Patogeneza amyloidozy – mechanizmy powstawania i rozwoju choroby

Amyloidoza należy do grupy chorób konformacyjnych białek, charakteryzujących się nieprawidłowym fałdowaniem i gromadzeniem się białek w postaci nierozpuszczalnych złogów pozakomórkowych¹². Proces patogenezy tej złożonej choroby obejmuje szereg etapów, od początkowego nieprawidłowego fałdowania białek prekursorowych, przez ich agregację w oligomery, aż po ostateczne tworzenie dojrzałych włókien amyloidowych, które odkładają się w tkankach i narządach³.

Mechanizm powstawania amyloidozy jest wieloetapowy i wymaga spełnienia określonych warunków molekularnych. Białka prekursorowe muszą najpierw utracić swoją naturalną strukturę przestrzenną, następnie ulec nieprawidłowemu fałdowaniu i w końcu zagregować w charakterystyczne struktury bogate w struktury β-harmonijkowe⁴. Ten proces jest szczególnie istotny, ponieważ w prawidłowych warunkach nieprawidłowo sfałdowane białka są zazwyczaj degradowane przez proteasomy lub usuwane przez makrofagi⁵.

Molekularne podstawy tworzenia włókien amyloidowych

Formowanie włókien amyloidowych przebiega w dwóch głównych fazach: nukleacji i wydłużania⁶. Faza nukleacji odnosi się do procesu, w którym monomery nieprawidłowo sfałdowanych białek początkowo łączą się, tworząc rozpuszczalne oligomery, które stanowią pierwotne jądro włókien amyloidowych. Ta faza jest zazwyczaj długa i ogranicza szybkość całego procesu⁷.

W przypadku amyloidozy AL, badania wykazały, że już w pierwszej godzinie fazy opóźnienia tworzą się niewielkie ilości dimerów z monomeru łańcucha lekkiego⁷. Proces ten charakteryzuje się wzrostem hydrofobowości powierzchni, co sprzyja dimeryzacji i jednoczesnej agregacji w heksemery oraz wielokrotności heksamerów⁸. Te przearanżowane formy są przejściowe i metastabilne, co potencjalnie czyni je jądrami do tworzenia włókien⁸.

Struktura włókien amyloidowych charakteryzuje się specyficzną topologią krzyżowych struktur β-harmonijkowych, składających się z równoległych płatów β⁸. Ta konfiguracja sprawia, że włókna są niezwykle odporne na proteolizę, co oznacza, że nie mogą być degradowane ani rozkładane przez naturalne mechanizmy organizmu⁹. W rezultacie amyloid odkłada się w przestrzeni pozakomórkowej organizmu, gdzie może gromadzić się przez długi czas.

Mechanizmy uszkodzenia tkanek i narządów

Uszkodzenie narządów w amyloidozie następuje poprzez dwa główne mechanizmy, które często się przeplatają¹¹⁰. Pierwszy mechanizm to efekt masy spowodowany odkładaniem się włókien amyloidowych, który fizycznie zakłóca architekturę tkanek i utrudnia prawidłowe funkcjonowanie narządów. Drugi mechanizm dotyczy bezpośredniej cytotoksyczności, szczególnie istotnej w przypadku oligomerów i agregatów powstających przed tworzeniem dojrzałych włókien amyloidowych.

Rosnąca liczba badań wskazuje, że to właśnie formy prefibrylarne, a nie dojrzałe włókna, są głównym czynnikiem patologicznym w wielu typach amyloidozy¹¹¹. Oligomery amyloidogenne wykazują bezpośrednią toksyczność komórkową, co zostało zademonstrowane w badaniach nad amyloidogennymi łańcuchami lekkimi oddziałującymi na komórki serca¹. Te odkrycia wskazują, że w amyloidozie AL prekursor amyloidu odgrywa istotną rolę w dysfunkcji tkanek, dlatego kluczowe jest jak najszybsze wyeliminowanie jego produkcji Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy toksyczności w amyloidozie.

Czynniki wpływające na tropizm narządowy

Tropizm narządowy w amyloidozie zależy od typu białka prekursorowego amyloidu, jednak mechanizm tego zjawiska nie jest jeszcze w pełni zrozumiany⁶. W amyloidozie systemowej nukleacja i tworzenie włókien generalnie zależy od stężenia białek prekursorowych⁵. W przypadku amyloidozy AL polimorfizm genowy i sekwencja aminokwasowa regionu zmiennego łańcucha lekkiego wpływa na wzór odkładania się włókien amyloidowych w tkankach¹².

Interesującym aspektem jest fakt, że spośród około 37-42 białek zidentyfikowanych jako podatnych na tworzenie amyloidu, tylko cztery są białkami cytosowymi – większość to białka wydzielnicze²¹³. Oznacza to, że nieprawidłowe fałdowanie i tworzenie amyloidu występuje głównie poza komórkami, w przestrzeni pozakomórkowej. Białka tworzące amyloid są zazwyczaj stosunkowo małe, ale poza tym nie ma obecnie dowodów na podobieństwa strukturalne lub funkcjonalne między białkami znanymi z tworzenia amyloidów związanych z chorobami Zobacz więcej: Czynniki ryzyka i uwarunkowania rozwoju amyloidozy.

Znaczenie procesów zapalnych i czynników genetycznych

W niektórych typach amyloidozy, takich jak amyloidoza AA, kluczową rolę odgrywa przewlekły stan zapalny¹⁴¹⁵. Białko SAA (serum amyloid A) jest głównym białkiem ostrej fazy zapalnej, syntetyzowanym przez hepatocyty pod kontrolą transkrypcyjną cytokin, w tym interleukiny-1, interleukiny-6 i czynnika martwicy nowotworów. Podwyższone stężenia SAA w osoczu prowadzą do gromadzenia się amyloidu w postaci złogów włókiennych o strukturze krzyżowych płatów β.

Jedną trzecią chorób amyloidowych stanowią formy dziedziczne, w których przypadku występuje zazwyczaj wczesny wiek zachorowania². Połowa chorób związanych z amyloidem ma charakter sporadyczny i późny wiek zachorowania – w tych przypadkach agregacja białek może być związana ze związanym z wiekiem spadkiem regulacji białek. Niektóre metody leczenia medycznego są związane z chorobą amyloidową, ale jest to rzadkie zjawisko.

Mechanizmy patogenezy amyloidozy stanowią złożony proces, w którym kluczową rolę odgrywa nieprawidłowe fałdowanie białek, ich agregacja oraz odkładanie w postaci nierozpuszczalnych złogów. Zrozumienie tych mechanizmów jest fundamentalne dla rozwoju skutecznych strategii terapeutycznych, które mogą obejmować zapobieganie agregacji białek, stabilizację ich naturalnej struktury lub przyspieszenie usuwania już utworzonych złogów amyloidowych.