Jak układ immunologiczny wywołuje napady padaczkowe w padaczce autoimmunologicznej

Autoimmunologiczna padaczka stanowi grupę schorzeń neurologicznych, w których napady padaczkowe powstają w wyniku nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko strukturom mózgu1. Patogeneza tego schorzenia obejmuje złożone mechanizmy immunologiczne, które zostały włączone jako jedna z sześciu etiologii napadów w najnowszej klasyfikacji Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej1.

Podstawowe mechanizmy immunopatologiczne

W rozwoju autoimmunologicznej padaczki uczestniczą zarówno limfocyty B, jak i T, które przyczyniają się do procesów autoimmunologicznych2. Komórki prezentujące antygen przedstawiają błonowe lub wewnątrzkomórkowe antygeny, które są uwalniane po zniszczeniu lub apoptozie neuronów przez nowotwory, patogeny lub inne mechanizmy3. Proces ten aktywuje limfocyty T do wydzielania cytokin aktywujących limfocyty B, takich jak interleukina-63.

Ważne: Interleukina-6 pełni różnorodne funkcje, w tym różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne produkujące przeciwciała. Dysregulacja IL-6 może prowadzić do nadprodukcji przeciwciał patogennych, powodując cytolizę zależną od przeciwciał oraz aktywację dopełniacza3.

Autoimmunologiczne zapalenie mózgu jest mediowane przez produkcję patogennych autoprzeciwciał i autoreaktywnych limfocytów T, które atakują powierzchniowe lub wewnątrzkomórkowe struktury neuronalne2. Zarówno ataki mediowane przez przeciwciała, jak i limfocyty T ostatecznie powodują dysfunkcję i degenerację neuronów, stan zapalny oraz uszkodzenia strukturalne, co prowadzi do zwiększonej podatności na napady4.

Mechanizmy działania przeciwciał neuronalnych

Przeciwciała skierowane przeciwko różnym strukturom neuronalnym wywierają specyficzne efekty patogenne. W przypadku zapalenia mózgu związanego z przeciwciałami anty-NMDAR, autoantygeny blokują receptory NMDAR, co prowadzi do internalizacji receptora i braku neurotransmisji glutaminianergicznej5. Może to skutkować zmniejszeniem pobudzającego wpływu na interneurony hamujące w strukturach limbicznych i zwojach podstawy, ostatecznie powodując napady i nadmierne ruchy hiperkinetyczne5 Zobacz więcej: Mechanizmy działania przeciwciał anty-NMDAR w autoimmunologicznej padaczce.

Inny mechanizm iktogenny związany z przeciwciałami przeciwneuronalnymi obejmuje allosteryczne blokowanie receptorów lub ich podjednostek, jak w przypadku zapalenia mózgu związanego z przeciwciałami anty-GABA-A6. Atakowanie podjednostki β3 receptorów GABAA prawdopodobnie zmniejsza hamujący wpływ tych receptorów na pobudliwość neuronalną poprzez redukcję hamujących potencjałów postsynaptycznych, pozostawiając niezmienione pobudzające potencjały postsynaptyczne7 Zobacz więcej: Mechanizmy zaburzeń równowagi pobudzenia i hamowania.

Różnice w mechanizmach patogennych

Przeciwciała immunoglobuliny G zostały najszerzej zbadane w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu5. Dane te podkreślają różniące się mechanizmy patofizjologiczne dotyczące dominujących podklas Ig, co jest kluczowe dla podejmowania decyzji terapeutycznych5.

Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym są związane z paranowotworowym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i dlatego nazywane są przeciwciałami onkoneuralnymi8. Uważa się, że te przeciwciała nie są bezpośrednio patogenne, jednak ich działanie jest głównie mediowane przez cytotoksyczne limfocyty T, powodując utratę neuronów oraz ogólnie gorsze rokowanie i odpowiedź na immunoterapię8.

Uwaga kliniczna: Większość przeciwciał przeciwko antygenom powierzchni neuronalnej wykazuje silne efekty na białka docelowe, powodując hiperpobudliwość oraz zaburzenia funkcji i plastyczności synaptycznej9. Proces internalizacji jest odwracalny, a dobre wyzdrowienie zostało wykazane po usunięciu przeciwciał NMDA-R IgG10.

Czynniki wyzwalające i predyspozycja genetyczna

Podczas gdy etiologia większości nieparanowotworowych przypadków autoimmunologicznego zapalenia mózgu pozostaje niejasna, w rzadkich przypadkach mogą być one wynikiem złożonych procesów immunologicznych następujących po infekcji wirusowej11. Uszkodzenie neuronów wywołane przez wirusy prowadzi do wtórnej produkcji autoprzeciwciał z następczym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu, co zostało najwyraźniej opisane w przypadku przeciwciał anty-NMDAR i anty-GABAB po infekcji HSV111.

Kilka badań analizowało predyspozycję genetyczną w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu. Wykazano związki z podtypami HLA w zapaleniu mózgu związanym z przeciwciałami anty-LGI1/anty-NMDAR, anty-GAD65 i anty-CASPR211. Ogólne ryzyko rozwoju padaczki związanej z autoimmunologią jest generalnie małe, z wyższym ryzykiem w przypadkach z przeciwciałami skierowanymi przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym w porównaniu z powierzchnią komórek neuronalnych11.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych ma kluczowe znaczenie dla praktyki klinicznej. Szybka i dokładna identyfikacja pacjentów z zespołami padaczkowymi o podłożu immunologicznym jest wymagana w celu zapewnienia wczesnego ukierunkowanego leczenia i tym samym poprawy wyników klinicznych12. Fakt, że trwałą wolność od napadów można uzyskać po immunoterapii, przeczy konceptualnej definicji padaczki jako trwałej predyspozycji do generowania napadów padaczkowych12.

Identyfikacja podstawowej etiologii zespołu padaczkowego jest głównym aspektem każdego schematu klasyfikacyjnego, aby zapewnić wskazówki dla praktyki klinicznej11. Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa proponuje grupowanie padaczki w sześciu różnych etiologiach: strukturalnej, genetycznej, infekcyjnej, metabolicznej, immunologicznej i nieznanej – przy czym etiologia immunologiczna została uznana dopiero od 2017 roku jako odrębna kategoria8.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne mechanizmy patogenezy autoimmunologicznej padaczki?

Główne mechanizmy obejmują produkcję patogennych autoprzeciwciał i aktywację autoreaktywnych limfocytów T, które atakują powierzchniowe lub wewnątrzkomórkowe struktury neuronalne, powodując dysfunkcję neuronów, stan zapalny i zwiększoną podatność na napady.

Jak przeciwciała anty-NMDAR wywołują napady padaczkowe?

Przeciwciała anty-NMDAR blokują receptory NMDAR, prowadząc do ich internalizacji i braku neurotransmisji glutaminianergicznej. To może skutkować zmniejszeniem pobudzającego wpływu na interneurony hamujące w strukturach limbicznych, ostatecznie powodując napady.

Czy mechanizmy patogenne różnią się w zależności od typu przeciwciał?

Tak, przeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym neuronów wywierają bezpośrednie efekty na receptory i są odwracalne, podczas gdy przeciwciała przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym działają poprzez cytotoksyczne limfocyty T, powodując trwałe uszkodzenie neuronów.

Jakie czynniki mogą wyzwalać rozwój autoimmunologicznej padaczki?

Czynniki wyzwalające mogą obejmować infekcje wirusowe (szczególnie HSV1), nowotwory oraz predyspozycję genetyczną związaną z określonymi podtypami HLA. Uszkodzenie neuronów przez te czynniki może prowadzić do wtórnej produkcji autoprzeciwciał.

REKLAMA