Abakawir

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ziagen 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 300 mg abakawiru (w postaci siarczanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki) Tabletki z kreską dzielącą, dwuwypukłe, w kształcie kapsułek, koloru żółtego z wytłoczonym po obu stronach symbolem GX 623. Tabletkę można podzielić na połowy.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ziagen jest wskazany do stosowania w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.1). Korzystne działanie produktu Ziagen wykazano głównie na wynikach badań z dawkowaniem dwa razy na dobę przeprowadzonych u dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, w skojarzonym leczeniu (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ziagen powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Ziagen może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Ziagen jest dostępny także jako roztwór doustny do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować tabletek. Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg : Zalecana dawka produktu Ziagen wynosi 600 mg na dobę. Może być stosowana albo jako 300 mg (jedna tabletka) dwa razy na dobę albo 600 mg (dwie tabletki) jeden raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.5).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg: Zaleca się dawkowanie produktu Ziagen w tabletkach w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 450 mg na dobę. Może być podane albo 150 mg (pół tabletki) rano i 300 mg (cała tabletka) wieczorem albo 450 mg (półtorej tabletki) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg: zalecana dawka wynosi 300 mg na dobę. Może być podane albo 150 mg (pół tabletki) dwa razy na dobę albo 300 mg (cała tabletka) raz na dobę. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy : doświadczenie kliniczne w stosowaniu u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy jest ograniczone i nie jest wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach po przyjęciu ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach po ostatniej dawce przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu Ziagen u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże Ziagen nie jest zalecany u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child- Pugh). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich abakawiru, chyba że oceni się, że jest to konieczne.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Podczas stosowania abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na abakawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8): Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy są nosicielami tych alleli.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Ziagen u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Trizivir, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Ziagen, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Ziagen po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.  Po przerwaniu leczenia produktem Ziagen z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Ziagen ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Kivexa, Trizivir, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Ziagen.  Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zapalenie trzustki Stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem abakawirem jest niepewny. Leczenie trzema nukleozydami U pacjentów z wysoką wiremią (  100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami - abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną - wymaga szczególnego rozważenia (patrz punkt 5.1). Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim stopniu i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był skojarzony z fumaranem disoproksylu tenofowiru i lamiwudyną w dawkowaniu jeden raz na dobę.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ziagen u pacjentów ze współistniejącymi ciężkimi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Ziagen u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występowały uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego; pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Choroby nerek Produktu Ziagen nie należy podawać pacjentom w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2). Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących produkt Ziagen lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt Ziagen, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Prawdopodobieństwo interakcji z udziałem P450 z innymi lekami, w tym z abakawirem, jest niskie. Badania in vitro wykazały, że abakawir może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1). P450 nie odgrywa głównej roli w metabolizmie abakawiru i abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. In vitro wykazano, że abakawir w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6. Nie obserwowano pobudzenia metabolizmu wątrobowego w badaniach klinicznych. Dlatego też jest małe ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy i innymi lekami metabolizowanymi z udziałem głównych enzymów P450. Badania kliniczne wykazały, iż nie występują klinicznie istotne interakcje między abakawirem, zydowudyną i lamiwudyną.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenobarbital i fenytoina, mogą poprzez swoje działanie na UDP-glukuronylotransferazy nieznacznie obniżać stężenia abakawiru w osoczu. Etanol: metabolizm abakawiru ulega zmianie podczas podawania jednocześnie alkoholu - AUC abakawiru wzrasta w tych przypadkach o około 41%. Obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Abakawir nie wpływa na metabolizm alkoholu. Metadon: w badaniu farmakokinetyki wykazano, że metadon stosowany jednocześnie z abakawirem podawanym w dawce 600 mg dwa razy na dobę, obniżał o 35% C max i o 1 godzinę wydłużał t max , ale AUC nie ulegało zmianie. Zmiana farmakokinetyki abakawiru, jak się uważa, nie ma znaczenia klinicznego. W tym badaniu abakawir podwyższał o 22% średni ogólnoustrojowy klirens metadonu. Dlatego też nie można wykluczyć pobudzania enzymów metabolizujących leki.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Pacjentów leczonych metadonem i abakawirem należy obserwować, gdyż mogą u nich wystąpić objawy odstawienia, wskazujące na zaniżone dawkowanie; czasami może być więc konieczna zmiana dawkowania metadonu. Retinoidy : retinoidy są eliminowane za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej. Interakcja z abakawirem jest możliwa, ale nie została zbadana. Riocyguat : w warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce 600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3-krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0- ∞) riocyguatu, zgłaszanych u osób zdrowych. Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się informacją o tym leku.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików (patrz punkt 5.3). Wykazano działanie rakotwórcze abakawiru na modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Nie jest znane znaczenie kliniczne tych danych dla ludzi. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i (lub) jego metabolitów przez łożysko. U kobiet w ciąży, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad tysiąca, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu abakawiru na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity są wydzielane do mleka samic szczurów. Abakawir jest też wydzielany do mleka u ludzi. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu abakawiru na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań na temat wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy związane są one z produktem Ziagen, z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego. Wiele z wymienionych poniżej reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Większość objawów niepożądanych nie ograniczała leczenia.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Następujące kryteria zostały zastosowane do ich klasyfikacji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: brak łaknienia Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, letarg, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie. Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha , owrzodzenie jamy ustnej Układ oddechowy Duszność, kaszel , ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie , obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Bóle głowy , parestezje Zaburzenia hematologiczne Limfopenia Wątroba i trzustka Podwyższone wyniki badań czynności wątroby , zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe Bóle mięśni , rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych W kontrolowanych badaniach klinicznych niezbyt często występowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, przy czym nie było różnic w częstości ich występowania pomiędzy grupą leczoną produktem Ziagen, a grupą kontrolną. Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano pacjentom produkt Ziagen w pojedynczych dawkach do 1200 mg i dawkach dobowych do 1800 mg. Nie notowano działań niepożądanych innych niż zarejestrowane podczas podawania zwykłych dawek. Działanie większych dawek leku nie jest znane. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF06. Mechanizm działania Abakawir jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI). Jest silnym selektywnym inhibitorem wirusa HIV-1 i HIV-2. Abakawir jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo do aktywnej postaci trójfosforanu 5' karbowiru (TP). Badania in vitro wykazały, że mechanizm jego działania na wirusa HIV polega na hamowaniu enzymu odwrotnej transkryptazy HIV, następstwem czego jest zakończenie łańcucha i przerwanie cyklu replikacji wirusa. Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność Oporność in vitro Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro i są one związane ze specyficznymi genotypowymi zmianami w regionie kodonu (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy (RT). Oporność na abakawir rozwija się stosunkowo powoli in vitro wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia w EC 50 w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa. Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) W szczepach wyizolowanych od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia w schemacie zawierającym abakawir, wykazano w podstawowych badaniach klinicznych albo brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych (45%), albo wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir+Combivir1	Abakawir + lamiwudyna + NNRTI	Abakawir + lamiwudyna + PI (lub PI/rytonawir)	Razem
Liczba pacjentów	282	1094	909	2285
Liczbaniepowodzeń wirusologicznych	43	90	158	291
Liczbagenotypów“On-Therapy”	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAM3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny. 2. W tym 3 niepowodzenia wirusologiczne i 4 niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne. 3. Liczba pacjentów z  1 mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowe analogi zydowudyny (22/86, 26%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI było związane ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualnie zalecane algorytmy oporności. Krzyżowa oporność na abakawir i leki przeciwwirusow innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazane korzyści stosowania Ziagenu oparte są głównie na wynikach badań przeprowadzonych u dorosłych pacjentów nieleczonych dotychczas przeciwretrowirusowo, z zastosowaniem dawkowania produktu Ziagen 300 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z zydowudyną i lamiwudyną. Dawkowanie dwa razy na dobę (300 mg)  Dorośli nieleczeni przeciwretrowirusowo U dorosłych pacjentów abakawir w leczeniu skojarzonym z lamiwudyną i zydowudyną powodował, że odsetek pacjentów z nieoznaczalnym poziomem wirusa (  400 kopii/ml) z odpowiadającym mu wzrostem poziomu komórek CD 4 wynosił około 70% (analiza wszystkich pacjentów włączonych do badania przeprowadzona w 48. tygodniu) . W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u dorosłych pacjentów porównano działanie skojarzenia abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny ze skojarzeniem indynawiru, lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z powodu dużej liczby pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie (w randomizowanym ramieniu 42% pacjentów przerwało leczenie przed upływem 48. tygodnia) nie można wyciągnąć wniosków dotyczących skuteczności porównywanych zestawów leków w 48. tygodniu leczenia. Niemniej jednak zaobserwowano podobne działanie przeciwwirusowe w grupach przyjmujących abakawir lub indynawir w skojarzeniu z innymi lekami; wyrażone było ono odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym poziomem wirusa (  400 kopii/ml, w analizie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT), 47% do 49%; w analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT), 86% do 94% odpowiednio zestawami zawierającymi abakawir lub indynawir), lepsze wyniki uzyskano stosując skojarzenia lekowe z indynawirem, szczególnie w podgrupie pacjentów z wysoką wiremią przed rozpoczęciem leczenia (wartość początkowa wiremii >100 000 kopii/ml, analiza ITT, 46% do 55%; analiza AT, 84% do 93% odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą (CNA30024), 654 dorosłych pacjentów zakażonych HIV nieleczonych dotychczas przeciwretrowirusowo zostało randomizowanych zarówno do grupy otrzymującej abakawir 300 mg dwa razy na dobę lub zydowudynę 300 mg dwa razy na dobę, obydwie grupy w połączeniu z lamiwudyną 150 mg dwa razy na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Długość podwójnie ślepej próby wynosiła co najmniej 48 tyg. W analizie populacji pacjentów, którzy otrzymali leki (ITT), 70% pacjentów w grupie abakawiru, w porównaniu do 69% pacjentów z grupy zydowudyny uzyskało wirusologiczną odpowiedż w postaci spadku HIV-1 RNA w surowicy 50 kopii/ml w 48 tygodniu leczenia (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: 0,8; 95% CI – 6,3; 7,9). W analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT) różnice pomiędzy leczonymi grupami były bardziej znaczące: 88% pacjentów w grupie abakawiru w porównaniu do 95% pacjentów z grupy zydowudyny (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: -6,8; 95% CI – 11,8; - 1,7).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże obydwie analizy pozostają zgodne z wnioskiem o nie mniejszej skuteczności abakawiru w obydwu badanych grupach. W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nieleczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > od 100 000 kopii/ml), przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml). W 48. tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił w schematach ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV odpowiednio 63%, 80% i 86%. Komisja ds.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała na tym etapie badania grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Pozostałe grupy kontynuowały badanie w formie zaślepionej. Po upływie połowy 144-tygodniowego badania terapię u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne. Nie było znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego (p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi dwiema grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
niepowodzenie wirusologicznee (HIVRNA >200 kopii/ml)	32 tygodnie	26%	16%	13%
144tygodnie	-	26%	25%
powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml)		63%	80%	86%

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Dorośli leczeni przeciwretrowirusowo U dorosłych umiarkowanie intensywnie leczonych przeciwretrowirusowo dodanie abakawiru do skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego powodowało nieznaczną poprawę wyrażoną zmniejszeniem wiremii (średnia zmiana 0,44 log 10 kopii/ml w 16. tygodniu). U pacjentów wcześniej intensywnie leczonych NRTI skuteczność abakawiru jest bardzo mała. Stopień korzystnego działania jako część nowego schematu dawkowania leczenia skojarzonego zależy od czasu i rodzaju stosowanej wcześniej terapii, która mogła wyselekcjonować szczepy wirusa HIV-1 wykazujące krzyżową oporność na abakawir. Dawkowanie raz na dobę (600 mg)  Dorośli nieleczeni przeciwretrowirusowo Dawkowanie abakawiru raz na dobę zostało skutecznie sprawdzone w 48 tygodniowym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym (CNA30021) u 770 dorosłych pacjentów zakażonych HIV, nieleczonych przeciwretrowirusowo.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Byli to głównie bezobjawowi pacjenci zakażeni wirusem HIV (stopień A według Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom ang. CDC). Pacjenci zostali randomizowani do grupy otrzymującej abakawir 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w połączeniu z efawirenzem i lamiwudyną podawaną raz na dobę. Podobną skuteczność kliniczną (punkt oceny dla różnicy skuteczności - 1,7 95% CI-8,4; 4,9) stwierdzono w obydwu schematach leczenia. Mogą zostać wyciągnięte wnioski, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa, niż 8,4% podczas dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są zbyt małe do wyciągnięcia ogólnego wniosku, że abakawir raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność, niż abakawir dwa razy na dobę. Występowała także, ogółem niska częstość niepowodzeń wirusologicznych (poziom wiremii  50 kopii/ml) w obydwu grupach leczenia raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja w kierunku zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania raz na dobę versus dawkowanie abakawiru dwa razy na dobę. Nie można na tej podstawie wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczbę danych pochodzących z tego badania. Długofalowe badania abakawiru ze stosowaniem dawki raz na dobę (powyżej 48. tygodniu) są obecnie nieliczne.  Dorośli leczeni przeciwretrowirusowo W badaniu CAL 30001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo z niepowodzeniem wirusologicznym zostało randomizowanych i otrzymało leczenie albo tabletką złożoną z abakawiru i lamiwudyny (FDC) raz na dobę albo abakawirem 300 mg dwa razy na dobę oraz lamiwudyną 300 mg raz na dobę, w obydwu schematach leczenia w połączeniu z tenofowirem i PI lub NNRT przez 48 tygodni.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że w grupie otrzymującej FDC skuteczność nie była mniejsza, niż w grupie otrzymującej abakawir dwa razy na dobę, opierając się na podobnej redukcji RNA HIV mierzonej jako średnie pole pod krzywą minus wyjściowe (odpowiednio: AAUCMB, 1,65 log 10 kopii/ml versus 1,83 log 10 kopii/ml; 95% CI - 0,13, 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV  50 kopii/ml ( 50% versus 47%) i  400 kopii/ml (54% versus 57%) był także podobny w obydwu grupach (populacja ITT). Jednakże ze względu na fakt, że były tylko umiarkowane doświadczenia u zakwalifikowanych do badania pacjentów oraz występowały w grupach różne początkowe miana wirusa, wyniki badania należy interpretować z dużą ostrożnością. W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z uzyskaną supresją wirusa w wyniku początkowego zastosowania schematu leczenia abakawir 300 mg plus lamiwudyna 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę i PI lub NNRTI zostało randomizowanych do grupy kontynuującej to leczenie lub przechodzili na leczenie abakawir/lamiwudyna (FDC) plus PI lub NNRTI przez 48 tygodni.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że leczenie w grupie związanej ze stosowaniem produktu abakawir/lamiwudyna (FDC) było związane z podobną odpowiedzią wirusologiczną (nie mniej skuteczną), w porównaniu do grupy abakawir plus lamiwudyna, bazując na odsetku pacjentów z RNA HIV -1  50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI -2,7; 13,5).  Dodatkowe informacje Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ziagen w wielu różnych wielolekowych schematach leczenia nie została jeszcze w pełni oceniona (szczególnie w połączeniach z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy). Abakawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) (patrz punkt 5.2) i jak wykazano, zmniejsza w nim poziom RNA HIV-1. Jednakże nie ma to wpływu na stan neuropsychiczny pacjentów z zespołem otępiennym w przebiegu AIDS. Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę, przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną wedlug schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na stosowanie raz na dobę, przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w wieku poniżej jednego roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę, u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobęN (%)	Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 c/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz nadobę-dwa razy na dobę)	-4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 c/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 c/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności - 12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, < 400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności. Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od analizowania danych. W oddzielnym badaniu porównującym niezaślepione leczenie skojarzone z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTI) - w sposób zaślepiony podawanych z nelfnawirem lub bez nelfinawiru - u dzieci, u większego odsetka leczonych abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną (71%) lub abakawirem w skojarzeniu z zydowudyną (60%) obserwowano stężenie HIV-1 RNA  400 kopii/ml w tygodniu 48, w porównaniu do leczonych lamiwudyną w skojarzeniu z zydowudyną - 47% (p=0,09, analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intention to treat analysis). Podobnie, u większego odsetka dzieci leczonych z zastosowaniem leczenia skojarzonego zawierającego abakawir, obserwowano stężenie HIV-1 RNA  50 kopii/ml w tygodniu 48 (odpowiednio 53%, 42% i 28%, p=0,07). W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesiący zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność u dorosłych podanego doustnie abakawiru wynosi około 83%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do uzyskania maksymalnego stężenia abakawiru w surowicy (C max ) wynosi ok. 1,5 h po podaniu w postaci tabletek i około 1,0 h po podaniu w postaci roztworu. W zakresie dawek terapeutycznych po podaniu 300 mg abakawiru dwa razy na dobę średnie (CV) w stanie stacjonarnym, C max i C min abakawiru wynosiły odpowiednio w przybliżeniu 3,00 µg/ml (30%) i 0,01 µg/ml (99%). Średnie (CV) AUC po podaniu leku co 12 godzin wynosiło 6,02 µg·h/ml (29%), co odpowiada dobowemu AUC w przybliżeniu 12,0 µg·h/ml. Wartość C max dla roztworu doustnego jest nieco większa niż dla tabletek. Po podaniu tabletki abakawiru w dawce 600 mg, średnie (CV) abakawiru C max wynosiło w przybliżeniu 4,26  g/ml (28%) i średnie (CV) AUC  wynosiło 11,95 µg·h/ml (21%).

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Posiłki powodują przedłużenie wchłaniania i obniżenie C max , ale nie wpływają na stężenia całkowite w osoczu (AUC). Dlatego też produkt Ziagen może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych, z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka. Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg, co wskazuje na swobodne przenikanie abakawiru do tkanek. Badania u pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały dobre przenikanie abakawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), przy czym stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w zakresie 30 do 44%.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie wyższe niż IC 50 abakawiru, wynoszące 0,08  g/ml lub 0,26  M, gdy abakawir był podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę. W badaniach in vitro wykazano, że abakawir w stężeniach terapeutycznych łączy się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza ludzkiego (ok. 49%). To wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami, polegających na wypieraniu z połączeń białkowych. Metabolizm Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Metabolity są wydalane z moczem. Eliminacja Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę, z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą przed 24 godzinnym okresem pobierania próbek, wewnątrzkomórkowy średni geometryczny końcowy okres półtrwania karbowiru-TP w stanie stacjonarnym wyniósł 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV, wewnątrzkomórkowe narażenie na karbowir-TP było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss + 32%, C max24,ss + 99% i C trough + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. W podsumowaniu, podobnej wewnątrzkomórkowej kinetyki należy się spodziewać dla abakawiru 600 mg podawanego raz na dobę. Wyniki te uzasadniają stosowanie abakawiru 600 mg na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo abakawiru podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz punkt 5.1 Doświadczenia kliniczne). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień 5-6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70] i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania abakawiru u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Abakawir jest głównie metabolizowany przez wątrobę i około 2% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek są podobne, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego też nie jest konieczne zmniejszenie dawki abakawiru u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biorąc pod uwagę ograniczone doświadczenie należy unikać stosowania produktu Ziagen u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek. Dzieci i młodzież Jak wynika z badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci, abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany po podaniu w postaci roztworu doustnego i tabletek. Wykazano, że ekspozycja na abakawir znajdujący się w osoczu jest jednakowa w przypadku zastosowania każdej z postaci, po podaniu takich samych dawek. U dzieci otrzymujących abakawir w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na abakawir znajdujący się w osoczu, w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących abakawir w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono większą ekspozycję na abakawir znajdujący sie w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, aby zalecać stosowanie produktu Ziagen u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Ograniczone dostępne dane wskazują, że dawka 2 mg/kg mc. w postaci roztworu doustnego podana noworodkom poniżej 30 dnia życia zapewnia podobne lub większe AUC, jak dawka 8 mg/kg mc. w postaci roztworu doustnego podawana starszym dzieciom. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) abakawiru znajdującego się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie	Grupa wiekowa	Abakawir 16 mg/kg mc. raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl)	Abakawir 8 mg/kg mc. dwa razy nadobę średniageometryczna (95% Cl)	Porównanie dawkowania raz na dobę versus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK	3 do 12 lat	15,3	15,6	0,98
podbadanie	(N=35)	(13,3-17,5)	(13,7-17,8)	(0,89; 1,08)
część 1
PENTA 13	2 do 12 lat	13,4	9,91	1,35
	(N=19)	(11,8-15,2)	(8,3-11,9)	(1,19-1,54)
PENTA 15	3 do 36 miesięcy	11,6	10,9	1,07
	(N=17)	(9,89-13,5)	(8,9-13,2)	(0,92-1,23)

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) abakawiru znajdującego się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych abakawiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Abakawir nie wykazywał działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale wykazywał aktywność in vitro w testach aberracji chromosomowych w limfocytach ludzkich, w testach na komórkach chłoniaka myszy oraz in vivo w testach mikrojądrowych. Jest to zgodne ze znaną aktywnością innych analogów nukleozydów. Wyniki tych badań wskazują, że abakawir ma słabe właściwości powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro, jak i in vivo . Badania rakotwórczości przeprowadzone u myszy i szczurów, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie na lek u myszy i szczurów, które nie wywoływało tych działań, było od 3 do 7 razy większe, niż występujące u ludzi podczas leczenia abakawirem. Chociaż ryzyko działań rakotwórczych u ludzi nie jest znane, te dane sugerują, że nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi przeważają potencjalne korzyści kliniczne. W przedklinicznych badaniach toksykologicznych stwierdzono, że leczenie abakawirem powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Nie ma dowodów z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano łagodne zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 24 razy większe niż to, którego można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone. W badaniach wpływu toksycznego na rozrodczość, obserwowano działania toksyczne na rozwój zarodków i płodów u szczurów, ale nie u królików. Obserwowano między innymi zmniejszenie masy płodów, obrzęk płodów i wzrost częstości występowania zmian budowy lub wad rozwojowych układu kostnego, wczesne wewnątrzmaciczne zgony i martwe płody. Z powodu działań toksycznych na zarodki i płody nie można wyciągnąć wniosków co do potencjalnych działań teratogennych abakawiru. W badaniach płodności u szczurów wykazano, że abakawir nie wywierał żadnego wpływu na płodność samców i samic.

