amplifikacja MYCN przyczynia się do agresywnego fenotypu, pozostaje w dużej mierze nieznany⁷.

Aktywujące mutacje kinazy limfomy anaplastycznej (ALK) również są implykowane jako onkogenne czynniki kierunkowe neuroblastoma⁵. Gen ALK stanowi główną przyczynę rodzinnych form neuroblastoma, a jego mutacje występują w około 8-15% przypadków sporadycznych⁸⁹. Aktywowany ALK współpracuje z MYCN w patogenezie neuroblastoma¹⁰.

Gen PHOX2B, kodujący sparowany czynnik transkrypcyjny homeodomenowy, odgrywa kluczową rolę w rozwoju neuronów autonomicznych wywodzących się z grzebienia nerwowego¹¹. Mutacje zarodkowe PHOX2B występują w części rodzinnych neuroblastoma oraz w około 4% przypadków sporadycznych¹². Zaburzenia w regulowanej przez PHOX2B ścieżce różnicowania mogą stanowić wspólny czynnik genetyczny odpowiedzialny za choroby wywodzące się z grzebienia nerwowego¹¹.

Aberracje chromosomowe i ich znaczenie

Neuroblastoma charakteryzuje się licznymi aberracjami chromosomowymi, które mają istotne znaczenie prognostyczne⁹. Najczęstszą aberracją genetyczną jest zysk chromosomu 17q, występujący w około 80% neuroblastoma⁷. Niezrównoważony zysk 17q stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny i jest silnie powiązany z niekorzystnymi cechami klinicznymi, delecją 1p oraz amplifikacją MYCN¹³.

Delecja krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p) została wykryta w około 25-35% pierwotnych neuroblastoma⁷. To odkrycie sugeruje obecność jednego lub więcej genów supresorowych nowotworów w tym regionie chromosomu⁷. Delecja sekwencji chromosomu 1p jest częstsza w nowotworach wysokiego stadium i zwykle wiąże się z amplifikacją MYCN⁷.

Delecje chromosomu 11q często występują w nowotworach wysokiego stadium bez amplifikacji MYCN i z nienaruszoną 1p⁷. Utrata chromosomu 3p często występuje w połączeniu z utratą 11q i zazwyczaj pojawia się w nowotworach bez amplifikacji MYCN lub delecji 1p⁷ Zobacz więcej: Aberracje chromosomowe w neuroblastoma - molekularne podstawy.

Rola epigenetyki w patogenezie

Badania z wykorzystaniem immunoprecypitacji chromatyny z sekwencjonowaniem wysokiej przepustowości oraz sekwencjonowania RNA wykazały specyficzne wzorce epigenetyczne, które odróżniają neuroektodermę, grzebień nerwowy i bardziej dojrzałe stany nerwowe¹². Niekodujące RNA (mikroRNA, długie niekodujące RNA, piRNA) są niezbędnymi regulatorami transkrypcyjnymi biologii komórek macierzystych, rozwoju i różnicowania grzebienia nerwowego¹².

Modyfikacje epigenetyczne są odwracalnymi zmianami, które odgrywają rolę w regulacji ekspresji genów poprzez regulowanie dostępności chromatyny dla elementów niezbędnych do transkrypcji w komórkach eukariotycznych¹⁴. Wyniki badań metylacji DNA opartych na mikromacierzach wykazały, że genowo-specyficzna hipometylacja (promotorowa) występuje częściej niż genomowa hipermetylacja, która powoduje rozwój neuroblastoma¹⁴ Zobacz więcej: Epigenetyka w patogenezie neuroblastoma - regulacja genów.

Plastyczność komórkowa i stany różnicowania

Neuroblastoma dziecięce wykazuje plastyczność między niezróżnicowanym stanem komórkowym podobnym do grzebienia nerwowego typu mezenchymalnego a bardziej zróżnicowanym stanem komórkowym współczulnym adrenergicznym¹⁵. Te stany komórkowe są regulowane przez autoregulacyjne pętle transkrypcyjne zwane podstawowymi obwodami regulacyjnymi (CRC), które kierują wczesnym rozwojem prekursorów neuronów współczulnych z migrujących komórek grzebienia nerwowego podczas embriogenezy¹⁶.

Tożsamość komórkowa adrenergiczna neuroblastoma wymaga LMO1 jako kofaktora transkrypcyjnego¹⁵. LMO1 został zidentyfikowany jako kluczowy przełącznik regulacyjny, który w wyniku wiązania GATA3 tworzy superenhancer regulujący aktywację CRC: bardziej zaangażowanego w linię rozwojową programu CRC adrenergicznego pro-neuroblastoma lub mniej zróżnicowanego programu CRC mezenchymalnego¹⁷.

Mechanizmy spontanicznej regresji

Spontaniczna regresja neuroblastoma została dobrze udokumentowana u niemowląt ze stadium 4S choroby¹⁸. Dokładne mechanizmy odpowiedzialne za spontaniczną regresję nie są w pełni znane, ale zaproponowano kilka prawdopodobnych mechanizmów¹⁸. Jednym z kandydujących kluczowych mechanizmów leżących u podstaw regresji guza jest zależność komórek neuroblastoma od czynnika wzrostu nerwów (NGF)¹⁸. Mechanizmy spontanicznej regresji mogą obejmować hipermetylację DNA subtelomerowego, apoptozę, pozbawienie czynnika wzrostu nerwów oraz odpowiedź immunologiczną¹⁹.

Współczesne wyzwania w rozumieniu patogenezy

Pomimo znaczących postępów w rozumieniu patogenezy neuroblastoma, wiele aspektów tej choroby pozostaje niewyjaśnionych. Większość neuroblastoma charakteryzuje się brakiem mutacji w genach, które są często mutowane w innych nowotworach, co inspiruje badaczy do identyfikacji zaburzonych ścieżek sygnałowych zamiast pojedynczych zmutowanych genów²⁰. Występowanie neuroblastoma może być procesem wieloetapowym z jednoczesną aktywacją wielu onkogennych ścieżek sygnałowych²¹.

Zrozumienie patogenezy neuroblastoma na poziomie molekularnym jest niezbędne dla lepszego poznania mechanizmów chorobotwórczych i opracowania nowych terapeutyków, które mogłyby poprawić wyniki leczenia w przypadkach wysokiego ryzyka, nawrotowych lub opornych na leczenie²². Przyszłe badania będą z pewnością skierowane na dalszą zintegrowaną analizę mRNA, mikroRNA i profilowania liczby kopii genów w celu uzyskania dalszych wglądów w złożone ścieżki molekularne regulujące patogenezę różnych podtypów neuroblastoma²³.