Pralsetynib to nowoczesna substancja czynna z grupy inhibitorów kinazy białkowej, stosowana w leczeniu określonego typu zaawansowanego raka płuca. Jego działanie polega na blokowaniu nieprawidłowych sygnałów wzrostu komórek nowotworowych, co może prowadzić do zahamowania rozwoju choroby. Pralsetynib jest dostępny w formie kapsułek i przeznaczony do stosowania u dorosłych pacjentów z określonymi zmianami genetycznymi.

Jak działa pralsetynib?

Pralsetynib to lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej, stosowany głównie u dorosłych pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Jego działanie polega na hamowaniu sygnałów, które umożliwiają wzrost i rozwój komórek nowotworowych1.

Dostępne postacie i dawki pralsetynibu

  • Kapsułki twarde, 100 mg – przeznaczone do stosowania doustnego2.

Pralsetynib występuje wyłącznie jako jednoskładnikowy lek w postaci kapsułek, nie jest dostępny w połączeniu z innymi substancjami czynnymi2.

Najważniejsze wskazania do stosowania

  • Leczenie dorosłych pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem RET3.

Ogólne zasady dawkowania

Zalecana dawka to 400 mg raz na dobę, przyjmowana na pusty żołądek. Leczenie powinno być kontynuowane do momentu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych uniemożliwiających dalszą terapię4.

Najważniejsze przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa stosowania pralsetynibu

Nie zaleca się stosowania pralsetynibu w okresie ciąży i karmienia piersią. Lek może wpływać na prowadzenie pojazdów, szczególnie jeśli pojawią się objawy takie jak zmęczenie lub zaburzenia koncentracji. Nie wykazano istotnych różnic w bezpieczeństwie u osób starszych, jednak mogą one częściej doświadczać działań niepożądanych. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki, natomiast nie zaleca się stosowania u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby678.

Przedawkowanie pralsetynibu

Nie odnotowano przypadków przedawkowania pralsetynibu. W razie przyjęcia zbyt dużej dawki należy przerwać stosowanie leku i wdrożyć leczenie wspomagające, ponieważ nie istnieje specyficzne antidotum9.

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

  • Niedokrwistość
  • Zwiększenie aktywności aminotransferaz
  • Neutropenia
  • Zaparcia
  • Ból mięśniowo-szkieletowy
  • Zmęczenie
  • Leukopenia
  • Nadciśnienie tętnicze

Wymienione działania niepożądane należą do najczęściej zgłaszanych podczas terapii pralsetynibem1314.

Mechanizm działania pralsetynibu

Pralsetynib działa jako wybiórczy inhibitor kinazy białkowej RET, blokując sygnały odpowiedzialne za wzrost i namnażanie komórek nowotworowych z określonymi zmianami genetycznymi1.

Stosowanie pralsetynibu w ciąży

Pralsetynib nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez określony czas po zakończeniu terapii7.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pralsetynibu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Brakuje danych dotyczących tej grupy wiekowej6.

Stosowanie pralsetynibu przez kierowców

Pralsetynib może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, szczególnie jeśli wystąpią objawy takie jak zmęczenie lub zawroty głowy7.

Pralsetynib – porównanie substancji czynnych

Pralsetynib, selperkatynib i kryzotynib to nowoczesne inhibitory kinaz stosowane w leczeniu wybranych typów raka płuca. Różnią się mechanizmem działania, wskazaniami i bezpieczeństwem. Porównywane sub...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gavreto 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg pralsetynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Jasnoniebieska, nieprzezroczysta kapsułka twarda, rozmiaru 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości) z nadrukowanymi białym tuszem „BLU-667” na korpusie kapsułki i „100 mg” na wieczku kapsułki.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gavreto w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z RET-dodatnim (ang. Rearranged During Transfection, RET) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) nieleczonych wcześniej inhibitorem RET.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być inicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów do leczenia RET-dodatniego zaawansowanego NDRP powinien zostać przeprowadzony na podstawie zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 400 mg pralsetynibu raz na dobę na pusty żołądek (patrz sposób podawania). Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Jeśli po przyjęciu dawki pralsetynibu wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz kontynować przyjęcie kolejnej dawki o zaplanowanej porze. Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli dawka pralsetynibu zostanie pominięta, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe tego samego dnia. Następnego dnia należy wznowić przyjmowanie dobowych dawek pralsetynibu zgodnie z planem.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Modyfikacja dawkowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, na podstawie stopnia nasilenia oraz objawów klinicznych należy rozważyć przerwanie leczenia z redukcją lub bez redukcji dawki. Dawka podawana pacjentom może być zmniejszana o 100 mg do minimalnej dawki 100 mg raz na dobę. U pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 100 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę należy trwale zakończyć stosowanie produktu leczniczego Gavreto. Zalecane modyfikacje dawkowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Gavreto z powodu wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenieaModyfikacja dawki
    Zapalenie płuc/Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD)(patrz punkt 4.4)Stopień 1. lub 2.Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku nawracającegozapalenia płuc/ILD.
    Stopień 3. lub 4.Trwale zakończyć leczenie wprzypadku zapalenia płuc/ILD.
    Nadciśnienie tętniczeStopień 3.Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego Stopnia 3., które utrzymuje się pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, gdy nadciśnienietętnicze jest pod kontrolą.
    Stopień 4.Trwale zakończyć leczenieproduktem leczniczym Gavreto.
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazStopień 3. lub 4.Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto i monitorować aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) raz w tygodniu do czasu poprawy do Stopnia 1. lub stanu wyjściowego.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.W przypadku gdy aktywność transaminaz ponownie ulegnie zwiększeniu do Stopnia 3. lub wyższego, trwale zakończyć leczenie produktem leczniczymGavreto.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Działanie niepożądaneNasilenieaModyfikacja dawki
    Zdarzenia krwotoczneStopień 3. lub 4.Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu poprawy do Stopnia 1.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką.Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wystąpienia zagrażających życiu lub nawracających, ciężkichzdarzeń krwotocznych.
    Wydłużenie odstępu QTStopień 3.Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wydłużenia odstępu QT >500 ms do czasu powrotu odstępu QT do wartości <470 ms.Wznowić leczenie tą samą dawką, jeśli czynniki ryzyka powodujące wydłużenie odstępu QT zostaną zidentyfikowane i skorygowane.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, jeśli nie zostaną zidentyfikowane inne czynniki ryzyka powodujące wydłużenieodstępu QT.
    Stopień 4.Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto, jeśli u pacjenta występujezagrażająca życiu arytmia.
    Inne działania niepożądaneistotne klinicznie (patrz punkt 4.8)Stopień 3. lub 4.Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu poprawy do Stopnia ≤2.Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Trwale zakończyć w przypadku nawracających działań niepożądanych Stopnia4.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    a Działania niepożądane sklasyfikowane według Kryteriów Wspólnej Terminologii dla Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Nowotworów (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events , NCI-CTCAE) wersja 4.03 Modyfikacje dawki podczas stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu P-450 (CYP)3A4 lub połączenia inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) i silnych inhibitorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania pralsetynibu ze znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania z silnym inhibitorem CYP3A4 lub połączeniem inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4, obecnie stosowana dawka pralsetynibu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami w Tabeli 2.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Po przerwaniu stosowania silnego inhibitora CYP3A4 lub połączenia inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4 na 3-5 okresów półtrwania, należy wznowić stosowanie pralsetynibu w dawce przyjmowanej przed zastosowaniem inhibitora. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Gavreto podczas jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączenia inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Obecnie stosowana dawka produktu leczniczego GavretoZalecana dawka produktu leczniczego Gavreto
    400 mg doustnie raz na dobę200 mg doustnie raz na dobę
    300 mg doustnie raz na dobę200 mg doustnie raz na dobę
    200 mg doustnie raz na dobę100 mg doustnie raz na dobę
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Modyfikacje dawki podczas stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania z silnym induktorem CYP3A4, dawka pralsetynibu powinna zostać zwiększona do dwukrotności obecnie stosowanej dawki początkowej w 7. dniu jednoczesnego podawania pralsetynibu z silnym induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania silnego induktora CYP3A4 po co najmniej 14 dniach, należy wznowić stosowanie pralsetynibu w dawce przyjmowanej przed zastosowaniem induktora. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny [CL CR ] 30 do 89 ml/min określony wzorem Cockcrofta-Gaulta) nie jest zalecane dostosowanie dawki. Nie badano pralsetynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR 15 do 29 ml/min) lub schyłkową chorobą nerek (CL CR < 15 ml/min).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ pralsetynib jest wydalany przez nerki w znikomej ilości (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy [GGN] i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN i każda wartość AspAT) nie jest zalecane dostosowanie dawki. Pralsetynibu nie badano u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i więcej nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pralsetynibu w grupie pacjentów w wieku poniżej 18 lat z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP. Żadne dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Gavreto jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjenci powinni połykać kapsułki w całości popijając szklanką wody, na pusty żołądek. Nie powinno się spożywać pokarmu na co najmniej dwie godziny przed i przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu pralsetynibu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zapalenie płuc/ILD Zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki zapalenia płuc/ILD u pacjentów, którzy otrzymywali pralsetynib w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wystąpiły kliniczne objawy zapalenia płuc lub ILD. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z przedstawicielem zawodu medycznego w celu zgłoszenia nowych lub pogarszających się objawów oddechowych. Pacjentów, u których wystąpiły ostre lub pogarszające się objawy oddechowe wskazujące na zapalenie płuc/ILD (np. duszności, kaszel i gorączka), należy zbadać pod kątem wykluczenia innych potencjalnych przyczyn. Jeśli podejrzewany jest związek zapalenia płuc/ILD z pralsetynibem, dawkowanie produktu leczniczego Gavreto powinno zostać przerwane, zmniejszone lub trwale zakończone na podstawie nasilenia potwierdzonych przypadków zapalenia płuc/ILD (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych pralsetynibem w badaniach klinicznych obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Nadciśnienie tętnicze związane z terapią było najczęściej leczone za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gavreto u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Istniejące wcześniej nadciśnienie tętnicze należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto. Monitorowanie ciśnienia krwi jest zalecane po 1 tygodniu, a następnie co najmniej raz w miesiącu oraz zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Należy rozpocząć lub odpowiednio dostosować terapię przeciwnadciśnieniową. Leczenie produktem leczniczym Gavreto należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale zakończyć w zależności od nasilenia nadciśnienia tętniczego obserwowanego podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentów, którzy otrzymywali pralsetynib w badaniach klinicznych, zgłaszano ciężkie przypadki zwiększenia aktywności transaminaz (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność AlAT i AspAT przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto, co 2 tygodnie w trakcie pierwszych 3 miesięcy, następnie co miesiąc oraz zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Na podstawie stopnia nasilenia aktywności transaminaz obserwowanego podczas terapii produktem leczniczym Gavreto leczenie powinno zostać przerwane, dawka zmniejszona lub trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Zdarzenia krwotoczne Podczas stosowania produktu leczniczego Gavreto mogą wystąpić ciężkie, w tym śmiertelne, zdarzenia krwotoczne. U pacjentów, u których wystąpiło zagrażające życiu lub nawracające ciężkie krwawienie, należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego Gavreto (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydłużenie odstępu QT U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Gavreto w badaniach klinicznych, obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). Dlatego u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Gavreto wartość odstępu QT powinna być ≤470 ms i stężenie elektrolitów w surowicy powinno być w granicach normy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto oraz w jego trakcie należy skorygować hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię. Należy monitorować elektrokardiogram (EKG) i stężenie elektrolitów w surowicy pod koniec pierwszego tygodnia i pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym Gavreto, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, również w zależności od obecności innych czynników ryzyka (np. współistniejącej biegunki, wymiotów, nudności, jednoczesnego stosowania leków).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność podczas stosowania pralsetynibu u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, jak również u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4 lub produkty lecznicze, o których wiadomo, że są związane z wydłużeniem odstępu QT/QTc. Stosowanie produktu leczniczego Gavreto może wymagać przerwania, modyfikacji dawki lub zaprzestania stosowania (patrz punkt 4.2). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Gavreto z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem P-gp i silnego inhibitora CYP3A4, ponieważ mogą one spowodować zwiększenie stężenia pralsetynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Gavreto z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie pralsetynibu w osoczu (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Płodność i ciąża Podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki, mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.6). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Gavreto. Podczas leczenia pralsetynibem u kobiet jest wymagana wysoce skuteczna niehormonalna metoda antykoncepcji, ponieważ pralsetynib może unieczynniać hormonalne środki antykoncepcyjne. Jeśli hormonalna metoda antykoncepcji jest nieunikniona, w połączeniu z metodą hormonalną musi zostać zastosowana prezerwatywa. Należy kontynuować stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce twardej, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wskazują, że pralsetynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i transportowany przez P-gp. Induktory i inhibitory CYP3A4 i P-gp mogą zatem zmieniać stężenie pralsetynibu w osoczu. Substancje czynne, które mogą wpływać na pralsetynib Silne inhibitory CYP3A4 lub połączenie P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4 Jednoczesne podawanie pralsetynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem inhibitorów P- gp i silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenie pralsetynibu w osoczu, co może zwiększać częstość i nasilenie działań niepożądanych pralsetynibu. Jednoczesne podawanie 200 mg pralsetynibu raz na dobę z 200 mg itrakonazolu raz na dobę (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) zwiększało C max pralsetynibu o 84% i AUC 0-∞ o 251% w porównaniu z pralsetynibem stosowanym samodzielnie.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    Należy zatem unikać jednoczesnego podawania pralsetynibu z silnymi inhibitorami CYP3A lub połączeniem P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4 (włączając, ale nie ograniczając się do rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, nefazodonu, grejpfrutów lub gorzkich pomarańczy) (patrz punkt 4.4). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub połączeniem P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć obecnie stosowaną dawkę pralsetynibu (patrz punkt 4.2). Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie pralsetynibu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność pralsetynibu. Jednoczesne podawanie 400 mg pralsetynibu w pojedynczej dawce z 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) zmniejszało C max pralsetynibu o 30% a AUC 0-∞ o 68%.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    Na podstawie analizy PK populacji słabe induktory CYP3A4 zmniejszały narażenie na pralsetynib, ale nie były istotne klinicznie u pacjentów z NDRP. Należy zatem unikać jednoczesnego podawania pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A (włączając, ale nie ograniczając się do karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.4). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zwiększyć dawkę pralsetynibu (patrz punkt 4.2). Wrażliwe substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 oraz MATE2-K o wąskim indeksie terapeutycznym Jednoczesne podawanie pralsetynibu może zmieniać ekspozycję wrażliwych substratów enzymów CYP (CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8) oraz transporterów (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    Należy unikać stosowania leków będących substratami tych enzymów CYP i transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (włączając, ale nie ograniczając się do cyklosporyny, paklitakselu i warfaryny).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja kobiet i mężczyzn Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że pralsetynib może powodować uszkodzenia płodu (patrz punkt. 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto należy zweryfikować stan ciążowy kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną niehormonalną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Gavreto (patrz punkt 4.4). Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Gavreto. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas stosowania produktu leczniczego Gavreto.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pralsetynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach pralsetynib może powodować uszkodzenia płodu, gdy jest podawany kobietom w okresie ciąży. Nie należy stosować produktu leczniczego Gavreto w czasie ciąży, o ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia pralsetynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo czy pralsetynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią powinno zostać przerwane podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i na czas 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu pralsetynibu na płodność.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Na podstawie nieklinicznych wyników badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podczas leczenia pralsetynibem może dojść do upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej skutecznego zachowania płodności.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Gavreto ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ u pacjentów może wystąpić zmęczenie w trakcie leczenia produktem leczniczym Gavreto (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (47,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (46,0%), neutropenia (43,9%), zaparcie (41,9%), ból mięśniowo- szkieletowy (39,8%), zmęczenie (37,3%), leukopenia (35,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (33,9%) oraz nadciśnienie tętnicze (33,0%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (11,7%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (5,3%) oraz niedokrwistość (3,8%). Na podstawie danych z badań klinicznych, zaobserwowano zależność ekspozycja-odpowiedź dla każdego działania niepożądanego Stopnia 3. lub 4. przy wyższej ekspozycji, z szybszym czasem wystąpienia działań niepożądanych przy wzrastającej ekspozycji na pralsetynib. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 41,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi zmniejszeniem dawki były: neutropenia (14,0%), niedokrwistość (8,5%), limfopenia (5,3%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (5,3%), leukopenia (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (4,0%), nadciśnienie tętnicze (4,0%) oraz zmęczenie (3,8%). Trwałe zakończenie stosowania z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 8,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Gavreto były zapalenie płuc i nieinfekcyjne zapalenie płuc (1,9% dla każdego). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Populacja, u której oceniano bezpieczeństwo stosowania, obejmuje łącznie 528 pacjentów, w tym 281 pacjentów z zaawansowanym NDRP, a także pacjentów z innymi guzami litymi (w tym rakiem tarczycy z fuzją RET i rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją RET), którzy otrzymywali pralsetynib w dawce początkowej 400 mg, patrz punkt 5.1.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa we wszystkich wskazaniach. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto w badaniu ARROW (Tabela 3), na podstawie klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono z użyciem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej częstości występowania i ciężkości. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniu ARROW (N=528) u pacjentów z zaawansowanym NDRP leczonych 400 mg produktu leczniczego Gavreto
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów / działanianiepożądaneKategoria częstościWszystkie stopnie %Stopnie 3-4 %
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zapalenie płuc1Zakażenie dróg moczowychBardzo często17,412,710,23,8
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Niedokrwistość247,217,6
    Neutropenia343,920,1
    Leukopenia4Bardzo często35,48,3
    Limfopenia522,314,2
    Trombocytopenia618,84,7
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hipokalcemia20,63,6
    Hiperfosfatemia17,80,2
    HipoalbuminemiaBardzo często11,6-
    Hipofosfatemia10,45,5
    Hiponatremia10,24,2
    Zaburzenia układu nerwowego
    Zaburzenia smaku7Bardzo często15,9-
    Ból głowy815,70,4
    Zaburzenia naczyniowe
    Nadciśnienie tętnicze9Bardzo często33,016,1
    Krwotok1018,83,0
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Kaszel1123,70,6
    DusznośćBardzo często16,92,1
    Nieinfekcyjne zapalenie płuc11,63,0
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zaparcie41,929,415,915,915,312,30,62,8-0,21,31,1
    Biegunka
    Suchość błony śluzowej
    jamy ustnejBardzo często
    Nudności
    Ból brzucha13
    Wymioty
    Zapalenie jamy ustnej14Często6,81,3
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększenie aktywności
    aminotransferazy46,05,7
    asparaginowej*
    Zwiększenie aktywnościBardzo często
    aminotransferazy33,94,2
    alaninowej*
    Hiperbilirubinemia1513,41,3
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Wysypka16Bardzo często17,2-
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Ból mięśniowo-szkieletowy17 Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej wekrwiBardzo często39,816,32,16,4
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Zmęczenie1837,34,0
    Obrzęk19Bardzo często28,20,2
    Gorączka25,21,1
    Zaburzenia serca
    Wydłużenie odstępu QT20Często5,10,4
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    Zwiększenie poziomukreatyniny we krwiBardzo często22,30,4
    Badania diagnostyczne
    Zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej we krwiBardzo często10,41,1
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    1 w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii pneumocystis jiroveci, cytomegalowirusowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, zakażenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii haemophilusowej, zapalenie płuc o etiologii grypowej, paciorkowcowe zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii moraxella, zapalenie płuc o etiologii gronkowcowej, zapalenie płuc o etiologii pseudomonas, atypowe zapalenie płuc o etiologii mycobacterium, zapalenie płuc o etiologii legionellowej 2 w tym niedokrwistość, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie poziomu hemoglobiny, niedokrwistość aplastyczna 3 w tym zmniejszenie liczby neutrofili, neutropenia 4 w tym zmniejszenie liczby krwinek białych, leukopenia 5 w tym limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów 6 w tym trombocytopenia, zmniejszenie liczby płytek krwi 7 w tym brak odczuwania smaku, zaburzenia odczuwania smaku 8 w tym ból głowy, napięciowy ból głowy 9 w tym nadciśnienie tętnicze, zwiększenie ciśnienia krwi 10 w tym 39 preferowanych terminów z wąskiego zakresu SMQ Haemorrage (z wyłączeniem terminów laboratoryjnych) z wyłączeniem terminów związanych z inwazyjnym podaniem leku, terminów związanych z pęknięciem, rozsianą koagulopatią wewnątrznaczyniową, terminów związanych z krwotokami urazowymi oraz terminów związanych z krwotokami w czasie ciąży, porodu lub u noworodka 11 w tym kaszel, kaszel z odkrztuszaniem 12 w tym nieinfekcyjne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc 13 w tym ból brzucha, ból w nadbrzuszu 14 w tym zapalenie jamy ustnej, afty 15 w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, zwiększenie stężenia bilirubiny niezwiązanej 16 w tym wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, wysypka krostkowa, wysypka plamista, wysypka rumieniowa 17 w tym ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból mięśniowy, ból stawowy, ból kończyn, ból karku, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból kości, ból kręgosłupa, sztywność mięśniowo-szkieletowa 18 w tym astenia, zmęczenie 19 w tym obrzęk, opuchlizna twarzy, opuchlizna obwodowa, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek, uogólniony obrzęk, opuchlizna, obrzęk miejscowy 20 w tym wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zespół wydłużonego odstępu QT * dodatkowo, 3,0% zgłoszeń zwiększenia aktywności transaminaz (0,6% dla Stopni 3-4) Opis wybranych działań niepożądanych Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD Nieinfekcyjne zapalenie płuc oraz ILD wystąpiło u 11,6% z 528 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi, włączonych do badania ARROW, którzy otrzymywali produkt leczniczy Gavreto (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Spośród pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15,6 tygodni. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD jako ciężkie działanie niepożądane zgłoszono u 5,3% pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. (2,5%), Stopnia 4. (0,6%) i jedno śmiertelne (Stopnia 5.) zdarzenie (0,2%). W badaniach klinicznych większość pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem płuc Stopnia 1. lub 2. była w stanie kontynuować leczenie bez nawrotu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD po przerwaniu dawkowania i zmniejszeniu dawki. Wstrzymanie dawkowania wystąpiło u 8,9%, zmniejszenie dawki u 5,3% oraz stałe zakończenie dawkowania z powodu ILD/nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 1,9% pacjentów. Mediana czasu do wznowienia leczenia wyniosła 3,7 tygodnia. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze) występowało u 33,0% z 528 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi, w tym zdarzenia Stopnia ≤2 u 16,9% pacjentów oraz Stopnia 3.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    u 16,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń Stopnia 4. lub 5. Spośród pacjentów, w których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,1 tygodnia. Nadciśnienie tętnicze jako ciężkie działanie niepożądane zgłoszono u 1,3% wszystkich pacjentów (wszystkie zdarzenia Stopnia 3.). Wstrzymanie dawkowania wystąpiło u 7,4% pacjentów, zmniejszenie dawki u 4,0% oraz jeden pacjent (0,2%) wymagał stałego zaprzestania podawania leku. Mediana czasu do ustąpienia objawów wyniosła 3,1 tygodnia. Zwiększenie aktywności transaminaz Zwiększenie aktywności AspAT wystąpiło u 46,0% z 528 pacjentów, w tym Stopnia 3. lub 4. u 5,7% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 33,9% pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. lub 4. u 4,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zwiększenia aktywności AspAT wyniosła 2,1 tygodnia i 3,1 tygodnia dla zwiększonej aktywności AlAT.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane zwiększenia aktywności AspAT i AlAT zgłaszano dla 0,6% wszystkich pacjentów dla każdego z nich. Wstrzymanie dawkowania z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wystąpiło odpowiednio u 4,4% oraz 3,4% pacjentów oraz zmniejszenie dawki u 1,3% dla obydwu zdarzeń. Żaden z pacjentów nie wymagał trwałego zaprzestania podawania. Mediana czasu do ustąpienia objawów wyniosła 5,3 i 4,1 tygodnia odpowiednio dla zwiększonych aktywności AspAT i AlAT. Zdarzenia krwotoczne Zdarzenia krwotoczne wystąpiły u 18,8% z 528 pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. u 2,8% pacjentów oraz zdarzenia Stopnia 4. lub śmiertelne (Stopnia 5.) wystąpiły u jednego pacjenta (0,2%). Ciężkie krwotoczne działania niepożądane zgłaszano dla 3,2% pacjentów. Czternastu pacjentów (2,7%) wymagało wstrzymania dawkowania oraz redukcji dawki lub stałego zakończenia dawkowania z powodu krwotoku oba wystąpiły u jednego pacjenta.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT wystąpiło u 5,1% z 528 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi. U 2 pacjentów (0,4%) zdarzenie oceniono jako poważne. Większość pacjentów doświadczyło zdarzeń innych niż poważne, np. Stopnia 1. u 21 (4,0%) oraz Stopnia 2. u 4 (0,8%) pacjentów. U dwóch pacjentów (0,4%) wystąpiły zdarzenia wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie Stopnia 3., które u obu ustąpiły. Żaden przypadek wydłużenia odstępu QT nie był śmiertelny lub zagrażający życiu. U trzech pacjentów (0,6%) wystąpiło zdarzenie, które nie ustąpiło w momencie odcięcia danych. Dwóch pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie wymagało zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Żadne zdarzenie związane z wydłużenien odstępu QT nie prowadziło do trwałego zakończenia leczenia pralsetynibem. Zakażenia Zakażenia występowały powszechnie u 57,2% z 528 pacjentów w czasie mediany czasu leczenia wynoszącej 9,5 miesiąca.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Najczęściej (>10%) zgłaszano zapalenie płuc i zakażenie dróg moczowych (odpowiednio 14,2% i 12,7%). Większość zakażeń miała łagodny przebieg (Stopień 1. lub 2.) i ustępowała; ciężkie zakażenia (Stopień ≥3.) wystąpiły u 23,5% pacjentów (w tym zdarzenia śmiertelne odnotowano u 1,9%). Zakażenia zgłoszone jako ciężkie wystąpiły u 24,2% pacjentów. Najczęstszą (>2%) poważną infekcją było zapalenie płuc (9,8%), następnie zakażenie dróg moczowych (3,4%) i sepsa (2,8%). Większość pacjentów, u których wystąpiła sepsa, zgłosiła jednocześnie zapalenie płuc lub zakażenie dróg moczowych. Przerwanie dawkowania z powodu zakażeń wystąpiło u 19,5% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [6,8%] i zakażenia dróg moczowych [2,7%]). Z powodu zakażeń dawkę zmniejszono u 3,2% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [1,9%]). Trwałe zakończenie leczenia z powodu zakażeń było wymagane u 3,4% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [1,7%]).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Podeszły wiek W badaniu ARROW (N=528), 37,8% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat), u większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania niepożądane prowadzące do stałego przerwania dawkowania (25,8% w porówaniu z 13,4%). Spośród powszechnie zgłaszanych zdarzeń występujących ze zwiększoną częstością u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 roku życia), nadciśnienie tętnicze wykazuje największą różnicę w porówaniu z pacjentami <65 roku życia. Przewiduje się jednak, że nadciśnienie tętnicze będzie występować częściej również w populacji osób starszych. Starsi pacjenci zgłaszali więcej działań niepożądanych Stopnia 3. i wyższych w porówaniu z młodszymi pacjentami (87,1% w porówaniu z 72,3%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas badań klinicznych nad pralsetynibem nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Maksymalna dawka pralsetynibu badana klinicznie wynosi 600 mg doustnie raz na dobę. Działania niepożądane obserwowane przy tej dawce były zgodne z profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.8). Postępowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Gavreto. W przypadku podejrzenia przedawkowania, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Gavreto i wprowadzić leczenie wspomagające. Na podstawie dużej objętości dystrybucji pralsetynibu i szerokiej zdolności do wiązania z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa spowodowała znaczące usunięcie pralsetynibu.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE23. Mechanizm działania Pralsetynib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej, skierowanym wybiórczo na onkogenne fuzje RET (KIF5B-RET i CCDC6-RET). W przypadku NDRP fuzje RET są jednymi z głównych czynników onkogennych. W warunkach in vitro pralsetynib hamował kilka onkogennych RET fuzji kinaz silniej niż kinaz niedocelowych w stężeniach istotnych klinicznie, (np. z 81-krotną selektywnością w stosunku do VEGFR2). Pralsetynib wykazywał działanie przeciwnowotworowe w hodowlach komórkowych oraz modelach implantacji guzów zwierzęcych reprezentujących wiele typów nowotworów z omijającymi, onkogennymi fuzjami RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET). Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Zdolność pralsetynibu do wydłużania odstępu QT zbadano u 34 pacjentów z guzami litymi z fuzją RET, otrzymującymi 400 mg raz na dobę w dedykowanym badaniu cząstkowym EKG.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów otrzymujących pralsetynib w badaniu ARROW zgłaszano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). W związku z tym u pacjentów leczonych pralsetynibem może być wymagane przerwanie lub modyfikacja dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4.) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Gavreto zbadano u pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP w badaniu BLU-667-1101 (ARROW), wieloośrodkowym, otwartym, wielokohortowym badaniu klinicznym fazy I/II bez randomizacji. Do badania włączono, w oddzielnych grupach, pacjentów z RET-dodatnim NDRP, który uległ progresji po chemioterapii na bazie platyny, jak również pacjentów, u których progresja wystąpiła po uprzedniej terapii innej niż oparta na platynie lub którzy nie byli uprzednio poddani terapii systemowej. Badanie trwało w momencie uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Od wszystkich pacjentów z NDRP wymagano obecności choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej, mierzalnej przy użyciu kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ) wersja 1.1 (v1.1) oraz obecności fuzji RET potwierdzonej lokalnym testem (sekwencjonowaniem nowej generacji [ang. Next Generation Sequencing , NGS], hybrydyzacją fluorescencyjną in situ [ang. fluorescence in situ hybridization , FISH], innym). Włączono pacjentów z obecnością bezobjawowych przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w tym pacjentów stosujących steroidy w stałej lub malejącej dawce w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Protokół wykluczał pacjentów ze znaną pierwotną zmianą czynnika innego niż fuzje RET, pacjentów z zespołem przedłużonego odstępu QT lub Torsades de pointes w wywiadzie lub z zespołem przedłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, z klinicznymi objawami nieinfekcyjnego zapalenia płuc oraz wszelkimi wcześniejszymi lub trwającymi, klinicznie istotnymi stanami chorobowymi, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo pacjenta.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym wskaźnikiem pomiaru skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR), według RECIST v1.1 oceniany przez Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review , BICR). Drugorzędowymi wskaźnikami pomiaru skuteczności były czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival , PFS) oraz przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS). Ogólna populacja pacjentów z NDRP z fuzją RET Grupa do analizy skuteczności składała się z 233 pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych dawką początkową 400 mg doustnie raz na dobę, w tym z 75, którzy nie byli uprzednio poddani leczeniu oraz 136, którzy otrzymywali poprzednio chemioterapię na bazie platyny. Od czasu ostatniego odcięcia danych klinicznych mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 17,1 miesiąca.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Charakterystyka demograficzna 233 pacjentów była następująca: 52,4% kobiety, 51,9% rasy białej, 39,5% Azjaci, 3,9% Hiszpanie/Latynosi, mediana wieku wynosiła 60,0 lat (zakres: 26 do 87), z 37,8% pacjentów w wieku ≥65 lat. U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności według ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0 (33,5%) lub 1 (63,9%), rozpoznano u nich chorobę w fazie rozsiewu (97,4%), nigdy nie palili (62,2%) lub palili w przeszłości (33,5%) oraz rozpoznano u nich typ gruczolakoraka (96,1%). U 37,3% pacjentów obserwowano występowanie w przeszłości przerzutów do mózgu. U pacjentów, którzy otrzymywali poprzednio chemioterapię na bazie platyny (N=136), mediana wcześniejszej terapii systemowej wynosiła 2 (zakres 1-8). Oprócz chemioterapii na bazie platyny, u 40,4% stosowano uprzednio terapię anty-PD-1/PD-L1, u 27,9% inhibitory wielokinazowe (ang. multikinase inhibitors , MKI), a 47,8% otrzymało wcześniejszą radioterapię.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    21,3% pacjentów uprzednio niepoddanych terapii systemowej (N=75) otrzymało wcześniejszą radioterapię. Fuzje RET wykryto u 79,4% pacjentów przy użyciu NGS (42,9% próbek guza; 15,9% próbek krwi lub osocza, 20,6% nieznanych), 18,0% przy użyciu FISH, a 2,6% przy użyciu innych metod. Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi RET były KIF5B (70,4%) oraz CCD6 (17,6%). Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 4. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 1,8 miesiąca dla populacji ogólnej (zakres 0,9-11,4 miesięcy), jak również dla pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię na bazie platyny (zakres 1,3-11,4 miesięcy) oraz u pacjentów uprzednio nie poddanych terapii (zakres 0,9-6,1 miesięcy). Tabela 4. Wyniki skuteczności dla RET-dodatniego zaawansowanego NDRP (ARROW) (grupa do analizy skuteczności)
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr ocenyskutecznościOgółem(N=233)Poddani uprzednio chemioterapii na bazie platyny (N=136)Poddani uprzednio terapii systemowej nieopartej na platynie(N=22)Uprzednio niepoddani terapii (N=75)
    Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)a (95%CI)64,4%(57,9%, 70,5%)58,8%(50,1%,67,2%)72,7%(49,8%,89,3%)72,0%(60,4%,81,8%)
    Odpowiedź całkowita, n (%)11 (4,7)7 (5,1)04 (5,3)
    Odpowiedź częściowa, n (%)139 (59,7)73 (53,7)16 (72,7)50 (66,7)
    Czas trwania odpowiedzi (DOR)N=150N=80N=16N=54
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    DOR, mediana (95% CI) wmiesiącach22,3 (14,7; NR)22,3 (15,1; NR)NR (9,2; NR)NR (9,0; NR)
    Pacjenci z DOR ≥ 6 miesięcyb, %68,0%73,8%81,3%55,6%
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NR= nie osiągnięty a Potwierdzony ogólny wskaźnik odpowiedzi oceniany przez BICR b Obliczony na podstawie odsetka respondentów, których obserwowany czas trwania odpowiedzi wynosi co najmniej 6 miesięcy lub więcej ORR i mediana DOR dla 233 pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP w grupie do analizy skuteczności wynosiły odpowiednio 64,4% (95% CI: 57,9; 70,5) i 22,3 miesiąca (95% CI: 14,7; NR). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w skuteczności u pacjentów z partnerem fuzyjnym KIF5B lub CCDC6. Wskaźniki odpowiedzi oceniane przez BICR wynosiły: ORR= 67,7% (95% CI: 59,9, 74,8) u 164 pacjentów z partnerem fuzyjnym KIF5B; oraz ORR= 68,3% (95% CI: 51,9, 81,9) u 41 pacjentów z partnerem fuzyjnym CCDC6. ORR w zakresie zmian wewnątrzczaszkowych oceniany przez BIRC wynosił 70,0% (95% CI: 34,8, 93,3) u 10 pacjentów z odpowiedzią możliwą do oceny, z przerzutami do mózgu w stanie wyjściowym, w tym u 3 pacjentów z odpowiedzią całkowitą.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów z mierzalną zmianą docelową guz uległ zmniejszeniu w wyniku leczenia pralsetynibem. Populacja osób w podeszłym wieku W badaniu ARROW (N=528) 37,8% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce, bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami. Populacja dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu leczniczego Gavreto we wszystkich podzbiorach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuc (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuc) (informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne C max oraz AUC pralsetynibu zwiększają się niejednoznacznie w zakresie dawek 60 mg do 600 mg raz na dobę (0,15 do 1,5-krotności zalecanej dawki); u zdrowych ochotników farmakokinetyka była liniowa w zakresie dawek 200 oraz 400 mg. Stężenia pralsetynibu w osoczu osiągały stan stacjonarny w czasie 3 do 5 dni. W zalecanej dawce 400 mg raz na dobę na czczo, średnie C max pralsetynibu w stanie stacjonarnym wynosiło 2830 ng/ml oraz średnia powierzchnia pola pod krzywą stężenia do czasu w stanie stacjonarnym (AUC 0-24h ) wynosiła 43900 h•ng/ml. Średni wskaźnik akumulacji wynosił ~2-krotności po powtórnym dawkowaniu. Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) mieściła się w zakresie od 2,0 do 4,0 godzin po podaniu pojedynczych dawek 60 mg do 600 mg pralsetynibu (0,15 do 1,5-krotności zalecanej dawki). Biodostępność bezwzględna pralsetynibu nie została określona.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ pokarmu Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg produktu leczniczego Gavreto z wysokotłuszczowym posiłkiem (około 800 do 1000 kalorii, z czego 50 do 60% kalorii z tłuszczu), średnie (90% CI) C max pralsetynibu zwiększyło się o 104% (65%, 153%), średnie AUC 0-∞ zwiększyło się o 122% (96%, 152%) oraz mediana T max uległa opóźnieniu z 4 do 8,5 godziny w porównaniu do wartości na czczo. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji pralsetynibu wynosi 3,8 l/kg (268 l). Stopień wiązania pralsetynibu z białkami osocza wynosi 97,1% i zależy od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6 do 0,7. Metabolizm W warunkach in vitro pralsetynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 oraz UGT1A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6 oraz CYP1A2. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki około 310 mg pralsetynibu znakowanego radioaktywnie, metabolity pralsetynibu po utlenieniu (M531, M453, M549b) i glukuronidacji (M790) zostały wykryte w ilościach niewielkich do śladowych (~5%).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Średni okres półtrwania pralsetynibu w fazie eliminacji w osoczu wynosił 14,7 godziny po podaniu pojedynczej dawki 400 mg (zalecana dawka) pralsetynibu i 22,2 godziny po podaniu dawek wielokrotnych 400 mg pralsetynibu. Pozorny klirens (CL/F) pralsetynibu w stanie stacjonarnym wynosi 9,1 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki pralsetynibu znakowanego radioaktywnie, 72,5% dawki radioaktywnej odzyskano w kale (66% w postaci niezmienionej) i 6,1% w moczu (4,8% w postaci niezmienionej). Interakcje z substratami CYP Badania in vitro wskazują, że pralsetynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie. Pralsetynib może mieć potencjał do hamowania lub indukowania CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie. Interakcje z białkami transportującymi Badania in vitro wskazują, że pralsetynib może mieć potencjalny wpływ hamujący na białka P-gp, BCRP, OATP1B1, OAT1, MATE1 oraz MATE2-K w stężeniach istotnych klinicznie.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pralsetynib jest substratem dla P-gp (patrz punkt 4.5). Badania in vitro z transporterami leków Badania in vitro wskazują, że pralsetynib może być potencjalnym substratem glikoproteiny P (P-gp) i BCRP w stężeniach istotnych klinicznie. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce pralsetynibu w zależności od wieku (19 do 87 lat), płci, rasy (biała, czarna, azjatycka), masy ciała (34,9 do 128 kg), łagodnej do umiarkowanej (CL CR 30 do 89 ml/min określony przez Cockcrofta-Gaulta) niewydolności nerek lub łagodnej niewydolności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN oraz AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 x GGN i każda wartość AspAT). Wpływ ciężkiej niewydolności nerek (CL CR 15 do 29 ml/min), schyłkowej choroby nerek (CL CR <15 ml/min) lub umiarkowanej do ciężkiej niewydolności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 x GGN i każda wartość AspAT) na farmakokinetykę pralsetynibu nie jest znany (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawki u wyżej wymienionych, szczególnych grup pacjentów.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności dawek wielokrotnych W badaniach trwających do 13 tygodni prowadzonych na szczurach i małpach cynomolgus, pierwotne wyniki badań przy narażeniu podobnym do narażenia u ludzi w stanie stacjonarnym (AUC) przy dawce 400 mg raz na dobę u chorych z zaawansowanym NDRP, obejmowały dysplazję nasadową u szczurów (2-krotna przewaga) oraz skutki hematologiczne (1-krotna przewaga) u obu gatunków. Dodatkowe niekorzystne wyniki badań przy większym narażeniu obejmują zmiany zwyrodnieniowe w męskich i żeńskich narządach rozrodczych (2-krotna przewaga) oraz zwiększenie stężenia fosforu we krwi z odpowiadającą mu mineralizacją w tkankach miękkich u szczurów (≥2-krotna przewaga), a także krwotok z mięśnia sercowego u szczurów (4,4-krotna przewaga). Podwyższone ciśnienie tętnicze obserwowano u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 25 mg/kg (2-krotnie).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach trwających 13 tygodni, narażenie na pralsetynib, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (ang. No-Observed-Adverse-Effect Level , NOAEL), wynosiło 10 mg/kg/dobę u obu gatunków, co odpowiadało narażeniu (AUC) o przewadze 1-krotnej w stosunku do narażenia u człowieka. Nie istnieje dowód na wywoływanie zaburzeń żołądkowo-jelitowych u obu gatunków w dawkach sięgających dawki NOAEL 10 mg/kg (0,9-krotna przewaga) w odniesieniu do narażenia miejscowego i toksyczności. Przy zastosowaniu wyższych dawek u małp zaobserwowano owrzodzenia żołądkowo- jelitowe. Embriotoksyczność/Teratogenność W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu podawanie pralsetynibu szczurom w okresie organogenezy wywoływało działanie teratogenne i embriotoksyczne przy narażeniu niższym niż narażenie kliniczne u człowieka w stanie stacjonarnym (AUC) przy dawce 400 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zniekształcenia, w tym narządów wewnętrznych (głównie nerek i moczowodu) oraz szkieletu (kręgowe, żeber, chrząstki żebrowej oraz nieprawidłowości wewnątrzkręgowe) obserwowano przy około 0,2-krotności narażenia u człowieka. Utrata poimplantacyjna wystąpiła przy 0,5-krotności narażenia człowieka i wzrosła do częstości 100% przy 1,5-krotności narażenia człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję W dedykowanym badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego przeprowadzonym u leczonych samców szczurów połączonych w pary z leczonymi samicami szczurów, pralsetynib nie miał wpływu na wyniki krycia samców i samic ani na zdolność do zajścia w ciążę. Jednakże, zgodnie z wynikami badania toksykologicznego rozwoju embrionalno-płodowego, utrata poimplantacyjna nastąpiła przy dawce zaledwie 5 mg/kg (około 0,3-krotnego narażenia u człowieka [AUC] przy klinicznej dawce 400 mg na podstawie danych toksykokinetycznych z 13-tygodniowego badania toksykologicznego szczurów).
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przy dawce 20 mg/kg (około 2,5-3,6-krotnego narażenia u człowieka) u 82% samic szczurów miot uległ resorpcji z 92% utratą po implantacji (wczesna resorpcja). W 13-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u samców szczurów stwierdzono mikroskopowe dowody na zwyrodnienie/atrofię cewek w jądrze z drugorzędowymi szczątkami komórkowymi i zmniejszoną ilością plemników w świetle najądrza, co korelowało z niższymi średnimi masami jąder i najądrzy oraz całościową obserwacją miękkich i małych jąder. Samice szczurów wykazały zwyrodnienie ciałka żółtego w jajniku. W przypadku obu płci skutki te obserwowano przy dawkach pralsetynibu ≥10 mg/kg/dobę, około 0,9-krotnego narażenia u człowieka (na podstawie AUC) przy dawce klinicznej 400 mg. W 13-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u małp w dawce do 10 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 1-krotne narażenie u człowieka przy dawce 400 mg raz na dobę) nie odnotowano żadnych zmian w narządach rozrodczych.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Genotoksyczność i kancerogenność Pralsetynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji powrotnych (Amesa) na komórkach bakteryjnych oraz dał negatywny wynik w badaniu aberracji chromosomowych na ludzkich limfocytach in vitro jak i testach mikrojądrowych szpiku kostnego szczurów in vivo . Nie przeprowadzono badań kancerogenności z pralsetynibem.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Korpus kapsułki Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia preżelowana Sodu wodorowęglan Kwas cytrynowy Magnezu stearynian Wieczko kapsułki Błękit brylantowy FCF (E133) Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Tusz drukarski Szelak Glikol propylenowy (E1520) Potasu wodorotlenek Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem zabezpieczającym przed dostępem dzieci (polipropylenowym) i zafoliowaną indukcyjnie wkładką uszczelniającą oraz saszetką ze środkiem suszącym (żelem krzemionkowym). Wielkości opakowań: 60, 90, 120 kapsułek.
  • CHPL leku Gavreto, kapsułki twarde, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg selperkatynibu. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg selperkatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 6 x 18 mm (rozmiar 2), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „3977” i „40 mg”. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Niebieskie, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 8 x 22 mm (rozmiar 0), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „2980” i „80 mg”.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z: – zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET , którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET ; – zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET , gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET przynoszą ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1 ) . Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z: – zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET opornych na leczenie jodem radioaktywnym (w przypadkach, gdy podawanie jodu radioaktywnego jest właściwe);  zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET .
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retsevmo powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Badanie na obecność rearanżacji genu RET Obecność mutacji w genie RET (RRT) lub fuzji genu RET (wszystkie pozostałe typy nowotworów) należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia produktem Retsevmo. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Retsevmo wyliczona na podstawie masy ciała to: - mniej niż 50 kg: 120 mg dwa razy na dobę. - 50 kg lub więcej: 160 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu. Zasady modyfikacji dawki produktu Retsevmo podsumowano w Tabeli 1 i Tabeli 2. Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawki produktu Retsevmo w zależności od masy ciała w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Modyfikacja dawkowaniaDorośli i młodzież o masie ciała ≥50 kgDorośli i młodzież o masie ciała <50 kg
    Dawka początkowa160 mg doustnie dwa razy nadobę120 mg doustnie dwa razy nadobę
    Pierwsze zmniejszenie dawki120 mg doustnie dwa razy na dobę80 mg doustnie dwa razy na dobę
    Drugie zmniejszenie dawki80 mg doustnie dwa razy nadobę40 mg doustnie dwa razy nadobę
    Trzecie zmniejszenie dawki40 mg doustnie dwa razy na dobęNie dotyczy
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Niepożądanedziałanie lekuModyfikacja dawki
    Zwiększenie aktywności AlAT lub AspATStopnia 3. lub stopnia 4.selperkatynib jest tolerowany bez nawracającego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, zwiększyć dawkę o 1 poziom.nawrotu przez co najmniej 4 tygodnie, zwiększyć dawkę do dawki przyjmowanej przed wystąpieniem zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4.selperkatynibu, jeśli zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3.lub 4. nawraca pomimo modyfikacji dawki.