CHPL leku Ziagen, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki: Triacetyna Hypromeloza Tytanu dwutlenek Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zabezpieczone przed dostępem dzieci (polichlorek winylu/aluminium/papier) zawierające 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ziagen 20 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 20 mg abakawiru (w postaci siarczanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sorbitol (E420) 340 mg/ml, Metylu parahydroksybenzoesan (E218) 1,5 mg/ml, Propylu parahydroksybenzoesan (E216) 0,18 mg/ml, Glikol propylenowy (E1520) 50 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Roztwór doustny jest bezbarwnym do lekko żółtawego i opalizującego roztworem wodnym, który z czasem może zmienić kolor na brązowy.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ziagen jest wskazany do stosowania w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.1). Korzystne działanie produktu Ziagen wykazano głównie na wynikach badań z dawkowaniem dwa razy na dobę przeprowadzonych u dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, w skojarzonym leczeniu (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ziagen powinien być przepisywany przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Ziagen może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Ziagen dostępny jest również w postaci tabletek. Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) : Zalecana dawka produktu Ziagen wynosi 600 mg (30 ml) na dobę. Może być stosowana albo jako 300 mg (15 ml) dwa razy na dobę albo 600 mg (30 ml) jeden raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.5). Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Dzieci w wieku od jednego roku : zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 16 mg/kg mc. raz na dobę, aż do maksymalnej całkowitej dawki dobowej 600 mg (30 ml). Dzieci w wieku od trzeciego miesiąca do jednego roku: zalecana dawka wynosi 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli schemat dawkowania dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (16 mg/kg mc. na dobę).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz na dobę są bardzo ograniczone w tej populacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy : Doświadczenie w stosowaniu u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu Ziagen u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże Ziagen nie jest zalecany u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child- Pugh). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich abakawiru, chyba że oceni się, że jest to konieczne. Podczas stosowania abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na abakawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8): Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypesensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Ziagen u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Trizivir, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Ziagen, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Ziagen po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.  Po przerwaniu leczenia produktem Ziagen z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Ziagen ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kivexa, Trizivir, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałość produktu Ziagen w postaci roztworu doustnego.  Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zapalenie trzustki Stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem abakawirem jest niepewny. Leczenie trzema nukleozydami U pacjentów z wysoką wiremią (  100 000 kopii/ml) wybór leczenia skojarzonego trzema lekami - abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną - wymaga szczególnego rozważenia (patrz punkt 5.1). Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim stopniu i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir był skojarzony z fumaranem disoproksylu tenofowiru i lamiwudyną w dawkowaniu jeden raz na dobę.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ziagen u pacjentów ze współistniejącymi ciężkimi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Ziagen u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występowały uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego; pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Choroby nerek Produktu Ziagen nie należy podawać pacjentom w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkt. 5.2). Substancje pomocnicze Ziagen roztwór doustny zawiera 340 mg/ml sorbitolu. Przyjmowany zgodnie z zalecanym dawkowaniem, w każdej dawce 15 ml zawiera około 5 g sorbitolu. Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi problemami nietolerancji fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Sorbitol może mieć nieznaczne działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna sorbitolu to 2,6 kcal/g. Ziagen roztwór doustny zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. Mogą one powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ziagen roztwór doustny zawiera 50 mg/ml glikolu propylenowego. Przyjmowany zgodnie z zaleconym dawkowaniem, zawiera około 750 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 15 ml.  Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat.  Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt lub ludzi, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży lub karmiącej piersią należy rozważyć po dokonaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka, w każdym przypadku indywidualnie.  Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących produkt Ziagen lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym przepisując produkt Ziagen, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Prawdopodobieństwo interakcji z udziałem P450 z innymi lekami, w tym z abakawirem, jest niskie. Badania in vitro wykazały, że abakawir może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1). P450 nie odgrywa głównej roli w metabolizmie abakawiru i abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. In vitro wykazano, że abakawir w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6. Nie obserwowano pobudzenia metabolizmu wątrobowego w badaniach klinicznych. Dlatego też jest małe ryzyko interakcji z antyretrowirusowymi inhibitorami proteazy i innymi lekami metabolizowanymi z udziałem głównych enzymów P450. Badania kliniczne wykazały, iż nie występują klinicznie istotne interakcje między abakawirem, zydowudyną i lamiwudyną.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenobarbital i fenytoina, mogą poprzez swoje działanie na UDP-glukuronylotransferazy nieznacznie obniżać stężenia abakawiru w osoczu. Etanol: metabolizm abakawiru ulega zmianie podczas podawania jednocześnie alkoholu - AUC abakawiru wzrasta w tych przypadkach o około 41%. Obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Abakawir nie wpływa na metabolizm alkoholu. Metadon: w badaniu farmakokinetyki wykazano, że metadon stosowany jednocześnie z abakawirem podawanym w dawce 600 mg dwa razy na dobę, obniżał o 35% C max i o 1 godzinę wydłużał t max , ale AUC nie ulegało zmianie. Zmiana farmakokinetyki abakawiru, jak się uważa, nie ma znaczenia klinicznego. W tym badaniu abakawir podwyższał o 22% średni ogólnoustrojowy klirens metadonu. Dlatego też nie można wykluczyć pobudzania enzymów metabolizujących leki.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Interakcje

Pacjentów leczonych metadonem i abakawirem należy obserwować, gdyż mogą u nich wystąpić objawy odstawienia, wskazujące na zaniżone dawkowanie; czasami może być więc konieczna zmiana dawkowania metadonu. Retinoidy : retinoidy są eliminowane za pośrednictwem dehydrogenazy alkoholowej. Interakcja z abakawirem jest możliwa, ale nie została zbadana. Riocyguat : w warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce 600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3-krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0- ∞) riocyguatu, zgłaszanych u osób zdrowych. Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się informacją o tym leku.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików (patrz punkt 5.3). Wykazano działanie rakotwórcze abakawiru na modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Nie jest znane znaczenie kliniczne tych danych dla ludzi. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i (lub) jego metabolitów przez łożysko. U kobiet w ciąży, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad tysiąca, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu abakawiru na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity są wydzielane do mleka samic szczurów. Abakawir jest też wydzielany do mleka u ludzi. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu abakawiru na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań na temat wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy związane są one z produktem Ziagen, z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego. Wiele z wymienionych poniżej reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Większość objawów niepożądanych nie ograniczała leczenia.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Następujące kryteria zostały zastosowane do ich klasyfikacji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: brak łaknienia Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, letarg, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie. Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha , owrzodzenie jamy ustnej Układ oddechowy Duszność, kaszel , ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie , obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Bóle głowy , parestezje Zaburzenia hematologiczne Limfopenia Wątroba i trzustka Podwyższone wyniki badań czynności wątroby , zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe Bóle mięśni , rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych W kontrolowanych badaniach klinicznych niezbyt często występowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, przy czym nie było różnic w częstości ich występowania pomiędzy grupą leczoną produktem Ziagen, a grupą kontrolną. Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano pacjentom produkt Ziagen w pojedynczych dawkach do 1200 mg i dawkach dobowych do 1800 mg. Nie notowano działań niepożadanych innych niż zarejestrowane podczas podawania zwykłych dawek. Działanie większych dawek leku nie jest znane. W przypadku przedawkowania leku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt. 4.8) i w razie konieczności wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF06. Mechanizm działania Abakawir jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI). Jest silnym selektywnym inhibitorem wirusa HIV-1 i HIV-2. Abakawir jest metabolizowany wewnątrzkomórkowo do aktywnej postaci trójfosforanu 5' karbowiru (TP). Badania in vitro wykazały, że mechanizm jego działania na wirusa HIV polega na hamowaniu enzymu odwrotnej transkryptazy HIV, następstwem czego jest zakończenie łańcucha i przerwanie cyklu replikacji wirusa. Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność Oporność in vitro Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro i są one związane ze specyficznymi genotypowymi zmianami w regionie kodonu (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy (RT). Oporność na abakawir rozwija się stosunkowo powoli in vitro wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia w EC 50 w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa. Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nie leczeni) W szczepach wyizolowanych od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia w schemacie zawierającym abakawir, wykazano w podstawowych badaniach klinicznych albo brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych (45%), albo wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir+Combivir1	Abakawir + lamiwudyna + NNRTI	Abakawir + lamiwudyna + PI (lub PI/rytonawir)	Razem
Liczba pacjentów	282	1094	909	2285
Liczbaniepowodzeń wirusologicznych	43	90	158	291
Liczbagenotypów“On-Therapy”	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAM3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny. 2. W tym 3 niepowodzenia wirusologiczne i 4 niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne. 3. Liczba pacjentów z  1 mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowe analogi zydowudyny (22/86, 26%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI było związane ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualnie zalecane algorytmy oporności. Krzyżowa oporność na abakawir i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazane korzyści stosowania Ziagenu oparte są głównie na wynikach badań przeprowadzonych u dorosłych pacjentów nieleczonych dotychczas przeciwretrowirusowo, z zastosowaniem dawkowania produktu Ziagen 300 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z zydowudyną i lamiwudyną. Dawkowanie dwa razy na dobę (300 mg)  Dorośli nieleczeni przeciwretrowirusowo U dorosłych pacjentów abakawir w leczeniu skojarzonym z lamiwudyną i zydowudyną powodował, że odsetek pacjentów z nieoznaczalnym poziomem wirusa (  400 kopii/ml) z odpowiadającym mu wzrostem poziomu komórek CD 4 wynosił około 70% (analiza wszystkich pacjentów włączonych do badania przeprowadzona w 48. tygodniu). W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u dorosłych pacjentów porównano działanie skojarzenia abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny ze skojarzeniem indynawiru, lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z powodu dużej liczby pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie (w randomizowanym ramieniu 42% pacjentów przerwało leczenie przed upływem 48. tygodnia) nie można wyciągnąć wniosków dotyczących skuteczności porównywanych zestawów leków w 48. tygodniu leczenia. Niemniej jednak zaobserwowano podobne działanie przeciwwirusowe w grupach przyjmujących abakawir lub indynawir w skojarzeniu z innymi lekami; wyrażone było ono odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym poziomem wirusa (  400 kopii/ml, w analizie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT), 47% do 49%; w analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT), 86% do 94% odpowiednio zawierajacymi abakawir lub indynawir), lepsze wyniki uzyskano stosując skojarzenia lekowe z indynawirem, szczególnie w podgrupie pacjentów z wysoką wiremią przed rozpoczeciem leczenia (wartość początkowa wiremii >100 000 kopii/ml, analiza ITT, 46% do 55%; analiza AT, 84% do 93% odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z podwójnie ślepą próbą (CNA30024), 654 dorosłych pacjentów zakażonych HIV nieleczonych dotychczas przeciwretrowirusowo zostało randomizowanych zarówno do grupy otrzymującej abakawir 300 mg dwa razy na dobę lub zydowudynę 300 mg dwa razy na dobę, obydwie grupy w połączeniu z lamiwudyną 150 mg dwa razy na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Długość podwójnie ślepej próby wynosiła co najmniej 48 tyg. W analizie populacji pacjentów, którzy otrzymali leki (ITT), 70% pacjentów w grupie abakawiru, w porównaniu do 69% pacjentów z grupy zydowudyny uzyskało wirusologiczną odpowiedż w postaci spadku HIV-1 RNA w surowicy 50 kopii/ml w 48 tyg leczenia (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: 0,8; 95% CI – 6,3; 7,9). W analizie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT) różnice pomiędzy leczonymi grupami były bardziej znaczące: 88% pacjentów w grupie abakawiru w porównaniu do 95% pacjentów z grupy zydowudyny (przyjęta wartość dla oceny różnic w leczeniu: -6,8; 95% CI – 11,8; - 1,7).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże obydwie analizy pozostają zgodne z wnioskiem o nie mniejszej skuteczności abakawiru w obydwu badanych grupach. W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nieleczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > od 100 000 kopii/ml) przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml).W 48 tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił w schematach ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV odpowiednio 63%, 80% i 86%. Komisja ds.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała na tym etapie badania grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Pozostałe grupy kontynuowały badanie w formie zaślepionej. Po upływie połowy 144-tygodniowego badania terapię u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV oceniono jako niepowodzenie wirusologicznie. Nie było znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego (p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi dwiema grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EF V
niepowodzeniewirusologiczne (HIV RNA >200 kopii/ml)	32 tygodnie	26%	16%	13%
144 tygodnie	-	26%	25%
powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml)		63%	80%	86%

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Dorośli leczeni przeciwretrowirusowo U dorosłych umiarkowanie intensywnie leczonych przeciwretrowirusowo dodanie abakawiru do skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego powodowało nieznaczną poprawę wyrażoną zmniejszeniem wiremii (średnia zmiana 0,44 log 10 kopii/ml w 16. tygodniu). U pacjentów wcześniej intensywnie leczonych NRTI skuteczność abakawiru jest bardzo mała. Stopień korzystnego działania jako część nowego schematu dawkowania leczenia skojarzonego zależy od czasu i rodzaju stosowanej wcześniej terapii, która mogła wyselekcjonować szczepy wirusa HIV-1 wykazujące krzyżową oporność na abakawir. Dawkowanie raz na dobę (600 mg)  Dorośli nieleczeni przeciwretrowirusowo Dawkowanie abakawiru raz na dobę zostało skutecznie sprawdzone w 48 tygodniowym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym (CNA30021) u 770 dorosłych pacjentów zakażonych HIV nieleczonych przeciwretrowirusowo.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Byli to głównie bezobjawowi pacjenci zakażeni wirusem HIV (stopień A według Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorobom ang. CDC). Pacjenci zostali randomizowani do grupy otrzymującej abakawir 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w połączeniu z efawirenzem i lamiwudyną podawaną raz na dobę. Podobną skuteczność kliniczną (punkt oceny dla różnicy skuteczności - 1,7 95% CI-8,4; 4,9) stwierdzono w obydwu schematach leczenia. Mogą zostać wyciągnięte wnioski, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa, niż 8,4% podczas dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są zbyt małe do wyciągnięcia ogólnego wniosku, że abakawir raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność, niż abakawir dwa razy na dobę. Występowała także niska ogółem częstość niepowodzeń wirusologicznych (poziom wiremii  50 kopii/ml) w obu grupach leczenia raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%).

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja w kierunku zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI przy dawkowaniu raz na dobę versus dawkowanie abakawiru dwa razy na dobę. Nie można na tej podstawie postawić jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczbę danych pochodzących z tego badania. Długofalowe badania abakawiru ze stosowaniem dawki raz na dobę (powyżej 48 tyg) są obecnie nieliczne.  Dorośli leczeni przeciwretrowirusowo W badaniu CAL 30001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo z niepowodzeniem wirusologicznym zostało randomizowanych i otrzymało leczenie produktem złożonym z abakawiru i lamiwudyny (FDC) raz na dobę albo abakawir 300 mg dwa razy na dobę plus lamiwudyna 300 mg raz na dobę, w obydwu schematach leczenia w połączeniu z tenofowirem i PI lub NNRT przez 48 tyg.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że w grupie otrzymującej FDC skuteczność nie była mniejsza, niż w grupie otrzymującej abakawir dwa razy na dobę, opierając się na podobnej redukcji RNA HIV mierzonej jako średnie pole pod krzywą minus wyjściowe (odpowiednio AAUCMB; 1,65 log 10 kopii/ml versus 1,83 log 10 kopii/ml; 95% CI - 0,13; 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV  50 kopii/ml (50% versus 47%) i  400 kopii/ml (54% versus 57%) był także podobny w obydwu grupach (populacja ITT). Jednakże z powodu, że pacjenci włączeni do badania byli uprzednio umiarkowanie intensywnie leczeni przeciwretrowirusowo z różnym wyjściowym poziomem wiremii, to wyniki badania powinny być interpretowane z dużą ostrożnością. W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z uzyskaną supresją wirusa w wyniku początkowego zastosowania schematu leczenia abakawir 300 mg plus lamiwudyna 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę i PI lub NNRTI zostało randomizowanych do grupy kontynuującej to leczenie lub przechodzili na leczenie abakawir/lamiwudyna (FDC) plus PI lub NNRTI przez 48 tygodni.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że leczenie w grupie związanej ze stosowaniem produktu abakawir/lamiwudyna (FDC) było związane z podobną odpowiedzią wirusologiczną (nie mniej skuteczną), w porównaniu do grupy abakawir plus lamiwudyna, bazując na odsetku pacjentów z RNA HIV -1  50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI -2,7; 13,5).  Dodatkowe informacje Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ziagen w wielu różnych wielolekowych schematach leczenia nie została jeszcze w pełni oceniona (szczególnie w połączeniach z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy). Abakawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) (patrz punkt 5.2) i jak wykazano, zmniejsza w nim poziom HIV-1 RNA. Jednakże nie ma to wpływu na stan neuropsychiczny pacjentów z zespołem otępiennym w przebiegu AIDS. Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na stosowanie raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w wieku poniżej jednego roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobę N (%)	Raz na dobę N (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 c/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 c/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz nadobę-dwa razy na dobę)	-1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 c/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz nadobę-dwa razy na dobę)	-2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, < 400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wyniki zmieściły się w marginesie równoważności. Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W oddzielnym badaniu porównującym niezaślepione leczenie skojarzone nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTI) w sposób zaślepiony podawanych z nelfnawirem lub bez nelfinawiru u dzieci, u większego odsetka leczonych abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną (71%) lub abakawirem w skojarzeniu z zydowudyną (60%) obserwowano stężenie HIV-1 RNA  400 kopii/ml w tygodniu 48, w porównaniu do leczonych lamiwudyną w skojarzeniu z zydowudyną - 47% (p=0,09, analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. intention to treat analysis). Podobnie, u większego odsetka dzieci leczonych z zastosowaniem leczenia skojarzonego zawierającego abakawir obserwowano stężenie HIV-1 RNA  50 kopii/ml w tygodniu 48 (odpowiednio 53%, 42% i 28%, p=0,07). W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesiący zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność u dorosłych podanego doustnie abakawiru wynosi około 83%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do uzyskania maksymalnego stężenia abakawiru w surowicy (C max ) wynosi ok. 1,5 h po podaniu w postaci tabletek i około 1,0 h po podaniu w postaci roztworu. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy AUC dla tabletek i roztworu doustnego. W zakresie dawek terapeutycznych po podaniu 300 mg abakawiru dwa razy na dobę średnie (CV) w stanie stacjonarnym, C max i C min abakawiru wynosiły odpowiednio w przybliżeniu 3,00  g/ml (30%) i 0,01  g/ml (99%). Średnie (CV) AUC po podaniu leku co 12 godzin wynosiło 6,02  g·h/ml (29%), co odpowiada dobowemu AUC w przybliżeniu 12,0  g·h/ml. Wartość C max dla roztworu doustnego jest nieco większa niż dla tabletek.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu tabletki abakawiru w dawce 600 mg, średnie (CV) abakawiru C max wynosiło w przybliżeniu 4,26  g/ml (28%) i średnie (CV) AUC  wynosiło 11,95  g·h/ml (21%). Posiłki powodują przedłużenie wchłaniania i obniżenie C max , ale nie wpływają na stężenia całkowite w osoczu (AUC). Dlatego też produkt Ziagen może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg, co wskazuje na swobodne przenikanie abakawiru do tkanek. Badania u pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały dobre przenikanie abakawiru do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), przy czym stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w zakresie 30 do 44%. Obserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie wyższe niż IC 50 abakawiru, wynoszące 0,08  g/ml lub 0,26  M, gdy abakawir był podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że abakawir w stężeniach terapeutycznych łączy się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza ludzkiego (ok. 49%).To wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami polegających na wypieraniu z połączeń białkowych. Metabolizm Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Metabolity są wydalane z moczem. Eliminacja Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych HIV otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę, z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą przed 24 godzinnym okresem pobierania próbek, wewnątrzkomórkowy średni geometryczny końcowy okres półtrwania karbowiru -TP w stanie stacjonarnym wyniósł 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV, wewnątrzkomórkowe narażenie na karbowir-TP było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss + 32%, C max24,ss + 99% i C trough + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. W podsumowaniu, podobnej wewnątrzkomórkowej kinetyki należy się spodziewać dla abakawiru 600 mg podawanego raz na dobę.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te uzasadniają stosowanie abakawiru 600 mg na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo abakawiru podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA 30021, patrz punkt 5.1 Doświadczenia kliniczne). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70] i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania abakawiru u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Abakawir jest głównie metabolizowany przez wątrobę i około 2% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek są podobne, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego też nie jest konieczne zmniejszenie dawki abakawiru u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Biorąc pod uwagę ograniczone doświadczenie należy unikać stosowania produktu Ziagen u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek. Dzieci i młodzież Jak wynika z badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci, abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany po podaniu w postaci roztworu doustnego i tabletek. Wykazano, że ekspozycja na abakawir znajdujący się w osoczu jest jednakowa w przypadku zastosowania każdej z postaci po podaniu takich samych dawek.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci otrzymujących abakawir w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono ekspozycję na abakawir znajdujący się w osoczu, w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących abakawir w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono większą ekspozycję na abakawir znajdujący się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, aby zalecać stosowanie produktu Ziagen u dzieci poniżej 3 miesięcy życia. Ograniczone dostępne dane wskazują, że dawka 2 mg/kg mc. w postaci roztworu doustnego podana noworodkom poniżej 30 dnia życia zapewnia podobne lub większe AUC, jak dawka 8 mg/kg mc. w postaci roztworu doustnego podawana starszym dzieciom.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) abakawiru znajdującego się osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie	Grupa wiekowa	Abakawir 16 mg/kg mc. raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl)	Abakawir 8 mg/kg mc. dwa razy nadobę średniageometryczna (95% Cl)	Porównanie dawkowania raz na dobę versus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK	3 do 12 lat	15,3	15,6	0,98
podbadanie	(N=35)	(13,3-17,5)	(13,7-17,8)	(0,89; 1,08)
część 1
PENTA 13	2 do 12 lat	13,4	9,91	1,35
	(N=19)	(11,8-15,2)	(8,3-11,9)	(1,19-1,54)
PENTA 15	3 do 36 miesięcy	11,6	10,9	1,07
	(N=17)	(9,89-13,5)	(8,9-13,2)	(0,92-1,23)

