Metyrapon to lek stosowany głównie w diagnostyce i leczeniu zaburzeń funkcjonowania nadnerczy oraz przysadki mózgowej. Dzięki swojemu działaniu na poziomie hormonów, metyrapon znajduje zastosowanie w badaniach diagnostycznych, a także w leczeniu określonych chorób, takich jak endogenny zespół Cushinga.

Jak działa metyrapon?

Metyrapon to substancja czynna, która hamuje wytwarzanie określonych hormonów w nadnerczach. Należy do grupy środków diagnostycznych i leków wpływających na funkcjonowanie układu hormonalnego. Jego główne działanie polega na blokowaniu produkcji kortyzolu, co jest wykorzystywane zarówno w celach diagnostycznych, jak i leczniczych, zwłaszcza u osób z podejrzeniem zaburzeń przysadki lub nadnerczy1.

Dostępne postacie leku i dawki metyraponu

  • Kapsułki miękkie, każda zawiera 250 mg metyraponu2.

Wskazania do stosowania metyraponu

Dawkowanie metyraponu

Metyrapon jest najczęściej stosowany w postaci kapsułek o dawce 250 mg. Dawkowanie zależy od wskazania: w celach diagnostycznych podaje się jednorazową lub kilkukrotną dawkę, a szczegóły dawkowania ustala lekarz na podstawie indywidualnych potrzeb pacjenta. Dzieci i młodzież otrzymują lek według zaleceń opartych na ograniczonych danych4.

Przeciwwskazania do stosowania metyraponu

  • Pierwotne zaburzenia czynności kory nadnerczy5.
  • Nadwrażliwość na metyrapon lub inne składniki preparatu5.

Profil bezpieczeństwa metyraponu

Stosowanie metyraponu w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Lek może wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn, a jego bezpieczeństwo u osób starszych oraz pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby powinno być oceniane indywidualnie przez lekarza6.

Przedawkowanie metyraponu

Przedawkowanie metyraponu może powodować objawy żołądkowo-jelitowe oraz ostre zaburzenia czynności kory nadnerczy. W razie podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem7.

Interakcje metyraponu z innymi lekami

Niektóre interakcje metyraponu z innymi lekami są nieznane. Zaleca się ostrożność przy rozpoczynaniu lub przerywaniu terapii innymi lekami podczas stosowania metyraponu8.

Najczęstsze działania niepożądane metyraponu

  • Objawy żołądkowo-jelitowe9.
  • Zaburzenia czynności kory nadnerczy9.

Mechanizm działania metyraponu

Metyrapon blokuje syntezę kortyzolu i kortykosteronu w nadnerczach, hamując określony etap przemian enzymatycznych. To prowadzi do wzrostu poziomu hormonów przysadki i określonych steroidów w organizmie1.

Stosowanie metyraponu w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania metyraponu u kobiet w ciąży nie zostało w pełni określone, dlatego jego użycie w tym okresie wymaga szczególnej ostrożności i decyzji lekarza6.

Stosowanie metyraponu u dzieci

Metyrapon może być stosowany u dzieci, jednak dawkowanie opiera się na ograniczonych danych i wymaga indywidualnej oceny przez lekarza4.

Stosowanie metyraponu u kierowców

Podczas stosowania metyraponu należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn, gdyż lek może wpływać na zdolność koncentracji6.

Metyrapon – porównanie substancji czynnych

Metyrapon i osilodrostat należą do leków hamujących produkcję kortyzolu. Porównaj ich zastosowanie, działanie, bezpieczeństwo oraz różnice w terapii zespołu Cushinga. Metyrapon i osilodrostat – podobi...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metopirone, 250 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 250 mg metyraponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna kapsułka zawiera 0,71 mg etylu parahydroksybenzoesanu sodowego i 0,35 mg propylu parahydroksybenzoesanu sodowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Biała lub żółtawobiała, podłużna, nieprzezroczysta, miękka kapsułka żelatynowa z nadrukowanym czerwonym tuszem oznakowaniem „HRA“ po jednej stronie, z lekko żółtawą lepką lub żelową zawartością. Wielkość kapsułki: długość 18,5 mm; średnica 7,5 mm.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Jako badanie diagnostyczne u pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i w diagnostyce różnicowej ACTH-zależnego zespołu Cushinga. W leczeniu pacjentów z endogennym zespołem Cushinga.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zastosowania diagnostyczne (i) Krótki test po podaniu pojedynczej dawki – rozpoznanie niedoboru ACTH (ii) Test po podaniu wielokrotnym – rozpoznanie niedoboru ACTH i diagnostyka różnicująca nadczynności kory nadnerczy w zespole Cushinga. Pacjent musi być hospitalizowany. Podczas tego badania mierzone są stężenia steroidów w moczu. Dzieci i młodzież: Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży opierają się na ograniczonych danych.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Objawy pierwotnych zaburzeń czynności kory nadnerczy. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zastosowania diagnostyczne Użycie testu diagnostycznego z użyciem metyraponu powinno być ograniczone do referencyjnych ośrodków szpitalnych. Pacjenci z ograniczoną zdolnością wydzielniczą nadnerczy i ciężką niedoczynnością przysadki Zdolność kory nadnerczy do odpowiedzi na egzogenne ACTH należy wykazać przed zastosowaniem testu z użyciem produktu leczniczego Metopirone.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje metyraponu są częściowo nieznane i dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania i przerywania leczenia innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania metyraponu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania metyraponu do mleka ludzkiego. Płodność Nie przeprowadzono badań klinicznych wpływu metyraponu na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metopirone wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, z opublikowanego piśmiennictwa oraz z badania PROMPT. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów (ang. System Organ Class - SOC) Częstość SOC / Zalecany termin
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe: Kliniczny obraz ostrego zatrucia produktem leczniczym Metopirone charakteryzuje się objawami żołądkowo-jelitowymi i ostrymi zaburzeniami czynności kory nadnerczy.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środek diagnostyczny, badanie czynności przysadki, kod ATC: V04CD01 Produkt leczniczy Metopirone działa poprzez hamowanie syntezy adrenokortykosteroidu. Zmniejsza wytwarzanie kortyzolu i kortykosteronu poprzez hamowanie reakcji 11β-hydroksylacji w korze nadnerczy. Usunięcie silnego hamującego sprzężenia zwrotnego wywieranego przez kortyzol powoduje zwiększenie wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę. Ciągła blokada reakcji enzymatycznych prowadzących do wytwarzania kortyzolu i kortykosteronu powoduje znaczne zwiększenie wydzielania przez korę nadnerczy ich bezpośrednich prekursorów – 11-dezoksykortyzolu i dezoksykortykosteronu – które są słabymi inhibitorami uwalniania ACTH, oraz skorelowane zwiększenie stężeń tych steroidów w osoczu i ich metabolitów w moczu.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecność tych metabolitów można w łatwy sposób stwierdzić poprzez wykonanie pomiaru 17-hydroksykortykosteroidów (17–OHCS) lub 17 ketosteroidów (17–KGS) w moczu. Produkt leczniczy Metopirone jest stosowany w badaniu diagnostycznym w oparciu o te właściwości, z pomiarami stężenia 11-dezoksykortyzolu w osoczu i 17–OHCS w moczu jako wskaźnikiem odpowiedzi przysadkowego ACTH. Ponadto produkt leczniczy Metopirone może hamować biosyntezę aldosteronu powodując łagodną natriurezę.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metyrapon jest szybko wchłaniany i eliminowany z osocza po podaniu doustnym. Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu jest zwykle osiągane po jednej godzinie po podaniu doustnym. Dystrybucja: Po podaniu dawki 750 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 3,7 μg/ml i zmniejsza się do 0,5 μg/ml cztery godziny po podaniu. Metabolizm: Metyrapol, zredukowana postać metyraponu, jest głównym czynnym metabolitem. Osiem godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej stosunek metyraponu do metyrapolu w osoczu wynosi 1:1,5. Czas eliminacji metyrapolu z osocza jest dwukrotnie dłuższy niż w przypadku metyraponu. Eliminacja: Okres półtrwania metyraponu w osoczu po podaniu doustnym wynosi około dwóch godzin. Siedemdziesiąt dwie godziny po podaniu pierwszej dawki dobowej wynoszącej 4,5 g produktu Metopirone (750 mg co 4 godziny), 5,3 % łącznej dawki jest usuwane w moczu w postaci metyraponu (9,2 % w postaci wolnej, a 90,8 % w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym), oraz 38,5 % w postaci metyrapolu, głównego czynnego metabolitu (8,1 % w postaci wolnej, a 91,9 % w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym).
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Metopirone (metyrapon) wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Metyrapon nie wykazał działania mutagennego ani genotoksyczności w badaniach in vitro i in vivo na organizmach testowych. Nie przeprowadzono odpowiednich badań wpływu produktu leczniczego Metopirone na reprodukcję na zwierzętach doświadczalnych w celu oceny teratogenności i rozwoju pourodzeniowego. Metyrapon hamuje syntezę testosteronu u samców gryzoni, psów i zwierząt naczelnych oraz wpływa na wytwarzanie steroidów w warstwie ziarnistej jajników i komórek tekalnych samic szczurów. Takie działania były zniesione u zwierząt otrzymujących metyrapon w skojarzeniu z kortykosteronem i w związku z tym były przypisane hamującemu wpływowi metyraponu na syntezę kortykosteronu.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Podawanie metyraponu samcom psów i langurów odpowiednio przez 40 lub 30 dni powodowało znaczną utratę spermatogonii, spermatocytów i plemników. Młode myszy (w wieku 30 dni), którym metyrapon podawano przez 21 dni, wykazywały niedorozwój macic oraz atretyczne pęcherzyki trzeciorzędowe w jajnikach. Znaczenie tych odkryć dla pacjentów z zespołem Cushinga pozostaje obecnie niejasne. W badaniu na królikach wykazano, że metyrapon przenika przez łożysko. Obecnie brak dostępnych danych z badań nieklinicznych prowadzonych w celu poznania możliwego działania rakotwórczego produktu leczniczego Metopirone.
  • CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etylowanilina Żelatyna Glicerol Makrogol 400 Makrogol 4000 p-Metoksyacetofenon Etylu parahydroksybenzoesan sodowy (E215) Propylu parahydroksybenzoesan sodowy (E217) Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Tusz do nadruku (czerwony): Kwas karminowy (E120) Glinu chlorek sześciowodny Sodu wodorotlenek Hypromeloza Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu: 2 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z membraną gwarancyjną zawierająca 50 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Isturisa 1 mg tabletki powlekane Isturisa 5 mg tabletki powlekane Isturisa 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Isturisa 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu. Isturisa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Isturisa 1 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Isturisa 5 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną. Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia. Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol , UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokortyzolizm Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy). Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem. Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy). Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydłużenie odstępu QTc W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG. Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów. Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: - wrodzony zespół długiego odstępu QT, - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wzrost guza kortykotropowego Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia). Kobiety w wieku rozrodczym Isturisa może powodować uszkodzenie płodu.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4). Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2). Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    - CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie. - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie. - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    - CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6). Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1. Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi. Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1 Działania niepożądane
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówKategoria częstościPreferowany termin*
    Zaburzenia endokrynologiczneBardzo częstoNiedoczynność kory nadnerczy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoHipokaliemia, zmniejszony apetyt
    Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoZawroty głowy, ból głowy
    CzęstoOmdlenie
    Zaburzenia sercaBardzo częstoTachykardia
    Zaburzenia naczynioweBardzo częstoHipotensja
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoWymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoWysypka, hirsutyzm**, trądzik**
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznejBardzo częstoMialgia, ból stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoUczucie zmęczenia, obrzęk
    CzęstoZłe samopoczucie
    Badania diagnostyczneBardzo częstoPodwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
    CzęstoWydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
    * Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów. U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10- krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02 Mechanizm działania Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302). Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo. Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym. Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%). Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72. Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2). Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni. Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Osilodrostat n=36Placebo n=34
    Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI)31 (86,1)(70,5; 95,3)10 (29,4)(15,1; 47,5)
    Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
    Drugorzędowe punkty końcoweWszyscy pacjenciN=137
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI)72 (52,6%)(43,9; 61,1)
    Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI)91 (66,4%)(57,9; 74,3)
    Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI)86 (62,8%)(54,1; 70,9)
    mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana. Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wartość wyjściowaTydzień 24Tydzień 48
    Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg)132,2124,9 (-4,1%)121,7 (-6,8%)
    Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg)85,381,0 (-3,8%)78,9 (-6,6%)
    Masa ciała (kg)80,877,3 (-3,0%)75,5 (-4,6%)
    Obwód talii (cm)103,499,1 (-2,6%)97,4 (-4,2%)
    HbA1c (%)6,05,6 (-4,6%)5,6 (-5,4%)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference , MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej. Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN). W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo). Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Osilodrostat n=48Placebo n=25
    Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*)37 (77,1)(62,7; 88,0)2 (8,0)(1,0; 26,0)
    Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
    Drugorzędowe punkty końcoweWszyscy pacjenciN=73
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI)59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
    mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%). Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni. Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo- naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48). W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni Inne przyczyny zespołu Cushinga Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2. Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3. Dystrybucja Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z /F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85. Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [ 14 C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP. W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro . Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT. Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja (AUC inf i C max ) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5) Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków. Działania rakotwórcze i mutagenne Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi. Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC). Toksyczny wpływ na młode osobniki Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Isturisa 1 mg tabletki powlekane Isturisa 5 mg tabletki powlekane Isturisa 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Isturisa 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu. Isturisa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Isturisa 1 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Isturisa 5 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dawkowanie
    24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną. Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dawkowanie
    Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia. Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dawkowanie
    Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol , UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokortyzolizm Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy). Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem. Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy). Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydłużenie odstępu QTc W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG. Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów. Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: - wrodzony zespół długiego odstępu QT, - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wzrost guza kortykotropowego Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia). Kobiety w wieku rozrodczym Isturisa może powodować uszkodzenie płodu.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Interakcje
    Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4). Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2). Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Interakcje
    - CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie. - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie. - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Interakcje
    - CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Interakcje
    C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6). Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1. Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi. Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1 Działania niepożądane
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówKategoria częstościPreferowany termin*
    Zaburzenia endokrynologiczneBardzo częstoNiedoczynność kory nadnerczy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoHipokaliemia, zmniejszony apetyt
    Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoZawroty głowy, ból głowy
    CzęstoOmdlenie
    Zaburzenia sercaBardzo częstoTachykardia
    Zaburzenia naczynioweBardzo częstoHipotensja
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoWymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoWysypka, hirsutyzm**, trądzik**
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznejBardzo częstoMialgia, ból stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoUczucie zmęczenia, obrzęk
    CzęstoZłe samopoczucie
    Badania diagnostyczneBardzo częstoPodwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
    CzęstoWydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
    * Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów. U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10- krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02 Mechanizm działania Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302). Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo. Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym. Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%). Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72. Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2). Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni. Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Osilodrostat n=36Placebo n=34
    Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI)31 (86,1)(70,5; 95,3)10 (29,4)(15,1; 47,5)
    Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
    Drugorzędowe punkty końcoweWszyscy pacjenciN=137
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI)72 (52,6%)(43,9; 61,1)
    Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI)91 (66,4%)(57,9; 74,3)
    Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI)86 (62,8%)(54,1; 70,9)
    mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana. Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wartość wyjściowaTydzień 24Tydzień 48
    Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg)132,2124,9 (-4,1%)121,7 (-6,8%)
    Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg)85,381,0 (-3,8%)78,9 (-6,6%)
    Masa ciała (kg)80,877,3 (-3,0%)75,5 (-4,6%)
    Obwód talii (cm)103,499,1 (-2,6%)97,4 (-4,2%)
    HbA1c (%)6,05,6 (-4,6%)5,6 (-5,4%)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference , MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej. Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN). W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo). Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Osilodrostat n=48Placebo n=25
    Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*)37 (77,1)(62,7; 88,0)2 (8,0)(1,0; 26,0)
    Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
    Drugorzędowe punkty końcoweWszyscy pacjenciN=73
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI)59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
    mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%). Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni. Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo- naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48). W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni Inne przyczyny zespołu Cushinga Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2. Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3. Dystrybucja Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z /F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85. Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [ 14 C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP. W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro . Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT. Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja (AUC inf i C max ) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5) Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków. Działania rakotwórcze i mutagenne Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi. Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC). Toksyczny wpływ na młode osobniki Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Isturisa 1 mg tabletki powlekane Isturisa 5 mg tabletki powlekane Isturisa 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Isturisa 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu. Isturisa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Isturisa 1 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Isturisa 5 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną. Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia. Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol , UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokortyzolizm Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy). Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem. Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy). Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydłużenie odstępu QTc W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG. Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów. Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: - wrodzony zespół długiego odstępu QT, - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wzrost guza kortykotropowego Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia). Kobiety w wieku rozrodczym Isturisa może powodować uszkodzenie płodu.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Interakcje
    Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4). Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2). Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Interakcje
    - CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie. - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie. - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Interakcje
    - CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Interakcje
    C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6). Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1. Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi. Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1 Działania niepożądane
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówKategoria częstościPreferowany termin*
    Zaburzenia endokrynologiczneBardzo częstoNiedoczynność kory nadnerczy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoHipokaliemia, zmniejszony apetyt
    Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoZawroty głowy, ból głowy
    CzęstoOmdlenie
    Zaburzenia sercaBardzo częstoTachykardia
    Zaburzenia naczynioweBardzo częstoHipotensja
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoWymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoWysypka, hirsutyzm**, trądzik**
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznejBardzo częstoMialgia, ból stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoUczucie zmęczenia, obrzęk
    CzęstoZłe samopoczucie
    Badania diagnostyczneBardzo częstoPodwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
    CzęstoWydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
    * Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów. U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10- krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02 Mechanizm działania Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302). Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo. Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym. Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%). Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72. Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2). Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni. Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Osilodrostat n=36Placebo n=34
    Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI)31 (86,1)(70,5; 95,3)10 (29,4)(15,1; 47,5)
    Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
    Drugorzędowe punkty końcoweWszyscy pacjenciN=137
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI)72 (52,6%)(43,9; 61,1)
    Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI)91 (66,4%)(57,9; 74,3)
    Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI)86 (62,8%)(54,1; 70,9)
    mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana. Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wartość wyjściowaTydzień 24Tydzień 48
    Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg)132,2124,9 (-4,1%)121,7 (-6,8%)
    Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg)85,381,0 (-3,8%)78,9 (-6,6%)
    Masa ciała (kg)80,877,3 (-3,0%)75,5 (-4,6%)
    Obwód talii (cm)103,499,1 (-2,6%)97,4 (-4,2%)
    HbA1c (%)6,05,6 (-4,6%)5,6 (-5,4%)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference , MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej. Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN). W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo). Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Osilodrostat n=48Placebo n=25
    Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*)37 (77,1)(62,7; 88,0)2 (8,0)(1,0; 26,0)
    Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
    Drugorzędowe punkty końcoweWszyscy pacjenciN=73
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI)59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
    mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%). Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni. Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo- naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48). W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni Inne przyczyny zespołu Cushinga Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2. Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3. Dystrybucja Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z /F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85. Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [ 14 C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP. W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro . Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT. Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja (AUC inf i C max ) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5) Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków. Działania rakotwórcze i mutagenne Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi. Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC). Toksyczny wpływ na młode osobniki Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA