Patogeneza nowotworów – mechanizmy powstawania i rozwoju

Patogeneza nowotworów stanowi jeden z najważniejszych obszarów badań onkologicznych, koncentrujący się na zrozumieniu molekularnych i komórkowych mechanizmów odpowiedzialnych za przekształcenie normalnych komórek w komórki nowotworowe¹. Proces ten charakteryzuje się fundamentalną abnormalnością polegającą na ciągłym, niekontrolowanym namnażaniu się komórek nowotworowych, będącym rezultatem nagromadzonych zaburzeń w licznych systemach regulacyjnych komórki¹.

Podstawowe mechanizmy transformacji nowotworowej

Rozwój nowotworów jest procesem wieloetapowym, w którym komórki stopniowo stają się złośliwe poprzez progresywną serię zmian molekularnych¹. Na poziomie komórkowym patogenezę nowotworów postrzega się jako proces wielostopniowy obejmujący mutacje i selekcję komórek o stopniowo zwiększającej się zdolności do proliferacji, przeżycia, inwazji i przerzutowania¹.

Pierwszym krokiem w procesie, zwanym inicjacją nowotworu, jest prawdopodobnie zmiana genetyczna prowadząca do nieprawidłowego namnażania pojedynczej komórki³. Progresja nowotworu trwa w miarę występowania dodatkowych mutacji w komórkach populacji nowotworowej³. Proces ten nazywa się selekcją klonalną, ponieważ nowy klon komórek nowotworowych ewoluował na podstawie zwiększonej szybkości wzrostu lub innych właściwości zapewniających przewagę selekcyjną³.

Kluczowe typy genów w patogenezie nowotworów

Zmiany genetyczne przyczyniające się do nowotworu dotyczą głównie trzech typów genów: proto-onkogenów, genów supresorowych nowotworów oraz genów naprawy DNA⁴. Proto-onkogeny są zaangażowane w normalny wzrost i podział komórek, jednak gdy geny te są zmienione w określony sposób lub są bardziej aktywne niż normalnie, mogą stać się genami nowotworotwórczymi (onkogenami), umożliwiając komórkom wzrost i przeżycie, gdy nie powinny⁴.

Geny supresorowe nowotworów są również zaangażowane w kontrolę wzrostu i podziału komórek⁴. Komórki z określonymi zmianami w genach supresorowych nowotworów mogą dzielić się w sposób niekontrolowany⁴. Geny naprawy DNA są zaangażowane w naprawianie uszkodzonego DNA, a komórki z mutacjami w tych genach mają tendencję do rozwijania dodatkowych mutacji w innych genach oraz zmian w chromosomach⁴.

Patogeneza na poziomie molekularnym

Patogeneza nowotworu obejmuje zrozumienie patofizjologiczne tego, jak wydarzenia molekularne i komórkowe odgrywają przyczynową rolę w transformacji nowotworów ze stanu łagodnego do złośliwego⁵. Często obejmuje to zmiany genetyczne, epigenetyczne, proteomiczne i metaboliczne w obrębie guzów litych i komórek krwi⁵. Szczegółowe badania molekularne wykazały, że specyficzne elementy genetyczne są odpowiedzialne za powodowanie transformacji komórkowej⁶.

Komórki nowotworowe typowo wykazują zaburzenia w mechanizmach regulujących normalną proliferację komórkową, różnicowanie i przeżycie⁸. Są również mniej rygorystycznie regulowane przez interakcje komórka-komórka i komórka-macierz niż komórki normalne⁸. Złośliwe komórki generalnie wydzielają proteazy trawiące składniki macierzy pozakomórkowej, umożliwiając komórkom nowotworowym inwazję sąsiadujących normalnych tkanek⁸.

Zaburzenia procesów komórkowych

Kolejną ogólną cechą większości komórek nowotworowych jest to, że nie różnicują się normalnie⁸. Wiele komórek nowotworowych nie przechodzi apoptozy i dlatego wykazuje wydłużony czas życia w porównaniu do swoich normalnych odpowiedników⁸. Ta niezdolność komórek nowotworowych do przechodzenia zaprogramowanej śmierci komórkowej znacznie przyczynia się do rozwoju nowotworu⁸.

Ucieczka immunologiczna stanowi kolejny krytyczny krok progresji nowotworu, w którym komórki nowotworowe modulują układ odpornościowy gospodarza, aby uniknąć zniszczenia⁵. Dodatkowo, komórki macierzyste w komórkach nowotworowych to kolejna nabyta wewnętrzna zdolność odnowy, różnicowania, heterogenności i przeżycia, która daje przewagę nowotworom w utrzymaniu złośliwości i zapewnia oporność na leczenie⁵.

Mechanizmy progresji nowotworowej

Większość terapii przeciwnowotworowych, które wywołują śmierć komórki, starzenie się lub stan uśpienia, może przynieść efekt przeciwny do zamierzonego w postaci nieprawidłowych odpowiedzi, które prowadzą do oporności na terapię i wspierają progresję nowotworu⁵. Razem podkreśla to najbardziej wymagające kwestie patogenezy nowotworów Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej.

Uszkodzenie DNA jest uważane za główną przyczynę nowotworu⁹. Średnio ponad 60 000 nowych, naturalnie występujących przypadków uszkodzenia DNA powstaje dziennie w każdej komórce człowieka z powodu endogennych procesów komórkowych⁹. Dodatkowe uszkodzenie DNA może powstać z narażenia na czynniki egzogenne, jak na przykład dym tytoniowy, który powoduje zwiększone uszkodzenie DNA⁹.

Szlaki sygnałowe w patogenezie nowotworów

W sercu patogenezy nowotworów leżą aberrantne szlaki sygnałowe, które napędzają tumorigenezę, podtrzymują proliferację komórek nowotworowych i umożliwiają rozprzestrzenianie przerzutów Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe i mikrośrodowisko w patogenezie nowotworów. Te szlaki, które obejmują obwody Wnt/β-kateniny, RAS/RAF/MEK/ERK, kinazy 3-fosfoinozytydowej (PI3K)/AKT i transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β), są często dysregulowane przez zbieżność mutacji genetycznych¹⁰.

Szlaki te nie działają w izolacji, ale są częścią złożonej i splątanej sieci zdarzeń sygnałowych¹¹. Wzajemne oddziaływanie między szlakami może dodatkowo komplikować odpowiedź komórkową i rozwój skutecznych strategii terapeutycznych¹¹. Zrozumienie tych wzajemnych relacji jest kluczowe dla rozwoju podejść wielokierunkowych w leczeniu nowotworów¹¹.

Rola mikrośrodowiska nowotworowego

Mikrośrodowisko nowotworowe, charakteryzujące się interakcjami między komórkami nowotworowymi, komórkami zrębu i komórkami układu odpornościowego, dodatkowo moduluje karcynogenezę¹². Zrozumienie tych mechanizmów jest istotne dla opracowania strategii zapobiegawczych i terapii celowanych¹². Mechanizmy tumorogenezy i progresji nowotworów były centralnym tematem badań naukowych, z badaniami obejmującymi różne perspektywy, takie jak macierzystość nowotworu, mikrobiota wewnątrzguzowa i rytmy circadialne¹².

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie podstawowych mechanizmów nowotworu – jak się tworzy, dlaczego utrzymuje się i co powoduje jego rozprzestrzenianie w organizmie – prowadzi do lepszych wyników dla pacjentów¹³. Badacze nowotworów używają nowych narzędzi, technologii i sposobów myślenia, aby rozwinąć jeszcze bardziej zaawansowane rozumienie mechanizmów nowotworu¹³. Przyspieszane przez najnowsze technologie badania podstawowych mechanizmów nowotworu obiecują odkrycie nowych i ulepszonych podejść diagnostycznych i terapeutycznych¹⁴.