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) abakawiru znajdującego się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 15,9 (8,86; 28,5) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 12,7 (6,52; 24,6) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych abakawiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Abakawir nie wykazywał działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale wykazywał aktywność in vitro w testach aberracji chromosomowych w limfocytach ludzkich, w testach na komórkach chłoniaka myszy oraz in vivo w testach mikrojądrowych. Jest to zgodne ze znaną aktywnością innych analogów nukleozydów. Wyniki tych badań wskazują, że abakawir ma słabe właściwości powodowania uszkodzeń chromosomalnych w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro, jak i in vivo . Badania rakotwórczości przeprowadzone u myszy i szczurów, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc/dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie na lek u myszy i szczurów, które nie wywoływało tych działań, było od 3 do 7 razy większe, niż występujące u ludzi podczas leczenia abakawirem. Chociaż ryzyko działań rakotwórczych u ludzi nie jest znane, te dane sugerują, że nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi przeważają potencjalne korzyści kliniczne. W przedklinicznych badaniach toksykologicznych stwierdzono, że leczenie abakawirem powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Nie ma dowodów z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano łagodne zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 24 razy większe niż to, którego można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone. W badaniach wpływu toksycznego na rozrodczość, obserwowano działania toksyczne na rozwój zarodków i płodów u szczurów, ale nie u królików. Obserwowano między innymi zmniejszenie masy płodów, obrzęk płodów i wzrost częstości występowania zmian budowy lub wad rozwojowych układu kostnego, wczesne wewnątrzmaciczne zgony i martwe płody. Z powodu działań toksycznych na zarodki i płody nie można wyciągnąć wniosków co do potencjalnych działań teratogennych abakawiru. W badaniach płodności u szczurów wykazano, że abakawir nie wywierał żadnego wpływu na płodność samców i samic.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sorbitol 70% (E420) Sacharyna sodowa Sodu cytrynian Kwas cytrynowy bezwodny Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Glikol propylenowy (E1520) Maltodekstryna Kwas mlekowy Triacetyna Sztuczny aromat truskawkowy i bananowy Woda oczyszczona Sodu wodorotlenek i (lub) kwas solny do ustalenia pH 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania: 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ziagen roztwór doustny jest dostarczany w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi, zawierających 240 ml roztworu doustnego.

CHPL leku Ziagen, roztwór doustny, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera także strzykawkę dozującą o pojemności 10 ml składającą się z polipropylenowego cylindra z podziałką ml i polietylenowego tłoka oraz polietylenowy łącznik do połączenia strzykawki z butelką. 6.6 Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania pozostałości leku Plastikowy łącznik do połączenia z butelką i strzykawka dozująca dawkę doustną dołączone są w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego. Łącznik umieszcza się w szyjce butelki, do tego dołącza się strzykawkę. Butelkę odwraca się i pobiera się odpowiednią objętość roztworu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu abakawiru, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg/150 mg/300 mg zawiera 2,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebiesko-zielone tabletki powlekane w kształcie kapsułek z wytłoczonym napisem „GX LL1” po jednej stronie.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę. Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 10 9 /l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną - zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 10 9 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących produktu złożonego Trizivir. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Trizivir u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Trizivir, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Trizivir po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

 Po przerwaniu leczenia produktem Trizivir z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Trizivir ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Trizivir. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Te objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepożądane reakcje hematologiczne Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem Trizivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może być konieczna zmiana dawki zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Trizivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Trizivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę, abakawir i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu Trizivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Choroby wątroby Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu zakażenia HBV są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Trizivir nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Trizivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix). U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież W związku z brakiem wystarczających danych, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów reakcje nadwrażliwości są szczególnie trudne do zidentyfikowania. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Trizivir, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, przepisując produkt Trizivir, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Trizivir, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Trizivir i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Trizivir, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu Trizivir i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie ma dotychczas wystarczających danych odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu Trizivir z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors , NNRTI) lub inhibitorami proteazy (ang. protease inhibitors , PI) (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Trizivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla każdej z tych substancji. Badania kliniczne wykazały, że nie ma istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT - UDP- glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Zydowudyna jest przede wszystkim metabolizowana przez enzymy UGT; jednoczesne podanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmienić narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs - organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę. Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P 450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna i zydowudyna nie hamują enzymów cytochromu P 450 . Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P 450 1A1 (CYP 1A1). Dlatego też możliwość interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P 450 jest nieznaczna.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Leki według grupy terapeutycznej	InterakcjeZmiana średnichgeometrycznych (%) (Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE
Dydanozyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu.
Dydanozyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Dydanozyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Jednoczesne stosowanienie jest zalecane.
Stawudyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Zydowudyna	Antagonizm in vitro pomiędzy stawudyną i zydowudynądotyczący aktywności przeciw HIV może powodować

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

	zmniejszenie skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie klinicznenie jest znane.
Atowakwon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Atowakwon/Zydowudyna (750 dwa razy na dobę z posiłkiem/200 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 33%Atowakwon AUC 
Klarytromycyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Klarytromycyna/Zydowudyna(500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu Trizivir, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawkitrimetoprimu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ichstosowania.
Trimetoprim/sulfometoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprim: AUC Sulfometoksazol: AUC (Zahamowanie aktywnościnośnika kationów organicznych)
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 74%(inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zwiększenie stężenia abakawiruw osoczu, na drodze indukcji UGT.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Ryfampicyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

	Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT.	dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Fenobarbital/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT.
Fenytoina/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Fenytoina/Zydowudyna	Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH2)
Ranitydyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Ranitydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Ranitydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Cymetydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.
Cymetydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną.	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Metadon/Abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni/600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez14 dni)	Abakawir: AUC Cmax 35%Metadon: CL/F 22%	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być potrzebne ponowne dostosowanie dawkimetadonu
Metadon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Metadon/Zydowudyna(30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 
RETINOIDY
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe interakcje spowodowane wspólną	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczącychdostosowania dawki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

	drogą eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową.
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji.	Nie ma badań interakcji leków.
Składniki retinoidów (np. izotretynoina) /Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrzpunkt 4.8).
Probenecyd/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Probenecyd/Zydowudyna(500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC106%(inhibicja UGT)
INNE
Etanol/Abakawir(0,7 g/kg w dawce pojedynczej/600 mg w dawce pojedynczej)	Abakawir: AUC 41% Etanol: AUC (inhibicja dehydrogenazy alkoholowej)	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Etanol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Etanol/Zydowudyna	Nie ma badań interakcjileków.
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Trizivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol).Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałegopodawania skojarzonego.
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczejdawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać sięinformacją o tym leku.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3-krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Skróty:  = zwiększenie;  =zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC=pole pod krzywą stężenia do czasu; Cmax=stężenie maksymalne; CL/F=klirens po podaniu doustnym Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4) Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym (np.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny (patrz punkt 4.8). W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Trizivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano znaczne zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Nie ma informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir w okresie ciąży. Pewna ilość danych dotyczących skojarzonego stosowania u kobiet w ciąży poszczególnych substancji czynnych abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny, wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 300 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży przyjmujących lamiwudynę lub zydowudynę wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdą z substancji, z czego 2000 wyników obejmowało jednoczesne narażenie na lamiwudynę i zydowudynę). Pewna ilość danych (ponad 600 wyników z pierwszego trymestru) wskazuje na brak toksyczności abakawiru wywołującej wady rozwojowe. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dość dużą ilość dostępnych danych. Substancje czynne produktu Trizivir mogą hamować replikację DNA komórkowego. Zydowudyna była karcynogenem przezłożyskowym w jednym badaniu na zwierzętach, a na modelach zwierzęcych wykazano rakotwórczość abakawiru (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Trizivir, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir również przenika do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna, ani zydowudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wykazano, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników u mężczyzn.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Trizivir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano reakcje niepożądane abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w przypadku stosowania oddzielnego lub w skojarzeniu, w terapii zakażenia wirusem HIV. Ponieważ Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, można się spodziewać wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z wszystkimi trzema substancjami. Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych opisywanych dla poszczególnych substancji czynnych Zgłoszone reakcje niepożądane dotyczące abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny zostały przedstawione w Tabeli 1. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów, narządów których dotyczą i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Należy jednak zachować ostrożność w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów w celu wyeliminowania możliwości reakcji nadwrażliwości. Tabela 1: Reakcje niepożądane opisywane dla poszczególnych substancji czynnych produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Abakawir	Lamiwudyna	Zydowudyna
WAŻNE: informacje dotyczące nadwrażliwości na abakawir, patrz poniżej w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych, Reakcje nadwrażliwości na abakawir.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Niezbyt czesto: neutropenia, niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego	Często: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często: pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego oraz trombocytopeniaRzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistośćaplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Rzadko: kwasica metaboliczna pod nieobecność hipoksemii, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
		Rzadko: niepokój, depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Często: bóle głowy	Często: bóle głowy, bezsennośćBardzo rzadko: neuropatia obwodowa (parestezje)	Bardzo często: bóle głowy Czesto: zawroty głowy Rzadko: drgawki, zaburzenia postrzegania, bezsenność,parestezje, senność
Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
		Rzadko: kardiomiopatia
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często: kaszel, objawy ze strony nosa	Niezbyt często: dusznośćRzadko: kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: zapalenie trzustki	Często: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy	Bardzo często: nudności Często: wymioty, bóle brzucha i biegunkaNiezbyt często: wzdęciaRzadko: zapalenie trzustki,dyspepsja, przebarwienia błony śluzowej, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Niezbyt często: przemijające	Często: zwiększenie

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT),Rzadko: zapalenie wątroby	aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwiRzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegaliaze stłuszczeniem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumieńwielopostaciowy	Często: wysypka, łysienie	Niezbyt często: wysypka i świądRzadko: pokrzywka, przebarwienia paznokci i skóry, potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często: bóle stawowe, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych	Często: bóle mięśniNiezbyt często: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Rzadko: częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
		Rzadko: ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: gorączka, letarg, zmęczenie	Często: gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie	Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i osłabienie Rzadko: dreszcze, bóle w klatcepiersiowej i zespół objawów grypopodobnych

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Wiele z wymienionych w tabeli reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

ustnej

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne ipsychiczne	Bóle głowy, parestezje
Zaburzenia hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego związane z zydowudyną Niedokrwistość, neutropenia i leukopenia występują częściej podczas stosowania leku w wyższych dawkach (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (zwłaszcza jeśli już przed zastosowaniem terapii notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz zwłaszcza u pacjentów z mianem komórek CD4 poniżej 100/mm 3 . W takim przypadku może okazać się niezbędna redukcja dawek leku lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość może wymagać przetoczenia krwi. Częstość występowania neutropenii była wyższa u tych pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia zydowudyną liczba neutrofili oraz stężenia hemoglobiny i witaminy B 12 w surowicy były niskie. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone śmiercią, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Trizivir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Trizivir (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reakcji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące przedawkowania produktu Trizivir są ograniczone. Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru, zydowudyny lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako reakcje niepożądane. W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie ciągłej hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Wydaje się, że hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na eliminację zydowudyny, ale wzmagają one eliminację jej glukuronidowego metabolitu. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Złożone produkty lecznicze przeciwwirusowe stosowane ogólnie w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR04. Mechanizm działania Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna są nuklezydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2. Wszystkie trzy substancje są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) i trójfosforan zydowudyny stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną, a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną, a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna i interferon-alfa). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną lub tenofowirem, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem. Oporność in vitro Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I, lub częściej, M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro i są one związane ze specyficznymi genotypowymi zmianami w regionie kodonu (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy (RT). Oporność na abakawir rozwija się stosunkowo powoli in vitro wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia w EC 50 w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa. Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę. Większość pacjentów doświadczających niepowodzenia klinicznego w schemacie zawierającym abakawir w rejestracyjnych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Combivir (połączenie stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny) wykazała albo brak zmian związanych z NRTI w stosunku do wyjściowych (15%) lub tylko selekcję M184V albo M184I (78%).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita częstość selekcji dla M184V albo M184I była wysoka (85%), a selekcji L74V, K65R i Y115F nie obserwowano (patrz Tabela). Pojawiały się również mutacje analogów tymidyny (TAM), które są selekcjonowane przez zydowudynę (8%).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir + Combivir
Liczba pacjentów	282
Liczba niepowodzeń wirusologicznych	43
Liczba genotypów “On-Therapy”	40 (100%)
K65R	0
L74V	0
Y115F	0
M184V/I	34 (85%)
TAMs1	3 (8%)

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Liczba pacjentów z  1mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i Combivir (3/40, 8%). Dodatkowo, selekcja L74V i K65R była zmniejszona podczas podawania z ZDV (K65R: bez ZDV: 13.127, 10%; z ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; z ZDV: 2/86, 2%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Podobnie, obecność TAM przynosi zwiększenie oporności na ZDV. Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualnie zalecane algorytmy oporności. Krzyżowa oporność na abakawir lamiwudynę lub zydowudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dotychczas przeprowadzono jedno randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i kontrolowane placebo, porównujące działania podawanych w skojarzeniu abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny z podawanymi w skojarzeniu indynawirem, lamiwudyną i zydowudyną u pacjentów uprzednio nieleczonych. Ze względu na dużą liczbę przypadków przedwczesnego przerwania terapii (42% pacjentów zakończyło terapię randomizowaną przed 48. tygodniem), nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków, biorąc pod uwagę równoważne warunki prowadzenia terapii w 48. tygodniu. Pomimo, że w schematach leczenia zawierających abakawir lub indynawir odnotowano podobne działanie przeciwwirusowe, wyrażone jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa [≤ 400 kopii/ml; w grupie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT) wynosił 47% do 49%; w grupie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT): 86% do 94% dla skojarzeń zawierających odpowiednio abakawir i indynawir, wyniki przemawiają na korzyść skojarzeń zawierających indynawir, zwłaszcza w podgrupie pacjentów z wysokim mianem wirusa (wartość początkowa >100 000 kopii/ml; ITT, 46% do 55%; AT, 84% do 93%, odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym, placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nie leczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > od 100 000 kopii/ml), przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml). W 48 tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił w schematach ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV odpowiednio 63%, 80% i 86%. Komisja ds.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała na tym etapie badania grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Pozostałe grupy kontynuowały badanie w formie zaślepionej. Po upływie połowy 144-tygodniowego badania terapię u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV oceniono jako niepowodzenie wirusologicznie. Nie było znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego (p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi dwiema grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
niepowodzenie wirusologiczne (HIVRNA >200 kopii/ml)	32 tygodnie	26%	16%	13%
144 tygodnie	-	26%	25%
powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml)		63%	80%	86%

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym obecnie niewielkim, otwartym badaniu pilotażowym prowadzonym wśród dotychczas nie leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów, u których stosowano w skojarzeniu abakawir, lamiwudynę, zydowudynę oraz efawirenz, liczba pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa (<400 kopii/ml) wynosiła około 90%, w tym u 80% pacjentów odnotowano <50 kopii/ml po 24 tygodniach terapii. Nie ma obecnie informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych, u pacjentów, u których inne rodzaje terapii okazały się nieskuteczne oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby (<50 komórek CD 4 /mm 3 ). Stopień korzyści wynikających z zastosowania takiego skojarzenia leków nukleozydowych u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych uzależniony będzie od rodzaju i czasu trwania dotychczasowej terapii, która może prowadzić do wyselekcjonowania szczepów wirusa HIV-1, wykazujących krzyżową oporność na abakawir, lamiwudynę lub zydowudynę.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dotychczas nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Trizivir w skojarzeniu z NNRTI lub PI.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci doustnej u pacjentów dorosłych wynosi odpowiednio około 83%, 80-85% i 60-70%. W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, parametry farmakokinetyczne abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w stanie równowagi były podobne jak w przypadku zastosowania produktu Trizivir lub podania w skojarzeniu lamiwudyny z zydowudyną w jednej tabletce oraz abakawiru. Parametry te były też podobne do uzyskanych w badaniu biorównoważności produktu Trizivir przeprowadzonym u zdrowych ochotników. W badaniu biorównoważności porównano produkt Trizivir z pojedynczymi produktami zawierającymi 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny przyjmowanymi jednocześnie. Badano także wpływ pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano biorównoważność produktu Trizivir w stosunku do pojedynczych produktów zawierających 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny w zakresie parametrów AUC 0-  i C max . Pokarm zmniejszał szybkość wchłaniania po podaniu produktu Trizivir - niewielkie zmniejszenie C max (średnio 18-32%) oraz wydłużenie t max (o około 1 godzinę), ale stopień wchłaniania (AUC 0-  ) nie ulegał zmianie. Te zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie i nie zachodzi potrzeba stosowania ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów podczas podawania produktu Trizivir. W dawkach terapeutycznych u pacjentów (jedna tabletka produktu Trizivir dwa razy na dobę), średnie C max w stanie stacjonarnym abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w osoczu wynosi odpowiednio 3,49  g  h/ml (45%), 1,33  g  h/ml (33%) i 1,56  g  h/ml (83%). Odpowiednie wartości C min dla abakawiru nie mogły być ustalone, a wynoszą 0,14  g/ml (70%) dla lamiwudyny i 0,01  g/ml (64%) dla zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie AUC dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynoszą odpowiednio 6,39  g  h/ml (31%), 5,73  g  h/ml (31%) i 1,50  g  h/ml (47%). Niewielkie zwiększenie C max zydowudyny (28%) obserwowano podczas jej podawania jednocześnie z lamiwudyną, niemniej jednak całkowita ekspozycja (AUC) nie ulegała istotnej zmianie. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny. Obserwowano wpływ abakawiru na zydowudynę (obniżenie C max o 20%) i na lamiwudynę (obniżenie C max o 35%). Dystrybucja Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,8, 1,3 i 1,6 l/kg. Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (<36% albumin surowicy w warunkach in vitro ). Wiązanie zydowudyny z białkami osocza wynosi 34% do 38%.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania dotyczące wiązania z białkami osocza w warunkach in vitro wskazują, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w niewielkim lub umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza (~49%). Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza. Interakcje dotyczące wypierania z miejsc wiązania nie zostały określone dla produktu Trizivir. Dane wskazują, że abakawir, lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek PMR/surowica stężeń lamiwudyny i zydowudyny po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił odpowiednio 0,12 i 0,5. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50 abakawiru i wynosiły 0,08  g/ml lub 0,26  M. Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki wydalanej z moczem. Eliminacja Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci nie zmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z nielicznych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z marskością wątroby wynika, że w przypadku niewydolności wątroby może dojść do kumulacji zydowudyny ze względu na zmniejszenie glukuronidacji. Dane uzyskane w populacji pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70], i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04].

