Patogeneza łuszczycy – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza łuszczycy stanowi jeden z najlepiej poznanych mechanizmów chorób zapalnych skóry, jednak jej złożoność wciąż intryguje badaczy na całym świecie. Łuszczyca to przewlekła, wieloczynnikowa choroba zapalna skóry, w której rozwoju uczestniczą zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe¹². Charakterystyczną cechą tej choroby jest utrzymujący się stan zapalny prowadzący do niekontrolowanej proliferacji keratynocytów i zaburzonej ich różnicowania³.

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Współczesne rozumienie patogenezy łuszczycy opiera się na koncepcji zaburzeń odporności wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej skóry¹. Aktywacja wrodzonego systemu immunologicznego, napędzana przez endogenne sygnały niebezpieczeństwa i cytokiny, charakterystycznie współistnieje z autozapalnym utrwalaniem u niektórych pacjentów oraz reakcjami autoimmunologicznymi napędzanymi przez limfocyty T u innych¹.

Główne objawy kliniczne łuszczycy są widoczne w najbardziej zewnętrznej warstwie skóry, złożonej z keratynocytów. Jednak rozwój blaszki łuszczycowej nie ogranicza się do zapalenia w warstwie naskórka, ale jest kształtowany przez interakcje keratynocytów z wieloma różnymi typami komórek obejmującymi warstwę skóry właściwej¹. Patogenezę łuszczycy można podzielić na fazę inicjacji, prawdopodobnie wywołaną urazem (zjawisko Koebnera), infekcją lub lekami, oraz fazę podtrzymywania charakteryzującą się przewlekłym przebiegiem klinicznym¹.

Kluczowe elementy patogenezy

Patogenny trójkąt: komórki dendrytyczne, limfocyty Th17 i keratynocyty

Najnowsze dowody wskazują, że komórki dendrytyczne, limfocyty Th17 i keratynocyty tworzą patogenny trójkąt w łuszczycy⁴. Komórki dendrytyczne produkują TNF-α i IL-23, promując różnicowanie limfocytów T w kierunku komórek Th17, które wytwarzają kluczowe cytokiny łuszczycowe: IL-17, IFN-γ i IL-22⁴. Aktywność tych komórek prowadzi do zapalenia skóry oraz aktywacji i hiperproliferacji keratynocytów⁴.

Keratynocyty odgrywają zasadniczą rolę zarówno w fazie inicjacji, jak i podtrzymywania łuszczycy⁵. Zestresowane keratynocyty uwalniają nukleotydy własne i peptydy przeciwdrobnoustrojowe, promując w ten sposób aktywację plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych⁵. Po aktywacji przez prozapalne cytokiny, keratynocyty wykazują wysoką proliferację i mogą produkować liczne chemokiny w celu rekrutacji leukocytów, peptydy przeciwdrobnoustrojowe do indukcji odporności wrodzonej oraz inne mediatory zapalne w celu wzmocnienia stanu zapalnego⁵.

Szlak TNF-α-IL-23-Th17

Szlak zapalny TNF-α-IL-23-Th17 charakteryzuje łuszczycę blaszkowatą⁶⁷. TNF-α jest cytokiną założycielską, która inicjuje dalsze sygnalizowanie zapalne w łuszczycy⁸. W skórze łuszczycowej jest produkowany głównie przez aktywowane limfocyty T i komórki prezentujące antygen, w tym komórki dendrytyczne skóry właściwej⁸. TNF-α synergizuje z IFN-γ, indukując ekspresję chemokin i zapalnych cząsteczek adhezyjnych przez komórki śródbłonka, co promuje infiltrację komórek immunologicznych, szczególnie limfocytów T, do skóry⁸.

Rola IL-17 w patogenezie

Limfocyty Th17 organizują stan zapalny poprzez wiele cytokin, szczególnie IL-17⁹. Ta cytokina reguluje odpowiedź immunologiczną na różne patogeny i procesy naprawy tkanek, jednak IL-17 jest również zaangażowana w różne choroby autoimmunologiczne zapalne mediowane przez Th17⁹. W skórze zmienionej chorobowo poziom członków rodziny IL-17, szczególnie IL-17A, IL-17C i IL-17F, jest znacznie podwyższony⁹.

