Diagnostyka agammaglobulinemii związanej z chromosomem X (XLA)

Diagnostyka agammaglobulinemii związanej z chromosomem X wymaga kompleksowego podejścia, które łączy ocenę kliniczną z zaawansowanymi badaniami laboratoryjnymi¹. Proces diagnostyczny najczęściej rozpoczyna się, gdy u pacjenta występują nawracające infekcje bakteryjne wymagające hospitalizacji i leczenia antybiotykami dożylnymi².

Objawy kliniczne sugerujące rozpoznanie XLA

Podejrzenie XLA powinno pojawić się u każdego mężczyzny z nawracającymi lub ciężkimi infekcjami bakteryjnymi, szczególnie jeśli występują małe lub nieobecne migdałki oraz węzły chłonne³. Charakterystyczne jest również występowanie ciężkich infekcji bakteryjnych takich jak posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie tkanki łącznej lub ropniak opłucnej, które rozpoczynają się przed piątym rokiem życia⁴.

Średni wiek diagnozy wynosi 2,5 roku, przy czym prawie wszystkie przypadki XLA zostają rozpoznane przed ukończeniem piątego roku życia². Jednak niektórzy pacjenci mogą być diagnozowani znacznie później, nawet w wieku dorosłym, co wiąże się z łagodniejszym przebiegiem choroby⁵.

Badania laboratoryjne pierwszego rzutu

Pierwszym krokiem w diagnostyce XLA jest ocena poziomu immunoglobulin w surowicy³. Badanie to powinno być wykonywane po ukończeniu 6. miesiąca życia, gdy poziom immunoglobulin matczynych znacznie się obniża⁶. U większości pacjentów z agammaglobulinemią wszystkie klasy immunoglobulin (IgG, IgM, IgA, IgE) są niskie lub nieobecne³.

Poziomy IgG poniżej 100 mg/dl są zazwyczaj wskazujące na XLA⁶. Charakterystyczne dla XLA jest to, że poziomy IgG, IgM i IgA są o więcej niż dwa odchylenia standardowe poniżej kontroli dopasowanych wiekowo⁷. Typowo IgM i IgA są niewykrywalne, a wszystkie poziomy są obniżone u mężczyzn z XLA⁶.

Ocena limfocytów B metodą cytometrii przepływowej

Jeśli poziomy immunoglobulin w surowicy są niskie lub jeśli lekarz silnie podejrzewa diagnozę agammaglobulinemii, należy zmierzyć liczbę limfocytów B we krwi³. Niski odsetek limfocytów B (1% lub mniej wszystkich limfocytów) we krwi jest najbardziej charakterystycznym i wiarygodnym znaleziskiem laboratoryjnym u kogoś z agammaglobulinemią³.

Poziomy limfocytów CD19+ B poniżej 100 mg/dl są diagnostyczne dla XLA⁶. W analizie cytometrycznej wartości limfocytów T (CD4+ i CD8+) są zazwyczaj zwiększone⁶. Nieobecność dojrzałych limfocytów B w krążeniu obwodowym (tj. mniej niż 1-2%) jest kluczowym kryterium diagnostycznym⁷.

Testy odpowiedzi na szczepienia

Ważnym elementem diagnostyki jest ocena odpowiedzi humoralnej na szczepienia². Pacjenci z XLA wykazują słabą lub brak wzrostu miana przeciwciał 3-4 tygodnie po szczepieniu przeciwko antygenom białkowym lub polisacharydowym⁷. Szczególnie przydatne są testy mierzące miana przeciwciał swoistych dla szczepień przeciwko błonicy lub tężcowi, ponieważ pacjenci z XLA zwykle nie produkują przeciwciał w odpowiedzi na te szczepienia⁸. Zobacz więcej: Badania laboratoryjne w diagnostyce XLA - immunoglobuliny i limfocyty

Diagnostyka molekularna i genetyczna

Ostateczne potwierdzenie diagnozy XLA można uzyskać poprzez wykazanie nieobecności białka BTK w monocytach lub płytkach krwi, lub poprzez wykrycie mutacji w genie BTK³. Testowanie genetyczne może być wykorzystane do potwierdzenia diagnozy, ale nie jest wymagane⁹. Zobacz więcej: Diagnostyka genetyczna i molekularna XLA - analiza genu BTK

Ekspresja białka BTK może być oceniona metodą cytometrii przepływowej i jest znacznie obniżona w XLA¹⁰. Test ten można zazwyczaj ukończyć w ciągu tygodnia i może zapewnić szybką diagnozę dla podejrzewanego pacjenta¹⁰. W przeciwieństwie do tego, sekwencjonowanie genów zazwyczaj trwa 2 miesiące, a sekwencjonowanie całego eksomu może trwać jeszcze dłużej¹⁰.

Kryteria diagnostyczne

Diagnoza XLA zostaje ustalona u mężczyzny z charakterystycznymi objawami klinicznymi i laboratoryjnymi oraz hemizygotycznym wariantem patogennym BTK zidentyfikowanym przez molekularne testowanie genetyczne¹¹. Pacjenci są uważani za mających XLA, jeśli mają: mutację w genie BTK i/lub wadliwą ekspresję białka BTK, lub pozytywny wywiad rodzinny krewnego męskiego ze strony matki z XLA, lub znacznie obniżoną liczbę limfocytów B we krwi (≤2%) i hipogammaglobulinemię¹².

Dodatkowo, znaleźiska sugerujące diagnozę XLA u mężczyzn, których poziomy limfocytów B są poniżej progu 1-2%, obejmują wszystkie lub większość z następujących: historię nawracających infekcji bakteryjnych wymagających jednej lub więcej hospitalizacji przed ukończeniem 5 roku życia, słabą odpowiedź humoralną na szczepienia, brak wyczuwalnych migdałków lub węzłów chłonnych szyjnych⁷.

Znaczenie wczesnej diagnostyki

Wczesna diagnostyka XLA ma kluczowe znaczenie dla poprawy ogólnego stanu zdrowia pacjentów¹³. Diagnoza XLA jest często opóźniona i może zostać pominięta, jeśli pacjent ma łagodny fenotyp¹³. Niektóre innowacje diagnostyczne, takie jak pomiary poziomu KREC i pomiary BCMA w surowicy, mogą pomóc w ułatwieniu wcześniejszej identyfikacji agammaglobulinemii, prowadząc do szybkiego leczenia¹³.

Badania przesiewowe noworodków dla XLA mogą wykryć brak KREC w ciągu kilku dni po urodzeniu, ułatwiając wcześniejszą diagnozę dla pacjentów z XLA i wcześniejsze rozpoczęcie leczenia¹⁴. Ze względu na rzadkość choroby, badania przesiewowe noworodków odgrywają kluczową rolę we wczesnym wykrywaniu, umożliwiając terminowe interwencje, które mogą zapobiec zagrażającym życiu infekcjom u dzieci¹⁴.