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Na podstawie danych dotyczących abakawiru i zydowudyny, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Stwierdzono, że okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Wartość średnia klirensu ogólnoustrojowego lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym udziałem klirensu nerkowego (>70%), zachodzącego w mechanizmie organicznego transportu kationowego. Badania przeprowadzone w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek pokazują, że zaburzenie to wpływa na proces eliminacji lamiwudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania przeprowadzone z zydowudyną podawaną dożylnie wykazują, że średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 1,1 godziny, oraz że klirens ogólnoustrojowy wynosi 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny szacuje się na 0,34 l/h/kg, co wskazuje na eliminację leku poprzez przesączanie kłębuszkowe i aktywny transport kanalikowy w nerkach. Stężenia zydowudyny są podwyższone u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, w związku z tym nie jest konieczna redukcja dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) może być konieczna modyfikacja dawek lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu w takim przypadku wskazane jest stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny jako odrębnych produktów. Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie są dostępne wyniki badań dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną u zwierząt. Klinicznie istotnymi toksycznymi działaniami tych trzech produktów leczniczych są: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Działanie mutagenne i rakotwórcze Ani abakawir, ani lamiwudyna czy zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują replikację komórkowego DNA w testach przeprowadzanych in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. W testach mikrojądrowych, przeprowadzonych na myszach i szczurach po wielokrotnym podaniu doustnej dawki zydowudyna wykazuje działanie klastogenne.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W limfocytach krwi obwodowej pacjentów chorych na AIDS leczonych zydowudyną, obserwowano także zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów. Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych, przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w zapobieganiu przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; ekspozycja była równoważna z uzyskiwaną u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie tych leków utrzymuje się znacznie wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA w wielu narządach płodu oraz że występuje w nich więcej skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo i dlatego potencjalne ryzyko u ludzi musi być rozważone w porównaniu do oczekiwanych korzyści z leczenia. Nie było wykonywane badanie dotyczące działania rakotwórczego abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. W badaniach rakotwórczości zydowudyny po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, stwierdzono późny rozwój nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy. Następne wykonane badanie rakotwórczości dotyczyło podania dopochwowego i potwierdziło hipotezę, że powstawanie nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy było wynikiem miejscowego narażenia nabłonka pochwy u gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono innych rodzajów nowotworów związanych z podawaniem zydowudyny u żadnej z płci u żadnego z gatunków zwierząt. Dodatkowo przeprowadzono dwa badania na myszach dotyczące rakotwórczości po podaniu przez łożysko. W pierwszym badaniu, przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w USA, zydowudyna w najwyższych tolerowanych dawkach była podawana ciężarnym myszom pomiędzy 12. a 18. dniem ciąży. U rocznego potomstwa poddanego w okresie płodowym działaniu najwyższych dawek leku (420 mg/kg masy ciała), stwierdzono wzrost częstości występowania nowotworów płuc, wątroby oraz narządów rozrodczych u samic. W drugim badaniu przeprowadzonym na myszach podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące, ekspozycję na lek rozpoczynając w okresie płodowym, od 10 dnia ciąży. Wyniki badania wskazują, że następował jedynie późny rozwój nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy, obserwowany z podobną częstością i w podobnym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości leku po podaniu doustnym.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Drugie badanie nie wykazało zatem, że zydowudyna działa rakotwórczo po podaniu przez łożysko. Podsumowując, ze względu na wykazane w pierwszym badaniu zwiększenie częstości występowania nowotworów po podaniu przez łożysko, należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko takiego działania w porównaniu do spodziewanych korzyści terapeutycznych. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań była od 3 do 7 razy większa, niż występująca u ludzi podczas leczenia. Chociaż kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność powtarzanych dawek W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano lekkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dotycząca reprodukcji Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania martwych płodów w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie, w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Zydowudyna miała podobne działanie u obu gatunków zwierząt, ale tylko przy bardzo wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Dawki zydowudyny toksyczne dla matki, podawane szczurom w okresie organogenezy, powodowały zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych. Przy niższych dawkach leku nie obserwowano jednak zaburzeń w rozwoju płodów. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz zwiększenie liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym. Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir nie wykazuje takiego działania u samców i samic. Podobnie, ani lamiwudyna ani zydowudyna nie wykazują żadnego wpływu na płodność. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, morfologię oraz ruchliwość plemników u mężczyzn.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian. Otoczka tabletki: Opadry Green 03B11434 zawierający: hypromelozę, tytanu dwutlenek, glikol polietylenowy, lak aluminiowy indygokarminy, żelaza tlenek żółty. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Trizivir są dostępne w opakowaniach zawierających 60 tabletek w nieprzezroczystych blistrach PCTFE/PVC-Al lub zabezpieczonych przed dziećmi blistrach PVC/PCTFE/PVC-Al/Papier lub w butelkach HDPE zawierających 60 tabletek, z zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kivexa 600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 600 mg/300 mg zawiera 1,7 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) i 2,31 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z wytłoczonym napisem GS FC2 po jednej stronie.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kivexa jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Zalecana dawka produktu Kivexa to jedna tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Produktu Kivexa nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona. Kivexa jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Produkt Kivexa nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny  30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Kivexa nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Kivexa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących produktu Kivexa. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Kivexa u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Kivexa, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Kivexa po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

 Po przerwaniu leczenia produktem Kivexa z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Kivexa ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Kivexa.  Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zapalenie trzustki Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną lub abakawirem nie jest jasny. Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego - Leczenie trzema nukleozydami: notowano duży stopień nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir z lamiwudyną był podawany raz na dobę w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. - Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania produktu Kivexa mogłoby być większe niż w przypadku stosowania innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1). Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych produktów zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu HBV. Jeżeli leczenie produktem Kivexa pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych produktów zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu HBV).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i takie zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Kivexa, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt Kivexa, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Kivexa, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Kivexa i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Kivexa, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30- 49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Kivexa.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu Kivexa i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z lekami Produktu leczniczego Kivexa nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Kivexa zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Kivexa zawiera abakawir i lamiwudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla tych substancji. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem i lamiwudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT - UDP- glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie środków wzmagających lub hamujących enzymy UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs - organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1). Dlatego też jest małe potencjalne ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydami i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450. Produktu Kivexa nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Leki wg grupy terapeutycznej	InterakcjaZmiany średnich geometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Dydanozyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Dydanozyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Zydowudyna i abakawir	Nie badano interakcji.
Zydowudyna i lamiwudyna Zydowudyna: 300 mg w dawce pojedynczejLamiwudyna: 150 mg w dawce pojedynczej	Lamiwudyna: AUC Zydowudyna: AUC 
Emtrycytabina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.	Ze względu na podobieństwa, produktu Kivexa nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimijak emtrycytabina.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Trimetoprim z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol) i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Kivexa.Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie ko- trimoksazolu, należy obserwować u pacjenta objawy kliniczne.Stosowanie dużych dawek trimetoprimuz sulfametoksazolemw leczeniu zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii (PCP) oraz toksoplazmozy nie zostało zbadane, więc należy gounikać.
Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w dawce pojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprim: AUC Sulfametoksazol : AUC 
	(hamowanie aktywności nośników kationów organicznych)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Brak wystarczających
	Możliwe nieznaczne	danych do sformułowania
	zwiększenie stężenia	zaleceń dotyczących
	abakawiru w osoczu w	modyfikacji dawki.
	wyniku indukcji UGT.
Ryfampicyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Leki wg grupy terapeutycznej	InterakcjaZmiany średnich geometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital i abakawir	Nie badano interakcji.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu, wwyniku indukcji UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Fenobarbital i lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Fenytoina i abakawir	Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu, indukcjiwyniku UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina i lamiwudyna	Nie badano interakcji leków.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGOH2)
Ranitydyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Ranitydyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Cymetydyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Cymetydyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny,co w warunkach klinicznych może prowadzić do utratyskuteczności kladrybiny	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jestzalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

	stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną.
OPIOIDY
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej,następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni)	Abakawir: AUC Cmax 35%Metadon: CL/F 22%	Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Kivexa.U większości pacjentów, konieczność modyfikacji dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dobranie dawki metadonu.
Metadon i lamiwudyna	Nie badano interakcji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

RETINOIDY
Retinoidy (np. izotretynoina) i abakawir	Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Retinoidy (np. izotretynoina) i lamiwudynaBrak badań dotyczących interakcji.	Nie badano interakcji.
RÓŻNE
Etanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczeji 600 mg w dawce pojedynczej)	Abakawir: AUC 41% Etanol: AUC (hamowanie dehydrogenazy alkoholowej)	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Etanol i lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Kivexa z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąćdługotrwałego podawania

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

		skojarzonego.
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3- krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu,zgłaszanych u osób zdrowych.	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się informacją o tym leku.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Skróty:  = zwiększenie;  = zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą stężenia do czasu; C max = stężenie maksymalne; CL/F = klirens po podaniu doustnym Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem abakawiru wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazano zwiększenie częstości wczesnych śmierci zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu Kivexa mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i lamiwudyny przez łożysko.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad tysiąca, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. U kobiet w ciąży, u których stosowano lamiwudynę, w tym u ponad 1000 w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000 w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Kivexa w czasie ciąży, ale z powyższych danych wynika, że ryzyko wpływu na występowanie wad rozwojowych płodu u ludzi jest znikome. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Kivexa, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów niewykrywalnych, kiedy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu Kivexa.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane odnotowane dla produktu Kivexa były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych produktów. W przypadku wielu z nich nie ma całkowitej pewności co do tego, czy były związane z substancjami czynnymi, z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii zakażenia wirusem HIV, czy też są one wynikiem przebiegu samego procesu chorobowego. Wiele z reakcji niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za mające co najmniej możliwy związek z przyjmowaniem abakawiru lub lamiwudyny są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do  1/10), niezbyt często (>1/1000 do  1/100), rzadko (>1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Układy narządów	Abakawir	Lamiwudyna
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niezbyt często: neutropeniai niedokrwistość (obydwie czasami ciężkie), trombocytopenia,Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego	Często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: brak łaknienia Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Bardzo rzadko: kwasicamleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy	Często: ból głowy, bezsenność, Bardzo rzadko: obwodowa neuropatia (lub parestezje)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia		Często: kaszel, objawy ze stronynosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: odnotowano zapalenie trzustki, ale związek przyczynowy z abakawirem jest niepewny	Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy.Notowano przypadki zapalenia trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka	Często: wysypka, łysienieRzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości		Często: bóle stawów, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)
Objawy ogólne i stany w miejscu podania	Często: gorączka, letarg, zmęczenie	Często: ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, gorączka

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej
Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne	Bóle głowy, parestezje
Zaburzenia hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do ≤ 17 lat) otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy, 104 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną w postaci produktu Kivexa podawanego raz na dobę. Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako objawy niepożądane. W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze przeciwwirusowe do stosowania ogólnego w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR02. Mechanizm działania Abakawir i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors , NRTI) i silnymi, selektywnymi inhibitorami replikacji HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna, newirapina i zydowudyna). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem. Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że tak abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych komórek T, w liniach pochodnych monocytów (makrofagów) oraz w pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBLs, ang.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood lymphocytes) i monocytów (makrofagów). Stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC 50 ) lub stężenie hamujące 50% (IC 50 ) zmieniały się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Średnie EC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 zawierało się w zakresie od 1,4 do 5,8  M. Mediany lub średnie wartości EC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,007 do 2,3  M. Średnie EC 50 w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) abakawiru zawierały się w zakresie od 1,57 do 7,5  M, a lamiwudyny – od 0,16 do 0,51  M. Wartości EC 50 abakawiru w stosunku do grupy M podtypów (A-G) HIV-1 zawierało się w zakresie od 0,002 do 1,179  M, w stosunku do grupy O – od 0,022 do 1,21  M, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49  M.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 lamiwudyny w stosunku do podtypów (A-G) HIV-1 zawierało się w zakresie od 0,001 do 0,170  M, w stosunku do grupy O – od 0,030 do 0,160  M, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Próbki HIV-1 pobrane przed leczeniem od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, zostały poddane ocenie z zastosowaniem albo testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263), albo testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009). Uzyskano z nich mediany wartości EC 50 abakawiru odpowiednio 0,912  M (zakres: 0,493 do 5,017  M) i 1,26  M (zakres 0,72 do 1,91  M) oraz mediany wartości EC 50 lamiwudyny odpowiednio 0,429  M (zakres: 0,200 do 2,007  M) i 2,38  M (1,37 do 3,68  M).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech badaniach przeprowadzono fenotypowe analizy wrażliwości szczepów wyodrębnionych klinicznie od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo z podtypami nie-B grupy M HIV-1. W każdym z badań obserwowano, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe tak na abakawir, jak i na lamiwudynę; w jednym badaniu występowały 104 wyodrębnione szczepy, które zawierały podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), oraz krążące formy rekombinowane (CRFs, ang. circulating recombinant forms) AD (n=9), CD (n=1), oraz złożone rekombinanty międzypodtypowe (ang: complex inter-subtype recombinant)_cpx (n=1), w drugim badaniu występowało 18 wyodrębnionych szczepów, zawierających podtyp G (n=14) i CRF AG (n=4) z Nigerii oraz trzecie badanie sześciu wyodrębnionych szczepów (n=4 CRF AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy HIV-1 (CRF01 AE, n=12; CRF02 AG n=12 i Podtyp C lub CRF AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02 AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. W kulturach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu nie-B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak dla wyodrębnionych szczepów podtypu B. Oporność Oporność in vivo Oporne na abakawir szczepy HIV-1 zostały wyodrębnione in vitro w dzikim szczepie HIV-1 (HXB2) i są związane ze specyficznymi zmianami genetycznymi w regionie kodującym odwrotnej transkryptazy RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Selekcjonowanie dla mutacji M184V występowało w pierwszej kolejności i skutkowało dwukrotnym zwiększeniem IC 50 . Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-8-krotną zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Pasażowanie z opornym na zydowudynę wyodrębnionym klinicznie szczepem RTMC, również selekcjonowało mutację 184V. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Pasażowanie HIV-1 (HXB2) z jednoczesnym zwiększaniem stężenia 3TC, wywołuje powstawanie wirusów wysoce (>100 do >500-krotne) opornych na lamiwudynę i dochodzi do szybkiego selekcjonowania mutacji RT M184I lub V.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość IC 50 dla dzikiego wirusa HXB2 wynosi 0,24 do 0,6  M, podczas gdy IC 50 dla HXB2 zawierającego M184V wynosi >100 do 500  M. Leczenie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej lub fenotypowej Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę. W szczepach wyizolowanych od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia w schemacie zawierającym abakawir, wykazano w podstawowych badaniach klinicznych albo brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych (45%), albo wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (patrz poniższa tabela).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir+Combivir1	Abakawir +lamiwudyna +NNRTI	Abakawir +lamiwudyna + PI (lub PI/rytonawir)	Razem
Liczba pacjentów	282	1094	909	2285
Liczbaniepowodzeń wirusologicznych	43	90	158	306
Liczbagenotypów“On-Therapy”	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAM3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny. 2. W tym 3 niepowodzenia wirusologiczne i 4 niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne. 3. Liczba pacjentów z  1 mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowe analogi zydowudyny (22/86, 26%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N. Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, dydanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, dydanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, dydanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Łatwo dostępne algorytmy interpretacji genotypowej oporności na leki i dostępne komercyjnie testy wrażliwości określiły kliniczne punkty odcięcia dla zmniejszonego działania abakawiru i lamiwudyny, jako odrębnych leków.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Można przewidzieć skuteczność, częściową skuteczność lub oporność na podstawie bezpośredniego pomiaru wrażliwości albo przez oszacowanie fenotypu oporności HIV1 na podstawie genotypu wirusowego. Właściwe zastosowanie abakawiru i lamiwudyny może być wskazywane za pomocą tych aktualnie zalecanych algorytmów oporności. Krzyżowa oporność na abakawir lub lamiwudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna. Doświadczenie kliniczne Doświadczenie kliniczne z abakawirem i lamiwudyną, stosowanymi w skojarzeniu raz na dobę, opiera się głównie na czterech badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych CNA30021, EPZ104057 (badanie HEAT), ACTG5202 i CNA109586 (badanie ASSERT) oraz na dwóch badaniach u pacjentów wcześniej leczonych CAL30001 i ESS30008.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Skojarzenie lamiwudyny i abakawiru podawanych w jednej dawce dobowej zostało ocenione w 48-tygodniowym wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą (CNA 30021) u 770 dorosłych zakażonych wirusem HIV, dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo. Zakażenie wirusem HIV pierwotnie przebiegało u nich bezobjawowo (grupa A wg CDC). Zostali oni randomizowani do grupy otrzymującej abakawir (ABC) 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną 300 mg raz na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Wyniki podsumowano w tabeli poniżej. Wynik skuteczności w 48. tygodniu w badaniu CNA30021 w stosunku do wartości początkowych w grupach HIV-1 RNA i CD4 (ITTe TLOVR pacjenci wcześniej nieleczeni ART)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC raz na dobę+ 3TC + EFV (n=384)	ABC 2 razy na dobę+ 3TC + EFV (n=386)
Populacja ITT-E Analiza TLOVR	Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	253/384 (66%)	261/386 (68%)
Grupa początkowego RNA<100 000 kopii/ml	141/217 (65%)	145/217 (67%)
Grupa początkowego RNA>=100 000 kopii/ml	112/167 (67%)	116/169 (69%)
Grupa początkowegoCD4<50	3/6 (50%)	4/6 (67%)
Grupa początkowegoCD4 50-100	21/40 (53%)	23/37 (62%)
Grupa początkowegoCD4 101-200	57/85 (67%)	43/67 (64%)
Grupa początkowegoCD4 201-350	101/143 (71%)	114/170 (67%)
Grupa początkowegoCD4 >350	71/109 (65%)	76/105 (72%)
zmniejszenie HIV-1 RNA o 1 log lub do <50 kopii/mlWszyscy pacjenci	372/384 (97%)	373/386 (97%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobną skuteczność kliniczną (wartość estymowana dla różnicy schematów leczenia - 1,7, 95% CI -8,4; 4,9) stwierdzono w obydwu schematach leczenia. Mogą zostać wyciągnięte wnioski, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa niż 8,4% podczas dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są zbyt małe, aby wyciągnąć ogólny wniosek, że abakawir podawany raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność, niż abakawir podawany dwa razy na dobę. Występowała także, ogółem niska częstość niepowodzeń wirusologicznych (miano wirusa  50 kopii/ml) w obydwu leczonych grupach: otrzymujących lek raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja w kierunku zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem abakawiru dwa razy na dobę. Nie można na tej podstawie wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczbę danych w tym badaniu.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z niektórych badań porównawczych z produktem Kivexa są sprzeczne, to znaczy HEAT, ACTG5202 i ASSERT. Wieloośrodkowe badanie EPZ104057 (badanie HEAT) trwało 96 tygodni, było randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo. Podstawowym celem była ocena względnej skuteczności abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowir z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdego z leków podawanego raz na dobę w skojarzeniu z lopinawirem z rytonawirem (LOPV/r, 800 mg/200 mg) u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, wcześniej nieleczonych. Zasadnicza analiza skuteczności została przeprowadzona w 48. tygodniu, z kontynuacją badania do 96. tygodnia, i wykazała co najmniej równoważność terapii. Podsumowanie wyników znajduje się poniżej. Odpowiedź wirusologiczna na podstawie HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml Analiza populacji ITT narażonej na lek, typu M=F, w tym zmiana leczenia