IL-17 wywiera różnorodne efekty w zapalnie zmienionej skórze łuszczycowej, w tym aktywację keratynocytów do produkcji peptydów przeciwdrobnoustrojowych, zwiększenie ekspresji ICAM-1 w komórkach śródbłonka w celu promowania zapalenia tkanek oraz promowanie infiltracji komórek immunologicznych⁹. Ponadto IL-17 wzmacnia zapalenie poprzez indukcję wielu prozapalnych cytokin i chemokin⁹. IL-17 synergizuje z TNF-α, indukując hiperproliferację keratynocytów, zapalenie spolaryzowane w kierunku Th17 oraz zwiększając ekspresję genów związanych z łuszczycą⁹ Zobacz więcej: Szlaki cytokinowe w patogenezie łuszczycy.

Komponenty genetyczne i epigenetyczne

Immunogenetyka IL-23 jest silnie związana z łuszczycą¹⁰. Pomimo solidnych dowodów na znaczenie genetyczne w patogenezie łuszczycy, żaden pojedynczy wariant genetyczny nie wydaje się wystarczający, aby samodzielnie odpowiadać za rozwój choroby¹⁰. Dlatego należy rozważyć wieloczynnikowe ustawienie obejmujące wielokrotne mutacje genetyczne i czynniki środowiskowe, którym przypisuje się do 30% ryzyka choroby¹⁰.

Poszukiwanie brakującej dziedziczności związanej z genami kandydatowymi łuszczycy napędziło badania nad modyfikacjami epigenetycznymi¹⁰. Mechanizmy epigenetyczne modyfikują ekspresję genów bez zmiany sekwencji genomowej; niektóre przykłady obejmują: długie niekodujące RNA (lncRNA), wyciszenie mikroRNA (miRNA) oraz metylację cytozyny i guaniny (CpG)¹⁰ Zobacz więcej: Czynniki genetyczne i epigenetyczne w łuszczycy.

Rola mikrobiome skóry

Mikrobiom skóry odgrywa aktywną rolę w regulacji immunologicznej i obronie przed patogenami poprzez stymulowanie produkcji peptydów antybakteryjnych i tworzenie biofilmu¹¹. Różnicującą mikrobiote kolonizującą w porównaniu do zdrowej skóry znaleziono w kilku chorobach dermatologicznych, w tym atopowym zapaleniu skóry, łuszczycy i trądziku pospolitym¹¹. Hipoteza głosi, że aberracyjna aktywacja immunologiczna wywołana przez mikrobiote skóry jest zaangażowana w patogenezę chorób autoimmunologicznych¹¹.

Współczesne implikacje terapeutyczne

Leki celujące w TNF-α, IL-23 i IL-17 oraz szlaki sygnalizacyjne takie jak JAK/STAT są skuteczne w klinicznym leczeniu łuszczycy blaszkowatej⁶. Jednak alternatywne szlaki zapalne mogą być istotne dla różnych wariantów łuszczycowych⁶. Podczas gdy szlak TNF-α-IL23-Th17 odgrywa centralną rolę w łuszczycy blaszkowatej mediowanej przez limfocyty T, wrodzony system immunologiczny wydaje się odgrywać bardziej znaczącą rolę w wariantach krostkowych łuszczycy⁶.

Perspektywy przyszłości

Łuszczyca wykazuje wyraźne patomechanizmy związane z autoimmunologią⁶. Ten bardzo ważny obszar badań pozwoli na głębsze zrozumienie, w jakim stopniu limfocyty T specyficzne dla autoantygenu przyczyniają się do rozwoju, przewlekania i ogólnego przebiegu choroby⁶. Postępy w badaniach nad patogenezą łuszczycy doprowadziły do sytuacji, w której dziś jesteśmy świadkami tak zwanej rewolucji translacyjnej w terapii łuszczycy, polegającej na jak najszybszym przeniesieniu fundamentalnych odkryć z dziedziny badań teoretycznych do praktycznego zastosowania¹².