Mechanizmy molekularne rozwoju nowotworów kory nadnerczy

Rak nadnerczy to rzadki i agresywny nowotwór, którego patogeneza opiera się na skomplikowanych mechanizmach molekularnych i genetycznych12. Pomimo rzadkości tego schorzenia, ostatnie dekady przyniosły znaczący postęp w zrozumieniu procesów prowadzących do jego rozwoju, głównie dzięki badaniom genetycznym prowadzonym zarówno na poziomie dziedzicznym, jak i somatycznym1.

Ważne: Rozwój raka nadnerczy jest procesem wieloetapowym, w którym kluczową rolę odgrywają zaburzenia w określonych regionach chromosomowych (2, 11p15, 11q, 17p13) oraz mutacje w genach takich jak IGF-II, p53, β-katenina i receptor ACTH. Te zmiany genetyczne nadają komórkom przewagę wzrostową, prowadząc do powstania nowotworu1.

Podstawowe mechanizmy molekularne

Patogeneza raka nadnerczy charakteryzuje się akumulacją zmian chromosomowych, które korelują z progresją guza3. Badania wykazały pozytywną korelację między wielkością guza a liczbą aberracji chromosomowych, co sugeruje, że zmiany te gromadzą się w trakcie rozwoju nowotworu3. Geny zaangażowane w te zmiany można podzielić na dwie główne kategorie: geny supresorowe nowotworów oraz onkogeny3.

Zmiany molekularne prowadzą do inaktywacji genów supresorowych nowotworów i aktywacji onkogenów3. Większość przypadków raka nadnerczy ma charakter sporadyczny i wynika ze spontanicznych mutacji somatycznych4. Jednak około 5-10% przypadków powstaje w wyniku określonych chorób dziedzicznych, które zwiększają ryzyko rozwoju tego nowotworu5.

Kluczowe szlaki sygnałowe

Najważniejszymi szlakami sygnałowymi zaangażowanymi w patogenezę raka nadnerczy są szlaki p53/Rb oraz Wnt/β-katenina6. Szlak Wnt/β-katenina odgrywa szczególną rolę w rozwoju tego nowotworu Zobacz więcej: Szlak Wnt/β-katenina w raku nadnerczy. Zmiany genetyczne w tym szlaku zostały po raz pierwszy zidentyfikowane w rodzinnej polipowatości jelita grubego, a następnie rozszerzone na różne typy nowotworów3.

Badania profilowania genów w różnych typach guzów kory nadnerczy wykazały częstą aktywację genów będących celami szlaku Wnt7. W raku nadnerczy podejście mikroarray pokazało nadregulację genu ECN-1 (ectodermal-neural cortex-1)7. Te zmiany wydają się bardzo częste w raku nadnerczy, co jest zgodne z nieprawidłową aktywacją szlaku Wnt7.

Najczęstsze mutacje genetyczne

Badania prowadzone przez European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENS@T) i The Cancer Genome Atlas (TCGA) zidentyfikowały mutacje najczęściej występujące w raku nadnerczy4. Procesy i geny najczęściej dotknięte zmianami obejmują sygnalizację Wnt/β-katenina (ZNRF3 i CTNNB1), regulację cyklu komórkowego (TP53, CDKN2A, RB1 i CDK) oraz przebudowę chromatyny (MEN1 i DAXX)4. Szczegółowe omówienie najważniejszych mutacji znajduje się w osobnej sekcji Zobacz więcej: Najważniejsze mutacje genetyczne w raku nadnerczy.

Kluczowe informacje: Do 90% przypadków raka nadnerczy charakteryzuje się nadekspresją insulinopodobnego czynnika wzrostu-2 (IGF2), który jest potężnym promotorem wzrostu in vitro linii komórkowych raka kory nadnerczy48. Ta nadekspresja może być nawet 100-krotnie większa niż w prawidłowych tkankach9.

Czynniki epigenetyczne i mikroRNA

Oprócz zmian genetycznych, w patogenezie raka nadnerczy istotną rolę odgrywają również czynniki epigenetyczne10. Hipermetylacja promotorów i wyciszanie genów H19, PLAGL1, G0S2 i NDRG2 koreluje z gorszym przeżyciem u pacjentów z rakiem nadnerczy11. Badania wykazały również, że im bardziej hipermetylowany jest guz raka nadnerczy, tym bardziej jest agresywny12.