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna	ABC/3TC +LPV/r(N = 343)	TDF/FTC + LPV/r (N = 345)
Tydzień 48	Tydzień 96	Tydzień 48	Tydzień 96
Odpowiedź całkowita (podzielona wg początkowego HIV-1 RNA)	231/343 (68%)	205/343 (60%)	232/345 (67%)	200/345 (58%)
Odpowiedź w grupie z początkowymHIV-1 RNA <100 000 kopii/ml	134/188(71%)	118/188(63%)	141/205(69%)	119/205(58%)
Odpowiedź w grupie z początkowymHIV-1 RNA 100 000 kopii/ml	97/155 (63%)	87/155 (56%)	91/140 (65%)	81/140 (58%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu schematach leczenia obserwowano podobną odpowiedź wirusologiczną (estymacja punktowa dla różnicy leczenia w 48 tygodniu: 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40). Badanie ACTG 5202 było wieloośrodkowym porównawczym randomizowanym badaniem, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z podawaniem abakawiru z lamiwudyną lub emtrycytabiny z tenofowirem w skojarzeniu z podawaniem w próbie otwartej efawirenzu lub atazanawiru z rytonawirem w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych. Przed włączeniem do badania pacjenci byli podzieleni według zawartości HIV-1 RNA w osoczu <100 000 lub ≥100 000 kopii/ml. Pośrednia analiza z ACTG 5202 wykazała, że stosowanie abakawiru z lamiwudyną powiązane było ze statystycznie znamiennym, większym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego niż stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem (definiowane jako wiremia >1000 kopii/ml w lub po 16. tygodniu i przed 24.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem lub HIV-1 RNA >200 kopii/ml w lub po 24 tygodniach) u pacjentów z poziomem wiremii przed włączeniem do badania≥100 000 kopii/ml (szacowany wskaźnik ryzyka: 2,33; 95% CI: 1,46; 3,72, p = 0,0003). (DSMB, ang. Data Safety Monitoring Board) zaleca rozważenie zmiany w sposobie leczenia wszystkich pacjentów w grupie o wysokim mianie wirusa, z powodu zauważonych różnic w skuteczności. Pacjenci z grupy o niskiej wiremii początkowej pozostali w badaniu, a ich leczenie pozostało niejawne („zaślepione”). Analiza danych uzyskanych od pacjentów z grupy o niskiej wiremii wykazała w podstawowych terapiach nukleozydowych brak widocznych różnic w odsetkach pacjentów bez niepowodzenia wirusologicznego w 96. tygodniu. Wyniki są przedstawione poniżej: - 88,3% leczonych ABC/3TC i 90,3% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z atazanawirem z rytonawirem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -2,0% (95% CI -7,5%; 3,4%), - 87,4% leczonych ABC/3TC i 89,2% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z efawirenzem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -1,8% (95% CI -7,5%; 3,9%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu CNA109586 (badanie ASSERT) abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdy z leków stosowano raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem (EFV, 600 mg) u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, u których nie występował HLA-B*5701. Podsumowanie wyników wirusologicznych znajduje się w poniższej tabeli. Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu, <50 kopii/ml oceniana w analizie TLOVR, w populacji ITT narażonych na lek

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC/3TC + EFV (N = 192)	TDF/FTC + EFV (N = 193)
Odpowiedź całkowita	114/192 (59%)	137/193 (71%)
Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml	61/95 (64%)	62/83 (75%)
Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1RNA 100 000 kopii/ml	53/97 (55%)	75/110 (68%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 48. tygodniu obserwowano mniejszą częstość odpowiedzi wirusologicznej dla ABC/3TC w porównaniu do TDF/FTC (estymacja punktowa dla różnicy leczenia: 11,6%; 95% CI : 2,2; 21,1). Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Dane z dwóch badań, CAL30001 I ESS30008 wykazały, że u pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Kivexa raz na dobę, ma on podobną skuteczność wirusologiczną jak abakawir 300 mg dwa razy na dobę z lamiwudyną 300 mg raz na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu CAL 300001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia zostało randomizowanych i otrzymało leczenie albo produktem Kivexa raz na dobę albo abakawirem dwa razy na dobę oraz lamiwudyną 300 mg raz na dobę razem z tenofowirem i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Obserwowano podobną redukcję RNA HIV-1, mierzoną jako różnicę średniego i początkowego pola pod krzywą, wskazującą na to, że grupa otrzymująca produkt Kivexa była nie gorsza (non-inferior) niż grupa otrzymująca abakawir z lamiwudyną dwa razy na dobę (odpowiednio: AAUCMB, -1,65 log 10 kopii/ml versus -1,83 log 10 kopii/ml; 95% CI -0,13, 0,38).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z RNA HIV-1  50 kopii/ml (50% versus 47%) i  400 kopii/ml (54% versus 57%) w 48 tygodniu był także podobny w obu grupach (populacja ITT). Jednakże ze względu na fakt, że były tylko umiarkowane doświadczenia u zakwalifikowanych do badania pacjentów oraz występowały w grupach różne początkowe miana wirusa, wyniki badania należy interpretować z dużą ostrożnością. W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z supresją wirusa, leczonych pierwotnie według schematu zawierającego abakawir 300 mg i lamiwudynę 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę z IP lub NNRTI, zostali randomizowani do grupy z kontynuacją tego schematu lub zmieniali leczenie na produkt Kivexa i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Wyniki w 48. tygodniu wskazują, że w grupie otrzymującej produkt Kivexa obserwowano podobną (nie mniejszą) odpowiedź wirusologiczną jak w grupie otrzymującej abakawir i lamiwudynę, na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1  50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI 2,7;13,5).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik czułości genotypowej (GSS, ang. genotypic sensitivity score) nie został określony przez MAH dla skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Odsetki pacjentów wcześniej leczonych w badaniu CAL30001 z HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu, w zależności od wyniku czułości genotypowej w zoptymalizowanej terapii tła (OBT, ang. optimised background therapy) zostały zestawione w tabeli. Został również oceniony wpływ na odpowiedź głównych mutacji zdefiniowanych przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz początkowych mutacji związanych z opornością na wiele NRT. Wartość GSS uzyskano z raportów Monogram, w których wrażliwy wirus miał przypisane wartości ‘1-4’ zależnie od liczby leków w terapii, a wirus o zmniejszonej wrażliwości miał przypisaną wartość ‘0’. Wyniki czułości genotypowej nie były określone dla wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w ramionach badania z abakawirem stosowanym raz na dobę i dwa razy na dobę w CAL30001 w podobnym odsetku mieli wyniki <2 lub ≥ 2 i z powodzeniem uzyskiwali supresję wirusa <50 kopii/ml w 48. tygodniu. Odsetek pacjentów w CAL30001 z <50 kopii /ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC + 3TC (stałe skojarzenie dawek raz na dobę) (n=94)Liczba mutacji początkowych1	ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę(n=88)
Wynik czułości genotypowejw OBT	Wszystkie	0-1	2-5	6+	Wszystkie
2	10/24 (42%)	3/24 (13%)	7/24 (29%)	0	12/26 (46%)
>2	29/56 (52%)	21/56 (38%)	8/56 (14%)	0	27/56 (48%)
Nieznany	8/14 (57%)	6/14 (43%)	2/14 (14%)	0	2/6 (33%)
Wszystkie	47/94 (50%)	30/94 (32%)	17/94 (18%)	0	41/88 (47%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz mutacje związane z opornością na wiele NRTI W badaniach CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 u pacjentów wcześniej nieleczonych, dane genotypowe zostały uzyskane podczas badania przesiewowego lub przed rozpoczęciem leczenia, tylko od części pacjentów, jak również od tych pacjentów, którzy spełnili kryteria dla niepowodzenia leczenia. W poniższej tabeli zestawiono dane od części pacjentów dostępne w CNA30021, ale należy je interpretować ostrożnie. Wskaźniki wrażliwości na leki były przydzielone dla genotypów wirusowych od każdego z pacjentów z zastosowaniem algorytmu ANRS 2009 oporności genotypowej HIV-1 na leki. Każdy z leków, na który wirus był wrażliwy otrzymywał wskaźnik 1, a leki, dla których algorytm ANRS przewidywał oporność, miały przypisywaną wartość „0”. Odsetek pacjentów w badaniu CNA30021 z <50 kopii/ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej (GSS) w OBT i liczby początkowych mutacji

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC raz na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę (N=384)Liczba początkowych mutacji1	ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę + EFVraz na dobę (N=386)
Wynik czułości genotypowejw OBT	Wszystkie	0-1	2-5	6+	Wszystkie
2	2/6 (33%)	2/6 (33%)	0	0	3/6 (50%)
>2	58/119 (49%)	57/119 (48%)	1/119 (<1%)	0	57/114 (50%)
Wszystkie	60/125 (48%)	59/125 (47%)	1/125 (<1%)	0	60/120 (50%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA (grudzień 2009) dla abakawiru lub lamiwudyny. Dzieci i młodzież Porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę, przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u zakażonych HIV pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało przydzielonych losowo do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na stosowanie raz na dobę, przez co najmniej 96 tygodni.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie tej grupy, 104 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało 600 mg abakawiru w skojarzeniu z 300 mg lamiwudyny w postaci produktu Kivexa podawanego raz na dobę, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 596 dni. Spośród 669 pacjentów zrandomizowanych w tym badaniu (w wieku od 12 miesięcy do ≤ 17 lat), wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, dla pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci osiągnięcia <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki znalazły się w marginesie równoważności.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. U 104 pacjentów otrzymujących produkt Kivexa, w tym pacjentów o masie ciała pomiędzy 40 kg i 25 kg, supresja wirusa była podobna.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tabletka złożona z abakawiru i lamiwudyny (FDC) wykazała biorównoważność z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane w badaniu z podaniem jednej dawki, w 3 różnych połączeniach FDC (na czczo) versus 2 × 300 mg tabletki abakawiru i 2 × 150 mg tabletki lamiwudyny (na czczo) versus FDC podawane z dietą bogatotłuszczową u zdrowych ochotników (n = 30). Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic przedłużonego wchłaniania, co określono na podstawie pomiaru pola pod krzywą stężenie leku w osoczu – czas (AUC) i maksymalnego stężenia (C max ) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pożywienia w przypadku podawania FDC na czczo i po posiłku. Wyniki tych badań wskazują, że FDC może być podawane niezależnie od posiłków. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny są opisane poniżej. Wchłanianie Abakawir i lamiwudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność abakawiru i lamiwudyny w postaci doustnej u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80-85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (t max ) wynosi odpowiednio dla abakawiru i lamiwudyny około 1,5 godziny i 1,0 godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnie (CV) C max wynosi 4,26  g/ml (28%) i średnie (CV) AUC  wynosi 11,95  g•h/ml (21%). Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych lamiwudyny 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) w stanie stacjonarnym C max wynosi 2,04  g/ml (26%) i średnie (CV) AUC 24 wynosi 8,87  g•h/ml (21%). Dystrybucja Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir w stężeniu terapeutycznym wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza u ludzi (~49%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%) w warunkach in vitro . Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza. Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%. Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50 abakawiru i wynosiły 0,08  g/ml lub 0,26  M. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR i w surowicy po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił około 12%. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki. Te metabolity są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%). Eliminacja Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę i tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV, wewnątrzkomórkowe narażenie na karbowir-TP było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss + 32%, C max24,ss + 99% i C trough + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę, wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny oraz okres półtrwania lamiwudyny w osoczu były podobne (odpowiednio 16-19 godzin oraz 18-19 godzin). W skrzyżowanym badaniu u 60 zdrowych ochotników, wartości wewnątrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych lamiwudyny-TP były podobne (AUC 24,ss i C max24,ss ) lub mniejsze (C trough – 24%) dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej raz na dobę w porównaniu do lamiwudyny dawkowanej 150 mg dwa razy na dobę. Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo tego połączenia podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz: Doświadczenia kliniczne). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70] i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Na podstawie danych dotyczących abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu w postaci doustnej. Z badań farmakokinetycznych u dzieci wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę. Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednakże, badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z wyjątkiem negatywnego wyniku in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, nie są dostępne wyniki badań dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną u zwierząt. Działanie mutagenne i rakotwórcze Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują one replikację DNA komórkowego in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, u których zastosowano abakawir w połączeniu z lamiwudyną były negatywne. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie było wykonywane badanie dotyczące działania rakotwórczego abakawiru i lamiwudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań była od 3 do 7 razy większa, niż występująca u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność powtarzanych dawek W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano lekkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dotycząca rozrodczości W badaniach wpływu toksyczności leków na rozrodczość zwierząt wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania martwych płodów w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie, w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz zwiększenie liczby martwych urodzeń.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym. Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir nie wykazuje takiego działania u samców i samic.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki magnezu stearynian celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Opadry Orange YS-1-13065-A zawierający: hypromelozę tytanu dwutlenek makrogol 400 polisorbat 80 żółcień pomarańczową FCF (E110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 tabletek w nieprzezroczystych blistrach (PVC/PVDC/Aluminium/papier) zabezpieczonych przed dostępem dzieci. Opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) tabletek w nieprzezroczystych blistrach (PVC/PVDC/Aluminium/papier) zabezpieczonych przed dostępem dzieci. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 x 11 mm, z napisem „572 Tri” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Osoby dorosłe, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) Zalecana dawka produktu Triumeq to jedna tabletka raz na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Triumeq tabletki powlekane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, które nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy stosować u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę.W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) i posiadają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i (lub) wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Klinicznie nie jest możliwe określenie, czy reakcja nadwrażliwości na produkt Triumeq została spowodowana przez abakawir, czy przez dolutegrawir. Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie były właściwie leczone. Ryzyko reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tych alleli.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń: - Status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. - Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Triumeq u pacjentów, u których występuje HLA- B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir. - Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Triumeq, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie odstawienia produktu Triumeq po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

- Po przerwaniu leczenia produktem Triumeq z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Triumeq ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir lub dolutegrawir. - Ponowne rozpoczęcie stosowania produktu zawierającego abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja pierwotna i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. - Aby uniknąć ponownego podania abakawiru lub dolutegrawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Triumeq. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości wystąpiły u <1% pacjentów leczonych dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu . Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Produkt Triumeq zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność w wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego jeśli produkt Triumeq stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem Triumeq u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi rekonstytucji immunologicznej.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C” powyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8.) Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, przepisując produkt Triumeq, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani produkt Triumeq ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Triumeq, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Triumeq i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Triumeq, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Triumeq.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu Triumeq i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Oporność na leki Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Wynika to z faktu, że zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę i nie ma wystarczających danych, aby zalecić określoną dawkę dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Interakcje między lekami Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Triumeq nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby Triumeq podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 6 godzin po przyjęciu tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Produktu Triumeq nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z powodu interakcji między lekami (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Triumeq zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Triumeq zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje typowe dla tych leków dotyczą również produktu Triumeq. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Triumeq i innych produktów leczniczych hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz tabela 1). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz tabela 1). Abakawir jest metabolizowany przez UGT (UGT2B7) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina) lub inhibitorów (np. kwas walproinowy) enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 1).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo . Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje będące wynikiem hamowania OCT1 były klinicznie istotne. Mimo że abakawir i lamiwydyna są w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę dużą całkowitą biodostępność abakawiru i lamiwudyny (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia abakawiru i lamiwudyny.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz tabela 1).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OAT3. W warunkach in vitro abakawir wykazuje możliwość hamowania CYP1A1 i ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Abakawir był inhibitorem MATE1; skutki kliniczne są nieznane. W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. W tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Tabela interakcji W tabeli 1 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, abakawirem, lamiwudyną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	InterakcjaZmiana średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Leki przeciwretrowirusowe
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nie-NRTI)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Etrawiryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%C  88%Etrawiryna  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę.Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkachw postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z etrawiryną bez wzmocnionych inhibitorów proteazy(w celu dostosowania dawki dostępnyjest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Lopinawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%C  28%Lopinawir  Rytonawir  Etrawiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir +etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%C  36%Darunawir Rytonawir Etrawiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%C  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukcja UGT1A1i enzymów CYP3A)	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz efawirenzem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produktzawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Newirapina i dolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jakw przypadku efawirenzu z powodu indukcji.)	Jednoczesne stosowanie z newirapiną może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymówi nie badano takiego skojarzenia leków. Wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobniepodobny lub mniejszy niż w przypadku

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

		efawirenzu. Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonymo ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Rilpiwiryna	Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
TenofowirEmtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna.	Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Nie badano interakcji.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu Triumeq z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (zawarta w produkcie Triumeq), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrzpunkt 4.4)).
Inhibitory proteazy
Atazanawir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%C  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne)(hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawir idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%C  121%Atazanawir Rytonawir 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir + rytonawir idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  59%	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi50 mg dwa razy na dobę w przypadku

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

	Cmax  47%C  76%Typranawir  Rytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	jednoczesnego stosowaniaz typranawirem i rytonawirem. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkachw postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z typranawirem/rytonawirem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawir idolutegrawir	DolutegrawirAUC  35%Cmax  24%C  49%FosamprenawirRytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skutecznościw badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawir idolutegrawirLopinawir + rytonawir iabakawir	Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%Lopinawir Rytonawir AbakawirAUC ↓ 32%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C  38%Darunawir Rytonawir (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir 	Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie. Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Trimetoprim + sulfametoksazol(ko-trimoksazol) i abakawirTrimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji.Lamiwudyna:AUC  43%Cmax  7%Trimetoprim:AUC Sulfametoksazol:AUC (hamowanie białkatransportującego kationy organiczne)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43%C  72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt4.2).
Ryfabutyna	Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produktzawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fenobarbital i dolutegrawirFenytoina i dolutegrawir Okskarbazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir(Nie badano, przewidywane	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

	zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymówCYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobnedo zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	induktorami metabolizmu. PonieważTriumeq jest produktem złożonymo ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Cymetydyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na potencjalnąinterakcję między lamiwudyną i kladrybiną.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Triumeq z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Opioidy
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie600 mg dwa razy na dobę przez14 dni)	Abakawir: AUC Cmax  35%Metadon: CL/F  22%	U większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu;w rzadkich przypadkach może byćkonieczne ponowne ustalenie dawki metadonu.
Retinoidy
Retinoidy(np. izotretynoina)	Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazęalkoholową (w przypadku	Dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

	abakawiru).
Różne
Alkohol
Etanol i dolutegrawir Etanol i lamiwudynaEtanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji (hamowania dehydrogenazy alkoholowej)Abakawir: AUC  41%Etanol: AUC 	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Sorbitol
Roztwór sorbitolu (3,2 g,10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Triumeq z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawaniaskojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i dolutegrawir	Famprydyna 	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane.Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem Triumeq jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Triumeq (co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq).
Suplementy wapniai dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem.
Suplementy żelaza idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w postaci

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie - Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, takie suplementy należy przyjmować co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

	kompleksów z jonami wielowartościowymi)	Podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir. W stanie po posiłkuzmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiruna czczo.
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%
Kortykosteroidy
Prednizon	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i dolutegrawir	Metformina  Dolutegrawir  Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnegostosowaniaz dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynaniai zaprzestawania jednoczesnegostosowania metforminyz dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy(patrz punkt 4.4).
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymówCYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN) idolutegrawir	Wpływ dolutegrawiru: EE AUC  3%	Dolutegrawir nie mafarmakodynamicznego wpływuna hormon luteinizujący (LH),

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

	Cmax  1%Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC  2%Cmax  11%	folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawaniaz produktem Triumeq.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu(0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV przyjmującym Triumeq, powodowało około 3- krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się z informacją o tym leku.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Triumeq, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Triumeq. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej produkt Triumeq, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia produktem Triumeq w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Triumeq można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. W przypadku lamiwudyny duża liczba danych (ponad 5 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Umiarkowana liczba danych (ponad 1 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności abakawiru powodującej wady rozwojowe. Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki/niemowlęta są niewystarczające. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych na temat wpływu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn lub kobiet.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływ na płodność u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Triumeq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Triumeq.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną były: nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i bóle głowy (6%). Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z tych objawów, należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną, obserwowanym u poszczególnych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i Opis wybranych działań niepożądanych w tym punkcie). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem składników produktu Triumeq w badaniach klinicznych i danych po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna, w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb lub uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, a także działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu, gdy leki te stosowane były z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często:	neutropenia1, niedokrwistość1, małopłytkowość1
Bardzo rzadko:	wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa1

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często:	zespół rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	anoreksja1
Niezbyt często:	hipertrójglicerydemia, hiperglikemia
Bardzo rzadko:	kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często:	bezsenność
Często:	niezwykłe sny, depresja, lęk1, koszmary senne, zaburzeniasnu
Niezbyt często:	myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki
Rzadko:	samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy, senność, letarg1
Bardzo rzadko:	neuropatia obwodowa1, parestezje1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często:	kaszel1, objawy dotyczące nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	nudności, biegunka
Często:	wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność
Rzadko:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często:	zapalenie wątroby
Rzadko:	ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka, świąd, łysienie1
Bardzo rzadko:	rumień wielopostaciowy1, zespół Stevensa-Johnsona1, toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	bóle stawów1, zaburzenia dotyczące mięśni1 (w tym ból

