Tropizm komórkowy wirusa dengi i mechanizmy infekcji

Spektrum tropizmu komórkowego wirusa dengi

Wirus dengi wykazuje niezwykle szerokie spektrum tropizmu komórkowego, co oznacza zdolność do infekowania różnorodnych typów komórek w organizmie człowieka¹. Może infekować komórki nabłonkowe i śródbłonkowe, hepatocyty, komórki mięśniowe, komórki dendrytyczne, monocyty, makrofagi, komórki tuczne oraz limfocyty B i T¹. Ta wszechstronność w zakresie tropizmu komórkowego jest jednym z kluczowych czynników determinujących złożoność patogenezy dengi.

Obecność antygenów dengi, takich jak białko E i NS3, została wykryta w różnych tkankach, w tym w skórze, wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych, nerkach, szpiku kostnym, płucach, grasicy i mózgu¹. Próbki z autopsji osób zakażonych wykazały obecność wirusa dengi w nerkach, a nawet w mózgu².

Mechanizmy wiązania i wnikania do komórek

Proces infekcji komórek przez wirusa dengi rozpoczyna się od wiązania białka otoczkowego E do receptora komórkowego³. Dokładna natura receptora komórkowego nie została w pełni wyjaśniona, ale liczne badania wykazały, że lektyny typu C, w tym DC-SIGN (CD209) i CLEC5A wyrażane na komórkach dendrytycznych i makrofagach, działają jako receptory komórkowe dla wirusa dengi⁴.

Po związaniu z receptorem wirus dengi ulega endocytozie³. Zakwaszenie endosomu prowadzi do zmiany konformacyjnej białka E, odsłaniając sekwencję peptydu fuzyjnego, która ułatwia fuzję otoczki z błoną endosomalną, uwalniając kapsyd wiriona do cytoplazmy³.

Pierwotne cele infekcji w skórze

Gdy komar przenoszący wirusa dengi ukąsi człowieka, wirus dostaje się do skóry wraz ze śliną komara⁵. Wirus infekuje pobliskie komórki skóry zwane keratynocytami, a także wyspecjalizowane komórki immunologiczne znajdujące się w skórze, zwane komórkami Langerhansa⁵. Komórki Langerhansa migrują do węzłów chłonnych, gdzie infekcja rozprzestrzenia się na białe krwinki i rozmnaża się wewnątrz komórek, gdy przemieszczają się po całym ciele⁵.

Wśród komórek układu immunologicznego, skórne komórki dendrytyczne są opisywane jako początkowe cele komórkowe wirusa dengi w miejscu inokulacji przez wektora – komara⁶. Interakcja między wirusową glikoproteiną otoczkową a molekułą powierzchniową CD209/DC-SIGN skórnych komórek dendrytycznych może być głównym wydarzeniem wyzwalającym infekcję tych komórek, a następnie rozprzestrzenianie wirusa dengi w całym zakażonym organizmie⁶.

Infekcja układu krążenia i narządów wewnętrznych

Po pierwotnej infekcji w skórze wirus dengi wykazuje tropizm dla krążących komórek jednojądrzastych we krwi oraz komórek znajdujących się w śledzionie, węzłach chłonnych i szpiku kostnym⁷. Infekcja komórek docelowych, głównie tych z układu siateczkowo-śródbłonkowego, takich jak komórki dendrytyczne, makrofagi, hepatocyty i komórki śródbłonkowe, skutkuje produkcją mediatorów immunologicznych⁸.

Zakażenie wirusem dengi komórek dendrytycznych również indukuje produkcję metaloproteinaz macierzy (MMPs), MMP-2 i MMP-9, które indukują migrację komórek dendrytycznych do węzłów chłonnych, gdzie wirus dalej się replikuje, zanim rozprzestrzeni się do krążenia krwi⁴.

Neurotropizm wirusa dengi

Wirus dengi może dostać się do układu nerwowego poprzez zaburzenia bariery krew-mózg mediowane przez cytokiny⁹. Zdolność mikroorganizmu do inwazji układu nerwowego jest znana jako neuroinwazja, a szlak hematologiczny wydaje się być najważniejszą drogą wykorzystywaną przez wirus dengi do dostania się do układu nerwowego⁹.

Istnieje wiele dowodów na to, że wirus dengi jest w stanie infekować i replikować się w komórkach nerwowych – zdolność ta nazywana jest neurotropizmem⁹. Neurozjadliwość można zdefiniować jako zdolność wirusa do wywoływania choroby neurologicznej. Ważne jest, aby zauważyć, że neurotropizm nie jest synonimem neurozjadliwości, chociaż w niektórych przypadkach mogą być ze sobą powiązane⁹.

Infekcja megakariocytów i zaburzenia hemostatyczne

Wirus dengi może efektywnie infekować ludzkie linie komórkowe megakariocytów, pierwotne ludzkie megakariocyty lub progenitory oraz megakariocyty u humanizowanych myszy¹⁰. Jednym z mechanizmów małopłytkowości jest infekcja i śmierć megakariocytów¹⁰.

Oprócz upośledzenia megakariopojezy, zakażenie wirusem dengi może utrudniać trombopoezy poprzez znaczące zmniejszenie tworzenia propłytek w komórkach MEG-01 traktowanych PMA¹⁰. Wirus dengi może infekować megakariocyty na różnych etapach dojrzewania komórek i upośledzać produkcję płytek, prowadząc do zmniejszonej ich liczby¹¹.

Mechanizmy obronne komórek gospodarza

Interesujące jest to, że nie wszystkie komórki ulegają produktywnej infekcji. Naukowcy zaobserwowali, że ludzkie makrofagi skórne wyrażające CD209/DC-SIGN były w stanie wychwycić wirusa dengi inokulowanego przez komara bez możliwości namnażania się wirusa⁶. To nieoczekiwane zahamowanie replikacji wirusowej, pomimo obecności wirusa w makrofagu, zostało ostatnio wykazane i stanowi pierwszy opis nowego mechanizmu oporności reprezentującego ważny system obrony wrodzonej przeciwko zakażeniu wirusem dengi u ludzi⁶.

W zakażeniu wirusem dengi znokautowanie niektórych komponentów szlaków RNAi skutkowało zwiększoną replikacją wirusa dengi w komórkach ssaków, co sugeruje, że szlaki RNAi mogą odgrywać ważną rolę w komórkowych odpowiedziach anty-dengowych⁴.