MikroRNA również odgrywają ważną rolę w rozwoju nowotworu. Badania wykazały, że w raku nadnerczy nadregulowane są mikroRNA: miR-184, miR-210 i miR-503, podczas gdy downregulowane są: miR-214, miR-375 i miR-51111. Niektóre z tych mikroRNA mogą służyć jako biomarkery prognostyczne13.

Klonalność i pochodzenie nowotworów

Analiza klonalności guza jest ważnym krokiem w ustaleniu komórkowego pochodzenia nowotworów i identyfikacji mechanizmów leżących u podstaw progresji guza2. Nowotwory monoklonalne powstają w wyniku zmian genetycznych, które nadają przewagę wzrostową komórce początkowo dotkniętej tymi zmianami2.

W przypadku pediatrycznego raka nadnerczy, badania genomiczne wykazały, że utrata heterozygotyczności chromosomu 11p z selekcją przeciwko chromosomowi macierzyńskiemu oraz wynikająca z tego nadekspresja IGF2 stanowią wczesne zdarzenie i charakterystyczną cechę procesu nowotworowego14. Ten mechanizm jest zgodny z nieprawidłowościami chromosomu 11p i nadekspresją IGF2 we wszystkich przypadkach z mutacjami dziedzicznymi TP5314.

Nowoczesne podejścia badawcze

Postępy w technologii analizy genetycznej w postaci sekwencjonowania nowej generacji oraz rozwój narzędzi bioinformatycznych pomogły w badaniu charakterystyki molekularnej tych guzów15. Te osiągnięcia otworzyły nowe kierunki badań mające na celu poprawę zrozumienia pacjentów z tym schorzeniem, co może być wykorzystane do odkrycia różnych celów diagnostycznych, prognostycznych i terapeutycznych15.

Przyszłe postępy w leczeniu raka nadnerczy będą zależeć od lepszego zrozumienia molekularnej patogenezy, co ułatwi wykorzystanie nowoczesnych metod leczenia nowotworów16. Mimo że szybko rozwijający się opis genomowy guzów kory nadnerczy nie był dotychczas wystarczający do wyjaśnienia heterogeniczności biologii guza i odpowiedzi na terapię, badania te stanowią podstawę dla rozwoju terapii celowanych17.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne mechanizmy molekularne odpowiedzialne za rozwój raka nadnerczy?

Główne mechanizmy obejmują mutacje genów supresorowych nowotworów (szczególnie TP53), aktywację onkogenów, nadekspresję insulinopodobnego czynnika wzrostu II (IGF2) oraz nieprawidłową aktywację szlaku Wnt/β-katenina.

Czy rak nadnerczy ma podłoże dziedziczne?

Większość przypadków (90-95%) ma charakter sporadyczny, ale około 5-10% powstaje w wyniku chorób dziedzicznych, takich jak zespół Li-Fraumeni, zespół Carneya czy zespół Lyncha.

Jaką rolę odgrywa gen TP53 w rozwoju raka nadnerczy?

Mutacje TP53 występują w 25-35% sporadycznych przypadków i są szczególnie częste w pediatrycznych formach choroby (50-96% przypadków). Te mutacje reprezentują późne zdarzenie w kancerogenezie i wiążą się z większymi guzami oraz bardziej zaawansowaną chorobą.

Co to jest IGF2 i dlaczego jest ważny w patogenezie raka nadnerczy?

IGF2 (insulinopodobny czynnik wzrostu-2) to białko, którego nadekspresja występuje w do 90% przypadków raka nadnerczy. Jest potężnym promotorem wzrostu komórek nowotworowych i może być nadekspresjonowany nawet 100-krotnie w porównaniu z prawidłowymi tkankami.

Jak zmiany chromosomowe wpływają na rozwój raka nadnerczy?

Istnieje pozytywna korelacja między wielkością guza a liczbą zmian chromosomowych, co sugeruje, że aberracje te gromadzą się podczas progresji nowotworu. Szczególnie ważne są zmiany w regionach chromosomowych 2, 11p15, 11q i 17p13.