    NadwrażliwośćWszystkich stopnizmniejszyć dawkę steroidów.
    Wydłużenie odstępu QTStopnia 3.>500 ms wstrzymać dawkowanie, dopóki długość odstępu QTcF nie zmniejszy się<470 ms lub nie powróci do wartości początkowej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
     Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu początkowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie od dawki zmniejszonej o 2 poziomy.  Jeśli po co najmniej 2 tygodniach  Jeśli selperkatynib jest tolerowany bez  Trwale zaprzestać podawania  Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów toksyczności i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce wynoszącej 1 mg/kg masy ciała (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie selperkatynibu w dawce wynoszącej 40 mg dwa razy na dobę, kontynuując jednocześnie leczenie steroidami. W przypadku nawrotu nadwrażliwości zaprzestać podawania selperkatynibu.  Jeżeli po upływie co najmniej 7 dni selperkatynib jest tolerowany bez nawracającej nadwrażliwości, stopniowo zwiększać dawkę selperkatynibu o jeden poziom każdego tygodnia do chwili osiągnięcia dawki przyjmowanej przed wystąpieniem nadwrażliwości.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Jeśli selperkatynib był dobrze tolerowany co najmniej przez 7 dni w dawce ostatecznej,  W przypadku wydłużenia odstępu QTcF  Wznowić leczenie selperkatynibem od następnej dawki niższej o jeden poziom.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Stopnia 4.rytmu serca.
    Nadciśnienie tętniczeStopnia 3.poziom (patrz punkty 4.4 i 4.8).
    Stopnia 4.podawania selperkatynibu.
    IncydentykrwotoczneStopnia 3.selperkatynibu.
    Stopnia 4.
    Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płucStopnia 2.czasu ustąpienia objawów.płuc i (lub) zapalenia płuc.
    Stopnia 3. lub stopnia 4.
    Inne działania niepożądaneStopnia 3. lub stopnia 4.selperkatynibu.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
     Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu, jeśli wydłużenie odstępu QT wciąż jest niekontrolowane po dwukrotnym zmniejszeniu dawki lub jeśli u pacjenta występują przedmiotowe albo podmiotowe objawy ciężkich zaburzeń  Przed rozpoczęciem leczenia należy ustabilizować ciśnienie tętnicze u pacjenta.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu na pewien czas w przypadku wystąpienia istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego, dopóki nie zostanie ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi. W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych należy wznowić podawanie od następnej dawki niższej o jeden  Jeśli istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia nie można ustabilizować, należy trwale zaprzestać  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 3.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania  Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu.  Wstrzymać podawanie selperkatynibu do  Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Odstawić selperkatynib w przypadku nawracającej choroby śródmiąższowej  Przerwać podawanie selperkatynibu.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 4. wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg dwa razy na dobę (punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Retsevmo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Brak danych dotyczących dzieci lub młodzieży z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, z wyjątkiem raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do stosowania w wieku od 12 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET i rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET (patrz punkt 5.1). W przypadku RRT z mutacją w genie RET i raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET dostępne dane dotyczące dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat są bardzo ograniczone. Pacjentom należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta. Sposób podawania Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do podawania doustnego.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dawkowanie
    Kapsułki należy połykać w całości (pacjenci nie powinni otwierać, rozgniatać ani żuć kapsułki przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy Retsevmo musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Retsevmo należy podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonistów receptora H 2 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania selperkatynibu ustalono w jednoramiennych badaniach klinicznych obejmujących stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których nowotwory wykazują obecność fuzji genu RET. Na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi na leczenie wykazano korzystne działanie selperkatynibu w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie może różnić się ilościowo w zależności od rodzaju nowotworu, a także od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tych powodów selperkatynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma metod leczenia zapewniających potwierdzoną korzyść kliniczną lub gdy takie metody leczenia zostały wyczerpane (tj. nie ma zadowalających metod leczenia).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc U pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i (lub) zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ≥3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ≥3 (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, co miesiąc przez następne 3 miesiące leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić ≤470 ms, a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tygodniu leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i (lub) nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Niedoczynność tarczycy U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się pomiary laboratoryjne czynności tarczycy na początku leczenia. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem. Podczas leczenia selperkatynibem należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe zaburzeń czynności tarczycy. W trakcie leczenia selperkatynibem należy okresowo monitorować czynność tarczycy. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną, jednak u pacjentów tych może wystąpić niewystarczająca odpowiedź na substytucję lewotyroksyną (T4), ponieważ selperkatynib może hamować przemianę lewotyroksyny w trójjodotyroninę (T3) i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Silne induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.6). Płodność Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 (patrz punkt 4.8). Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Krwotoki U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych (patrz punkt 4.8). Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę selperkatynibu Selperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu. Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro , aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i C max selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Interakcje
    Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Wpływ selperkatynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (zwiększenie stężenia w osoczu) Wrażliwe substraty CYP2C8 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem). Wrażliwe substraty CYP3A4 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Interakcje
    alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem). Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi wpływającymi na wartość pH treści żołądkowej Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H 2 ) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 godziny po podaniu dawki selperkatynibu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu, gdy produkt Retsevmo podawany był z pokarmem. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami białek transportujących Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina (patrz punkt 5.2). Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BRCP in vitro . In vivo , selperkatynib zwiększał C max i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze, które mogą być mniej skuteczne, gdy są podawane z selperkatynibem Selperkatynib może hamować dejodynazę D2, a tym samym zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3). W związku z tym reakcja pacjentów na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania selperkatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Retsevmo nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Można go stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy selperkatynib przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Retsevmo i co najmniej na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu selperkatynibu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników z badań na zwierzętach można wnioskować, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Retsevmo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Retsevmo (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze (≥ 1,0%) ciężkie niepożądane działania leku to: zapalenie płuc (6,6%), krwotok (3,2%), ból brzucha (2,9%), biegunka (2,0%), nadwrażliwość (1,9%), wymioty (1,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1,6%), zwiększenie aktywności AlAT (1,3%), zwiększenie aktywności AspAT (1,3%), gorączka (1,3%), zmęczenie (1,2%), nudności (1,2%), ból głowy (1,1%), chłonkotok w jamie opłucnej (1,0%) i nadciśnienie tętnicze (1,0%). Produkt Retsevmo na stałe zaprzestano podawać ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem u 9,6% pacjentów, niezależnie od przypisywanego związku przyczynowo- skutkowego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi trwałe zaprzestanie podawania produktu (u 3 lub większej liczby pacjentów) były: zwiększenie aktywności AlAT (0,7%), zmęczenie (0,6%), zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (0,4%), zapalenie płuc (0,4%), trombocytopenia (0,4%) i krwotok (0,4%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych selperkatynibem podano w Tabeli 3. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Mediana czasu stosowania leczenia selperkatynibem wynosiła 30,09 miesiąca. Tabela 3 Niepożądane działania leku u pacjentów otrzymujących selperkatynib w monoterapii (LIBRETTO-001; N=837)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRATermin preferowany MedDRACzęstość wszystkich stopniCzęstość stopnia≥3.
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie płucaBardzo częstoCzęsto
    Zaburzenia układu immunologicznegobNadwrażliwośćcCzęstoCzęsto
    Zaburzenia endokrynologiczneNiedoczynność tarczycyBardzo często-
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie łaknienia (apetytu)Bardzo częstoNiezbyt często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowydBardzo częstoCzęsto
    Zawroty głowyeBardzo częstoNiezbyt często
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymfBardzo częstoCzęsto
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRATermin preferowany MedDRACzęstość wszystkich stopniCzęstość stopnia≥3.
    Zaburzenia naczynioweNadciśnienie tętniczegBardzo częstoBardzo często
    KrwotokhBardzo częstoCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaChoroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuciCzęstoNiezbyt często
    Chłonkotok w jamie opłucnejCzęstoNiezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunkajBardzo częstoCzęsto
    Suchość w jamie ustnejkBardzo często-
    Ból brzuchalBardzo częstoCzęsto
    ZaparcieBardzo częstoNiezbyt często
    NudnościBardzo częstoCzęsto
    WymiotymBardzo częstoCzęsto
    Chłonkotok w jamie otrzewnejnCzęstoNiezbyt często
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaoBardzo częstoNiezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzękpBardzo częstoCzęsto
    ZmęczenieqBardzo częstoCzęsto
    GorączkaBardzo częstoNiezbyt często
    Badania diagnostycznerZwiększenie aktywności AspATBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie aktywności AlATBardzo częstoBardzo często
    Zmniejszenie liczby limfocytówBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie stężenia kreatyninyBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie liczby białych krwinekBardzo częstoCzęsto
    Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie liczby płytek krwiBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie stężenia magnezuBardzo częstoNiezbyt często
    Zmniejszenie stężenia hemoglobinyBardzo częstoCzęsto
    Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitejBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie liczby neutrofiliBardzo częstoCzęsto
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    a Zapalenie płuc obejmuje zapalenie płuc, zakażenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, ropniak, zagęszczenie płuc, zakażenie opłucnej, bakteryjne zapalenie płuc, gronkowcowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, ropień płuc, zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , pneumokokowe zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez syncytialny wirus oddechowy. b Reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się występowaniem wysypki grudkowo-plamistej często poprzedzonej gorączką z towarzyszącymi bólami stawów/mięśni w pierwszym cyklu leczenia pacjenta (zazwyczaj w dniach 7-21). c Nadwrażliwość obejmuje nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. d Ból głowy obejmuje ból głowy, zatokowy ból głowy i napięciowy ból głowy. e Zawroty głowy obejmują zawroty głowy, zawroty głowy związane z zaburzeniami błędnika, stan przedomdleniowy i ortostatyczne zawroty głowy.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    f Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie obejmuje wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie i nieprawidłowy odstęp QT w elektrokardiogramie. g Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze i zwiększone ciśnienie krwi. h Krwotok obejmuje krwawienie z nosa, krwioplucie, stłuczenie, krwiomocz, krwotok z odbytu, krwotok z pochwy, krwotok mózgowy, krwiak pourazowy, obecność krwi w moczu, krwotok spojówkowy, krwiak, krwawienie z dziąseł, hematochezję, wybroczyny, pęcherze z krwią, samoistny krwiak, krwiak ściany brzucha, krwotok z odbytu, pęcherze z krwią w jamie ustnej (ang. angina bullosa haemorrhagica), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do oka, krwotok żołądkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, krwotok podskórny, krwotok z hemoroidów, krwiak wątroby, krwotok śródbrzuszny, krwotok z jamy ustnej, krwotok z przełyku, krwiak miednicy, krwiak okołooczodołowy, krwotok okołooczodołowy, krwotok gardłowy, stłuczenie płuc, plamica, krwiak zaotrzewnowy, krwotok skórny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok jelitowy uchyłka, krwiak oka, krwawe wymioty, krwotok, udar krwotoczny, krwotok wątrobowy, krwotok z krtani, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, krwotok miesiączkowy, obecność krwi utajonej, krwotok pozabiegowy, krwotok pomenopauzalny, krwotok siatkówkowy, krwotok twardówkowy, krwotok podtwardówkowy, urazowy krwiak opłucnej, krwotok nowotworowy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z macicy i krwiak w miejscu nakłucia naczynia.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    i Termin „choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc” obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc po napromienianiu, restrykcyjną chorobę płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie oskrzelików, histiocytoza komórek Langerhansa i popromienne uszkodzenie płuc. j Biegunka obejmuje biegunkę, nietrzymanie stolca, parcie na stolec, częste wypróżnienia, nasiloną motorykę przewodu pokarmowego. k Suchość w jamie ustnej obejmuje suchość w jamie ustnej i suchość błony śluzowej. l Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu i ból żołądkowo-jelitowy. m Wymioty obejmują wymioty, odruchy wymiotne i zarzucanie treści pokarmowej. n Chłonkotok w jamie otrzewnej obejmuje chłonkotok w jamie otrzewnej i wodobrzusze chłonkowe (MedDRA LLTs).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    o Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie skóry, złuszczanie skóry, wysypkę plamkową, wysypkę rumieniową, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, wysypkę złuszczającą, wysypkę grudkową, wysypkę odropodobną, wysypkę swędzącą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę motylkową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną i wysypkę krostkową. p Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk powiek, opuchnięcie oka, obrzęk limfatyczny, obrzęk narządów płciowych, opuchnięcie moszny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk oka, obrzęk, obrzęk moszny, obrzęk skóry, opuchnięcie, obrzęk oczodołu, opuchnięcie jąder i opuchnięcie sromu i pochwy. q Zmęczenie obejmuje zmęczenie, astenię i złe samopoczucie. r Na podstawie ocen laboratoryjnych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Odsetek oblicza się na podstawie liczby pacjentów z wynikiem początkowym i co najmniej jednym wynikiem uzyskanym po wyniku początkowym jako mianownikiem, która wynosiła 806 dla zmniejszenia liczby limfocytów, 830 dla zmniejszenia stężenia magnezu, 814 dla zmniejszenia liczby neutrofili i 834 dla pozostałych. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT) Na podstawie oceny badań laboratoryjnych wykazano, że zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłoszono odpowiednio u 56,7% i 61,3% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 12,2% i 10,4% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła: zwiększenie aktywności AspAT - 4,7 tygodnia (zakres: 0,7-227,9), zwiększenie aktywności AlAT - 4,4 tygodnia (zakres: 0,9-186,1). U pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Spośród 837 pacjentów, u których zostało wykonane badanie EKG, po przeglądzie danych wykazano, że u 8,1% pacjentów maksymalna wartość QTcF oznaczona po badaniu początkowym wyniosła >500 milisekund, a u 21,6% pacjentów nastąpiło maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o >60 milisekund w porównaniu z wartością początkową. W czasie ostatniego pomiaru wykonanego po badaniu początkowym wydłużenie wartości QTc o >60 milisekund zgłoszono u 2,0% pacjentów. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes , nagłego zgonu, tachykardii komorowej, migotania komór ani trzepotania komór związanych ze stosowaniem selperkatynibu. Jeden pacjent (0,1%) przerwał leczenie z powodu wydłużenia odstępu QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkty 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Nadciśnienie tętnicze U 837 pacjentów, u których wykonano pomiary ciśnienia krwi, mediana maksymalnego wzrostu skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z wartością początkową wynosiła 32 mmHg (zakres: –15, +100). Tylko u 10,3% pacjentów początkowy stopień nadciśnienia nie zmienił się w trakcie leczenia, u 40,7% nastąpił wzrost o 1 stopień, u 38,5% o 2 stopnie, a u 9,8% o 3 stopnie. Nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 44,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie (28,2% z nadciśnieniem tętniczym stopnia 3., 4.) i u 41,7% pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie (u 14,1% nadciśnienie tętnicze stopnia 3., 4.). Ogółem u 19,8% osób stwierdzono nadciśnienie tętnicze stopnia 3. związane z leczeniem (zdefiniowane jako maksymalna wartość skurczowego ciśnienia krwi powyżej 160 mmHg). Nadciśnienie tętnicze stopnia 4. związane z leczeniem zgłoszono u 0,1% pacjentów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Wyniki dotyczące rozkurczowego ciśnienia krwi były podobne, ale wzrosty ciśnienia były mniejsze. U dwóch pacjentów (0,2%) przerwano leczenie na stałe z powodu nadciśnienia tętniczego. U pacjentów, u których wystąpi nadciśnienie tętnicze, zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne z medycznego punktu widzenia nadciśnienie tętnicze nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W badaniu LIBRETTO-001 24,0% (201 z 837) pacjentów leczonych selperkatynibem otrzymało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość wystąpiła łącznie u 5,7% (48 z 837) pacjentów otrzymujących selperkatynib, w tym nadwrażliwość stopnia 3. u 1,9% (16 z 837) pacjentów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Spośród 48 pacjentów z nadwrażliwością 54,2% (26 z 48) miało NDRP i otrzymywało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość stopnia 3. wystąpiła u 3,5% (7 z 201) pacjentów wcześniej leczonych anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła 1,9 tygodnia (zakres: od 0,7 do 203,9 tygodni): 1,7 tygodnia u pacjentów otrzymujących uprzednio immunoterapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i 4,4 tygodnia u pacjentów wcześniej nieleczonych immunologicznie anty- PD-1 lub anty-PD-L1. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkt 4.2). Krwotoki Incydenty krwotoczne stopnia ≥3 wystąpiły u 3,5% pacjentów leczonych selperkatynibem, w tym u 4 (0,5%) pacjentów ze śmiertelnymi incydentami krwotocznymi – dwa przypadki krwotoku mózgowego i po jednym przypadku krwotoku w miejscu wytworzenia tracheostomii oraz krwioplucia.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 34,1 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 234,6 tygodnia). Należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu LIBRETTO-001 wzięło udział 3 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 15-17 lat) z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET. W badaniu LIBRETTO-121 uczestniczyło 8 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 12-17 lat) z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET. Nie dokonano żadnych szczególnych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Osoby w podeszłym wieku W grupie pacjentów otrzymujących selperkatynib 24,7% stanowiły osoby w wieku ≥65-74 lat, 8,6% stanowiły osoby w wieku 75-84 lat, a 1,0% stanowiły osoby w wieku ≥85 lat.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (58,0%), 75-84 lat (62,5%) i ≥85 lat (100,0%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (46,7%). Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania stosowania selperkatynibu była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (10,1%), 75-84 lat (19,4%) i ≥85 lat (37,5%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (7,6%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie określono objawów przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX22 Mechanizm działania Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (ang. rearranged during transfection, RET ). Selperkatynib hamował aktywność kinazy RET typu dzikiego oraz wielu zmutowanych izoform RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, których wartości IC50 są w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W innych testach enzymatycznych selperkatynib hamował także FGFR 1, 2 i 3 w większych stężeniach, które nadal były osiągalne w warunkach klinicznych. W teście wiązania przy stężeniu selperkatynibu wynoszącym 1 µM obserwowano istotną zdolność wiązania antagonisty (>50%) dla transportera 5-HT (serotoniny) (70,2% antagonisty) i receptora α2C-adrenergicznego (51,7% antagonisty).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stężenie wynoszące 1 µM jest około 7-krotnie większe niż maksymalne stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej leku przy skutecznej dawce selperkatynibu. Pewne punktowe mutacje w genie RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu (ang. in-frame) z różnymi partnerami mogą spowodować powstanie aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, które mogą działać jak aktywatory transformacji onkogennej, pobudzając proliferację komórek nowotworowych linii komórkowych. Wykazano, że w modelach nowotworów in vitro i in vivo selperkatynib miał działanie przeciwnowotworowe w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Ponadto wykazano przeciwnowotworowe działanie selperkatynibu u myszy, którym wszczepiono wewnątrzczaszkowo pochodzący od pacjenta nowotwór z fuzją genu RET.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Właściwości farmakodynamiczne Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT prowadzonym z kontrolą pozytywną z udziałem 32 zdrowych osób nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy stężeniu selperkatynibu zbliżonym do obserwowanego w przypadku podawania leku według schematu stosowania w dawkach terapeutycznych. Wyniki analizy zależności odpowiedzi od ekspozycji wskazywały na to, że stężenia supraterapeutyczne mogą powodować wydłużenie QTc > 20 ms. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Dlatego u pacjentów może być konieczne przerwanie podawania leku lub modyfikacja dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Retsevmo oceniano u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z fuzją genu RET, rakiem tarczycy z fuzją genu RET, innymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET oraz u dorosłych pacjentów i młodzieży z RRT z mutacją w genie RET włączonych do wieloośrodkowego badania klinicznego fazy 1/2 z jedną grupą leczenia prowadzonego metodą otwartej próby: badania LIBRETTO-001.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    To badanie było podzielone na dwie części: fazę 1 (zwiększania dawki) i fazę 2 (rozszerzania dawkowania). W fazie 1 pierwszorzędowym celem było ustalenie dawki selperkatynibu zalecanej do stosowania w fazie 2. Celem pierwszorzędowym w fazie 2 była ocena przeciwnowotworowego działania selperkatynibu na podstawie wartości ORR ocenianej przez niezależną komisję weryfikacyjną. Do badania włączono pacjentów z mierzalnymi i niemierzalnymi zmianami chorobowymi określanymi według kryteriów RECIST 1.1 i obecnością zmian genu RET w guzie, u których leczenie standardowe nie powiodło się lub którzy takiego leczenia nie tolerowali. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci z przerzutami w OUN, jeśli ich stan był stabilny, natomiast pacjenci z objawowym pierwotnym guzem OUN, przerzutami, nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego byli z badania wykluczeni.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z badania wykluczono też pacjentów z potwierdzoną zmianą głównego aktywatora transformacji onkogennej innego niż RET, istotną klinicznie aktywną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, odstępem QTcF >470 milisekund. Pacjenci w fazie 2 badania otrzymywali produkt Retsevmo w dawce 160 mg doustnie dwa razy na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności lub progresji choroby. Zmiany w genie RET identyfikowano w sposób prospektywny w lokalnych laboratoriach metodą sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) albo fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH). Głównym parametrem oceny wyników dotyczących skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) według kryteriów RECIST v1.1., określany przez zaślepioną niezależną komisję weryfikacyjną (ang.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    independent review committee, IRC). Drugorzędowe wyniki skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DOR), czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS). Wcześniej nieleczony niedrobnokomórkowy rak płuca z fuzją genu RET Spośród 362 pacjentów z NDRP z fuzją genu RET , włączonych do badania LIBRETTO-001, 69 nie było wcześniej leczonych. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres od 23 do 92 lat). 62,3% pacjentów stanowiły kobiety. 69,6% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 18,8% osoby rasy żółtej, 5,8% osoby rasy czarnej, a 69,6% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,6%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 23,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (94,2%) lub 2 (5,8%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (69,6%), następnie białko CCDC6 (14,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (1,4%). Wyniki dotyczące skuteczności u dotychczas nieleczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N69
