Amyloidoza – przyczyny powstania choroby

Amyloidoza to grupa rzadkich schorzeń charakteryzujących się gromadzeniem się nieprawidłowo sfałdowanych białek w postaci złogów amyloidu w różnych tkankach i narządach¹. Choć istnieje około 36 różnych typów amyloidozy, każdy z nich wynika z nieprawidłowego fałdowania specyficznego białka². Zrozumienie etiologii tego schorzenia jest kluczowe dla właściwej diagnostyki i skutecznego leczenia.

Podstawowe mechanizmy powstawania amyloidozy

Wszystkie typy amyloidozy łączy wspólny mechanizm – nieprawidłowe fałdowanie białek prowadzące do tworzenia nierozpuszczalnych włókien amyloidowych³. W normalnych warunkach białka mają specyficzny kształt, który jest krytyczny dla ich prawidłowego funkcjonowania. Gdy białko zmienia swój kształt na nieprawidłowy, traci swoją funkcję i może tworzyć skupiska zwane fibrylami amyloidowymi⁴.

Te nieprawidłowo sfałdowane białka łączą się ze sobą, tworząc nierozpuszczalne złogi, które gromadzą się w przestrzeni międzykomórkowej różnych tkanek⁵. Organizm produkuje je szybciej, niż jest w stanie je rozkładać, co prowadzi do ich akumulacji i zaburzenia funkcji narządów⁶.

Główne przyczyny amyloidozy

Etiologia amyloidozy jest różnorodna i zależy od konkretnego typu schorzenia. Można wyróżnić kilka głównych kategorii przyczyn, które prowadzą do rozwoju tej choroby.

Przyczyny genetyczne

Około jedna trzecia przypadków amyloidozy ma charakter dziedziczny, przy czym choroba zwykle rozpoczyna się we wczesnym wieku². Amyloidoza dziedziczna powstaje w wyniku dziedziczenia zmutowanego genu kodującego białko podatne na nieprawidłowe fałdowanie⁷. Najczęstszą przyczyną amyloidozy dziedzicznej są mutacje w genie transtyretyny (TTR), przy czym znanych jest ponad 120 różnych mutacji tego genu⁸⁹.

Dziedziczna amyloidoza ATTR jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że wystarczy jedna kopia zmutowanego genu od jednego z rodziców, aby zwiększyć ryzyko rozwoju choroby¹⁰¹¹. Jednak nie każda osoba, która dziedziczy mutację, rozwinie objawy choroby – penetracja genowa może być niepełna i zależna od wieku¹².

Zaburzenia komórek plazmatycznych

Amyloidoza AL (amyloidoza łańcuchów lekkich immunoglobulin) to najczęstszy typ amyloidozy w krajach rozwiniętych, powstający w wyniku zaburzeń komórek plazmatycznych¹³¹⁴. W tym przypadku pojedyncza komórka plazmatyczna tworzy klon, który zaczyna niekontrolowanie się mnożyć i produkować nadmiar łańcuchów lekkich immunoglobulin¹⁵.

Te nieprawidłowe łańcuchy lekkie ulegają błędnemu fałdowaniu i tworzą złogi amyloidu, które mogą gromadzić się w różnych narządach, najczęściej w sercu, nerkach, wątrobie i układzie nerwowym¹⁶. Amyloidoza AL nie jest dziedziczna i może wystąpić bez znanej przyczyny, choć około 15% pacjentów z szpiczakiem mnogim rozwija również amyloidozę AL¹⁵¹⁷.

Przewlekłe stany zapalne

Amyloidoza AA (amyloidoza wtórna) rozwija się w wyniku przewlekłych stanów zapalnych lub infekcyjnych¹⁸. Ten typ amyloidozy może towarzyszyć różnym przewlekłym chorobom zapalnym, w tym reumatoidalnemu zapaleniustawów, młodzieńczemu idiopatycznemu zapaleniustawów, zesztywniającemu zapaleniu stawów kręgosłupa, nieswoistym chorobom zapalnym jelit oraz przewlekłym infekcjom¹⁹.

Mechanizm powstawania amyloidozy AA związany jest z przewlekle podwyższonym poziomem białka SAA (serum amyloid A), które jest produkowane przez wątrobę jako białko ostrej fazy w odpowiedzi na cytokiny zapalne, głównie interleukiny IL-1, IL-6 i czynnik martwicy nowotworów TNF-α²⁰²¹. Zobacz więcej: Amyloidoza AA - mechanizm rozwoju w stanach zapalnych

Amyloidoza związana z wiekiem

Amyloidoza typu dzikiego ATTR (ATTRwt) występuje u osób starszych i jest spowodowana niestabilnością normalnej transtyretyny związaną z procesem starzenia¹⁰²². Ten typ amyloidozy najczęściej dotyka mężczyzn po 70. roku życia i głównie wpływa na serce²³²⁴.

Rzadsze przyczyny amyloidozy

Istnieją również rzadsze formy amyloidozy o specyficznej etiologii. Amyloidoza związana z dializą (beta-2 mikroglobulina) może wystąpić u pacjentów poddawanych długotrwałej hemodializie, choć jej częstość zmniejszyła się dzięki zastosowaniu nowoczesnych membran dializacyjnych o wysokim przepływie⁹²⁵.

Niektóre leczenie medyczne również może być związane z amyloidozą, choć jest to rzadkie²⁶. Zlokalizowane formy amyloidozy wydają się być spowodowane lokalną produkcją i odkładaniem białka amyloidogennego w obrębie danego narządu, a nie odkładaniem krążących białek²⁵.

Czynniki ryzyka rozwoju amyloidozy

Ryzyko rozwoju amyloidozy zwiększa się z wiekiem, a mężczyźni są bardziej narażeni na tę chorobę niż kobiety²⁷. Niektóre formy amyloidozy dziedzicznej są częstsze u osób określonych ras lub mieszkających w konkretnych regionach geograficznych²⁸.

Inne choroby mogą zwiększać ryzyko wystąpienia amyloidozy, w tym szpiczak mnogi, choroba Hodgkina, przewlekłe choroby zapalne oraz długotrwała dializa nerkowa²⁹³⁰. Zobacz więcej: Czynniki ryzyka rozwoju amyloidozy - kto jest najbardziej narażony

Nieznane aspekty etiologii

Pomimo postępu w zrozumieniu amyloidozy, wiele aspektów jej etiologii pozostaje niewyjaśnionych. Naukowcy nadal nie rozumieją dokładnie, co powoduje nieprawidłowe fałdowanie białek ani dlaczego niektóre białka są bardziej podatne na ten proces²⁸³¹. Oznacza to, że obecnie nie ma specyficznych metod zapobiegania amyloidozie pierwotnej.

Badania wskazują, że prawdopodobnie kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych odgrywa rolę w rozwoju choroby³². W przypadku amyloidozy wtórnej zapobieganie może polegać na wczesnym i skutecznym leczeniu chorób zapalnych, które mogą prowadzić do jej rozwoju³³.