Patogeneza alergii na leki – mechanizmy immunologiczne reakcji

Alergia na leki to niepożądana reakcja polekowa wynikająca ze stymulacji układu immunologicznego przez podany lek¹. Patogeneza alergii na leki obejmuje różnorodne mechanizmy immunologiczne, które można podzielić na reakcje prawdziwie immunologiczne oraz reakcje pseudoalergiczne².

Podstawowe mechanizmy powstawania alergii na leki

Leki mogą wywoływać specyficzne odpowiedzi immunologiczne na dwa główne sposoby¹. Po pierwsze, lek może działać jako antygen i wywołać jedną z kilku klasycznych odpowiedzi immunologicznych. Po drugie, lek może bezpośrednio oddziaływać z receptorami immunologicznymi i w określonych okolicznościach prowadzić do aktywacji specyficznych komórek immunologicznych³.

Reakcje alergiczne są mediowane przez specyficzną odpowiedź immunologiczną na lek działający jako hapten, co może prowadzić do wszystkich typów reakcji immunologicznych według klasyfikacji Coombsa i Gella: typ I (mediowane przez IgE), typ II (cytotoksyczność mediowana przez IgG/IgM), typ III (kompleksy immunologiczne) i typ IV (mediowane przez limfocyty T)⁴.

Klasyfikacja reakcji według mechanizmów immunologicznych

Immunologicznie mediowane reakcje alergiczne na leki dzielą się zgodnie z systemem klasyfikacji Gella i Coombsa, który opisuje dominujące mechanizmy immunologiczne zaangażowane w te reakcje⁵. System ten obejmuje reakcje natychmiastowe typu I mediowane przez przeciwciała IgE, reakcje cytotoksyczne typu II mediowane przez przeciwciała IgG lub IgM, reakcje typu III związane z kompleksami immunologicznymi oraz reakcje typu IV o opóźnionym charakterze mediowane przez mechanizmy immunologii komórkowej, takie jak rekrutacja i aktywacja limfocytów T⁵.

Najczęściej występującymi typami reakcji są typ I i IV, odpowiednio zaangażowane w reakcje natychmiastowe i reakcje o opóźnionym charakterze⁴. Reakcje natychmiastowe pojawiają się w ciągu godziny od podania leku i są mediowane przez IgE, podczas gdy reakcje opóźnione występują po godzinach lub tygodniach od podania i są mediowane przez limfocyty T⁶.

Główne koncepcje wyjaśniające patogenezę alergii na leki

Istnieją trzy główne teorie wyjaśniające, w jaki sposób związki o małej masie cząsteczkowej, takie jak leki, są w stanie stymulować odpowiedź immunologiczną⁷⁸. Szczegółowe omówienie tych mechanizmów znajdziesz w Zobacz więcej: Koncepcje haptenowe w patogenezie alergii na leki.

Koncepcja haptenu i prohaptenu

Większość leków to związki o małej masie cząsteczkowej z prostymi strukturami chemicznymi, które nie są łatwo rozpoznawane przez układ immunologiczny w sposób umożliwiający wywołanie pierwotnej odpowiedzi immunologicznej obejmującej specyficzne limfocyty T lub B⁹. Niektóre leki lub ich metabolity mogą stać się immunogenne po kowalencyjnym związaniu z białkami gospodarza (np. albuminą). Lek jest wtedy nazywany haptenem, białko gospodarza nośnikiem, a kompleks lub koniugat – kompleksem hapten-nośnik⁹.

Koncepcja prohaptenu dotyczy związków, które muszą być zmetabolizowane w hapteny, aby stać się reaktywne. Przykładem jest penicylina, która sama w sobie nie jest antygenowa, ale jej główny produkt degradacji, kwas benzylpenicyloilowy, może łączyć się z białkami tkankowymi, tworząc benzylpenicyloil (BPO), główny determinant antygenowy¹⁰.

Koncepcja interakcji farmakologicznych z receptorami immunologicznymi (p-i)

Hipoteza p-i zakłada, że lek wiąże się z receptorem powierzchni komórki, takim jak główny kompleks zgodności tkankowej (MHC) lub receptor limfocytów T, i modyfikuje jego strukturę w taki sposób, że jest rozpoznawany przez inne komórki adaptacyjnego układu immunologicznego jako obcy, stymulując w ten sposób odpowiedź immunologiczną⁸. Szczególny typ reakcji p-i został niedawno opisany między lekiem przeciwwirusowym abakawirem a kieszenią F białka HLA-B*57:01¹¹. Więcej informacji o tych zaawansowanych mechanizmach znajdziesz w Zobacz więcej: Model p-i i zaawansowane mechanizmy alergii na leki.

Reakcje natychmiastowe versus opóźnione

Reakcje alergiczne na leki można szeroko podzielić na dwa typy: reakcje natychmiastowe i opóźnione⁶. Reakcje natychmiastowe występują w ciągu godziny od podania i są mediowane przez IgE, podczas gdy reakcje opóźnione pojawiają się po godzinach lub tygodniach od podania i są mediowane przez limfocyty T⁶.

W reakcjach mediowanych przez IgE, alergeny lekowe wiążą się z przeciwciałami IgE, które są przyczepione do mastocytów i bazofilów, powodując cross-linking IgE, aktywację komórek i uwolnienie preformowanych i nowo powstałych mediatorów¹³. Gdy limfocyty T rozpoznają, że lek jest ciałem obcym i wiążą się z nim, odpowiedź immunologiczna jest wolniejsza i zazwyczaj dotyczy tylko skóry, jak w przypadku pokrzywki czy swędzącej wysypki¹⁴.

Rola czynników genetycznych i środowiskowych

Zidentyfikowano czynniki immunogenetyczne jako wskaźniki ryzyka rozwoju reakcji nadwrażliwości na przedstawicieli wielu klas leków, takich jak abakawir i newirapina, karbamazepina i allopurynol¹⁵. Coraz większa liczba badań wykazuje związek między specyficznymi allelami HLA a rozwojem opóźnionych reakcji nadwrażliwości na leki¹⁶.

Uwzględniając ogromny polimorfizm genetyczny w systemach metabolizmu leków w organizmie oraz w systemach przyczyniających się do odpowiedzi immunologicznej na powstałe produkty koniugacji hapten-białko, oczywista jest potrzeba dalszego badania roli tych systemów w występowaniu niepożądanych reakcji na terapię lekową, w szczególności w rozwoju powikłań alergicznych¹⁵.

Znaczenie kliniczne i prognostyczne

Prawdziwie immunologiczne reakcje nadwrażliwości na leki zazwyczaj stwarzają przewidywalne, poważniejsze zagrożenie dla zdrowia przy ponownym narażeniu na lek¹⁷. Nieimmunologiczne reakcje na leki są zazwyczaj mniej ciężkie i mniej powtarzalne¹⁷. Ze względu na pamięć immunologiczną, reakcje alergiczne na leki niosą ze sobą zwiększone ryzyko dramatycznie nasilonych reakcji przy ponownym narażeniu¹¹.

Patogeneza alergii na leki stanowi jeden z najbardziej złożonych fenomenów w klinicznej alergologii¹⁸. Różne leki mogą powodować wielorakie manifestacje kliniczne poprzez bardzo heterogenne mechanizmy¹⁸. Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla właściwej diagnostyki, leczenia i prewencji reakcji alergicznych na leki.