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)82,6 (71,6; 90,7)
    Odpowiedź całkowita n (%)5 (7,2)
    Odpowiedź częściowa n (%)52 (75,4)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana, 95% CI20,23 (15,4; 29,5)
    Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
    ≥ 6 miesięcy (95% CI)87,5 (75,5, 93,8)
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)66,7 (52,4, 77,6)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Mediana czasu obserwacji wynosiła 37,09 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,0; 45,1) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony NDRP z fuzją genu RET Łącznie 247 pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny. Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres: od 23 do 81 lat). 56,7% pacjentów stanowiły kobiety. 43,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 47,8% osoby rasy żółtej, 4,9% osoby rasy czarnej, a 66,8% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,8%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 31,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (97,1%) lub 2 (2,8%). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (61,9%), następnie CCDC6 (21,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (2,0%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana liczby wcześniejszych terapii systemowych wyniosła 2 (zakres 1–15), a 43,3% (n = 107/247) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych schematów systemowych; wcześniejsze leczenie obejmowało terapię anty-PD1 lub anty-PD-L1 (58,3%), inhibitor wielokinazowy (MKI) (31,6%) i taksany (34,8%); 41,3% otrzymało inne leczenie systemowe. Wyniki dotyczące skuteczności dla wcześniej leczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N247
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)61,5 (55,2; 67,6)
    Odpowiedź całkowita n (%)20 (8,1)
    Odpowiedź częściowa n (%)132 (53,4)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)31,6 (20,4; 42,3)
    Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
    ≥ 6 miesięcy (95% CI)87,0 (80,4; 91,5)
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)73,0 (65,0; 79,5)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,52 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,6; 45,0) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Odpowiedź OUN w NDRP z fuzją genu RET Wartość ORR OUN oceniona przez niezależną komisję weryfikacyjną wyniosła 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacjentów z mierzalną chorobą. CR obserwowano u 7 (26,9%) pacjentów, a PR u 15 (57,5%) pacjentów. Mediana DOR OUN wyniosła 9,36 miesiąca (95% CI: 7,4, 15,3). Rak tarczycy z obecnością fuzji genu RET nieleczony wcześniej ogólnoustrojowo Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego innego niż terapia jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO- 001, 24 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 60,5 lat (zakres: od 20 do 84 lat). 58,3% pacjentów stanowili mężczyźni. 75% pacjentów stanowiły osoby rasy białej.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,8%) lub 2 (4,2%). U 100% pacjentów stwierdzono obecność przerzutów w wywiadzie. 22 spośród 24 pacjentów (91,7%) otrzymywało jod radioaktywny przed włączeniem do badania i dlatego uznano ich za opornych na leczenie jodem radioaktywnym. Typy histologiczne występujące u tych 24 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 23) i rak słabo zróżnicowany (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (45,8%), rzadszym białko NCOA4 (20,8%). Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N24
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)95,8 (78,9; 99,9)
    Odpowiedź całkowita n (%)5 (20,8)
    Odpowiedź częściowa n (%)18 (75,0)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie(miesiące)*
    Mediana (95% CI)NE (42,8; NE)
    Odsetek (%) pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wynosił
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)100,0 (NE; NE)
    ≥ 24 miesiące (95% CI)90,9 (50,8; 98,7)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable) = nie do określenia *Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 17,81 miesiąca (25.; 75. percentyl: 9,2; 42,3) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak tarczycy z fuzją genu RET Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z fuzją genu RET leczonych wcześniej systemowo terapią inną niż jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO-001, 41 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 25 do 88 lat). 43,9% pacjentów stanowili mężczyźni. 58,5% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 29,3% stanowiły osoby rasy żółtej, a 7,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,3%). Przerzuty występowały u 100% pacjentów. Mediana otrzymanych wcześniej terapii systemowych wynosiła 3 (zakres: 1-7).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wcześniej najczęściej stosowano jod radioaktywny (73,2%) i MKI (85,4%). 9,8% osób otrzymywało inne leczenie systemowe. Inne typy histologiczne występujące u 41 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 31), rak słabo zróżnicowany (n = 5), rak anaplastyczny (n = 4) i rak z komórek Hürthle'a (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (61,0%), rzadszym białko NCOA4 (19,5%). Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej raku tarczycy z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N41
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)85,4 (70,8; 94,4)
    Odpowiedź całkowita n (%)5 (12,2)
    Odpowiedź częściowa n (%)30 (73,2)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)26,7 (12,1; NE)
    Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)71,7 (52,4; 84,2)
    ≥ 24 miesięce (95% CI)50,7 (30,4; 67,8)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 33,87 miesiąca (25.; 75. percentyl: 12,9; 44,8) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Pacjenci z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET, nieleczeni wcześniej kabozantynibem i wandetanibem Spośród 324 pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 143 nie było wcześniej leczonych kabozantynibem i wandetanibem. Spośród nich 116 nie otrzymywało dotychczas innej terapii systemowej, a 27 otrzymywało wcześniej inną terapię systemową. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej kabozantynibem i wandetanibem mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres od 15 do 87 lat). 2 pacjentów (1,4%) było w wieku < 18 lat. 58,0% pacjentów stanowili mężczyźni. 86,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 5,6% osoby rasy żółtej, 1,4% osoby rasy czarnej. U większości pacjentów (97,9%) występowały przerzuty w momencie włączenia do badania.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,9%) lub 2 (4,2%). Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (60,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (23,8%). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia u pacjentów z RRT z mutacją genu RET, którzy nie byli dotychczas leczeni kabozantynibem i wandetanibem, podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N143
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)82,5 (75,3; 88,4)
    Odpowiedź całkowita n (%)34 (23,8)
    Odpowiedź częściowa n (%)84 (58,7)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)NE (51,3, NE)
    Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)91,4 (84,6; 95,3)
    ≥ 24 miesięce (95% CI)84,1 (75,9; 89,7)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,4 miesiąca (25.; 75. percentyl: 32,3; 45,4). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak rdzeniasty tarczycy z mutacją w genie RET Spośród pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 152 było wcześniej leczonych kabozantynibem i (lub) wandetanibem i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 17 do 90 lat); 1 pacjent (0,7%) był w wieku <18 lat. 63,8% pacjentów stanowili mężczyźni. 90,1% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 1,3% stanowiły osoby rasy żółtej, 1,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,2%). Przerzuty występowały u 98,0% pacjentów. Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (65,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (15,8%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    100% (n = 152) pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie systemowe, przy czym mediana liczby stosowanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 2, a 27,6% (n = 42) osób stosowało uprzednio 3 lub więcej schematów terapii systemowej. Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej RRT z mutacją w genie RET podsumowano w Tabeli 9. Tabela 9 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N152
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)77,6 (70,2; 84,0)
    Odpowiedź całkowita n (%)19 (12,5)
    Odpowiedź częściowa n (%)99 (65,1)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)45,3 (33,6; NE)
    Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)83,0 (74,6; 88,8)
    ≥ 24 miesięce (95% CI)66,4 (56,3; 74,7)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 38,3 miesiąca (25.; 75. percentyl: 23,0; 46,1). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Inne guzy lite z obecnością fuzji genu RET Skuteczność oceniano u 52 pacjentów z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, innymi niż NDRP i rak tarczycy, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym, albo dla których nie było żadnych innych zadowalających metod leczenia. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: od 21 do 85 lat); 51,9% stanowiły kobiety; 67,3% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 25,0% stanowiły osoby rasy żółtej, a 5,8% osoby rasy czarnej; wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,3%) lub 2 (7,7%), a u 96,2% pacjentów stwierdzono przerzuty.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czterdziestu siedmiu pacjentów (90,4%) otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe ze średnio 2 zastosowanymi wcześniej liniami leczenia ogólnoustrojowego (zakres od 0 do 9), a 28,8% otrzymało wcześniej 3 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego. Żaden z pacjentów nie był wcześniej leczony selektywnym inhibitorem RET. Najczęstszymi nowotworami były: rak trzustki (25%), rak okrężnicy (25%) i rak ślinianki (7,7%). Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi były: białka NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) i KIF5B (11,5%). Wyniki oceny skuteczności dla guzów litych z obecnością fuzji genu RET, innych niż NDRP i rak tarczycy, podsumowano w Tabeli 10 i Tabeli 11. Tabela 10 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N52
    Odpowiedź ogółem (CR+PR)
    % (95% CI)44,2 (30,5; 58,7)
    Odpowiedź całkowita n (%)3 (5,8)
    Odpowiedź częściowa n (%)20 (38,5)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)37,19 (13,3; NE)
    Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
    6 miesięcy (95% CI)84,7 (59,5; 94,8)
    12 miesięcy (95% CI)79 (53,1; 91,6)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 28,55 miesiąca (25.; 75. percentyl: 11,2; 40,9) NE (ang. not estimable) = nie do określenia Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Tabela 11 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju nowotworu
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rodzaj nowotworuPacjenci(N = 52)ORR (ocena IRC)DORPrzedział (miesiące)
    n (%)95% CI
    Rak trzustki137 (53,8)25,1; 80,82,50; 52,14
    Rak jelita grubego134 (30,8)9,1; 61,41,84+; 13,31
    Rak ślinianki42 (50,0)6,8; 93,25,72; 37,19
    Rak dróg żółciowych31 (33,3)0,8; 90,614,82
    Nieznany guz pierwotny31 (33,3)0,8; 90,69,23
    Mięsak31 (33,3)0,8; 90,631,44+
    Rak piersi2PR, CRNie dot.2,30+; 17,28
    Żółtakoziarniniak2NE, NE aNie dot.Nie dot.
    Rak skóry2NE, PRNie dot.14,82+
    Rakowiak1PRNie dot.40,94+
    Rak jajnika1PRNie dot.28,55+
    Mięsakorak płuca1NENie dot.Nie dot.
    Guz neuroendokrynnyodbytnicy1NENie dot.Nie dot.
    Rak jelita cienkiego1CRNie dot.24,54
    Guz neuroendokrynny1PRNie dot.3,54+
    Drobnokomórkowy rak płuca1SDNie dot.Nie dot.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    + oznacza trwającą odpowiedź. a U jednego pacjenta z żółtakoziarniniakiem choroba nie mogła zostać oceniona przez IRC, ponieważ jedynym miejscem występowania zmian chorobowych była skóra. Według oceny przeprowadzonej przez badacza u tego pacjenta wystąpiła odpowiedź całkowita (CR). CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CR (ang. complete response) = odpowiedź całkowita, DOR (ang. duration of response) = czas trwania odpowiedzi, Nie dot. = nie dotyczy, NE (ang. not evaluable) = niemożliwy do oceny, ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi, PR (ang. partial response) = odpowiedź częściowa, SD (ang. stable disease) = stabilizacja choroby. Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Ze względu na rzadkość występowania raka z obecnością fuzji genu RET przeprowadzono badania u pacjentów z wieloma rodzajami nowotworów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami nowotworów była ograniczona, w wyniku czego nie ma pewności odnośnie oszacowania ORR dla poszczególnych rodzajów nowotworów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w określonym rodzaju nowotworu. Dzieci i młodzież Do dnia 13 stycznia 2023 r. 10 pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET w wieku od 12 do   lat było leczonych w ramach nadal trwającego badania fazy 1/2 LIBRETTO-121 prowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży z zaawansowanym guzem litym lub pierwotnym guzem OUN z aktywującą zmianą w genie RET. 8 spośród tych 10 pacjentów miało mniej niż 18 lat. 4 spośród 10 pacjentów było wcześniej leczonych wyłącznie jodem radioaktywnym, 2 otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe bez jodu radioaktywnego, a u 4 nie stosowano wcześniej żadnej terapii ogólnoustrojowej. W przypadku wszystkich 10 pacjentów, zgodnie z oceną IRC, odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 60,0% (95% CI: 26,2; 87,8). U 3 pacjentów potwierdzono odpowiedź całkowitą, a u 3 odpowiedź częściową.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu u pacjentów w wieku 6 miesięcy i młodszych z guzami litymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami litymi z fuzją genu RET , rdzeniastego raka tarczycy z mutacją genu RET i innymi guzami ze zmianami lub aktywacją genu RET (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę selperkatynibu oceniano u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, którym podawano dawkę 160 mg dwa razy na dobę, o ile nie określono inaczej. Wartości AUC i C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym zwiększały się liniowo do dawki ponadfizjologicznej w sposób proporcjonalny w zakresie dawkowania od 20 mg raz na dobę do 240 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu około 7 dni, a mediana współczynnika kumulacji po podaniu w dawce 160 mg dwa razy na dobę była 3,4-krotna. Średnia wartość [współczynnik zmienności (CV%)] C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 2980 (53%) ng/ml, a wartość AUC0-24h wynosiła 51 600 (58%) ng*h/ml. Badania in vivo wskazują, że selperkatynib jest łagodnym inhibitorem P-gp. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib nie hamuje ani nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w stężeniach znaczących klinicznie.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib hamuje aktywność MATE1 i BCRP, ale nie hamuje aktywności OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP i MATE2-K w stężeniach znaczących klinicznie. Selperkatynib może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy, powodując zmniejszenie wydzielania kanalikowego kreatyniny w nerkach poprzez zahamowanie aktywności MATE1. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawki 160 mg produkt leczniczy Retsevmo był szybko wchłaniany, przy czym wartość T max wynosiła około 2 godzin. Średnia geometryczna bezwzględnej biodostępności po podaniu doustnym wynosiła 73,2% (zakres: 60,2-81,5%). Wpływ pokarmu W porównaniu z wartościami AUC i C max selperkatynibu na czczo, wartość AUC selperkatynibu zwiększała się o 9%, a wartość C max zmniejszała o 14% po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki 160 mg w czasie posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Zmian tych nie uznano za znaczące klinicznie.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W związku z tym selperkatynib może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) objętość dystrybucji (V ss /F) selperkatynibu określona na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (PK) wynosi 191 (69%) l po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów. Selperkatynib wiąże się w 96% z białkami osocza ludzkiego in vitro, a wiązanie jest niezależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,7. Metabolizm Selperkatynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, selperkatynib w postaci niezmienionej stanowił 86% składników radioaktywnych oznaczonych w osoczu. Eliminacja Średnia (CV%) wartość klirensu (CL/F) selperkatynibu wynosi 6,0 (49%) l/h, a okres półtrwania wynosi 22 godziny po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, 69% (14% w postaci niezmienionej) podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w kale, a 24% (11,5% w postaci niezmienionej) odzyskiwano w moczu. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek (zakres: od 15 do 90 lat) ani płeć nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę produktu Retsevmo. Pacjenci o masie ciała <50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 120 mg dwa razy na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała ≥50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 7% u osób z łagodnymi i o 32% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Child-Pugha.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego ekspozycja na selperkatynib (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób w przypadku podawania dawki 160 mg. Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 77% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugha). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania selperkatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się modyfikację dawki (punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W klinicznym badaniu farmakologicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg ekspozycja (AUC) była niezmieniona u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min) i dializowanych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Na podstawie ograniczonych danych farmakokinetycznych ustalono, że wartości C max i AUC były podobne u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania ze stosowaniem dawek wielokrotnych u młodych i dorastających/dorosłych szczurów i dorastających/dorosłych świnek miniaturowych w celu sporządzenia charakterystyki toksyczności. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wspólnymi dla szczurów i świnek miniaturowych były: układ krwiotwórczy, tkanki limfoidalne, język, trzustka, przewód pokarmowy, nasadowa płytka wzrostu i tkanki męskich narządów rozrodczych. Zasadniczo, objawy toksyczności w tych narządach były odwracalne; wyjątkiem był toksyczny wpływ na jądra u osobników dorastających/dorosłych i młodych oraz zmiany w płytkach wzrostu u młodych szczurów. Odwracalny toksyczny wpływ obserwowano w jajnikach tylko u świnek miniaturowych. W dużych dawkach działania toksyczne na układ pokarmowy były przyczyną zachorowalności u świnek miniaturowych, gdy narażenie było na ogół mniejsze niż narażenie występujące u ludzi w przypadku stosowania zalecanej dawki.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W jednym badaniu u świnek miniaturowych u samic odnotowano niewielkie, odwracalne zwiększenie wydłużenia odstępu QTc o około 12% w porównaniu z grupą kontrolną i o 7% w porównaniu z wartościami sprzed podania dawki. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wyłącznie u szczurów były zęby sieczne, wątroba, pochwa, płuca, gruczoł Brunnera oraz mineralizacja wielu tkanek związana z hiperfosfatemią. Te działania toksyczne występujące tylko w wymienionych narządach u szczurów były odwracalne. Toksyczność u młodych zwierząt Ekspozycja na selperkatynib około 0,5-2 krotnie większa niż ekspozycja u dorosłych ludzi powodowała śmiertelność u szczurów w wieku poniżej 21 dni. Porównywalna ekspozycja była tolerowana u szczurów w wieku 21 dni i starszych. U młodych i dorastających/dorosłych szczurów oraz dorastających/dorosłych miniaturowych świnek z otwartymi chrząstkami wzrostowymi, którym podawano selperkatynib, wykazano mikroskopijne zmiany w postaci hipertrofii, rozrostu i dysplazji chrząstki wzrostowej (nasady).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U młodych szczurów dysplazja chąstek wzrostowych była nieodwracalna i związana ze zmniejszoną długością kości udowej i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. Zmiany szkieletowe obserwowano przy poziomach ekspozycji równoważnych do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 160 mg dwa razy na dobę. U młodych samców szczurów, którym podawano selperkatynib i które osiągnęły wiek rozrodczy po zaprzestaniu podawania, obserwowano zmniejszoną zdolność rozrodczą po skojarzeniu z nieleczonymi samicami szczurów. Przy ekspozycji około 3,4 razy większej niż skuteczna ekspozycja u dorosłych zaobserwowano zmniejszenie wskaźników płodności i kopulacji, zwiększenie liczby p rzed- i poimplantacyjnych poronień oraz zmniejszenie liczby żywotnych zarodków. Genotoksyczność Selperkatynib nie wykazuje działania genotoksycznego w dawkach terapeutycznych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W teście mikrojądrowym in vivo u szczurów selperkatynib był genotoksyczny w stężeniach >7-krotnie większych niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. W teście mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej obserwowano niejednoznaczną odpowiedź przy stężeniu około 485 razy większym niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi. Mutageneza Selperkatynib nie powodował mutacji w bakteryjnym teście mutagenności. Rakotwórczość Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących oceny działania rakotwórczego selperkatynibu. Działanie embriotoksyczne/teratogenne Na podstawie danych z badań rozrodczości u zwierząt i mechanizmu działania ustalono, że selperkatynib podawany kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Podawanie selperkatynibu ciężarnym samicom szczurów w czasie organogenezy przy narażeniu matki w przybliżeniu równym narażeniu obserwowanemu w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę powodowało obumarcie zarodków i wady rozwojowe.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Toksyczny wpływ na rozrodczość Wyniki badań prowadzonych u szczurów i świnek miniaturowych wskazują na to, że selperkatynib może powodować zmniejszenie płodności u samców i samic. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby komórek zarodkowych i zatrzymanie podziałów spermatyd przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,2-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). Działania te wiązały się ze zmniejszeniem masy narządów, zmniejszeniem ruchliwości plemników oraz zwiększeniem liczby nieprawidłowych plemników przy narażeniu określonym na podstawie AUC około dwukrotnie większym niż narażenie występujące w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zmiany mikroskopowe obserwowane w badaniu płodności u samców szczurów były zgodne z działaniami odnotowanymi w badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i świnek miniaturowych, w których zależne od dawki, nieodwracalne zmiany zwyrodnieniowe jąder wiązały się ze zmniejszeniem liczby plemników w świetle przewodu najądrza przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,1- do 0,4-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). W badaniu płodności i wczesnych etapów rozwoju zarodkowego u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby cykli rujowych, a także obumarcie zarodków przy narażeniu określonym na podstawie AUC w przybliżeniu równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów odnotowano odwracalne ześluzowacenie nabłonka pochwy z rogowaceniem pojedynczych komórek i zmienionymi cyklami rujowymi przy znaczącym klinicznie narażeniu określonym na podstawie AUC. U świnek miniaturowych obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i (lub) torbieli ciałka żółtego przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,07- do 0,3-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka kapsułki Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek (E172) Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Skład czarnego tuszu na kapsułkach Szelak Etanol (96-procentowy) Alkohol izopropylowy Butanol Glikol propylenowy Woda oczyszczona Roztwór amoniaku stężony Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka Każde opakowanie zawiera 1 butelkę wykonaną z HDPE z plastikową zakrętką. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 40 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk lub w butelkach z HDPE zawierających po 120 sztuk. Blister Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 42, 56 lub 168 kapsułek twardych. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 56 lub 112 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 40 mg selperkatynibu. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg selperkatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Szare, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 6 x 18 mm (rozmiar 2), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „3977” i „40 mg”. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Niebieskie, nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 8 x 22 mm (rozmiar 0), z nadrukowanymi czarnym tuszem napisami „Lilly”, „2980” i „80 mg”.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z: – zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z obecnością fuzji genu RET , którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem genu RET ; – zaawansowanymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET , gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET przynoszą ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane (patrz punkty 4.4 i 5.1 ) . Produkt leczniczy Retsevmo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych z: – zaawansowanym rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET opornych na leczenie jodem radioaktywnym (w przypadkach, gdy podawanie jodu radioaktywnego jest właściwe);  zaawansowanym rakiem rdzeniastym tarczycy (RRT) z mutacją w genie RET .
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retsevmo powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Badanie na obecność rearanżacji genu RET Obecność mutacji w genie RET (RRT) lub fuzji genu RET (wszystkie pozostałe typy nowotworów) należy potwierdzić zwalidowanym testem przed rozpoczęciem leczenia produktem Retsevmo. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Retsevmo wyliczona na podstawie masy ciała to: - mniej niż 50 kg: 120 mg dwa razy na dobę. - 50 kg lub więcej: 160 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent zwymiotuje lub pominie dawkę, należy go pouczyć, aby następną dawkę przyjął w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Leczenie należy kontynuować do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Aktualnie przyjmowaną dawkę selperkatynibu należy zmniejszyć o 50%, jeśli lek podawany jest jednocześnie z silnym inhibitorem aktywności CYP3A. W przypadku zaprzestania podawania inhibitora CYP3A, należy zwiększyć dawkę selperkatynibu (po upływie czasu odpowiadającego 3-5 okresom półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być konieczne przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu. Zasady modyfikacji dawki produktu Retsevmo podsumowano w Tabeli 1 i Tabeli 2. Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawki produktu Retsevmo w zależności od masy ciała w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Modyfikacja dawkowaniaDorośli i młodzież o masie ciała ≥50 kgDorośli i młodzież o masie ciała <50 kg
    Dawka początkowa160 mg doustnie dwa razy nadobę120 mg doustnie dwa razy nadobę
    Pierwsze zmniejszenie dawki120 mg doustnie dwa razy na dobę80 mg doustnie dwa razy na dobę
    Drugie zmniejszenie dawki80 mg doustnie dwa razy nadobę40 mg doustnie dwa razy nadobę
    Trzecie zmniejszenie dawki40 mg doustnie dwa razy na dobęNie dotyczy
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2 Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Niepożądanedziałanie lekuModyfikacja dawki
    Zwiększenie aktywności AlAT lub AspATStopnia 3. lub stopnia 4.selperkatynib jest tolerowany bez nawracającego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, zwiększyć dawkę o 1 poziom.nawrotu przez co najmniej 4 tygodnie, zwiększyć dawkę do dawki przyjmowanej przed wystąpieniem zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4.selperkatynibu, jeśli zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3.lub 4. nawraca pomimo modyfikacji dawki.
    NadwrażliwośćWszystkich stopnizmniejszyć dawkę steroidów.
    Wydłużenie odstępu QTStopnia 3.>500 ms wstrzymać dawkowanie, dopóki długość odstępu QTcF nie zmniejszy się<470 ms lub nie powróci do wartości początkowej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
     Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu początkowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie od dawki zmniejszonej o 2 poziomy.  Jeśli po co najmniej 2 tygodniach  Jeśli selperkatynib jest tolerowany bez  Trwale zaprzestać podawania  Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia objawów toksyczności i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce wynoszącej 1 mg/kg masy ciała (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wznowić podawanie selperkatynibu w dawce wynoszącej 40 mg dwa razy na dobę, kontynuując jednocześnie leczenie steroidami. W przypadku nawrotu nadwrażliwości zaprzestać podawania selperkatynibu.  Jeżeli po upływie co najmniej 7 dni selperkatynib jest tolerowany bez nawracającej nadwrażliwości, stopniowo zwiększać dawkę selperkatynibu o jeden poziom każdego tygodnia do chwili osiągnięcia dawki przyjmowanej przed wystąpieniem nadwrażliwości.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Jeśli selperkatynib był dobrze tolerowany co najmniej przez 7 dni w dawce ostatecznej,  W przypadku wydłużenia odstępu QTcF  Wznowić leczenie selperkatynibem od następnej dawki niższej o jeden poziom.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Stopnia 4.rytmu serca.
    Nadciśnienie tętniczeStopnia 3.poziom (patrz punkty 4.4 i 4.8).
    Stopnia 4.podawania selperkatynibu.
    IncydentykrwotoczneStopnia 3.selperkatynibu.
    Stopnia 4.
    Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płucStopnia 2.czasu ustąpienia objawów.płuc i (lub) zapalenia płuc.
    Stopnia 3. lub stopnia 4.
    Inne działania niepożądaneStopnia 3. lub stopnia 4.selperkatynibu.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
     Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu, jeśli wydłużenie odstępu QT wciąż jest niekontrolowane po dwukrotnym zmniejszeniu dawki lub jeśli u pacjenta występują przedmiotowe albo podmiotowe objawy ciężkich zaburzeń  Przed rozpoczęciem leczenia należy ustabilizować ciśnienie tętnicze u pacjenta.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu na pewien czas w przypadku wystąpienia istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego, dopóki nie zostanie ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi. W przypadkach wskazanych ze względów klinicznych należy wznowić podawanie od następnej dawki niższej o jeden  Jeśli istotnego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia nie można ustabilizować, należy trwale zaprzestać  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 3.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania  Trwale zaprzestać podawania selperkatynibu.  Wstrzymać podawanie selperkatynibu do  Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Odstawić selperkatynib w przypadku nawracającej choroby śródmiąższowej  Przerwać podawanie selperkatynibu.  Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu do czasu ich ustąpienia i powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie w mniejszej dawce.  Jeśli incydenty stopnia 4. wystąpią ponownie po modyfikacji dawki, należy trwale zaprzestać podawania Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono ogólnych różnic dotyczących związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych ani skuteczności selperkatynibu u pacjentów w wieku ≥65 lat i u młodszych pacjentów. Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub pacjentów dializowanych (punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Istotne znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha) należy podawać selperkatynib w dawce 80 mg dwa razy na dobę (punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Retsevmo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Brak danych dotyczących dzieci lub młodzieży z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, z wyjątkiem raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do stosowania w wieku od 12 lat w leczeniu pacjentów z RRT z obecnością mutacji w genie RET i rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET (patrz punkt 5.1). W przypadku RRT z mutacją w genie RET i raka tarczycy z obecnością fuzji genu RET dostępne dane dotyczące dzieci lub młodzieży w wieku poniżej 18 lat są bardzo ograniczone. Pacjentom należy podawać dawkę wyliczoną na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Na podstawie wyników badania przedklinicznego (patrz punkt 5.3), należy monitorować otwarte chrząstki wzrostowe u młodzieży. Należy rozważyć przerwanie podawania leku lub zaprzestanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie wszelkich nieprawidłowości w chrząstce wzrostowej oraz ocenę stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta. Sposób podawania Produkt leczniczy Retsevmo jest przeznaczony do podawania doustnego.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dawkowanie
    Kapsułki należy połykać w całości (pacjenci nie powinni otwierać, rozgniatać ani żuć kapsułki przed połknięciem) i można je przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci powinni przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze. Produkt leczniczy Retsevmo musi być przyjmowany z posiłkiem, jeśli stosowany jest jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Retsevmo należy podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonistów receptora H 2 (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność w różnych rodzajach nowotworów Korzyści ze stosowania selperkatynibu ustalono w jednoramiennych badaniach klinicznych obejmujących stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których nowotwory wykazują obecność fuzji genu RET. Na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi na leczenie wykazano korzystne działanie selperkatynibu w ograniczonej liczbie rodzajów nowotworów. Działanie może różnić się ilościowo w zależności od rodzaju nowotworu, a także od współistniejących zmian genomowych (patrz punkt 5.1). Z tych powodów selperkatynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma metod leczenia zapewniających potwierdzoną korzyść kliniczną lub gdy takie metody leczenia zostały wyczerpane (tj. nie ma zadowalających metod leczenia).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc U pacjentów leczonych selperkatynibem zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub zakończone zgonem przypadki choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc i (lub) zapalenie płuc. Należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i niezwłocznie zbadać pacjentów w kierunku choroby śródmiąższowej płuc, jeśli wystąpią u nich ostre lub nasilone objawy ze strony układu oddechowego mogące wskazywać na śródmiąższową chorobę płuc (np. duszność, kaszel i gorączka) i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od nasilenia choroby śródmiąższowej płuc i (lub) zapalenia płuc podawanie selperkatynibu należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) stopnia ≥3 i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia ≥3 (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować aktywność AlAT i AspAT, po czym monitorować ją co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, co miesiąc przez następne 3 miesiące leczenia oraz w przypadkach wskazań klinicznych. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem należy skontrolować ciśnienie tętnicze u pacjenta, a następnie monitorować je w trakcie leczenia i w razie potrzeby zastosować standardową terapię przeciwnadciśnieniową. W zależności od stopnia podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując selperkatynib u pacjentów z takimi zaburzeniami, jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT, albo z innymi stanami klinicznymi zwiększającymi podatność na występowanie niemiarowości serca.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem długość odstępu QTcF u pacjentów powinna wynosić ≤470 ms, a stężenie elektrolitów w surowicy powinno mieścić się w zakresie wartości prawidłowych. U wszystkich pacjentów po 1 tygodniu leczenia selperkatynibem należy wykonywać badania elektrokardiograficzne i kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy oraz w przypadkach wskazań klinicznych, dostosowując częstość kontroli na podstawie występowania czynników ryzyka, w tym biegunki, wymiotów i (lub) nudności. Przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem i w trakcie leczenia należy wyrównywać hipokaliemię, hipomagnezemię oraz hipokalcemię. Należy częściej monitorować odstęp QT za pomocą EKG u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Niedoczynność tarczycy U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się pomiary laboratoryjne czynności tarczycy na początku leczenia. Pacjenci z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia selperkatynibem. Podczas leczenia selperkatynibem należy uważnie obserwować wszystkich pacjentów, czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe zaburzeń czynności tarczycy. W trakcie leczenia selperkatynibem należy okresowo monitorować czynność tarczycy. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną, jednak u pacjentów tych może wystąpić niewystarczająca odpowiedź na substytucję lewotyroksyną (T4), ponieważ selperkatynib może hamować przemianę lewotyroksyny w trójjodotyroninę (T3) i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Silne induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności selperkatynibu (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.6). Płodność Na podstawie wyników oceny bezpieczeństwa z badań nieklinicznych ustalono, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u mężczyzn i kobiet (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie nadwrażliwości przy czym większość przypadków obserwowano u pacjentów z NDRP otrzymujących wcześniej immunoterapię przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 (patrz punkt 4.8). Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W przypadku wystąpienia nadwrażliwości należy wstrzymać podawanie selperkatynibu i rozpocząć leczenie steroidami. W zależności od stopnia nasilenia reakcji nadwrażliwości może być wymagana modyfikacja dawki selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Leczenie steroidami należy kontynuować do czasu osiągnięcia przez pacjenta dawki docelowej, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. W przypadku nawrotu nadwrażliwości należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Krwotoki U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano występowanie ciężkich, w tym zakończonych zgonem, incydentów krwotocznych (patrz punkt 4.8). Należy na stałe zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Przypadki TLS obserwowano u pacjentów leczonych selperkatynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Pacjentów tych należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, w tym nawodnienie.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę selperkatynibu Selperkatynib jest metabolizowany przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu. Selperkatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) w warunkach in vitro , aczkolwiek wydaje się, że te transportery nie ograniczają wchłaniania selperkatynibu po podaniu doustnym, ponieważ jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73%, a ekspozycja na selperkatynib była minimalnie zwiększona przez jednoczesne podanie inhibitora P-gp, ryfampicyny (zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max selperkatynibu odpowiednio o około 6,5% i 19%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130% w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp, w tym między innymi ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, pozakonazolu i nefazodonu, należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze mogące zmniejszać stężenie selperkatynibu w osoczu Jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powodowało zmniejszenie o około 87% i 70% odpowiednio wartości AUC i C max selperkatynibu w porównaniu z podaniem samego selperkatynibu.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Interakcje
    Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Wpływ selperkatynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (zwiększenie stężenia w osoczu) Wrażliwe substraty CYP2C8 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o około 91% i 188%. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem i montelukastem). Wrażliwe substraty CYP3A4 Selperkatynib powodował zwiększenie wartości C max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio o około 39% i 54%. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania z wrażliwymi substratami CYP3A4 (np.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Interakcje
    alfentanylem, awanafilem, buspironem, koniwaptanem, daryfenacyną, darunawirem, ebastyną, lomitapidem, lowastatyną, midazolamem, naloksegolem, nisoldypiną, sakwinawirem, symwastatyną, typranawirem, triazolamem, wardenafilem). Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi wpływającymi na wartość pH treści żołądkowej Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od wartości pH, przy czym zmniejsza się przy wyższych wartościach pH. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki selperkatynibu w przypadku stosowania jednocześnie z ranitydyną (antagonistą receptora H 2 ) podawaną w wielokrotnych dawkach dobowych 2 godziny po podaniu dawki selperkatynibu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej Jednoczesne podawanie z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w wielokrotnych dawkach dobowych spowodowało zmniejszenie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z omeprazolem w wielokrotnych dawkach dobowych nie zmieniło istotnie wartości AUC 0-INF i C max selperkatynibu, gdy produkt Retsevmo podawany był z pokarmem. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi będącymi substratami białek transportujących Selperkatynib hamuje aktywność nerkowego transportera, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn typu 1 (ang. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo mogą wystąpić interakcje selperkatynibu ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina (patrz punkt 5.2). Selperkatynib jest inhibitorem P-gp i BRCP in vitro . In vivo , selperkatynib zwiększał C max i AUC dabigatranu, substratu P-gp, odpowiednio o 43% i 38%. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku przyjmowania wrażliwych substratów P-gp (np. feksofenadyny, eteksylanu dabigatranu, kolchicyny, saksagliptyny), a zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyny) (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze, które mogą być mniej skuteczne, gdy są podawane z selperkatynibem Selperkatynib może hamować dejodynazę D2, a tym samym zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3). W związku z tym reakcja pacjentów na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i może być konieczna suplementacja liotyroniną (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki selperkatynibu. Ciąża Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania selperkatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt Retsevmo nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Można go stosować w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy selperkatynib przenika do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Retsevmo i co najmniej na jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu selperkatynibu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników z badań na zwierzętach można wnioskować, że leczenie produktem Retsevmo może powodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, przed leczeniem powinni zgłosić się po poradę dotyczącą zachowania płodności.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Retsevmo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Retsevmo (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze (≥ 1,0%) ciężkie niepożądane działania leku to: zapalenie płuc (6,6%), krwotok (3,2%), ból brzucha (2,9%), biegunka (2,0%), nadwrażliwość (1,9%), wymioty (1,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1,6%), zwiększenie aktywności AlAT (1,3%), zwiększenie aktywności AspAT (1,3%), gorączka (1,3%), zmęczenie (1,2%), nudności (1,2%), ból głowy (1,1%), chłonkotok w jamie opłucnej (1,0%) i nadciśnienie tętnicze (1,0%). Produkt Retsevmo na stałe zaprzestano podawać ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem u 9,6% pacjentów, niezależnie od przypisywanego związku przyczynowo- skutkowego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi trwałe zaprzestanie podawania produktu (u 3 lub większej liczby pacjentów) były: zwiększenie aktywności AlAT (0,7%), zmęczenie (0,6%), zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (0,4%), zapalenie płuc (0,4%), trombocytopenia (0,4%) i krwotok (0,4%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych selperkatynibem podano w Tabeli 3. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Mediana czasu stosowania leczenia selperkatynibem wynosiła 30,09 miesiąca. Tabela 3 Niepożądane działania leku u pacjentów otrzymujących selperkatynib w monoterapii (LIBRETTO-001; N=837)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRATermin preferowany MedDRACzęstość wszystkich stopniCzęstość stopnia≥3.
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZapalenie płucaBardzo częstoCzęsto
    Zaburzenia układu immunologicznegobNadwrażliwośćcCzęstoCzęsto
    Zaburzenia endokrynologiczneNiedoczynność tarczycyBardzo często-
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie łaknienia (apetytu)Bardzo częstoNiezbyt często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowydBardzo częstoCzęsto
    Zawroty głowyeBardzo częstoNiezbyt często
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznymfBardzo częstoCzęsto
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRATermin preferowany MedDRACzęstość wszystkich stopniCzęstość stopnia≥3.
    Zaburzenia naczynioweNadciśnienie tętniczegBardzo częstoBardzo często
    KrwotokhBardzo częstoCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaChoroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuciCzęstoNiezbyt często
    Chłonkotok w jamie opłucnejCzęstoNiezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunkajBardzo częstoCzęsto
    Suchość w jamie ustnejkBardzo często-
    Ból brzuchalBardzo częstoCzęsto
    ZaparcieBardzo częstoNiezbyt często
    NudnościBardzo częstoCzęsto
    WymiotymBardzo częstoCzęsto
    Chłonkotok w jamie otrzewnejnCzęstoNiezbyt często
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaoBardzo częstoNiezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaObrzękpBardzo częstoCzęsto
    ZmęczenieqBardzo częstoCzęsto
    GorączkaBardzo częstoNiezbyt często
    Badania diagnostycznerZwiększenie aktywności AspATBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie aktywności AlATBardzo częstoBardzo często
    Zmniejszenie liczby limfocytówBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie stężenia kreatyninyBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie liczby białych krwinekBardzo częstoCzęsto
    Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie liczby płytek krwiBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie stężenia magnezuBardzo częstoNiezbyt często
    Zmniejszenie stężenia hemoglobinyBardzo częstoCzęsto
    Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitejBardzo częstoCzęsto
    Zmniejszenie liczby neutrofiliBardzo częstoCzęsto
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    a Zapalenie płuc obejmuje zapalenie płuc, zakażenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, ropniak, zagęszczenie płuc, zakażenie opłucnej, bakteryjne zapalenie płuc, gronkowcowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, ropień płuc, zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , pneumokokowe zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez syncytialny wirus oddechowy. b Reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się występowaniem wysypki grudkowo-plamistej często poprzedzonej gorączką z towarzyszącymi bólami stawów/mięśni w pierwszym cyklu leczenia pacjenta (zazwyczaj w dniach 7-21). c Nadwrażliwość obejmuje nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość. d Ból głowy obejmuje ból głowy, zatokowy ból głowy i napięciowy ból głowy. e Zawroty głowy obejmują zawroty głowy, zawroty głowy związane z zaburzeniami błędnika, stan przedomdleniowy i ortostatyczne zawroty głowy.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    f Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie obejmuje wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie i nieprawidłowy odstęp QT w elektrokardiogramie. g Nadciśnienie tętnicze obejmuje nadciśnienie tętnicze i zwiększone ciśnienie krwi. h Krwotok obejmuje krwawienie z nosa, krwioplucie, stłuczenie, krwiomocz, krwotok z odbytu, krwotok z pochwy, krwotok mózgowy, krwiak pourazowy, obecność krwi w moczu, krwotok spojówkowy, krwiak, krwawienie z dziąseł, hematochezję, wybroczyny, pęcherze z krwią, samoistny krwiak, krwiak ściany brzucha, krwotok z odbytu, pęcherze z krwią w jamie ustnej (ang. angina bullosa haemorrhagica), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do oka, krwotok żołądkowy, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, krwotok podskórny, krwotok z hemoroidów, krwiak wątroby, krwotok śródbrzuszny, krwotok z jamy ustnej, krwotok z przełyku, krwiak miednicy, krwiak okołooczodołowy, krwotok okołooczodołowy, krwotok gardłowy, stłuczenie płuc, plamica, krwiak zaotrzewnowy, krwotok skórny, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok jelitowy uchyłka, krwiak oka, krwawe wymioty, krwotok, udar krwotoczny, krwotok wątrobowy, krwotok z krtani, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, krwotok miesiączkowy, obecność krwi utajonej, krwotok pozabiegowy, krwotok pomenopauzalny, krwotok siatkówkowy, krwotok twardówkowy, krwotok podtwardówkowy, urazowy krwiak opłucnej, krwotok nowotworowy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z macicy i krwiak w miejscu nakłucia naczynia.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    i Termin „choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc” obejmuje zapalenie płuc, zapalenie płuc po napromienianiu, restrykcyjną chorobę płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie oskrzelików, histiocytoza komórek Langerhansa i popromienne uszkodzenie płuc. j Biegunka obejmuje biegunkę, nietrzymanie stolca, parcie na stolec, częste wypróżnienia, nasiloną motorykę przewodu pokarmowego. k Suchość w jamie ustnej obejmuje suchość w jamie ustnej i suchość błony śluzowej. l Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w podbrzuszu i ból żołądkowo-jelitowy. m Wymioty obejmują wymioty, odruchy wymiotne i zarzucanie treści pokarmowej. n Chłonkotok w jamie otrzewnej obejmuje chłonkotok w jamie otrzewnej i wodobrzusze chłonkowe (MedDRA LLTs).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    o Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie skóry, złuszczanie skóry, wysypkę plamkową, wysypkę rumieniową, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, wysypkę złuszczającą, wysypkę grudkową, wysypkę odropodobną, wysypkę swędzącą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę motylkową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną i wysypkę krostkową. p Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie twarzy, obrzęk miejscowy, obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk powiek, opuchnięcie oka, obrzęk limfatyczny, obrzęk narządów płciowych, opuchnięcie moszny, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk oka, obrzęk, obrzęk moszny, obrzęk skóry, opuchnięcie, obrzęk oczodołu, opuchnięcie jąder i opuchnięcie sromu i pochwy. q Zmęczenie obejmuje zmęczenie, astenię i złe samopoczucie. r Na podstawie ocen laboratoryjnych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Odsetek oblicza się na podstawie liczby pacjentów z wynikiem początkowym i co najmniej jednym wynikiem uzyskanym po wyniku początkowym jako mianownikiem, która wynosiła 806 dla zmniejszenia liczby limfocytów, 830 dla zmniejszenia stężenia magnezu, 814 dla zmniejszenia liczby neutrofili i 834 dla pozostałych. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz (zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT) Na podstawie oceny badań laboratoryjnych wykazano, że zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłoszono odpowiednio u 56,7% i 61,3% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 12,2% i 10,4% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła: zwiększenie aktywności AspAT - 4,7 tygodnia (zakres: 0,7-227,9), zwiększenie aktywności AlAT - 4,4 tygodnia (zakres: 0,9-186,1). U pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Spośród 837 pacjentów, u których zostało wykonane badanie EKG, po przeglądzie danych wykazano, że u 8,1% pacjentów maksymalna wartość QTcF oznaczona po badaniu początkowym wyniosła >500 milisekund, a u 21,6% pacjentów nastąpiło maksymalne wydłużenie odstępu QTcF o >60 milisekund w porównaniu z wartością początkową. W czasie ostatniego pomiaru wykonanego po badaniu początkowym wydłużenie wartości QTc o >60 milisekund zgłoszono u 2,0% pacjentów. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes , nagłego zgonu, tachykardii komorowej, migotania komór ani trzepotania komór związanych ze stosowaniem selperkatynibu. Jeden pacjent (0,1%) przerwał leczenie z powodu wydłużenia odstępu QT. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkty 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Nadciśnienie tętnicze U 837 pacjentów, u których wykonano pomiary ciśnienia krwi, mediana maksymalnego wzrostu skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z wartością początkową wynosiła 32 mmHg (zakres: –15, +100). Tylko u 10,3% pacjentów początkowy stopień nadciśnienia nie zmienił się w trakcie leczenia, u 40,7% nastąpił wzrost o 1 stopień, u 38,5% o 2 stopnie, a u 9,8% o 3 stopnie. Nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane związane z leczeniem zgłoszono u 44,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie (28,2% z nadciśnieniem tętniczym stopnia 3., 4.) i u 41,7% pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie (u 14,1% nadciśnienie tętnicze stopnia 3., 4.). Ogółem u 19,8% osób stwierdzono nadciśnienie tętnicze stopnia 3. związane z leczeniem (zdefiniowane jako maksymalna wartość skurczowego ciśnienia krwi powyżej 160 mmHg). Nadciśnienie tętnicze stopnia 4. związane z leczeniem zgłoszono u 0,1% pacjentów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Wyniki dotyczące rozkurczowego ciśnienia krwi były podobne, ale wzrosty ciśnienia były mniejsze. U dwóch pacjentów (0,2%) przerwano leczenie na stałe z powodu nadciśnienia tętniczego. U pacjentów, u których wystąpi nadciśnienie tętnicze, zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli istotne z medycznego punktu widzenia nadciśnienie tętnicze nie może zostać ustabilizowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość Do przedmiotowych i podmiotowych objawów nadwrażliwości należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. W badaniu LIBRETTO-001 24,0% (201 z 837) pacjentów leczonych selperkatynibem otrzymało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość wystąpiła łącznie u 5,7% (48 z 837) pacjentów otrzymujących selperkatynib, w tym nadwrażliwość stopnia 3. u 1,9% (16 z 837) pacjentów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Spośród 48 pacjentów z nadwrażliwością 54,2% (26 z 48) miało NDRP i otrzymywało wcześniej immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Nadwrażliwość stopnia 3. wystąpiła u 3,5% (7 z 201) pacjentów wcześniej leczonych anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Mediana czasu, jaki upłynął do chwili wystąpienia zdarzenia wynosiła 1,9 tygodnia (zakres: od 0,7 do 203,9 tygodni): 1,7 tygodnia u pacjentów otrzymujących uprzednio immunoterapię przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 i 4,4 tygodnia u pacjentów wcześniej nieleczonych immunologicznie anty- PD-1 lub anty-PD-L1. Może być wymagane przerwanie podawania lub modyfikacja dawki produktu Retsevmo (patrz punkt 4.2). Krwotoki Incydenty krwotoczne stopnia ≥3 wystąpiły u 3,5% pacjentów leczonych selperkatynibem, w tym u 4 (0,5%) pacjentów ze śmiertelnymi incydentami krwotocznymi – dwa przypadki krwotoku mózgowego i po jednym przypadku krwotoku w miejscu wytworzenia tracheostomii oraz krwioplucia.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 34,1 tygodnia (zakres: od 0,1 tygodnia do 234,6 tygodnia). Należy trwale zaprzestać podawania selperkatynibu u pacjentów z zagrażającym życiu lub nawracającym, ciężkim krwotokiem (patrz punkt 4.2). Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu LIBRETTO-001 wzięło udział 3 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 15-17 lat) z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET. W badaniu LIBRETTO-121 uczestniczyło 8 pacjentów w wieku poniżej 18 lat (zakres: 12-17 lat) z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET. Nie dokonano żadnych szczególnych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Osoby w podeszłym wieku W grupie pacjentów otrzymujących selperkatynib 24,7% stanowiły osoby w wieku ≥65-74 lat, 8,6% stanowiły osoby w wieku 75-84 lat, a 1,0% stanowiły osoby w wieku ≥85 lat.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (58,0%), 75-84 lat (62,5%) i ≥85 lat (100,0%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (46,7%). Częstość występowania działań niepożądanych prowadzących do zaprzestania stosowania selperkatynibu była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (10,1%), 75-84 lat (19,4%) i ≥85 lat (37,5%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (7,6%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie określono objawów przedawkowania. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX22 Mechanizm działania Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (ang. rearranged during transfection, RET ). Selperkatynib hamował aktywność kinazy RET typu dzikiego oraz wielu zmutowanych izoform RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, których wartości IC50 są w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W innych testach enzymatycznych selperkatynib hamował także FGFR 1, 2 i 3 w większych stężeniach, które nadal były osiągalne w warunkach klinicznych. W teście wiązania przy stężeniu selperkatynibu wynoszącym 1 µM obserwowano istotną zdolność wiązania antagonisty (>50%) dla transportera 5-HT (serotoniny) (70,2% antagonisty) i receptora α2C-adrenergicznego (51,7% antagonisty).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stężenie wynoszące 1 µM jest około 7-krotnie większe niż maksymalne stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej leku przy skutecznej dawce selperkatynibu. Pewne punktowe mutacje w genie RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu (ang. in-frame) z różnymi partnerami mogą spowodować powstanie aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, które mogą działać jak aktywatory transformacji onkogennej, pobudzając proliferację komórek nowotworowych linii komórkowych. Wykazano, że w modelach nowotworów in vitro i in vivo selperkatynib miał działanie przeciwnowotworowe w komórkach, w których doszło do konstytutywnej aktywacji białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, w tym CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Ponadto wykazano przeciwnowotworowe działanie selperkatynibu u myszy, którym wszczepiono wewnątrzczaszkowo pochodzący od pacjenta nowotwór z fuzją genu RET.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Właściwości farmakodynamiczne Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT prowadzonym z kontrolą pozytywną z udziałem 32 zdrowych osób nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy stężeniu selperkatynibu zbliżonym do obserwowanego w przypadku podawania leku według schematu stosowania w dawkach terapeutycznych. Wyniki analizy zależności odpowiedzi od ekspozycji wskazywały na to, że stężenia supraterapeutyczne mogą powodować wydłużenie QTc > 20 ms. U pacjentów otrzymujących selperkatynib zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT. Dlatego u pacjentów może być konieczne przerwanie podawania leku lub modyfikacja dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Retsevmo oceniano u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z fuzją genu RET, rakiem tarczycy z fuzją genu RET, innymi guzami litymi z obecnością fuzji genu RET oraz u dorosłych pacjentów i młodzieży z RRT z mutacją w genie RET włączonych do wieloośrodkowego badania klinicznego fazy 1/2 z jedną grupą leczenia prowadzonego metodą otwartej próby: badania LIBRETTO-001.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    To badanie było podzielone na dwie części: fazę 1 (zwiększania dawki) i fazę 2 (rozszerzania dawkowania). W fazie 1 pierwszorzędowym celem było ustalenie dawki selperkatynibu zalecanej do stosowania w fazie 2. Celem pierwszorzędowym w fazie 2 była ocena przeciwnowotworowego działania selperkatynibu na podstawie wartości ORR ocenianej przez niezależną komisję weryfikacyjną. Do badania włączono pacjentów z mierzalnymi i niemierzalnymi zmianami chorobowymi określanymi według kryteriów RECIST 1.1 i obecnością zmian genu RET w guzie, u których leczenie standardowe nie powiodło się lub którzy takiego leczenia nie tolerowali. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci z przerzutami w OUN, jeśli ich stan był stabilny, natomiast pacjenci z objawowym pierwotnym guzem OUN, przerzutami, nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego byli z badania wykluczeni.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z badania wykluczono też pacjentów z potwierdzoną zmianą głównego aktywatora transformacji onkogennej innego niż RET, istotną klinicznie aktywną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, odstępem QTcF >470 milisekund. Pacjenci w fazie 2 badania otrzymywali produkt Retsevmo w dawce 160 mg doustnie dwa razy na dobę do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności lub progresji choroby. Zmiany w genie RET identyfikowano w sposób prospektywny w lokalnych laboratoriach metodą sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) albo fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH). Głównym parametrem oceny wyników dotyczących skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) według kryteriów RECIST v1.1., określany przez zaślepioną niezależną komisję weryfikacyjną (ang.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    independent review committee, IRC). Drugorzędowe wyniki skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DOR), czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS). Wcześniej nieleczony niedrobnokomórkowy rak płuca z fuzją genu RET Spośród 362 pacjentów z NDRP z fuzją genu RET , włączonych do badania LIBRETTO-001, 69 nie było wcześniej leczonych. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres od 23 do 92 lat). 62,3% pacjentów stanowiły kobiety. 69,6% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 18,8% osoby rasy żółtej, 5,8% osoby rasy czarnej, a 69,6% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,6%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 23,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (94,2%) lub 2 (5,8%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (69,6%), następnie białko CCDC6 (14,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (1,4%). Wyniki dotyczące skuteczności u dotychczas nieleczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N69
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)82,6 (71,6; 90,7)
    Odpowiedź całkowita n (%)5 (7,2)
    Odpowiedź częściowa n (%)52 (75,4)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana, 95% CI20,23 (15,4; 29,5)
    Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
    ≥ 6 miesięcy (95% CI)87,5 (75,5, 93,8)
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)66,7 (52,4, 77,6)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Mediana czasu obserwacji wynosiła 37,09 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,0; 45,1) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony NDRP z fuzją genu RET Łącznie 247 pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny. Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres: od 23 do 81 lat). 56,7% pacjentów stanowiły kobiety. 43,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 47,8% osoby rasy żółtej, 4,9% osoby rasy czarnej, a 66,8% nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów (98,8%) w chwili włączenia do badania stwierdzono przerzuty, a 31,2% miało przerzuty do OUN na początku badania, zgodnie z oceną badacza. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (97,1%) lub 2 (2,8%). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko KIF5B (61,9%), następnie CCDC6 (21,5%), a najrzadziej białko NCOA4 (2,0%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana liczby wcześniejszych terapii systemowych wyniosła 2 (zakres 1–15), a 43,3% (n = 107/247) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych schematów systemowych; wcześniejsze leczenie obejmowało terapię anty-PD1 lub anty-PD-L1 (58,3%), inhibitor wielokinazowy (MKI) (31,6%) i taksany (34,8%); 41,3% otrzymało inne leczenie systemowe. Wyniki dotyczące skuteczności dla wcześniej leczonych pacjentów z NDRP z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N247
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)61,5 (55,2; 67,6)
    Odpowiedź całkowita n (%)20 (8,1)
    Odpowiedź częściowa n (%)132 (53,4)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)31,6 (20,4; 42,3)
    Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
    ≥ 6 miesięcy (95% CI)87,0 (80,4; 91,5)
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)73,0 (65,0; 79,5)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,52 miesiąca (25.; 75. percentyl: 24,6; 45,0) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Odpowiedź OUN w NDRP z fuzją genu RET Wartość ORR OUN oceniona przez niezależną komisję weryfikacyjną wyniosła 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 pacjentów z mierzalną chorobą. CR obserwowano u 7 (26,9%) pacjentów, a PR u 15 (57,5%) pacjentów. Mediana DOR OUN wyniosła 9,36 miesiąca (95% CI: 7,4, 15,3). Rak tarczycy z obecnością fuzji genu RET nieleczony wcześniej ogólnoustrojowo Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego innego niż terapia jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO- 001, 24 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 60,5 lat (zakres: od 20 do 84 lat). 58,3% pacjentów stanowili mężczyźni. 75% pacjentów stanowiły osoby rasy białej.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,8%) lub 2 (4,2%). U 100% pacjentów stwierdzono obecność przerzutów w wywiadzie. 22 spośród 24 pacjentów (91,7%) otrzymywało jod radioaktywny przed włączeniem do badania i dlatego uznano ich za opornych na leczenie jodem radioaktywnym. Typy histologiczne występujące u tych 24 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 23) i rak słabo zróżnicowany (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (45,8%), rzadszym białko NCOA4 (20,8%). Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET niestosujących wcześniej leczenia ogólnoustrojowego podsumowano w tabeli 6. Tabela 6 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N24
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)95,8 (78,9; 99,9)
    Odpowiedź całkowita n (%)5 (20,8)
    Odpowiedź częściowa n (%)18 (75,0)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie(miesiące)*
    Mediana (95% CI)NE (42,8; NE)
    Odsetek (%) pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wynosił
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)100,0 (NE; NE)
    ≥ 24 miesiące (95% CI)90,9 (50,8; 98,7)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable) = nie do określenia *Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 17,81 miesiąca (25.; 75. percentyl: 9,2; 42,3) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak tarczycy z fuzją genu RET Spośród pacjentów z rakiem tarczycy z fuzją genu RET leczonych wcześniej systemowo terapią inną niż jodem radioaktywnym i włączonych do badania LIBRETTO-001, 41 miało możliwość pozostania pod obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 25 do 88 lat). 43,9% pacjentów stanowili mężczyźni. 58,5% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 29,3% stanowiły osoby rasy żółtej, a 7,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,3%). Przerzuty występowały u 100% pacjentów. Mediana otrzymanych wcześniej terapii systemowych wynosiła 3 (zakres: 1-7).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wcześniej najczęściej stosowano jod radioaktywny (73,2%) i MKI (85,4%). 9,8% osób otrzymywało inne leczenie systemowe. Inne typy histologiczne występujące u 41 pacjentów to: rak brodawkowaty (n = 31), rak słabo zróżnicowany (n = 5), rak anaplastyczny (n = 4) i rak z komórek Hürthle'a (n = 1). Najczęstszym partnerem fuzyjnym było białko CCDC6 (61,0%), rzadszym białko NCOA4 (19,5%). Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej raku tarczycy z fuzją genu RET podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N41
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)85,4 (70,8; 94,4)
    Odpowiedź całkowita n (%)5 (12,2)
    Odpowiedź częściowa n (%)30 (73,2)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)26,7 (12,1; NE)
    Odsetek (%) pacjentów z czasem trwania odpowiedzi
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)71,7 (52,4; 84,2)
    ≥ 24 miesięce (95% CI)50,7 (30,4; 67,8)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 33,87 miesiąca (25.; 75. percentyl: 12,9; 44,8) Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Pacjenci z rakiem rdzeniastym tarczycy z mutacją w genie RET, nieleczeni wcześniej kabozantynibem i wandetanibem Spośród 324 pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 143 nie było wcześniej leczonych kabozantynibem i wandetanibem. Spośród nich 116 nie otrzymywało dotychczas innej terapii systemowej, a 27 otrzymywało wcześniej inną terapię systemową. Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej kabozantynibem i wandetanibem mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres od 15 do 87 lat). 2 pacjentów (1,4%) było w wieku < 18 lat. 58,0% pacjentów stanowili mężczyźni. 86,7% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 5,6% osoby rasy żółtej, 1,4% osoby rasy czarnej. U większości pacjentów (97,9%) występowały przerzuty w momencie włączenia do badania.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (95,9%) lub 2 (4,2%). Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (60,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (23,8%). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia u pacjentów z RRT z mutacją genu RET, którzy nie byli dotychczas leczeni kabozantynibem i wandetanibem, podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N143
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)82,5 (75,3; 88,4)
    Odpowiedź całkowita n (%)34 (23,8)
    Odpowiedź częściowa n (%)84 (58,7)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)NE (51,3, NE)
    Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)91,4 (84,6; 95,3)
    ≥ 24 miesięce (95% CI)84,1 (75,9; 89,7)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 39,4 miesiąca (25.; 75. percentyl: 32,3; 45,4). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Wcześniej leczony rak rdzeniasty tarczycy z mutacją w genie RET Spośród pacjentów z RRT z mutacją w genie RET włączonych do badania LIBRETTO-001, 152 było wcześniej leczonych kabozantynibem i (lub) wandetanibem i zostało uznanych za osoby spełniające kryteria skuteczności. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 17 do 90 lat); 1 pacjent (0,7%) był w wieku <18 lat. 63,8% pacjentów stanowili mężczyźni. 90,1% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, natomiast 1,3% stanowiły osoby rasy żółtej, 1,3% osoby rasy czarnej. Wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,7%) lub 2 (7,2%). Przerzuty występowały u 98,0% pacjentów. Najczęstszą mutacją była mutacja M918T (65,1%), w następnej kolejności pod względem częstości występowały mutacje zewnątrzkomórkowych reszt cysteinowych (15,8%).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    100% (n = 152) pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie systemowe, przy czym mediana liczby stosowanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 2, a 27,6% (n = 42) osób stosowało uprzednio 3 lub więcej schematów terapii systemowej. Wyniki dotyczące skuteczności w leczonym wcześniej RRT z mutacją w genie RET podsumowano w Tabeli 9. Tabela 9 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N152
