Patogeneza malarii – mechanizm rozwoju choroby

Patogeneza malarii to skomplikowany proces biologiczny, w którym pasożyty z rodzaju Plasmodium wywołują charakterystyczne objawy chorobowe poprzez oddziaływanie z organizmem człowieka¹. Choroba kliniczna jest wynikiem wzajemnego oddziaływania między zaprogramowaną biologią pasożyta a patofizjologiczną odpowiedzią organizmu ludzkiego¹.

Cykl życiowy pasożyta i podstawy patogenezy

Malaria u ludzi rozwija się w dwóch głównych fazach: pozaerytrocytowej (wątrobowej) i erytrocytowej (krwinkowej)². Infekcja wątroby nie powoduje objawów – wszystkie objawy malarii wynikają z zakażenia krwinek czerwonych³. Gdy zakażony komar przenosi sporozoity do organizmu człowieka, wędrują one do wątroby, gdzie dojrzewają i przekształcają się w merozoity⁴. Liczne merozoity prowadzą do pęknięcia komórek wątrobowych i uwolnienia do krwi⁴.

W fazie erytrocytowej merozoity namnażają się w sposób bezpłciowy i powodują pękanie krwinek czerwonych podczas każdego cyklu rozmnażania, uwalniając kolejne merozoity do krwi⁴. Każde pęknięcie krwinki wiąże się z napadem gorączki⁴. To powtarzający się cykl prowadzi do synchronicznych fal merozoitów uciekających i atakujących krwinki czerwone, co powoduje charakterystyczne wzorce gorączki².

Mechanizmy inwazji krwinek czerwonych

Inwazja krwinek czerwonych przez pasożyty malarii jest procesem wysoce specjalizowanym. Główny szlak, przez który pasożyty malarii atakują erytrocyty, polega na wiązaniu białka na powierzchni merozoitów zwanego EBA-175 z białkiem receptorowym na powierzchni krwinek czerwonych nazywanym glikoforina A⁵. Niedawne odkrycia wykazały również kluczową rolę cukru zwanego kwasem sjalowym w procesie inwazji⁶. Białko CyRPA jest wysoce przystosowane do wiązania z glikany zakończonymi kwasem sjalowym⁶.

Ludzka forma kwasu sjalowego, Neu5Ac, jest silnie preferowana przez pasożyta malarii P. falciparum specyficznego dla człowieka, co może wyjaśniać przystosowanie tego pasożyta do ludzi⁷. Po inwazji do krwinki czerwonej pasożyty wewnątrzkomórkowe modyfikują erytrocyt na kilka sposobów⁸. Czerpią energię z beztlenowej glikolizy glukozy do kwasu mlekowego, co może przyczyniać się do klinicznych objawów hipoglikemii i kwasicy mleczanowej⁹.

Sekwestracja i cytoadherencja

Charakterystyczną cechą zakażenia P. falciparum jest akumulacja lub sekwestracja zakażonych krwinek czerwonych w różnych narządach, takich jak mózg, płuca i łożysko¹⁰. Sekwestracja wynika z interakcji adhezyjnych między białkami pochodzącymi od pasożyta wyrażanymi na powierzchni zakażonych krwinek a wieloma cząsteczkami gospodarza na powierzchni komórek śródbłonka, komórek łożyska i niezakażonych krwinek czerwonych¹⁰. Zobacz więcej: Sekwestracja i cytoadherencja w malarii

Głównym ligandem pasożyta i antygenem na powierzchni krwinki czerwonej jest białko błony erytrocytów P. falciparum (PfEMP1) kodowane przez wielogenową rodzinę zwaną var¹⁰. Po zakażeniu krwinki czerwonej P. falciparum może wstawić białka adhezyjne do błony erytrocytów, tworząc w ten sposób fenotyp cytoadherentny¹¹. Zdolność do przyklejania się do śródbłonka, niezakażonych krwinek i płytek krwi powoduje, że ponad 20% kapilar mózgowych wypełnia się pasożytami P. falciparum¹¹.

Hemoliza i niedokrwistość

Pasożyty redukują odkształcalność błony krwinek czerwonych, co prowadzi do hemolizy i przyspieszonego usuwania przez śledzionę, co może przyczyniać się do niedokrwistości⁸. Zmiany w niezakażonych krwinkach czerwonych, takie jak dodanie glikozylofosfotylozynozytolu (GPI) P. falciparum do błony, może odgrywać rolę w zwiększonym usuwaniu niezakażonych komórek i przyczyniać się do niedokrwistości⁹.

Pęknięcie zakażonych krwinek czerwonych uwalnia merozoity wraz z produktami odpadowymi i substancjami toksycznymi z krwinek¹². Hemoliza wewnątrznaczyniowa prowadzi do pogorszenia niedokrwistości wymagającej natychmiastowego leczenia i transfuzji u pacjentów z bardzo niskim poziomem hemoglobiny¹³. Zobacz więcej: Hemoliza i niedokrwistość w malarii

Odpowiedź zapalna i cytokiny

Uwolnione produkty i substancje toksyczne z pękniętych krwinek czerwonych powodują, że organizm uwalnia cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów (TNF), które przyczyniają się do gorączki¹³. Antygen powierzchniowy merozoitów, będący obcy dla organizmu, również wywołuje odpowiedzi immunologiczne prowadzące do produkcji cytokin¹³. Te cytokiny, takie jak TNF, interferon-gamma i interleukina-1, mają potencjał do tłumienia produkcji krwinek czerwonych, zmniejszając w ten sposób przywracanie stężenia hemoglobiny, zwiększając gorączkę i stymulując produkcję reaktywnych form azotu, które powodują uszkodzenie tkanek¹³.

Specyficzne mechanizmy patogenezy P. falciparum

P. falciparum jest odpowiedzialny za większość przypadków malarii, szczególnie w regionie afrykańskim WHO¹⁴. Pasożyt może zakażać krwinki czerwone w każdym wieku, co prowadzi do wysokiej pasożytniczości w porównaniu z P. ovale i P. vivax, które zakażają tylko młode krwinki czerwone¹⁵. Wysoka pasożytniczość prowadzi do ciężkiej hemolizy powodującej hemoglobinurię, która może uszkadzać nerki i powodować niewydolność nerek, pogarszając rokowanie¹⁵.

Zakażenie P. falciparum ma specyficzną właściwość sekwestracji¹⁵. Organizmy wykazują właściwości przyczepności, które prowadzą do sekwestracji pasożytów w małych naczyniach pokłośniczkowych¹⁵. Przez sekwestrację pasożyta pacjent może rozwinąć zmieniony stan psychiczny, a nawet śpiączkę¹⁵.

Nowoczesne teorie patogenezy

Nowa teoria patogenezy malarii sugeruje, że pasożyty wychodzą z wątroby wypakowane witaminą A i używają kwasu retinowego (RA), głównego biologicznie aktywnego metabolitu witaminy A, jako destabilizatora błony komórkowej do inwazji krwinek czerwonych w całym organizmie¹⁶. Charakterystyczna hemoliza i niedokrwistość malarii oraz inne objawy choroby mogą być zatem objawami endogennej formy zatrucia witaminą A związanej z wysokimi stężeniami RA, ale niskimi stężeniami retinolu¹⁶.

Inne objawy choroby, np. gorączka, ból głowy, bóle mięśni, objawy żołądkowo-jelitowe, drgawki, śpiączka, niewydolność oddechowa i retinopatia, mogą podobnie odzwierciedlać wywołaną przez pasożyta toksyczność witaminy A w mózgu i innych narządach¹⁷.