Pląsawica Huntingtona – przyczyny genetyczne schorzenia

Pląsawica Huntingtona, zwana także chorobą Huntingtona, jest dziedziczną chorobą neurodegeneracyjną o znanej przyczynie genetycznej¹. Schorzenie to wynika z mutacji w pojedynczym genie, co czyni je jednym z nielicznych schorzeń neurologicznych o tak precyzyjnie określonej etiologii².

Podstawy genetyczne pląsawicy Huntingtona

Przyczyną pląsawicy Huntingtona jest mutacja w genie huntingtyny (HTT), który znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 4 w pozycji 4p16.3³. Gen ten odpowiada za produkcję białka huntingtyny, które odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu komórek nerwowych, szczególnie w okresie poembriogennym³. W prawidłowych warunkach białko to jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju mózgu i funkcjonowania neuronów⁴.

Mutacja odpowiedzialna za pląsawicę Huntingtona ma bardzo specyficzny charakter. W przeciwieństwie do typowych mutacji, które polegają na substytucji lub delecji fragmentów DNA, w tym przypadku dochodzi do błędu kopiowania określonej sekwencji⁵. Konkretnie, sekwencja trzech nukleotydów – cytozyny, adeniny i guaniny (CAG) – ulega nadmiernemu powtarzaniu⁶.

Mechanizm dziedziczenia

Pląsawica Huntingtona dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący¹. Oznacza to, że do rozwoju choroby wystarczy jedna kopia zmutowanego genu odziedziczona od jednego z rodziców⁷. Każde dziecko rodzica z pląsawicą Huntingtona ma dokładnie 50% szans na odziedziczenie zmutowanego genu i w konsekwencji na rozwój choroby¹.

Istotną cechą tego dziedziczenia jest jego przewidywalność – jeśli dziecko nie odziedziczy zmutowanego genu, nie zachoruje i nie będzie mogło przekazać choroby swoim potomkom². Z drugiej strony, osoby, które odziedziczyły gen, na pewno zachorują w pewnym momencie życia⁷.

Wpływ liczby powtórzeń CAG na przebieg choroby

Liczba powtórzeń sekwencji CAG w genie huntingtyny ma bezpośredni wpływ na przebieg choroby i determinuje około 60% zmienności wieku wystąpienia objawów⁸. Im większa liczba powtórzeń, tym wcześniejszy wiek wystąpienia objawów i szybsza progresja schorzenia⁸.

Wyróżnia się następujące kategorie w zależności od liczby powtórzeń CAG Zobacz więcej: Klasyfikacja powtórzeń CAG w pląsawicy Huntingtona:

• Mniej niż 27 powtórzeń – brak ryzyka rozwoju choroby²
• 27-35 powtórzeń – osoby nie zachorują, ale mogą przekazać gen kolejnym pokoleniom²
• 36-39 powtórzeń – zmniejszona penetracja, choroba może wystąpić bardzo późno lub wcale³
• 40 lub więcej powtórzeń – prawie pewny rozwój choroby⁹
• Ponad 60 powtórzeń – zazwyczaj prowadzi do młodzieńczej formy choroby³

Zjawisko antycypacji genetycznej

W pląsawicy Huntingtona obserwuje się zjawisko zwane antycypacją genetyczną⁹. Polega ono na tym, że przy przekazywaniu genu z pokolenia na pokolenie liczba powtórzeń CAG może się zwiększać, szczególnie gdy gen jest przekazywany przez ojca¹⁰. W rezultacie choroba może wystąpić w coraz młodszym wieku w kolejnych pokoleniach tej samej rodziny¹¹.

Badania wykazały, że jeśli dziecko odziedziczy gen z ponad 50 powtórzeniami CAG, istnieje 90% prawdopodobieństwo, że otrzymało go od ojca, ponieważ powtórzenia CAG są bardziej niestabilne przy przekazywaniu przez mężczyznę¹⁰.

Najnowsze odkrycia dotyczące mechanizmu choroby

Przełomowe badania opublikowane w ostatnich latach rzuciły nowe światło na mechanizm działania mutacji w pląsawicy Huntingtona Zobacz więcej: Najnowsze odkrycia w mechanizmie pląsawicy Huntingtona. Odkryto, że odziedziczona mutacja nie jest od razu szkodliwa dla komórek¹⁴. Przez dziesięciolecia pozostaje nieszkodliwa, ale stopniowo przekształca się w wysoce toksyczną formę, która następnie szybko zabija komórki¹⁴.

Badacze wykazali, że liczba powtórzeń CAG w poszczególnych komórkach mózgu zwiększa się z czasem życia. Początkowo wzrost jest powolny – mniej niż jedno powtórzenie rocznie w pierwszych dwóch dekadach życia¹⁴. Jednak gdy liczba powtórzeń w komórce osiągnie około 80 CAG, tempo ekspansji dramatycznie przyspiesza i w ciągu kilku lat może osiągnąć 150 powtórzeń¹⁴. Dopiero wtedy komórka choruje i umiera w ciągu kilku miesięcy¹⁴.

Czynniki wpływające na rozwój choroby

Oprócz liczby powtórzeń CAG, na rozwój pląsawicy Huntingtona wpływają także inne czynniki. Badania zidentyfikowały trzy główne kategorie czynników ryzyka: długość powtórzeń CAG w genie HTT, niestabilność sekwencji CAG oraz modyfikatory genetyczne⁹.

Pozostałe 40% zmienności w wieku wystąpienia objawów i tempie progresji choroby wynika z czynników środowiskowych i innych genów, które wpływają na mechanizm choroby⁸. Sugeruje się, że czynniki takie jak stres, poziom aktywności fizycznej, narażenie na toksyny czy dieta mogą przyspieszyć lub spowolnić progresję choroby¹⁵.

Znaczenie dla przyszłych terapii

Zrozumienie etiologii pląsawicy Huntingtona ma kluczowe znaczenie dla rozwoju przyszłych terapii. Nowe odkrycia sugerują, że zamiast skupiania się na redukcji ekspresji białka HTT, bardziej obiecującym podejściem terapeutycznym może być spowolnienie lub zatrzymanie ekspansji powtórzeń DNA¹⁴. Takie podejście mogłoby pomóc w opóźnieniu, a nawet zapobieżeniu rozwoju choroby¹⁴.