    Odpowiedź obiektywna (CR + PR)
    % (95% CI)77,6 (70,2; 84,0)
    Odpowiedź całkowita n (%)19 (12,5)
    Odpowiedź częściowa n (%)99 (65,1)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)45,3 (33,6; NE)
    Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
    ≥ 12 miesięcy (95% CI)83,0 (74,6; 88,8)
    ≥ 24 miesięce (95% CI)66,4 (56,3; 74,7)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NE (ang. not estimable ) = niemożliwe do określenia *Mediana czasu obserwacji wynosiła 38,3 miesiąca (25.; 75. percentyl: 23,0; 46,1). Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Inne guzy lite z obecnością fuzji genu RET Skuteczność oceniano u 52 pacjentów z nowotworami z obecnością fuzji genu RET, innymi niż NDRP i rak tarczycy, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie leczenia lub po wcześniejszym leczeniu ogólnoustrojowym, albo dla których nie było żadnych innych zadowalających metod leczenia. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: od 21 do 85 lat); 51,9% stanowiły kobiety; 67,3% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, 25,0% stanowiły osoby rasy żółtej, a 5,8% osoby rasy czarnej; wyniki oceny sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosiły 0-1 (92,3%) lub 2 (7,7%), a u 96,2% pacjentów stwierdzono przerzuty.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czterdziestu siedmiu pacjentów (90,4%) otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe ze średnio 2 zastosowanymi wcześniej liniami leczenia ogólnoustrojowego (zakres od 0 do 9), a 28,8% otrzymało wcześniej 3 lub więcej linii leczenia ogólnoustrojowego. Żaden z pacjentów nie był wcześniej leczony selektywnym inhibitorem RET. Najczęstszymi nowotworami były: rak trzustki (25%), rak okrężnicy (25%) i rak ślinianki (7,7%). Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi były: białka NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) i KIF5B (11,5%). Wyniki oceny skuteczności dla guzów litych z obecnością fuzji genu RET, innych niż NDRP i rak tarczycy, podsumowano w Tabeli 10 i Tabeli 11. Tabela 10 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci spełniający kryteria skutecznościOcena IRC
    N52
    Odpowiedź ogółem (CR+PR)
    % (95% CI)44,2 (30,5; 58,7)
    Odpowiedź całkowita n (%)3 (5,8)
    Odpowiedź częściowa n (%)20 (38,5)
    Czas trwania odpowiedzi na leczenie (miesiące)*
    Mediana (95% CI)37,19 (13,3; NE)
    Odsetek (%) czasu trwania odpowiedzi
    6 miesięcy (95% CI)84,7 (59,5; 94,8)
    12 miesięcy (95% CI)79 (53,1; 91,6)
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 28,55 miesiąca (25.; 75. percentyl: 11,2; 40,9) NE (ang. not estimable) = nie do określenia Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Tabela 11 Odpowiedź obiektywna i czas trwania odpowiedzi w zależności od rodzaju nowotworu
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rodzaj nowotworuPacjenci(N = 52)ORR (ocena IRC)DORPrzedział (miesiące)
    n (%)95% CI
    Rak trzustki137 (53,8)25,1; 80,82,50; 52,14
    Rak jelita grubego134 (30,8)9,1; 61,41,84+; 13,31
    Rak ślinianki42 (50,0)6,8; 93,25,72; 37,19
    Rak dróg żółciowych31 (33,3)0,8; 90,614,82
    Nieznany guz pierwotny31 (33,3)0,8; 90,69,23
    Mięsak31 (33,3)0,8; 90,631,44+
    Rak piersi2PR, CRNie dot.2,30+; 17,28
    Żółtakoziarniniak2NE, NE aNie dot.Nie dot.
    Rak skóry2NE, PRNie dot.14,82+
    Rakowiak1PRNie dot.40,94+
    Rak jajnika1PRNie dot.28,55+
    Mięsakorak płuca1NENie dot.Nie dot.
    Guz neuroendokrynnyodbytnicy1NENie dot.Nie dot.
    Rak jelita cienkiego1CRNie dot.24,54
    Guz neuroendokrynny1PRNie dot.3,54+
    Drobnokomórkowy rak płuca1SDNie dot.Nie dot.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    + oznacza trwającą odpowiedź. a U jednego pacjenta z żółtakoziarniniakiem choroba nie mogła zostać oceniona przez IRC, ponieważ jedynym miejscem występowania zmian chorobowych była skóra. Według oceny przeprowadzonej przez badacza u tego pacjenta wystąpiła odpowiedź całkowita (CR). CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CR (ang. complete response) = odpowiedź całkowita, DOR (ang. duration of response) = czas trwania odpowiedzi, Nie dot. = nie dotyczy, NE (ang. not evaluable) = niemożliwy do oceny, ORR (ang. overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi, PR (ang. partial response) = odpowiedź częściowa, SD (ang. stable disease) = stabilizacja choroby. Data odcięcia danych: 13 stycznia 2023 r. Ze względu na rzadkość występowania raka z obecnością fuzji genu RET przeprowadzono badania u pacjentów z wieloma rodzajami nowotworów, przy czym liczba pacjentów z niektórymi rodzajami nowotworów była ograniczona, w wyniku czego nie ma pewności odnośnie oszacowania ORR dla poszczególnych rodzajów nowotworów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w określonym rodzaju nowotworu. Dzieci i młodzież Do dnia 13 stycznia 2023 r. 10 pacjentów z rakiem tarczycy z obecnością fuzji genu RET w wieku od 12 do   lat było leczonych w ramach nadal trwającego badania fazy 1/2 LIBRETTO-121 prowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży z zaawansowanym guzem litym lub pierwotnym guzem OUN z aktywującą zmianą w genie RET. 8 spośród tych 10 pacjentów miało mniej niż 18 lat. 4 spośród 10 pacjentów było wcześniej leczonych wyłącznie jodem radioaktywnym, 2 otrzymywało wcześniej leczenie ogólnoustrojowe bez jodu radioaktywnego, a u 4 nie stosowano wcześniej żadnej terapii ogólnoustrojowej. W przypadku wszystkich 10 pacjentów, zgodnie z oceną IRC, odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 60,0% (95% CI: 26,2; 87,8). U 3 pacjentów potwierdzono odpowiedź całkowitą, a u 3 odpowiedź częściową.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu u pacjentów w wieku 6 miesięcy i młodszych z guzami litymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących selperkatynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami litymi z fuzją genu RET , rdzeniastego raka tarczycy z mutacją genu RET i innymi guzami ze zmianami lub aktywacją genu RET (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę selperkatynibu oceniano u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, którym podawano dawkę 160 mg dwa razy na dobę, o ile nie określono inaczej. Wartości AUC i C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym zwiększały się liniowo do dawki ponadfizjologicznej w sposób proporcjonalny w zakresie dawkowania od 20 mg raz na dobę do 240 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu około 7 dni, a mediana współczynnika kumulacji po podaniu w dawce 160 mg dwa razy na dobę była 3,4-krotna. Średnia wartość [współczynnik zmienności (CV%)] C max selperkatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 2980 (53%) ng/ml, a wartość AUC0-24h wynosiła 51 600 (58%) ng*h/ml. Badania in vivo wskazują, że selperkatynib jest łagodnym inhibitorem P-gp. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib nie hamuje ani nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w stężeniach znaczących klinicznie.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wyniki badań in vitro wskazują na to, że selperkatynib hamuje aktywność MATE1 i BCRP, ale nie hamuje aktywności OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP i MATE2-K w stężeniach znaczących klinicznie. Selperkatynib może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy, powodując zmniejszenie wydzielania kanalikowego kreatyniny w nerkach poprzez zahamowanie aktywności MATE1. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawki 160 mg produkt leczniczy Retsevmo był szybko wchłaniany, przy czym wartość T max wynosiła około 2 godzin. Średnia geometryczna bezwzględnej biodostępności po podaniu doustnym wynosiła 73,2% (zakres: 60,2-81,5%). Wpływ pokarmu W porównaniu z wartościami AUC i C max selperkatynibu na czczo, wartość AUC selperkatynibu zwiększała się o 9%, a wartość C max zmniejszała o 14% po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki 160 mg w czasie posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Zmian tych nie uznano za znaczące klinicznie.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W związku z tym selperkatynib może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia (CV%) objętość dystrybucji (V ss /F) selperkatynibu określona na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (PK) wynosi 191 (69%) l po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów. Selperkatynib wiąże się w 96% z białkami osocza ludzkiego in vitro, a wiązanie jest niezależne od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,7. Metabolizm Selperkatynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, selperkatynib w postaci niezmienionej stanowił 86% składników radioaktywnych oznaczonych w osoczu. Eliminacja Średnia (CV%) wartość klirensu (CL/F) selperkatynibu wynosi 6,0 (49%) l/h, a okres półtrwania wynosi 22 godziny po podaniu doustnym selperkatynibu u dorosłych pacjentów.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej radioaktywnie [ 14 C] dawki 160 mg selperkatynibu zdrowym osobom, 69% (14% w postaci niezmienionej) podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w kale, a 24% (11,5% w postaci niezmienionej) odzyskiwano w moczu. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek (zakres: od 15 do 90 lat) ani płeć nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę produktu Retsevmo. Pacjenci o masie ciała <50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 120 mg dwa razy na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała ≥50 kg powinni rozpoczynać leczenie produktem Retsevmo od dawki wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 7% u osób z łagodnymi i o 32% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Child-Pugha.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego ekspozycja na selperkatynib (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób w przypadku podawania dawki 160 mg. Wartość AUC 0-∞ selperkatynibu zwiększała się o 77% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugha). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania selperkatynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się modyfikację dawki (punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W klinicznym badaniu farmakologicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki selperkatynibu wynoszącej 160 mg ekspozycja (AUC) była niezmieniona u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min) i dializowanych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Na podstawie ograniczonych danych farmakokinetycznych ustalono, że wartości C max i AUC były podobne u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania ze stosowaniem dawek wielokrotnych u młodych i dorastających/dorosłych szczurów i dorastających/dorosłych świnek miniaturowych w celu sporządzenia charakterystyki toksyczności. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wspólnymi dla szczurów i świnek miniaturowych były: układ krwiotwórczy, tkanki limfoidalne, język, trzustka, przewód pokarmowy, nasadowa płytka wzrostu i tkanki męskich narządów rozrodczych. Zasadniczo, objawy toksyczności w tych narządach były odwracalne; wyjątkiem był toksyczny wpływ na jądra u osobników dorastających/dorosłych i młodych oraz zmiany w płytkach wzrostu u młodych szczurów. Odwracalny toksyczny wpływ obserwowano w jajnikach tylko u świnek miniaturowych. W dużych dawkach działania toksyczne na układ pokarmowy były przyczyną zachorowalności u świnek miniaturowych, gdy narażenie było na ogół mniejsze niż narażenie występujące u ludzi w przypadku stosowania zalecanej dawki.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W jednym badaniu u świnek miniaturowych u samic odnotowano niewielkie, odwracalne zwiększenie wydłużenia odstępu QTc o około 12% w porównaniu z grupą kontrolną i o 7% w porównaniu z wartościami sprzed podania dawki. Narządami docelowymi dla działań toksycznych wyłącznie u szczurów były zęby sieczne, wątroba, pochwa, płuca, gruczoł Brunnera oraz mineralizacja wielu tkanek związana z hiperfosfatemią. Te działania toksyczne występujące tylko w wymienionych narządach u szczurów były odwracalne. Toksyczność u młodych zwierząt Ekspozycja na selperkatynib około 0,5-2 krotnie większa niż ekspozycja u dorosłych ludzi powodowała śmiertelność u szczurów w wieku poniżej 21 dni. Porównywalna ekspozycja była tolerowana u szczurów w wieku 21 dni i starszych. U młodych i dorastających/dorosłych szczurów oraz dorastających/dorosłych miniaturowych świnek z otwartymi chrząstkami wzrostowymi, którym podawano selperkatynib, wykazano mikroskopijne zmiany w postaci hipertrofii, rozrostu i dysplazji chrząstki wzrostowej (nasady).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U młodych szczurów dysplazja chąstek wzrostowych była nieodwracalna i związana ze zmniejszoną długością kości udowej i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. Zmiany szkieletowe obserwowano przy poziomach ekspozycji równoważnych do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 160 mg dwa razy na dobę. U młodych samców szczurów, którym podawano selperkatynib i które osiągnęły wiek rozrodczy po zaprzestaniu podawania, obserwowano zmniejszoną zdolność rozrodczą po skojarzeniu z nieleczonymi samicami szczurów. Przy ekspozycji około 3,4 razy większej niż skuteczna ekspozycja u dorosłych zaobserwowano zmniejszenie wskaźników płodności i kopulacji, zwiększenie liczby p rzed- i poimplantacyjnych poronień oraz zmniejszenie liczby żywotnych zarodków. Genotoksyczność Selperkatynib nie wykazuje działania genotoksycznego w dawkach terapeutycznych.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W teście mikrojądrowym in vivo u szczurów selperkatynib był genotoksyczny w stężeniach >7-krotnie większych niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę. W teście mikrojądrowym in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej obserwowano niejednoznaczną odpowiedź przy stężeniu około 485 razy większym niż wartość C max po podaniu dawki stosowanej u ludzi. Mutageneza Selperkatynib nie powodował mutacji w bakteryjnym teście mutagenności. Rakotwórczość Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących oceny działania rakotwórczego selperkatynibu. Działanie embriotoksyczne/teratogenne Na podstawie danych z badań rozrodczości u zwierząt i mechanizmu działania ustalono, że selperkatynib podawany kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Podawanie selperkatynibu ciężarnym samicom szczurów w czasie organogenezy przy narażeniu matki w przybliżeniu równym narażeniu obserwowanemu w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę powodowało obumarcie zarodków i wady rozwojowe.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Toksyczny wpływ na rozrodczość Wyniki badań prowadzonych u szczurów i świnek miniaturowych wskazują na to, że selperkatynib może powodować zmniejszenie płodności u samców i samic. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby komórek zarodkowych i zatrzymanie podziałów spermatyd przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,2-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). Działania te wiązały się ze zmniejszeniem masy narządów, zmniejszeniem ruchliwości plemników oraz zwiększeniem liczby nieprawidłowych plemników przy narażeniu określonym na podstawie AUC około dwukrotnie większym niż narażenie występujące w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zmiany mikroskopowe obserwowane w badaniu płodności u samców szczurów były zgodne z działaniami odnotowanymi w badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i świnek miniaturowych, w których zależne od dawki, nieodwracalne zmiany zwyrodnieniowe jąder wiązały się ze zmniejszeniem liczby plemników w świetle przewodu najądrza przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,1- do 0,4-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi). W badaniu płodności i wczesnych etapów rozwoju zarodkowego u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby cykli rujowych, a także obumarcie zarodków przy narażeniu określonym na podstawie AUC w przybliżeniu równym narażeniu występującemu w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach ze stosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów odnotowano odwracalne ześluzowacenie nabłonka pochwy z rogowaceniem pojedynczych komórek i zmienionymi cyklami rujowymi przy znaczącym klinicznie narażeniu określonym na podstawie AUC. U świnek miniaturowych obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i (lub) torbieli ciałka żółtego przy narażeniu subklinicznym określonym na podstawie AUC (stanowiącym 0,07- do 0,3-krotność narażenia występującego w warunkach klinicznych w przypadku podawania dawki zalecanej u ludzi).
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka kapsułki Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek (E172) Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Skład czarnego tuszu na kapsułkach Szelak Etanol (96-procentowy) Alkohol izopropylowy Butanol Glikol propylenowy Woda oczyszczona Roztwór amoniaku stężony Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka Każde opakowanie zawiera 1 butelkę wykonaną z HDPE z plastikową zakrętką. Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Retsevmo 40 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk.
  • CHPL leku Retsevmo, kapsułki twarde, 80 mg
    Dane farmaceutyczne
    Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Retsevmo 80 mg kapsułki twarde jest dostępny w butelkach z HDPE zawierających po 60 sztuk lub w butelkach z HDPE zawierających po 120 sztuk. Blister Retsevmo 40 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 42, 56 lub 168 kapsułek twardych. Retsevmo 80 mg kapsułki twarde Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 56 lub 112 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała nieprzezroczysta i różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 200” na korpusie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEbLeczenie produktem XALKORI
    Stopień 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
    Stopień 4.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEaLeczenie produktem XALKORI
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)Na stałe odstawić
    Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniacNa stałe odstawić
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.Na stałe odstawić
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    (≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane, n (%)Częstość b(n=386)
    WszystkichstopniStopnia3./4.
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia NiedokrwistośćBardzo często CzęstoCzęsto Często39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemiaBardzo często Często73 (19)10 (3)0 (0)6 (2)
    Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smakuBardzo często Bardzo częstoBardzo często44 (11)59 (15)51 (13)2 (<1)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia okaZaburzenia widzeniacBardzo często225 (58)1 (<1)
    Zaburzenia sercaBradykardiacCzęsto14 (4)0 (0)
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płucCzęsto4 (1)4 (1)d
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc NiestrawnośćBardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaCzęsto35 (9)0 (0)
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkieNiezbyt często2 (<1)1 (<1)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękcBardzo często Bardzo często86 (22)104 (27)6 (2)0 (0)
    Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwiBardzo często Często Często Często53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CharakterystykaBadanie An=125Badanie Bn=261
    Płeć, n (%)
    Mężczyźni63 (50)119 (46)
    Kobiety62 (50)142 (54)
    Wiek (lata), n (%)
    Mediana (zakres)51 (21-79)52 (24-82)
    <65 lat107 (86)231 (89)
    >65 lat18 (14)30 (11)
    Rasa, n (%)
    Biała76 (61)152 (58)
    Czarna5 (4)8 (3)
    Azjaci37 (30)96 (37)
    Inna7 (6)5 (2)
    Palenie tytoniu, n (%)
    Nigdy90 (72)176 (67)
    W przeszłości34 (27)73 (28)
    Obecnie1 (1)12 (5)
    Stadium choroby
    Miejscowo zaawansowana7 (6)21 (8)
    Z przerzutami118 (94)240 (92)
    Klasyfikacja histologiczna
    Gruczolakorak122 (98)242 (93)
    Rak olbrzymiokomórkowy1 (1)4 (2)
    Rak płaskonabłonkowy1 (1)3 (1)
    Gruczolakorak płaskonabłonkowy0 (0)3 (1)
    Inne1 (1)9 (3)
    Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
    040 (32)67 (26)
    169 (55)147 (56)
    2 – 3a16 (13)47 (18)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano51 (41)74 (59)0 (0)107 (41)153 (59)1 (1)
    Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
    Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
    (lub) z przerzutami
    00 (0)0 (0)
    147 (38)27 (10)
    231 (25)90 (35)
    ≥347 (38)144 (55)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościBadanie A (n=125)Badanie B (n=261)
    ORRa [% (95% CI)]60% (51%, 69%)53% (47%, 60%)
    TTR [mediana (zakres)]7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
    DRb [mediana (95% CI)]48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
    DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]84% (77%, 90%)85% (80%, 89%)
    PFSb [mediana (95% CI)]9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
    Mediana OSNieosiągniętaNieosiągnięta
    Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]72% (63%, 80%)61% (49%, 71%)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu (przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 250” na korpusie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEbLeczenie produktem XALKORI
    Stopień 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
    Stopień 4.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Stopień CTCAEaLeczenie produktem XALKORI
    Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)Na stałe odstawić
    Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniacNa stałe odstawić
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
    Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.Na stałe odstawić
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dawkowanie
    Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Interakcje
    Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    (≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane, n (%)Częstość b(n=386)
    WszystkichstopniStopnia3./4.
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia NiedokrwistośćBardzo często CzęstoCzęsto Często39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemiaBardzo często Często73 (19)10 (3)0 (0)6 (2)
    Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smakuBardzo często Bardzo częstoBardzo często44 (11)59 (15)51 (13)2 (<1)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia okaZaburzenia widzeniacBardzo często225 (58)1 (<1)
    Zaburzenia sercaBradykardiacCzęsto14 (4)0 (0)
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płucCzęsto4 (1)4 (1)d
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc NiestrawnośćBardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaCzęsto35 (9)0 (0)
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkieNiezbyt często2 (<1)1 (<1)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękcBardzo często Bardzo często86 (22)104 (27)6 (2)0 (0)
    Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwiBardzo często Często Często Często53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CharakterystykaBadanie An=125Badanie Bn=261
    Płeć, n (%)
    Mężczyźni63 (50)119 (46)
    Kobiety62 (50)142 (54)
    Wiek (lata), n (%)
    Mediana (zakres)51 (21-79)52 (24-82)
    <65 lat107 (86)231 (89)
    >65 lat18 (14)30 (11)
    Rasa, n (%)
    Biała76 (61)152 (58)
    Czarna5 (4)8 (3)
    Azjaci37 (30)96 (37)
    Inna7 (6)5 (2)
    Palenie tytoniu, n (%)
    Nigdy90 (72)176 (67)
    W przeszłości34 (27)73 (28)
    Obecnie1 (1)12 (5)
    Stadium choroby
    Miejscowo zaawansowana7 (6)21 (8)
    Z przerzutami118 (94)240 (92)
    Klasyfikacja histologiczna
    Gruczolakorak122 (98)242 (93)
    Rak olbrzymiokomórkowy1 (1)4 (2)
    Rak płaskonabłonkowy1 (1)3 (1)
    Gruczolakorak płaskonabłonkowy0 (0)3 (1)
    Inne1 (1)9 (3)
    Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
    040 (32)67 (26)
    169 (55)147 (56)
    2 – 3a16 (13)47 (18)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano51 (41)74 (59)0 (0)107 (41)153 (59)1 (1)
    Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
    Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
    (lub) z przerzutami
    00 (0)0 (0)
    147 (38)27 (10)
    231 (25)90 (35)
    ≥347 (38)144 (55)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościBadanie A (n=125)Badanie B (n=261)
    ORRa [% (95% CI)]60% (51%, 69%)53% (47%, 60%)
    TTR [mediana (zakres)]7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
    DRb [mediana (95% CI)]48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
    DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]84% (77%, 90%)85% (80%, 89%)
    PFSb [mediana (95% CI)]9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
    Mediana OSNieosiągniętaNieosiągnięta
    Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]72% (63%, 80%)61% (49%, 71%)
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu ( przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA