Patogeneza blizny keloidowej – mechanizmy powstawania

Blizna keloidowa, zwana również bliznowcem, powstaje w wyniku głęboko zaburzonego procesu gojenia się ran w skórze właściwej. To nieprawidłowe gojenie charakteryzuje się nadmierną produkcją kolagenu i innych składników macierzy pozakomórkowej, co prowadzi do powstawania charakterystycznych, wypukłych struktur wykraczających poza granice pierwotnej rany¹.

Podstawowym mechanizmem patogenezy keloidów jest dysregulacja normalnego procesu gojenia się ran, który w prawidłowych warunkach składa się z trzech faz: zapalnej, fibroblastycznej i dojrzewania. W przypadku blizn keloidowych faza fibroblastyczna przebiega w sposób niekontrolowany i przedłużony, co prowadzi do charakterystycznych zmian klinicznych i histopatologicznych¹.

Zaburzona aktywność fibroblastów

Fibroblasty keloidowe wykazują znacząco odmienną aktywność w porównaniu z prawidłowymi komórkami. Charakteryzują się zwiększoną zdolnością proliferacyjną, dłuższym czasem życia oraz obniżoną skłonnością do apoptozy (programowanej śmierci komórki). Te zmiany prowadzą do nadprodukcji kolagenu i cytokin w tkance bliznowatej².

Synteza kolagenu w bliznach keloidowych jest 20 razy większa niż w zdrowej skórze i trzykrotnie większa niż w bliznach przerostowych. Fibroblasty keloidowe produkują głównie nieprawidłowy kolagen typu I i III, który układa się w charakterystyczne, zhialinizowane wiązki nazywane kolagenem keloidalnym²³.

Kluczowe szlaki sygnałowe

Najważniejszym szlakiem molekularnym w patogenezie keloidów jest szlak TGF-β/Smad. Transformujący czynnik wzrostu β odgrywa centralną rolę jako główny regulator fibroblastogeneza, promując proliferację fibroblastów, zwiększając syntezę kolagenu i zmniejszając jego degradację⁴⁵.

Inne istotne szlaki sygnałowe obejmują JAK/STAT, MAPK, PI3K/AKT oraz mechanotransdukcyjne szlaki (integrin, YAP/TAZ). Szlak JAK-STAT wpływa na różne czynniki wzrostu zaangażowane w patogenezę keloidów, podczas gdy szlak MAPK współdziała z TGF-β/Smad, wpływając na proliferację fibroblastów i akumulację kolagenu⁴⁵. Szczegółowe mechanizmy działania tych szlaków zostały omówione Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe w patogenezie blizny keloidowej.

Przewlekły stan zapalny

Blizny keloidowe charakteryzują się przedłużonym stanem zapalnym w skórze właściwej, który odgrywa kluczową rolę w ich patogenezie. W tkance keloidowej obserwuje się zwiększoną liczbę komórek zapalnych, w tym makrofagów, komórek tucznych i limfocytów, które utrzymują przewlekły proces zapalny⁶.

Prozapalne cytokiny, takie jak interleukina-1α (IL-1α), IL-1β, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α), są nadekspresowane w tkance keloidowej. Te mediatory zapalne promują przewlekły stan zapalny, który z kolei może być odpowiedzialny za inwazyjny wzrost keloidów⁶⁷.

Zaburzenia metabolizmu macierzy pozakomórkowej

Patogeneza keloidów wiąże się z głębokim zaburzeniem równowagi między syntezą a degradacją macierzy pozakomórkowej. Oprócz nadmiernej produkcji kolagenu, fibroblasty keloidowe wytwarzają zwiększone ilości innych składników macierzy, w tym fibronektyny, elastyny i proteoglikanów⁸.

Jednocześnie obserwuje się zaburzenia w działaniu metaloproteinaz macierzy (MMP), enzymów odpowiedzialnych za degradację kolagenu. Nieprawidłowa ekspresja MMP prowadzi do zaburzenia prawidłowego remodelingu tkanki łącznej, co sprzyja akumulacji nieprawidłowej macierzy pozakomórkowej⁹.

Czynniki mechaniczne i środowiskowe

Siły mechaniczne działające na ranę mają znaczący wpływ na rozwój keloidów. Zwiększone napięcie mechaniczne w miejscu rany jest związane z powstawaniem nieprawidłowych blizn, a keloidy najczęściej występują w obszarach ciała poddanych ciągłemu napięciu¹⁰.

Mechanoreceptory na komórkach immunologicznych, śródbłonkowych i fibroblastach w bliźnie reagują na mechaniczne naprężenia, aktywując szlaki sygnałowe prowadzące do patologicznego wzrostu blizny. Szlak kinazy adhezji ogniskowej (FAK), odpowiedzialny za mechanotransdukcję, jest nieprawidłowo aktywowany w tkankach keloidowych¹⁰¹¹.

Szczegółowe omówienie wpływu czynników mechanicznych i innych determinantów środowiskowych na rozwój keloidów znajduje się Zobacz więcej: Czynniki środowiskowe i mechaniczne w patogenezie keloidów.

Zaburzenia apoptozy i proliferacji komórkowej

Opóźniona apoptoza fibroblastów może być odpowiedzialna za charakterystyczną obecność niewielkiej liczby fibroblastów w centralnej części keloidów. To opóźnienie pozwala komórkom na wytworzenie ogromnych ilości macierzy pozakomórkowej, zanim ostatecznie znikną, pozostawiając jedynie bezkomórkową masę kolagenową¹².

Keloidy różnią się od blizn przerostowych wyższą ekspresją antygenu jądrowego proliferujących komórek (PCNA), co wskazuje, że fibroblasty w keloidach są bardziej proliferacyjne. Ta zwiększona aktywność proliferacyjna przyczynia się do ciągłego wzrostu tkanki keloidowej¹².

Kompleksowość patogenezy

Patogeneza blizn keloidowych jest procesem wieloczynnikowym obejmującym dynamiczne interakcje między różnymi komórkami, cytokinami i szlakami sygnałowymi. Głębsze zrozumienie tych mechanizmów otwiera możliwości dla ukierunkowanych interwencji terapeutycznych mających na celu przerwanie kaskady zdarzeń prowadzących do powstawania keloidów¹³.

Mimo znaczących postępów w badaniach, dokładne mechanizmy pozostają nie w pełni poznane, co podkreśla potrzebę dalszych badań i rozwoju bardziej skutecznych strategii terapeutycznych. Zrozumienie złożoności patologii keloidów przybliża nas jednak do bardziej skutecznych i spersonalizowanych podejść do leczenia tego wymagającego schorzenia dermatologicznego¹³.