Patogeneza dengi – mechanizmy rozwoju choroby wirusowej

Patogeneza zakażenia wirusem dengi stanowi jeden z najbardziej skomplikowanych mechanizmów chorobotwórczych w wirusologii tropikalnej¹. Rozwój choroby wynika z złożonych interakcji między wirusem, genami gospodarza oraz odpowiedzią immunologiczną organizmu². Co istotne, najcięższe objawy dengi nie pojawiają się podczas szczytowego stężenia wirusa we krwi, lecz w momencie, gdy układ immunologiczny aktywnie eliminuje patogen z organizmu³.

Czynniki wirusowe odpowiedzialne za patogenezę

Wirus dengi koduje trzy białka strukturalne (C, prM i E) oraz siedem białek niestrukturalnych (NS1-NS5)⁴. Najważniejszym białkiem niestrukturalnym w kontekście patogenezy jest NS1, które odgrywa kluczową rolę w rozwoju ciężkich postaci choroby⁴. Podczas ostrej fazy zakażenia poziomy rozpuszczalnego NS1 (s-NS1) są szczególnie wysokie i korelują z ciężkością choroby⁴.

Wariacje genomowe wirusa dengi oraz podgenomowy RNA flawiwirusów (sfRNA) tłumiący odpowiedź immunologiczną gospodarza stanowią wirusowe determinanty ciężkości choroby⁵. Różne genotypy wirusa różnią się pod względem zjadliwości oraz potencjału epidemicznego, przy czym wirusy z regionu Azji Południowo-Wschodniej wykazują lepszą adaptację do produkcji potomstwa wirusowego⁶.

Mechanizmy immunopatologiczne

Wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE) stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów patogenezy dengi⁷. Zjawisko to występuje, gdy przeciwciała krzyżowo-reaktywne z pierwotnego zakażenia wiążą się z wirusem podczas wtórnej infekcji heterotypową, ale nie są w stanie go zneutralizować⁷. Powstałe kompleksy wirus-przeciwciało ułatwiają wnikanie wirusa do komórek posiadających receptory Fc, prowadząc do zwiększonej replikacji wirusowej i wyższego miana wirusowego⁸.

Aktywowane makrofagi uwalniają mediatory wazoaktywne, które zwiększają przepuszczalność naczyniową, prowadząc do przecieku naczyniowego, hipowolemii i wstrząsu⁸. Proces ten jest wspomagany przez niezorganizowane uwalnianie cytokin, co stanowi główny czynnik odpowiedzialny za patogenezę ciężkiej dengi⁹.

Rola komórek T regulatorowych

Komórki T regulatorowe (Tregs) CD4+ FoxP3+ odgrywają istotną rolę w mechanizmach immunoregulacyjnych podczas zakażenia wirusem dengi¹⁰. Równowaga między odpowiedzią Th1 i Th2 ma kluczowe znaczenie dla kontroli odpowiedzi immunologicznej na mikroorganizmy¹⁰. W zakażeniu wirusem dengi komórki Treg mogą tłumić ochronną odpowiedź Th1 i wzmacniać odpowiedź Th2, prowadząc do zwiększenia immunopatologii wywołanej infekcją¹⁰.

Zaburzenia hemostazy i patogeneza naczyniowa

Charakterystyczną cechą patofizjologiczną gorączki krwotocznej dengi (DHF) i zespołu wstrząsu dengowego (DSS) jest przeciek osocza i zaburzenia hemostazy³. Wirus dengi może infekować różne typy komórek, w tym komórki nabłonkowe i śródbłonkowe, hepatocyty, komórki mięśniowe, komórki dendrytyczne, monocyty, makrofagi oraz limfocyty B i T¹¹ Zobacz więcej: Tropizm komórkowy wirusa dengi i mechanizmy infekcji.

Rozprzestrzenianie się wirusa do szpiku kostnego prowadzi do zmniejszenia liczby płytek krwi, które są niezbędne do skutecznego krzepnięcia krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia – drugiego głównego powikłania gorączki dengi¹² Zobacz więcej: Zaburzenia naczyniowe i hemostatyczne w patogenezie dengi.

Autoimmunizacja w patogenezie dengi

Zakażenie wirusem dengi może prowadzić do wytwarzania autoprzeciwciał przeciwko antygenom NS1, prM i E wirusa dengi, które mogą reagować krzyżowo z wieloma antygenami własnymi, takimi jak plazminogen, integryna i komórki płytkowe⁵. Rola przeciwciał anty-NS1 w autoimmunizacji podczas zakażenia wirusem dengi została zaproponowana w badaniach in vitro i na zwierzętach, ale jej udział u pacjentów z dengą nie jest jeszcze jasno udowodniony z powodu braku wystarczających danych⁶.

Kompleksowość mechanizmów patogennych

Patogeneza zakażenia wirusem dengi i ciężkich objawów dengi jest bardzo złożona i nie została całkowicie poznana⁵. Ciężkie objawy dengi u ludzi wynikają głównie z synergistycznego działania wszystkich wymienionych czynników⁴. Mechanizmy prowadzące do ciężkich objawów zakażenia wirusem dengi prawdopodobnie mają charakter wieloczynnikowy i nie są jeszcze w pełni zrozumiane¹³.

Zrozumienie tych złożonych mechanizmów jest kluczowe dla rozwoju skutecznych strategii terapeutycznych i profilaktycznych. Personalizowane podejście do badania patogenezy może wyjaśnić podstawy indywidualnego ryzyka rozwoju DHF i DSS, a także zidentyfikować genetyczne i środowiskowe podstawy różnic w ryzyku rozwoju ciężkiej choroby¹⁴.