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

	mięśni1)
Rzadko:	rabdomioliza1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	zmęczenie
Często:	osłabienie, gorączka1, złe samopoczucie1
Badania diagnostyczne:
Często:	zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko:	zwiększona aktywność amylazy1
1To działanie niepożądane występowało w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, gdy były one stosowane z innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub po wprowadzeniu do obrotu produktu Triumeq.2równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdego z tych produktów leczniczych (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i (lub) wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas do wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Leczenie produktem Triumeq należy niezwłocznie przerwać, jeżeli na podstawie danych klinicznych nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości; w takim przypadku nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Triumeq ani innymi produktami zawierającymi abakawir lub dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe szczegóły dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na produkt Triumeq przedstawiono w punkcie 4.4. Nadwrażliwość na dolutegrawir Do objawów należą: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Nadwrażliwość na abakawirObjawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawyogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie.
Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne	Bóle głowy, parestezje
Hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Mięśniowo-szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem i pozostawało stabilne przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnia zmiana tego parametru po 96 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 12,6  mol/l. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano również bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), głównie w związku z aktywnością fizyczną. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III dolutegrawiru mogli być zakwalifikowali pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Dzieci i młodzież Na podstawie danych z badania IMPAACT 2019 u 57 dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała co najmniej 6 kg), które otrzymały zalecane dawki produktu Triumeq w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Na podstawie dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu niemowląt, dzieci i młodzieży nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych. Poszczególne produkty zawierajace abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej trzeciego miesiąca życia są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji osób dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Triumeq. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, stosownie do potrzeb. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR13 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami o przedłużonym okresie półtrwania wewnątrzkomórkowego, co umożliwia przyjmowanie leku raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trójfosforan lamiwudyny (analog cytydyny) i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru, analog guanozyny) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów, a także pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) i monocytów/makrofagów.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC 50 – stężenie hamujące wykazujące połowę maksymalnego efektu) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61). Średnia wartość IC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wynosiła od 1,4 do 5,8  M. Mediany lub średnie wartości IC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3  M.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość IC 50 w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiła od 1,57 do 7,5  M w przypadku abakawiru oraz od 0,16 do 0,51  M w przypadku lamiwudyny. Wartości IC 50 abakawiru dla podtypów grupy M (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,002 do 1,179  M, dla grupy O – od 0,022 do 1,21  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49  M. Wartości IC 50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170  M, dla grupy O od 0,030 do 0,160  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. W hodowlach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu innego niż B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak w przypadku wyodrębnionych szczepów podtypu B . Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: stawudyna, abakawir, efawirenz, newirapina, lopinawir, amprenawir, enfuwirtyd, marawirok, adefowir i raltegrawir). Ponadto nie zaobserwowano wyraźnego wpływu rybawiryny na działanie dolutegrawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w hodowli komórkowej nie ulegało zmniejszeniu podczas jednoczesnego stosowania nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), didanozyny, emtrycytabiny, lamiwudyny, stawudyny, tenofowiru, zalcytabiny lub zydowudyny, nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiny lub inhibitora proteazy (PI) – amprenawiru. Nie zaobserwowano hamujących działań in vitro w przypadku lamiwudyny oraz innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: abakawir, didanozyna, newirapina, zalcytabina i zydowudyna). Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność dla aktywności dolutegrawiru wynosiła 75, co dało skorygowaną dla białka wartość IC 90 wynoszącą 0,064 μg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%). Oporność Oporność in vitro: (dolutegrawir) W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV III, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (FC 3). Mutacje te pojawiły u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (są one wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegrawiru).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro . Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych (z wyjątkiem mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostawała zbliżona do poziomu typowego dla wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie krotności zmiany dla dolutegrawiru obserwuje się wówczas, gdy zwiększa się liczba mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach in vitro z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC <10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych. Oporność in vivo: (dolutegrawir) U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na grupę inhibitorów integrazy ani na grupę leków NRTI (n=876, okres obserwacji 48–96 tygodni). U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

background regimen - BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej). Oporność in vitro oraz in vivo: (abakawir i lamiwudyna) Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro oraz in vivo i są one związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotną transkryptazę (RT) (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas selekcji oporności na abakawir in vitro mutacja M184V pojawiała się jako pierwsza i powodowała około 2-krotne zwiększenie wartości IC 50 , poniżej klinicznego punktu odcięcia dla abakawiru, który stanowi krotność zmian równa 4,5. Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-krotną do 8-krotnej zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Wariant ten powstaje zarówno in vitro , jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych schematami przeciwretrowirusowymi zawierającymi lamiwudynę.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Mutacja M184V jest związana z około 2-krotnym zwiększeniem oporności na abakawir, lecz nie jest ona związana z kliniczną opornością na abakawir. Wyizolowane szczepy oporne na abakawir mogą także wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. W przypadku skojarzenia abakawiru z lamiwudyną wykazano mniejszą wrażliwość wirusów z substytucjami K65R z substytucją M184V/I lub bez takiej substytucji, a także wirusów z substytucją L74V wraz z M184V/I. Oporność krzyżowa pomiędzy dolutegrawirem lub abakawirem lub lamiwudyną i lekami przeciwretrowirusowymi z innych grup, np. PI lub NNRTI, jest mało prawdopodobna. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Nie przeprowadzono podobnych badań z abakawirem ani z lamiwudyną.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocena skuteczności produktu Triumeq u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, jest oparta na analizach danych z szeregu badań. W analizie uwzględniono dwa randomizowane, międzynarodowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badania: SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), międzynarodowe, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badanie FLAMINGO (ING114915) oraz randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności ARIA (ING117172). Badanie STRIIVING (201147) było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym badaniem potwierdzenia równoważności zmiany leczenia, przeprowadzonym u pacjentów z supresją wirologiczną bez udokumentowanej oporności na którąkolwiek grupę leków.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SINGLE, 833 pacjentów otrzymywało dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (DTG + ABC/3TC) lub ustalonym połączeniem dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC). Mediana wieku pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% jednocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Wyniki po tygodniu 48 (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SINGLE po 48 tygodniach (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48 tygodni
	DTG 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414	EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	88%	81%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej†	5%	6%
Brak danych wirusologicznych w oknie48. tygodnia	7%	13%
Przyczyny

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu‡	2%	10%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktuleczniczego z innych przyczyn§	5%	3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału wbadaniu	0	<1%
Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
Początkowy poziom wiremii w osoczu(kopie/ml)	n / N (%)	n / N (%)
100 000	253 / 280 (90%)	238 / 288 (83%)
>100 000	111 / 134 (83%)	100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<200	45 / 57 (79%)	48 / 62 (77%)
200 do <350	143 / 163 (88%)	126 / 159 (79%)
350	176 / 194 (91%)	164 / 198 (83%)
Płeć
Mężczyźni	307 / 347 (88%)	291 / 356 (82%)
Kobiety	57 / 67 (85%)	47 / 63 (75%)
Rasa
Biała	255 / 284 (90%)	238 /285 (84%)99 / 133 (74%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne	109 / 130 (84%)
Wiek (lata)
<50	319 / 361 (88%)45 / 53 (85%)	302 / 375 (81%)
50	36 / 44 (82%)
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48. z powodu brakulub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym48. tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48. tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, zmiana miejsca zamieszkania/leczenia, odstępstwo od protokołu.Uwagi: ABC/3TC = abakawir 600 mg, lamiwudyna 300 mg w postaci preparatu złożonegoo ustalonych dawkach (FDC) Kivexa/EpzicomEFV/TDF/FTC = efawirenz 600 mg, dizoproksyl tenofowir 245 mg, emtrycytabina 200 mg w postaci preparatu FDC Atripla.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podstawowej analizie po 48 tygodniach odsetek pacjentów z supresją wirusologiczną w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC był wyższy niż w grupie EFV/TDF/FTC, p=0,003; taką samą różnicę pomiędzy metodami leczenia zaobserwowano w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie początkowego poziomu HIV RNA (< lub > 100 000 kopii/ml). Mediana czasu do supresji wirusa była krótsza w grupie ABC/3TC + DTG (odpowiednio 28 i 84 dni, p<0,0001). Skorygowana średnia zmiana liczby limfocytów T CD4+ w odniesieniu do stanu początkowego wynosiła odpowiednio 267 komórek w porównaniu z 208 komórek/mm 3 (p<0,001). Zarówno analiza czasu do uzyskania supresji wiremii, jak i analiza zmiany w odniesieniu do stanu początkowego były określone z góry i uwzględniały korektę na wielokrotność. Po 96 tygodniach odsetki odpowiedzi wynosiły odpowiednio 80% w porównaniu z 72%. Różnica w punkcie końcowym pozostawała statystycznie istotna (p=0,006).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie większy odsetek odpowiedzi w grupie DTG+ABC/3TC wynikał z większej częstości przerywania leczenia z powodu AE w grupie EFV/TDF/FTC, niezależnie od przedziału poziomu wiremii. Ogólne różnice pomiędzy metodami leczenia w tygodniu 96 dotyczą pacjentów z wysokim i niskim początkowym poziomem wiremii. W tygodniu 144, w części otwartej badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie DTG+ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W badaniu SPRING-2, 822 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (zaślepione), w obydwu przypadkach w skojarzeniu ze stosowanymi w ustalonych dawkach ABC/3TC (około 40%) lub TDF/FTC (około 60%) (próba otwarta). Dane demograficzne w punkcie początkowym i wyniki badania są podane w tabeli 4.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawił wykazał co najmniej równoważność z raltegrawirem, w tym w obrębie podgrupy pacjentów, otrzymujących leczenie zestawem podstawowym abakawir/lamiwudyna. Tabela 4: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SPRING-2 (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTI N=411	RAL 400 mgdwa razy na dobę+ 2 NRTI N=411
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	37	35
Kobiety	15%	14%
Rasa inna niż biała	16%	14%
WZW typu B i (lub) C	13%	11%
Klasa C wg CDC	2%	2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC	41%	40%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	88%	85%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej†	5%	8%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	7%	7%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	2%	1%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§	5%	6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	86%	87%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 96.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	81%	76%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	4,5% (95% CI: −1,1%,10,0%)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	74%	76%

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych. † Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii  50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia. ‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy. § Obejmuje przyczyny, takie jak odstępstwo od protokołu, utrata z obserwacji i wycofanie zgody. Uwagi: DTG = dolutegrawir, RAL = raltegrawir. W badaniu FLAMINGO, 485 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub darunawirem i rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg + 100 mg raz na dobę, w obydwu przypadkach z ABC/3TC (około 33%) lub TDF/FTC (około 67%). Leczenie było prowadzone w ramach otwartej próby.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowe dane demograficzne i wyniki leczenia są zebrane w tabeli 5. Tabela 5: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48 randomizowanego leczenia w badaniu FLAMINGO (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTI N=242	DRV+RTV800 mg +100 mgraz na dobę+2 NRTIN=242
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	34	34
Kobiety	13%	17%
Rasa inna niż biała	28%	27%
WZW typu B i (lub) C	11%	8%
Klasa C wg CDC	4%	2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC	33%	33%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	90%	83%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej†	6%	7%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	4%	10%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanegoproduktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	1%	4%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§	2%	5%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	<1%	2%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	90%	85%
Mediana czasu do supresji wirusa**	28 dni	85 dni
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych, p=0,025.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lubutraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, odstępstwo od protokołu.** p<0,001Uwagi: DRV+RTV = darunawir + rytonawir, DTG = dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odsetki odpowiedzi w tygodniu 96 wyniosły 82% dla DTG+ABC/3TC i 75% dla DRV/r+ABC/3TC. W randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu równoważności ARIA (ING117172), 499 dorosłych kobiet zakażonych HIV, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej DTG/ABC/3TC w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (FDC) w postaci tabletek powlekanych 50 mg/600 mg/300 mg lub do grupy otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg oraz z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), wszystkie przyjmowane raz na dobę.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48 randomizowanego leczenia w badaniu ARIA (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DTG/ABC/3TC FDC N=248	ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	37	37
Kobiety	100%	100%
Rasa inna niż biała	54%	57%
WZW typu B i (lub) C	6%	9%
Klasa C AIDS wg CDC	4%	4%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	82%	71%
Różnica skuteczności między metodami leczenia	10,5 (3,1% do 17,8%) [p=0,005].
Niepowodzenie wirusologiczne	6%	14%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżejprogu 50 kopii/ml	2%	6%
Przerwanie udziału w badaniu z powodubraku skuteczności	2%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy wiremia nie była poniżejprogu	3%	7%
Brak danych wirusologicznych	12%	15%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu	4%	7%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn	6%	6%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	2%	2%

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ZN = zdarzenie niepożądane. HIV-1 – ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1 DTG/ABC/3TC FDC – abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanawir plus rytonawir plus dizoproksyl tenofowir w skojarzeniu       z      emtrycytabiną      w      postaci   produktu      złożonego                                         STRIIVING (201147) to trwające 48 tygodni, randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności u pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia i bez jakiejkolwiek udokumentowanej oporności na którąkolwiek z grup leków.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) losowo przydzielono (w stosunku 1:1) do grupy, w której kontynuowano dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (2 NRTI w skojarzeniu z PI, NNRTI lub INI) lub zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC w postaci tabletek powlekanych, przyjmowane raz na dobę (wczesna zmiana). Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B stanowiło jedno z głównych kryteriów wykluczenia. Pacjenci byli głównie rasy białej (66%) lub czarnej (28%), płci męskiej (87%). Głównymi drogami zakażenia były kontakty homoseksualne (73%) lub heteroseksualne (29%). Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HCV wynosił 7%. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego wynosiła 4,5 roku. Tabela 7: Wyniki randomizowanego leczenia w badaniu STRIIVING (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml) w Tygodniu 24 i Tygodniu 48 – analiza oceny stanu chwilowego (populacja ITT-E)
	ABC/DTG/3TC FDC N=275n (%)	Dotychczasowa ART N=278n (%)	Wczesna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=275n (%)	Późna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=244n (%)
Punkt czasowy oceny wyników	Dzień 1 do T 24	Dzień 1 do T 24	Dzień 1 do T 48	T 24 do T 48
Odpowiedźwirusologiczna	85%	88%	83%	92%
Niepowodzeniewirusologiczne	1%	1%	<1%	1%
Przyczyny
Dane w oknie czasowymnie były poniżej progu	1%	1%	<1%	1%
Brak danych wirusologicznych	14%	10%	17%	7%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu	4%	0%	4%	2%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn	9%	10%	12%	3%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu	1%	<1%	2%	2%
ABC/DTG/3TC FDC = abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach; ZN = zdarzenie niepożądane; ART = leczenie przeciwretrowirusowe; HIV-1 = ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1; ITT-E = populacja zgodna z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek;T = tydzień.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Supresja wirologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie ABC/DTG/3TC FDC (85%) była statystycznie równoważna obserwowanej w grupie przyjmujących dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (88%) w tygodniu 24. Skorygowana różnica w odsetku i 95% CI [ABC/DTG/3TC vs dotychczasowa ART] wyniosły 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Po 24 tygodniach u wszystkich pozostałych pacjentów zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC (późna zmiana). Podobne poziomy supresji wirologicznej zostały utrzymane w tygodniu 48 zarówno w grupie z wczesną, jak i późną zmianą leczenia. Oporność de novo u pacjentów po stwierdzonej nieskuteczności leczenia w badaniach SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO Nie wykryto oporności de novo na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI u żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali dolutegrawir + abakawir i lamiwudynę w trzech wspomnianych badaniach.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku komparatorów wykryto typową oporność po zastosowaniu TDF/FTC/EFV (badanie SINGLE, sześć przypadków z opornością na NNRTI i jeden przypadek z istotną opornością na NRTI), a także po zastosowaniu 2 NRTI + raltegrawiru (badanie SPRING-2, cztery przypadki z istotną opornością na NRTI i jeden z opornością na raltegrawir), natomiast oporności de novo nie wykryto u pacjentów otrzymujących 2 NRTI + DRV/RTV (badanie FLAMINGO). 33. Dzieci i młodzież W 48-tygodniowym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy I/II (IMPAACT P1093/ING112578), mającym na celu ustalenie dawki, oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u wcześniej nieleczonych lub leczonych, ale z wyłączeniem produktów leczniczych z grupy inhibitorów integrazy (ang.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

integrase strand transfer inhibitor, INSTI), zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do grup według kohorty wiekowej; osoby w wieku od 12 do mniej niż 18 lat zostały włączone do Kohorty I, a osoby w wieku od 6 do mniej niż 12 lat zostały włączone do Kohorty IIA. W obu kohortach 67% (16/24) pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (określoną na podstawie masy ciała i wieku), uzyskało miano RNA HIV-1 poniżej 50 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Tabletki powlekane oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierające DTG/ABC/3TC w ustalonych dawkach były oceniane u wcześniej nieleczonych lub leczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥6 do < 40 kg, w prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (IMPAACT 2019).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

57 pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, którzy otrzymali zalecaną dawkę oraz postać leku (określone na podstawie masy ciała), zostało włączonych do analizy skuteczności w 48. tygodniu. Ogólnie, 79% (45/57) i 95% (54/57) pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, uzyskało miano RNA HIV-1 odpowiednio poniżej 50 kopii na ml i poniżej 200 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Abakawir i lamiwudyna, stosowane raz na dobę, w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (ARROW) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dawkowanie raz na dobę (n = 331) i ważący co najmniej 25 kg, otrzymywali abakawir w dawce 600 mg i lamiwudynę w dawce 300 mg, jako pojedyncze leki lub w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (ang. fixed-dose combination, FDC). W 96.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u 69% pacjentów otrzymujących abakawir i lamiwudynę raz na dobę w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, miano RNA HIV-1 było mniejsze niż 80 kopii na ml.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletka powlekana Triumeq jest biorównoważna podawanym oddzielnie – tabletce powlekanej zawierającej sam dolutegrawir i tabletce zawierającej ustalone połączenie dawek abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC FDC). Wykazano to w badaniu biorównoważności z zastosowaniem pojedynczej dawki, prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, oceniającym produkt Triumeq (przyjmowany na czczo) w porównaniu z 1 x 50 mg tabletką dolutegrawiru skojarzonego z 1 x tabletką zawierającą 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny (przyjmowaną na czczo) u zdrowych osób (n=66). Względna biodostępność abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest porównywalna z biodostępnością tabletek powlekanych. Względna biodostępność dolutegrawiru podawanego w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,7 razy większa niż w przypadku tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq nie można stosować bezpośrednio zamiennie z tabletkami powlekanymi Triumeq (patrz punkt 4.2). Właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru są opisane poniżej. Wchłanianie Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi około 2 do 3 godzin (po podaniu produktu w postaci tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godzinę odpowiednio dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Ekspozycja na dolutegrawir była ogólnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób dorosłych zakażonych HIV-1, po podaniu dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej były następujące: AUC (0-24) = 53,6 (27)  g.h/ml, C max = 3,67 (20)  g/ml i C min = 1,11 (46)  g/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnia (CV) wartość C max wynosi 4,26 μg/ml (28%), a średnia (CV) wartość AUC  wynosi 11,95 μg.h/ml (21%). Po wielokrotnym podaniu doustnym lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia (CV) wartość C max w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnia (CV) wartość AUC 24 wynosi 8,87 μg.h/ml (21%). Wpływ posiłku wysokotłuszczowego na tabletkę powlekaną Triumeq oceniano w podgrupie pacjentów (n=12) w badaniu biorównoważności w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, po podaniu pojedynczej dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC dolutegrawiru w osoczu po podaniu produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych, z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, były odpowiednio o 37% i 48% większe niż po podaniu tego produktu w postaci tabletek powlekanych na czczo. Dla abakawiru zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o 23%, podczas gdy AUC nie uległo zmianie. Ekspozycja na lamiwudynę była podobna w przypadku podania leku podczas posiłku oraz bez posiłku. Wyniki te wskazują, że produkt Triumeq w postaci tabletek powlekanych można przyjmować podczas posiłku lub bez posiłku. Dystrybucja Przyjmuje się, że pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (po doustnym podaniu produktu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania, w których abakawir i lamiwudyna były podawane dożylnie wykazały, że średnia, pozorna objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane in vitro wskazują na to, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania się dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 36%).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali stabilny schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC 50 ). Badania abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Zaobserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie większe niż wartość IC 50 abakawiru, wynosząca 0,08 μg/ml lub 0,26 μM, gdy abakawir jest podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy 2–4 godzin po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu wynosiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest głównym związkiem krążącym w osoczu; niezmieniona substancja czynna jest wydalana z moczem w niewielkim stopniu (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5– 10%).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał hamowania bezpośredniego lub wykazywał hamowanie w stopniu niewielkim (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7 i białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową (MRP2) lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro abakawir nie hamował lub indukował enzymów CYP (innych niż CY1A1 i CYP3A4 [ograniczony potencjał], patrz punkt 4.5) oraz nie hamował lub słabo hamował OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby abakawir wpływał na stężenie w osoczu produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów. Abakawir nie był w znaczącym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP. W warunkah in vitro abakawir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4 i dlatego nie oczekuje się, aby produkty lecznicze modulujące działanie tych transporterów wpływały na stężenie abakawiru w osoczu. W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała lub nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów. Lamiwudyna nie była w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy CYP. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych wirusem HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w stanie stacjonarnym dla wewnątrzkomórkowej cząsteczki czynnej, jaką jest trójfosforan karbowiru, wynosi 20,6 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 L/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11 po zastosowaniu dawki 50 mg.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymujących dawkę 50 mg. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa Średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. Wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16–19 godzin, co potwierdza możliwość podawania ABC i 3TC raz na dobę. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce, stanowiącym grupę kontrolną.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawek leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dolutegrawiru. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5–6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Wyniki wykazały średnie 1,89-krotne [1,32; 2,70] zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Z powodu znacznej zmienności ekspozycji na abakawir nie jest możliwe określenie zaleceń dotyczących zmniejszania dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. W związku z danymi uzyskanymi dla abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic w ekspozycji. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat, zakażonych HIV-1, oceniano w dwóch trwających badaniach (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Średnie wartości AUC 0-24h i C 24h dolutegrawiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, o masie ciała co najmniej 6 kg, były porównywalne z wartościami u dorosłych po dawce 50 mg raz na dobę lub 50 mg dwa razy na dobę. Średnie C max było większe u dzieci i młodzieży, ale to zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, ponieważ profile bezpieczeństwa były podobne u dzieci i dorosłych. Farmakokinetykę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono w badaniu (IMPAACT 2019) u wcześniej nieleczonych lub leczonych dzieci w wieku <12 lat, zakażonych HIV-1.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie AUC 0-24h , C 24h i C max oznaczone dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny w zalecanych dawkach produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u zakażonych HIV-1 dzieci o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 40 kg, mieszczą się w obserwowanym zakresie ekspozycji po dawkach zalecanych poszczególnych produktów u dorosłych i dzieci. Dostępne są dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci i młodzieży otrzymujących zalecane dawki w postaci roztworu doustnego i tabletek. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 6 kg do mniej niż 25 kg, otrzymujących abakawir i lamiwudynę w postaci produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w zalecanych dawkach, przewidywana ekspozycja (AUC 0-24h ) na lek mieści się w przewidywanym zakresie ekspozycji na poszczególne składniki leku, na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego i symulacji.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru wydalanie dolutegrawiru było o 32% mniejsze, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir. Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma dostępnych danych na temat skutków stosowania skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u zwierząt, z wyjątkiem ujemnego wyniku testu mikrojądrowego in vivo na szczurach, w którym oceniano wpływ stosowania skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Działanie mutagenne i rakotwórcze Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak wiele innych analogów nukleozydów, hamują replikację DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo z zastosowaniem skojarzenia abakawiru i lamiwudyny u szczurów były negatywne.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności. Abakawir wykazuje słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych dużych stężeniach, zarówno w testach in vitro , jak i in vivo . Nie oceniano możliwego działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Nie wykazano działań rakotwórczych dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków, a także w tarczycy u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór gruczołów napletka, który wystąpił po zastosowaniu dawki 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż narażenie występujące u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp w dawkach, w których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 38- i 1,5-krotności narażenia w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek w mg/kg lub mg/m 2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotności dawki równoważnej u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotności dawki równoważnej u ludzi (wyrażonej w mg/m 2 pc.) dla całkowitej, dobowej dawki klinicznej, wynoszącej 50 mg. W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano łagodne zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego u myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 21 razy większe niż przewidywane ogólnoustrojowe narażenie u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało określone. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazano, że dolutegrawir, lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 17.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia ciąży nie wywoływało działań toksycznych u matki, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 50 razy większe od występującego u ludzi po zastosowaniu dawki 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie wywołało toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka związana z ekspozycją, która odpowiada 0,74 ekspozycji po zastosowaniu dawki 50 mg u ludzi w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub)moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (jest to dawka związana z 0,74 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC).

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu), wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat teratogennego działania abakawiru ze względu na tę toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna nie wykazują takiego działania u samców ani u samic.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K29/32) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy – częściowo zhydrolizowany Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żelaza tlenek czarny Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych i środek pochłaniający wilgoć.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Każde opakowanie z 30 tabletkami powlekanymi zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abacavir + Lamivudine Accord, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Żółcień pomarańczowa (E110), lak, 1,86 mg na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Pomarańczowe, powlekane tabletki, w kształcie podobnym do kapsułki. Wymiary tabletki to: 19,4 mm x 10,4 mm.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord jest wskazany do stosowania w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem u każdego pacjenta zakażonego wirusem HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego, należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku nosicielstwa allelu HLA-B*5701 (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*5701.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz posiadający doświadczenie w prowadzeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg: Zalecana dawka produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord to jedna tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała poniżej 25 kg: Produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy podawać dzieciom o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona. Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników . W przypadkach, kiedy wskazane jest odstawienie lub modyfikacja dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z charakterystyką danego produktu leczniczego.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące osób w wieku powyżej 65 lat. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej z powodu zmian związanych z wiekiem, np. osłabieniem czynności nerek i zmianą parametrów hematologicznych. Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord nie jest zalecany u pacjentów z klirensem ˂ 30 mL/min. (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord, o ile nie zostanie uznany za niezbędny.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child- Pugh) zaleca się ścisłą obserwację obejmującą, jeżeli to możliwe, kontrolę stężeń abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u dzieci o masie ciała poniżej 25 kg. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, nie można jednak sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym punkcie uwzględniono specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące abakawiru i lamiwudyny. Brak innych środków ostrożności i ostrzeżeń dotyczących produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord. Mimo iż udowodniono, że skuteczna supresja wirusa dzięki leczeniu przeciwretrowirusowemu znacząco redukuje ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy stosować środki ostrożności dotyczące zapobiegania przeniesieniu zakażenia, zgodne z wytycznymi krajowymi. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i/lub wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, przy czym niektóre z nich były zagrażające życiu oraz w rzadkich przypadkach, prowadziły do zgonu, o ile nie były odpowiednio leczone. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest wysokie u pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*5701. Jednakże reakcje nadwrażliwości na abakawir zgłaszano rzadziej u pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W związku z tym należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami: – Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701. – Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Abacavir+Lamivudine Accord u pacjentów z dodatnim statusem HLA-B*5701, ani u pacjentów z ujemnym statusem HLA- B*5701, u których podejrzewano reakcję nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego leczenia z zastosowaniem tej substancji czynnej (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

– W razie podejrzenia reakcji nadwrażliwości produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord należy niezwłocznie odstawić , nawet u pacjentów bez allelu HLA-B*5701. Zbyt późne odstawienie produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord po wystąpieniu nadwrażliwości może doprowadzić do reakcji zagrażającej życiu. – Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Abacavir+Lamivudine Accord w związku z podejrzeniem reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord ani żadnych innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq) . – Ponowne podanie produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może doprowadzić do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót ten jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu niedociśnienie i zgon.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

– W celu uniknięcia ponownego przyjęcia abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować o konieczności wyrzucenia pozostałych tabletek produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord. • Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane w badaniach klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (średni czas do ich wystąpienia: 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir przebiegają z gorączką i/lub wysypką. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w ramach reakcji nadwrażliwości na abakawir, opisano szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych), w tym objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenia płuc, oskrzeli lub gardła), bądź zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się w miarę kontynuacji leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko,u pacjentów, którzy przerwali stosowanie abakawiru z powodów innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne stosowanie abakawiru u tych pacjentów należy rozpoczynać w placówce, w której dostępna jest natychmiastowa pomoc medyczna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zapalenie trzustki Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednakże związek przyczynowo-skutkowy z lamiwudyną i abakawirem jest niepewny. Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego – Terapia trzema nukleozydami: istnieją doniesienia na temat wysokiej częstości niepowodzeń wirusologicznych oraz powstania oporności na wczesnym etapie, kiedy abakawir i lamiwudynę podawano w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w pojedynczej dawce dobowej.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

– Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord może być wyższe niż w przypadku innych opcji terapeutycznych (patrz punkt 5.1). Choroby wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności tego narządu w trakcie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami. W przypadku dowodów świadczących o nasileniu zaburzeń czynności wątroby u tych pacjentów należy koniecznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone zagrożenie ciężkimi i potencjalnie śmiertelnymi reakcjami niepożądanymi ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi stosowanych produktów leczniczych. Jeśli lamiwudyna stosowana jest jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV oraz wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus – HBV), dodatkowe informacje związane ze stosowaniem lamiwudyny w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B można znaleźć w charakterystykach produktów leczniczych zawierających lamiwudynę, wskazanych w leczeniu HBV.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie przerwania stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord, u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HBV, zaleca się okresową kontrolę zarówno wyników badań czynności wątroby oraz markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może doprowadzić do nagłego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz charakterystyki produktów leczniczych zawierających lamiwudynę, wskazanych do stosowania w leczeniu HBV). Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia na temat zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt niezakażonych wirusem HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) oraz zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wnioski w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Wnioski te nie stanowią podstawy do zmiany aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży, w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na niepowodujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, co może doprowadzić do wystąpienia ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i(lub) ogniskowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. (często określane jako PCP).Wszelkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności należy wdrożyć leczenie. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (np.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednakże czas do wystąpienia objawów jest zmienny, a zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), o przypadkach martwicy kości donoszono zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium infekcji HIV i (lub) poddanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku bólu i sztywności stawów lub trudności z poruszaniem się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord lub inne leki przeciwwirusowe nie powodują wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że nadal mogą u nich wystąpić zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną ze strony lekarzy posiadających doświadczenie w zakresie leczenia chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko badań sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym przepisując produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, które można zmodyfikować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie i hiperlipidemia). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Abacavir+Lamivudine Accord, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Abacavir+Lamivudine Accord i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowojelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Abacavir+Lamivudine Accord u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30- 49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Abacavir+Lamivudine Accord. Należy przerwać stosowanie produktu Abacavir+Lamivudine Accord i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z innymi lekami Produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę lub emtrycytabinę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania lamiwudyny w skojarzeniu z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord zawiera barwnik azowy, żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord zawiera abakawir i lamiwudynę. W związku z tym wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych dwóch substancji czynnych są także właściwe dla produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem i lamiwudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UDP- glucuronyltransferase – UGT) oraz dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmienić ekspozycję na abakawir. Lamiwudyna wydalana jest z moczem. W czynnym wydalaniu lamiwudyny przez nerki z moczem pośredniczą transportery kationów organicznych (organic cation transporters – OCTs); podanie lamiwudyny jednocześnie z inhibitorami OCT może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Abakawir i lamiwudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (np. CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6) ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1). W związku z tym jest małe potencjalne ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy oraz innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Poniższej listy interakcji nie należy uważać za wyczerpującą, jednakże jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Leki według grupy terapeutycznej	Interakcja Zmiana średniej geometrycznej (%)(możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczącerównoczesnego podawania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Dydanozyna/abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Dydanozyna/lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Zydowudyna/abakawir	Nie badano interakcji.
Zydowudyna/lamiwudyna Zydowudyna: 300 mg w dawce pojedynczejLamiwudyna: 150 mg w dawcepojedynczej	Lamiwudyna: AUC ↔ Zydowudyna: AUC ↔
Emtrycytabina/lamiwudyna		W związku z podobieństwami produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, np.emtrycytabiną.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Trimetoprim/sulfametoksazol (kotrymoksazol)/abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord.
Trimetoprim/sulfametoksazol (kotrymoksazol)/lamiwudyna(160 mg/800 mg raz na dobę	Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔Sulfametoksazol: AUC ↔

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

przez 5 dni/ 300 mg w dawcepojedynczej)	(hamowanie transportera kationów organicznych)	Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie kotrymoksazolu, należy obserwować u pacjenta objawy kliniczne.Stosowanie dużych dawek trimetoprimu z sulfametoksazolem w leczeniu zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii (PCP) oraz toksoplazmozy nie byłybadane, więc należy go unikać.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/abakawir	Nie badano interakcji.Możliwość niewielkiego zmniejszenia stężeń abakawiru w osoczu wwyniku indukcji UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Ryfampicyna/lamiwudyna	Nie badano interakcji.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital/abakawir	Nie badano interakcji.Możliwość niewielkiego zmniejszenia stężeń abakawiru w osoczu wwyniku indukcji UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Fenobarbital/lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Fenytoina/abakawir	Nie badano interakcji.Możliwość niewielkiego zmniejszenia stężeń abakawiru w osoczu wwyniku indukcji UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.Należy kontrolować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGOH2)
Ranitydyna/abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Ranitydyna/lamiwudyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.Ranitydyna jest tylko częściowo eliminowana przez system transportu kationów organicznych wnerkach.
Cymetydyna/abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Cymetydyna/lamiwudyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.Cymetydyna jest tylko częściowo eliminowana przez system transportu kationów organicznych wnerkach.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu.Niektóre objawy kliniczne potwierdzają także możliwość występowania interakcji pomiędzylamiwudyną i kladrybiną.	W związku z tym nie zaleca się stosowania lamiwudyny w skojarzeniu z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Metadon/abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni/600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mgdwa razy na dobę przez 14 dni)	Abakawir: AUC ↔Cmax ↓35%Metadon: CL/F ↑22%	Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord.Modyfikacja dawki metadonu mało prawdopodobna u większości pacjentów; niekiedy może być konieczne ponownedostosowanie dawki metadonu.
Metadon/lamiwudyna	Nie badano interakcji.
RETINOIDY
Retinoidy (np.izotretynoina)/abakawir	Nie badano interakcji.Możliwa interakcja biorąc pod uwagę wspólny szlak eliminacji za pośrednictwemdehydrogenazy alkoholowej.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Retinoidy (np. izotretynoina)/lamiwudyna Brak badań dotyczącychinterakcji.	Nie badano interakcji.
RÓŻNE
Etanol/abakawir(0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczej/600 mg w dawce pojedynczej)	Abakawir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔(hamowanie dehydrogenazy alkoholowej)	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Etanol/lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mg Lamiwudyna:AUC ↓ 14%; 32%; 36%Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowaniaproduktu Abacavir+Lamiwudine Accord z produktami leczniczymizawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol,mannitol, laktytol,

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

		maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawaniaskojarzonego.
Riocyguat i abakawir	Riocyguat ↑	Może być konieczne
	W warunkach in vitro	zmniejszenie dawki
	abakawir hamuje enzym	riocyguatu. W celu
	CYP 1A1. Jednoczesne	sprawdzenia zaleceń
	podanie pojedynczej dawki	dotyczących dawkowania
	riocyguatu (0,5 mg)	riocyguatu, należy
	pacjentom zakażonym HIV,	zapoznać się informacją o
	przyjmującym w skojarzeniu	tym leku.
	abakawir, dolutegrawir i
	lamiwudynę (w dawce
	600 mg/50 mg/300 mg raz na
	dobę), powodowało około 3-
	krotne zwiększenie AUC(0-∞)
	riocyguatu, w porównaniu do
	historycznych wartości
	AUC(0-∞) riocyguatu,
	zgłaszanych u osób
	zdrowych

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Skróty: ↑ = zwiększenie; ↓ = zmniejszenie; ↔ = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą zmian stężenia w czasie; C max = maksymalne obserwowane stężenie; CL/F = widoczny klirens po podaniu doustnym Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Generalnie podejmując decyzję o zastosowaniu środków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i, w konsekwencji, w profilaktyce wertykalnej transmisji wirusa HIV z matki na noworodka, należy uwzględnić dane zebrane w badaniach prowadzonych na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących abakawiru wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików. Badania na zwierzętach dotyczące lamiwudyny wykazały wzrost obumierania zarodków we wczesnym okresie ciąży u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Wykazano, że u ludzi dochodzi do przenikania abakawiru i lamiwudyny przez łożysko.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze i nie wykazano wpływu na płód/noworodka i występowanie wad wrodzonych. U kobiet w ciąży leczonych lamiwudyną, w tym u ponad 1000 w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000 w drugim i trzecim trymestrze nie wykazano wpływu na płód/noworodka i występowanie wad wrodzonych. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u kobiet w ciąży, jednakże biorąc pod uwagę powyższe dane prawdopodobieństwo wywoływania wad wrodzonych u ludzi jest niewielkie. W przypadku pacjentek z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby, które leczone są produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, np. Abacavir+Lamivudine Accord, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy uwzględnić możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia czynności mitochondriów W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów w różnym stopniu powodują uszkodzenie mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt niezakażonych wirusem HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir oraz jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir jest także wydzielany do mleka matki. Na podstawie danych dotyczących ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV ustalono, że stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia wirusem HIV są bardzo niskie (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo maleją do poziomów niewykrywalnych, kiedy karmione piersią niemowlęta skończą 24. tydzień życia. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3. miesiąca życia.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły niemowląt piersią, w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie wpływają na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane, o których donoszono w przypadku produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord, są zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny, podawanych w postaci oddzielnych produktów. W przypadku wielu tych reakcji niepożądanych pozostaje niejasne, czy są one związane z substancjami czynnymi, szeroką gamą innych produktów leczniczych stosowanych w terapii zakażenia wirusem HIV, czy też wynikają one z przebiegu samego procesu chorobowego. Wiele z reakcji niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. W związku z tym pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka obserwowano u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach należy na stałe odstawić produkty lecznicze zawierające abakawir. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uznawane za co najmniej prawdopodobnie związane z abakawirem lub lamiwudyną wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Abakawir	Lamiwudyna
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obydwie czasami ciężkie), trombocytopeniaBardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego	Często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często:brak łaknieniaBardzo rzadko: kwasicamleczanowa	Bardzo rzadko: kwasicamleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy	Często: ból głowy, bezsenność Bardzo rzadko: zgłaszano przypadki neuropatiiobwodowej (lub parestezji)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Często: kaszel, objawy zestrony nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: nudności, wymioty,biegunkaRzadko: zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, jednakże związek przyczynowo- skutkowy z terapiąabakawirem jest niepewny	Często: nudności, wymioty, bóle lub skurcze brzucha, biegunkaRzadko: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zgłaszano przypadkizapalenia trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT)Rzadko: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka	Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Często: bóle stawów, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych(rabdomioliza)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania

Często: gorączka, letarg, zmęczenie.

Często: zmęczenie, ogólne złe samopoczucie, gorączka.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zidentyfikowano je w badaniach klinicznych lub w trakcie działań w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości wyróżniono pogrubioną czcionką. Niemalże u wszystkich pacjentów z reakcją nadwrażliwości wystąpi gorączka i (lub) wysypka (zazwyczaj grudkowo-plamista lub pokrzywkowa), jako część zespołu chorobowego, jednakże występowały reakcje przebiegające bez wysypki lub gorączki. Innymi kluczowymi objawami są objawy ze strony układu pokarmowego, oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, np. letarg i złe samopoczucie. Skóra Wysypka (zwykle grudkowo-plamista lub pokrzywkowa) Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej Układ oddechowy Duszność, kaszel , ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, niewydolność oddechowa Inne Gorączka, letarg, złe samopoczucie , obrzęk, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, niedociśnienie, zapalenie spojówek, anafilaksja Zaburzenia neurologiczne /psychiczne Ból głowy , parestezja Zaburzenia hematologiczne Limfopenia Wątroba/trzustka Podwyższone wyniki testów czynności wątroby , zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Mięśnie i szkielet Ból mięśni , rzadko rozpad tkanki mięśniowej, ból stawów, podwyższone stężenie fosfokinazy kreatynowej Układ moczowy Podwyższone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu oraz rzadko, prowadzić do zgonu.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir prowadzi do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót reakcji nadwrażliwości zwykle ma cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu niedociśnienie i zgon. Podobne reakcje występowały także niezbyt często po ponownym rozpoczęciu stosowania abakawiru u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem stosowania abakawiru; bardzo rzadko obserwowano je także u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie terapii bez wcześniejszych objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których uznano wcześniej za tolerujących abakawir). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na niepowodujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (np. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach rekonstrukcji immunologicznej; jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium infekcji HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 pediatrycznych pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 miesięcy do ≤17 lat) otrzymywało abakawir i lamiwudynę raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy, 104 pediatrycznych pacjentów zakażonych HIV-1 o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę. U dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę raz lub dwa razy na dobę nie zaobserwowano innych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania w porównaniu do osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych ani podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, poza tymi, które są wymieniane jako objawy niepożądane. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować pod kątem oznak toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy zastosować standardowego leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudynę można usunąć za pomocą hemodializy, w leczeniu przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż nie prowadzono badań na ten temat. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć drogą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, kombinacje leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV. Kod ATC: J05AR02. Mechanizm działania Abakawir i lamiwudyna to nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs) oraz silne i selektywne inhibitory replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna, są metabolizowane sekwencyjnie przez kinazy wewnątrzkomórkowe do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP) będących grupami czynnymi. Lamiwudyna-TP i karbowir-TP (czynna trójfosforanowa postać abakawiru) stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV. Jednakże ich główna aktywność przeciwwirusowa polega na włączeniu postaci monofosforanowej do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do przerwania łańcucha.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacząco słabsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna, newirapina i zydowudyna). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem. Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano, iż zarówno abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych oraz klinicznie wyodrębnionych szczepów wirusa HIV w kilku rodzajach komórek, w tym transformowanych linii limfocytów T, linii pochodzących z monocytów (makrofagów) oraz hodowli pierwotnych aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBLs, ang.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood lymphocytes ) i monocytów (makrofagów). Stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusów o 50% (EC 50 ) lub stężenie hamujące 50% funkcji biologicznych i biochemicznych organizmów (IC 50 ) było różne w zależności od wirusa i typu komórki gospodarza. Średnie stężenie EC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1IIIB i HIV- 1HXB2 zawierało się w zakresie od 1,4 do 5,8 μM. Mediany lub średnie stężenie EC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych wirusa HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,007 do 2,3 μM. Średnie stężenie EC 50 w stosunku do szczepów laboratoryjnych wirusa HIV-2 (LAV2 i EHO) zawierało się w zakresie od 1,57 do 7,5 μM w przypadku abakawiru oraz od 0,16 do 0,51 μM w przypadku lamiwudyny. Wartości EC 50 dla abakawiru wobec podtypów wirusa HIV-1 grupy M (A-G) wynosiły od 0,002 do 1,179 μM, grupy O od 0,022 do 1,21 μM oraz izolatów HIV-2 od 0,024 do 0,49 μM.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 dla lamiwudyny wobec podtypów wirusa HIV-1 (A-G) wynosiły od 0,001 do 0,170 μM, grupy O od 0,030 do 0,160 μM oraz izolatów HIV-2 od 0,002 do 0,120 μM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wyjściowe próbki HIV-1 pobrane od nieleczonych wcześniej pacjentów bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością oceniano przy użyciu testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z badania COL40263) lub testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z badania ESS30009). Uzyskano z nich mediany wartości EC 50 abakawiru odpowiednio 0,912 μM (zakres: 0,493 do 5,017 μM) i 1,26 μM (zakres od 0,72 do 1,91 μM), mediany wartości EC 50 lamiwudyny odpowiednio 0,429 μM (zakres: od 0,200 do 2,007 μM) i 2,38 μM (od 1,37 do 3,68 μM). W trzech badaniach przeprowadzono fenotypowe analizy wrażliwości izolatów klinicznych pobranych od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo z podtypami innymi niż B grupy M wirusa HIV-1.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdym z badań obserwowano, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe na abakawir i lamiwudynę; w jednym badaniu analizowano 104 izolaty, które zawierały podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) oraz krążące formy rekombinowane (CRFs ang. circulating recombinant forms ) AD (n=9), CD (n=1), oraz złożone rekombinanty międzypodtypowe_cpx (n=1), w drugim badaniu analizowano 18 izolatów zawierających podtyp G (n=14) i CRF_AG (n=4) z Nigerii, a w trzecim badaniu analizowano sześć izolatów (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej). Izolaty HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13) uzyskane od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badane na działanie lamiwudyny izolaty grupy O, wyodrębnione od pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, były wysoce wrażliwe. W hodowli komórkowej wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw izolatom podtypu innego niż B oraz izolatom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak dla izolatów podtypu B. Oporność Oporność in vivo Oporne na abakawir izolaty HIV-1 zostały wyodrębnione in vitro w szczepie HIV-1 typu dzikiego (HXB2) i są związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotnej transkryptazy RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcjonowanie dla mutacji M184V występowało w pierwszej kolejności i skutkowało dwukrotnym zwiększeniem IC 50 . Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku doprowadziło do wyselekcjonowania podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwie mutacje powodowały 7- lub 8-krotną zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Pasażowanie z opornym na zydowudynę klinicznym izolatem RTMC również doprowadziło do wyselekcjonowania mutacji 184V. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub, częściej, M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Pasażowanie HIV-1 (HXB2) przy zwiększeniu stężenia 3TC prowadzi do powstania wirusów wysoce (>100 do >500- krotne) opornych na lamiwudynę i dochodzi do szybkiego wyselekcjonowania mutacji RT M184I lub V. Wartość IC 50 wirusa HXB2 typu dzikiego wynosi 0,24 do 0,6 μM, podczas gdy IC 50 dla HXB2 zawierającego M184V wynosi >100 do 500 μM. Leczenie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej lub fenotypowej Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W izolatach pochodzących od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia, których leczono w schemacie zawierającym abakawir, wykazano w podstawowych badaniach klinicznych brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wizyty początkowej (45%) lub wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (patrz tabela poniżej). Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir + Combivir1	Abakawir + lamiwudyna + NNRTI	Abakawir + lamiwudyna + PI (lubPI/rytonawir)	Razem
Liczba pacjentów	282	1094	909	2285
Liczba niepowodzeń wirusologicznych	43	90	158	306

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba genotypów „on- therapy”	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAM3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny. 2. W tym trzy niepowodzenia wirusologiczne i cztery niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne. 3. Liczba pacjentów z ≥1 mutacją analogów tymidyny (TAM, ang. Thymidine Analoque Mutations ). TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były powiązane z abakawirem. W metaanalizie sześciu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowe analogi zydowudyny (22/86, 26%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro sugerują, że dalsze stosowanie lamiwudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej wirulencji).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało ustalone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępności innych aktywnych NRTI. Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w izolatach pochodzących od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowaną replikacją wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydowe. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir dodano w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) – T215Y/F, u 45 (27%) – M41L, u 30 (18%) – K70R, a u 25 (15%) – D67N. Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (≤3%).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [skorygowanej o wartość początkową HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczbę komórek CD4+, liczbę i czas trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI było związane ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015), bądź co najmniej 4 mutacjami średnio w 24. tygodniu (p≤0,012). Ponadto kompleks insercyjny w pozycji 69 lub mutacja Q151M, zwykle w powiązaniu z A62V, V751, F77L i F116Y, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml vRNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedynczamutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacjezwiązane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co najmniej cztery mutacje związane z NRTI

28

-0,07

11%

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Do wystąpienia oporności fenotypowej na abakawir konieczna jest mutacja M184V z co najmniej jedną inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir lub M184V z wieloma mutacjami TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, dydanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe wobec takich odmian HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir, tenofowir, dydanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, dydanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Łatwo dostępne algorytmy interpretacji lekooporności genotypowej i dostępne komercyjnie testy wrażliwości pozwoliły określić kliniczne punkty graniczne dla osłabionego działania abakawiru i lamiwudyny jako odrębnych leków.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Można przewidzieć wrażliwość, częściową wrażliwość lub oporność na podstawie bezpośredniego pomiaru wrażliwości albo przez oszacowanie fenotypu oporności HIV-1 na podstawie genotypu wirusa. Właściwe zastosowanie abakawiru i lamiwudyny może zostać wyznaczone za pomocą tych aktualnie zalecanych algorytmów interpretacji oporności. Krzyżowa oporność na abakawir lub lamiwudynę i leki przeciwretrowirusowe innych klas (np. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna. Doświadczenie kliniczne Doświadczenie kliniczne dotyczące abakawiru i lamiwudyny, stosowanych w skojarzeniu raz na dobę, opiera się głównie na czterech badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych, CNA30021, EPZ104057 (badanie HEAT), ACTG5202 i CNA109586 (badanie ASSERT), oraz na dwóch badaniach u pacjentów wcześniej leczonych, CAL30001 i ESS30008.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Skojarzenie lamiwudyny i abakawiru podawanych raz na dobę zostało uzasadnione wynikami 48- tygodniowego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (CNA 30021) u 770, nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, dorosłych zakażonych wirusem HIV. Byli to głównie pacjenci, u których zakażenie wirusem HIV przebiegało bezobjawowo (stadium A według CDC). Zostali oni zrandomizowani do grupy otrzymującej abakawir (ABC) 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną 300 mg raz na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Wyniki z podziałem na podgrupy zestawiono w tabeli poniżej: Wynik dotyczący skuteczności w 48. tygodniu w badaniu CNA30021 w stosunku do wartości początkowych w grupach HIV-1 RNA i CD4 (ITTe, TLOVR, pacjenci nieleczeni wcześniej przeciwretrowirusowo).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC RAZ NA DOBĘ+3TC+EFV(n=384)	ABC DWA RAZY NA DOBĘ +3TC+EFV (n=386)
Populacja ITT-E Analiza TLOVR	Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	253/384 (66%)	261/386 (68%)
Grupa początkowego RNA <100 000 kopii/ml	141/217 (65%)	145/217 (67%)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa początkowego RNA >=100 000 kopii/ml	112/167 (67%)	116/169 (69%)
Grupa początkowego CD4 <50	3/6 (50%)	4/6 (67%)
Grupa początkowego CD4 50–100	21/40 (53%)	23/37 (62%)
Grupa początkowego CD4 101–200	57/ 85 (67%)	43/67 (64%)
Grupa początkowego CD4 201–350	101/143 (71%)	114/170 (67%)
Grupa początkowego CD4 >350	71/109 (65%)	76/105 (72%)
Zmniejszenie HIV-1 RNA o >1 log lub do <50 kopii/mlWszyscy pacjenci	372/384 (97%)	373/386 (97%)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobną skuteczność kliniczną (estymacja punktowa dla różnicy schematów leczenia: -1,7; CI 95%: - 8,4; 4,9) stwierdzono w obydwu schematach leczenia. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa niż 8,4% podczas dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalna różnica jest zbyt mała, aby wyciągnąć ogólny wniosek, że abakawir podawany raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność, niż abakawir podawany dwa razy na dobę. Występowała także niska ogólna częstość niepowodzeń wirusologicznych (miano wirusa >50 kopii/ml) w obu leczonych grupach: otrzymujących lek raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja w kierunku zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem abakawiru dwa razy na dobę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na małą liczbę danych zebranych w tym badaniu nie można na tej podstawie wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Dane z niektórych badań porównawczych dotyczących abakawiru/lamiwudyny, tj. HEAT, ACTG5202 i ASSERT , są sprzeczne. EPZ104057 (badanie HEAT) było 96-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, którego głównym celem była ocena względnej skuteczności abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), podawanych raz na dobę w skojarzeniu z lopinawirem/ rytonawirem (LPV/r, 800 mg/200 mg) u nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV. Główna analiza dotycząca skuteczności została przeprowadzona w 48. tygodniu z kontynuacją badania do 96. tygodnia i wykazała co najmniej równoważność terapii.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zestawiono poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml Analiza populacji ITT narażonej na lek, typu M=F, w tym zmiana leczenia

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna	ABC/3TC +LPV/r (N = 343)	TDF/FTC + LPV/r(N = 345)
Tydzień 48	Tydzień 96	Tydzień 48	Tydzień 96
Odpowiedź całkowita (stratyfikacja według początkowego HIV-1 RNA)	231/343 (68%)	205/343 (60%)	232/345 (67%)	200/345 (58%)
Odpowiedź w grupie z początkowymHIV-1 RNA <100 000 kopii/ml	134/188(71%)	118/188(63%)	141/205(69%)	119/205 (58%)
Odpowiedź w grupie z początkowymHIV-1 RNA ≥100 000 kopii/ml	97/155 (63%)	87/155 (56%)	91/140 (65%)	81/140 (58%)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu schematach leczenia obserwowano podobną odpowiedź wirusologiczną (estymacja punktowa dla różnicy leczenia w 48. tygodniu: 0,39%; CI 95%: -6,63; 7,40). Badanie ACTG 5202 było wieloośrodkowym, porównawczym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby dotyczącym abakawiru/lamiwudyny lub emtrycytabiny/ tenofowiru w skojarzeniu z, podawanym metodą otwartą, efawirenzem lub atazanawirem/rytonawirem u nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV-1. Przed włączeniem do badania pacjenci zostali podzieleni według zawartości HIV-1 RNA w osoczu <100 000 lub ≥100 000 kopii/ml. Pośrednia analiza danych zebranych w badaniu ACTG 5202 wykazała, że stosowanie abakawiru/lamiwudyny powiązane było z istotnym statystycznie wyższym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego w porównaniu do stosowania emtrycytabiny/tenofowiru (definiowanego jako wiremia >1000 kopii/ml w lub po 16. tygodniu i przed 24. tygodniem lub HIV-1 RNA >200 kopii/ml w 24.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu lub później) u pacjentów z mianem wirusa na wizycie przesiewowej ≥100 000 kopii/ml (szacowany współczynnik ryzyka: 2,33; CI 95%: 1,46; 3,72, p=0,0003). Z powodu zauważonych różnic w skuteczności komisja ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB, ang. - Data Safety Monitoring Board ) zaleciła rozważenie zmiany w sposobie leczenia wszystkich pacjentów w grupie o wysokim mianie wirusa. Pacjenci z grupy o niskim mianie wirusa pozostali w badaniu i nie ujawniono, jakie leczenie otrzymują. Analiza danych uzyskanych od pacjentów z grupy o niskiej wiremii wykazała brak widocznych różnic pomiędzy podstawowymi terapiami nukleozydowymi pod względem odsetka pacjentów bez niepowodzenia wirusologicznego w 96. tygodniu. Wyniki przedstawiono poniżej: – 88,3% leczonych ABC/3TC w porównaniu do 90,3% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -2,0% (CI 95%: -7,5%; 3,4%), – 87,4% leczonych ABC/3TC w porównaniu do 89,2% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z efawirenzem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -1,8% (CI 95%: -7,5%; 3,9%).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu CNA109586 (badanie ASSERT) dotyczącym abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru/emtrycytabiny (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) każdy z leków stosowano raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem (EFV, 600 mg) u nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, u których nie występował allel HLA-B*5701. Wyniki wirusologiczne zestawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu <50 kopii/ml oceniana w analizie TLOVR, w populacji ITT narażonych na lek

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC/3TC + EFV(N =192)	TDF/FTC + EFV(N =193)
Odpowiedź całkowita	114/192	137/193
	(59%)	(71%)
Odpowiedź w grupie z	61/95	62/83
początkowym HIV-1 RNA <100 000	(64%)	(75%)
kopii/ml
Odpowiedź w grupie z	53/97	75/110
początkowym HIV-1 RNA ≥100 000	(55%)	(68%)
kopii/ml

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 48. tygodniu obserwowano mniejszą częstość odpowiedzi wirusologicznej w przypadku ABC/3TC w porównaniu do TDF/FTC (estymacja punktowa dla różnicy leczenia: 11,6%; CI 95%: 2,2; 21,1). Pacjenci leczeni wcześniej przeciwretrowirusowo Dane z dwóch badań: CAL30001 i ESS30008 wykazały, że u leczonych wcześniej pacjentów abakawir/lamiwudyna raz na dobę ma podobną skuteczność wirusologiczną co abakawir 300 mg dwa razy na dobę z lamiwudyną 300 mg raz na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu CAL 300001, 182 pacjentów leczonych wcześniej przeciwwirusowo bez powodzenia, zostało zrandomizowanych i otrzymało abakawir/lamiwudynę raz na dobę lub abakawir 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną 300 mg raz na dobę i tenofowirem oraz IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Obserwowano podobną redukcję RNA HIV-1, mierzoną jako różnicę średniego i początkowego pola pod krzywą, wskazującą na to, że grupa otrzymująca abakawir/lamiwudynę była nie gorsza ( non-inferior ) niż grupa otrzymująca abakawir z lamiwudyną dwa razy na dobę (odpowiednio AAUCMB, -1,65 log 10 kopii/ml vs.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-1,83 log 10 kopii/ml; CI 95%: -0,13; 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (50% vs. 47%) i <400 kopii/ml (54% vs. 57%) w 48. tygodniu był także podobny w obu grupach (populacja ITT). Jednakże, ponieważ w badaniu udział wzięli tylko pacjenci z umiarkowanymi objawami oraz ze względu na brak równowagi pomiędzy grupami w zakresie początkowej wiremii, wyniki te należy interpretować ostrożnie. W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z supresją wirusologiczną, stosujących leczenie pierwszego rzutu zawierające abakawir 300 mg i lamiwudynę 150 mg, podawane dwa razy na dobę z IP lub NNRTI, zostało randomizowanych do grupy kontynuującej ten schemat lub zmieniającej leczenie na abakawir/lamiwudynę oraz IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Wyniki w 48. tygodniu wskazują, że w grupie otrzymującej abakawir/lamiwudynę obserwowano podobną (nie mniejszą) odpowiedź wirusologiczną, jak w grupie otrzymującej abakawir i lamiwudynę, na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, CI 95%: -2,7; 13,5).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik czułości genotypowej (ang. genotypic sensitivity score , GSS) nie został określony przez podmiot odpowiedzialny dla skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Odsetki pacjentów leczonych wcześniej w badaniu CAL30001 z HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu, w zależności od wyniku czułości genotypowej w zoptymalizowanej terapii tła (ang. optimised background therapy , OBT) zostały zestawione w tabeli. Oceniono również wpływ na odpowiedź głównych mutacji zdefiniowanych przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz początkowych mutacji związanych z opornością na wiele NRTI . Wartość GSS uzyskano z raportów Monogram, w których wrażliwy wirus miał przypisane wartości „1–4” w zależności od liczby leków w schemacie, a wirus o obniżonej wrażliwości miał przypisaną wartość „0”. Wyniki czułości genotypowej nie zostały określone dla wszystkich pacjentów na wizycie początkowej.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu CAL30001 podobne odsetki pacjentów w grupach terapeutycznych, w których abakawir podawano raz na dobę i dwa razy na dobę, miały wyniki GSS <2 lub ≥2 i z powodzeniem uzyskiwały supresję wirusa <50 kopii/ml w 48. tygodniu. Odsetek pacjentów w badaniu CAL30001 z <50 kopii/ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC/3TC (skojarzenie w stałej dawce raz na dobę)(n=94)Liczba mutacji początkowych1	ABC dwa razy na dobę +3TC raz na dobę(n=88)
Wynik czułości genotypowej w OBT	Wszystkie	0–1	2–5	6+	Wszystkie
≤2	10/24 (42%)	3/24 (13%)	7/24 (29%)	0	12/26 (46%)
>2	29/56 (52%)	21/56 (38%)	8/56 (14%)	0	27/56 (48%)
Nieznany	8/14 (57%)	6/14 (43%)	2/14 (14%)	0	2/6 (33%)
Wszystkie	47/94 (50%)	30/94 (32%)	17/94 (18%)	0	41/88 (47%)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz mutacje związane z opornością na wiele NRTI. W badaniach CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 u pacjentów wcześniej nieleczonych, dane dotyczące genotypu zostały uzyskane tylko dla podgrupy pacjentów na wizycie przesiewowej lub początkowej oraz dla pacjentów, którzy spełnili kryteria dla niepowodzenia leczenia. W poniższej tabeli zestawiono dane dotyczące podgrupy pacjentów w badaniu CNA30021, ale należy je interpretować ostrożnie. Wskaźniki wrażliwości na leki zostały przydzielone dla genotypów wirusa występujących u każdego z pacjentów z zastosowaniem algorytmu ANRS 2009 lekooporności genotypowej HIV-1. Każdy z leków, na który wirus był wrażliwy, otrzymywał wskaźnik „1”, a leki, w przypadku których algorytm ANRS przewidywał oporność, miały przypisywaną wartość „0”. Odsetek pacjentów w badaniu CNA30021 z <50 kopii/ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC raz na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę(N=384)Liczba mutacji początkowych1	ABC dwa razy na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę(N=386)
Wynik czułości genotypowej wOBT	Wszystkie	0–1	2–5	6+	Wszystkie
≤2	2/6 (33%)	2/6 (33%)	0	0	3/6 (50%)
>2	58/119 (49%)	57/119 (48%)	1/119 (<1%)	0	57/114 (50%)
Wszystkie	60/125 (48%)	59/125 (47%)	1/125 (<1%)	0	60/120 (50%)

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA (grudzień 2009) dla abakawiru lub lamiwudyny. Dzieci i młodzież Porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie wieloośrodkowego, randomizowanego kontrolowanego badania u zakażonych HIV pacjentów z populacji pediatrycznej. Do badania ARROW (COL105677) włączono 1206 pacjentów z populacji pediatrycznej w wieku od 3 miesięcy do 17 lat, którym podawano dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę lub do grupy, w której abakawir i lamiwudynę podawano raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej 104 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir w dawce 600 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę, przy czym średni czas ekspozycji wynosił 596 dni. Spośród 669 pacjentów zrandomizowanych w tym badaniu (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, niż w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z wstępnie określonym marginesem równoważności -12%, dla pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci osiągnięcia <80 kopii/ml w 48. tygodniu oraz w 96. tygodniu (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych badanych wartości granicznych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), przy czym wszystkie wyniki znalazły się w marginesie równoważności.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę i dwa razy na dobę wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od metody analizy danych. U 104 pacjentów otrzymujących abakawir/lamiwudynę, w tym u pacjentów o masie ciała pomiędzy 40 kg i 25 kg, supresja wirusa była podobna.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletka złożona z abakawiru i lamiwudyny (FDC) jest biorównoważna z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane w badaniu z podaniem pojedynczej dawki, w 3 różnych połączeniach FDC (na czczo) w porównaniu do abakawiru w tabletkach w dawce 2 × 300 mg oraz lamiwudyny w tabletkach w dawce 2 × 150 mg (na czczo) w porównaniu do FDC podawanego z posiłkiem bogatotłuszczowym u zdrowych ochotników (n = 30). Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic pod względem stopnia wchłaniania, co określono na podstawie pomiaru pola pod krzywą stężenia leku w osoczu w funkcji czasu (AUC) i stężenia maksymalnego (C max ) każdego składnika. Nie obserwowano także klinicznie znaczącego wpływu pożywienia w przypadku podawania FDC na czczo i po posiłku. Wyniki tych badań wskazują, że FDC może być podawane niezależnie od posiłków. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny opisano poniżej.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Abakawir i lamiwudyna ulegają szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych wynosi, odpowiednio, około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w surowicy (t max ) wynosi około 1,5 godziny oraz 1,0 godziny dla, odpowiednio, abakawiru i lamiwudyny. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnie (CV) C max wynosi 4,26 μg/ml (28%), a średnie (CV) AUC ∞ wynosi 11,95 μg•godz./ml (21%). Po doustnym podaniu wielokrotnej dawki 300 mg lamiwudyny raz na dobę przez siedem dni średnie (CV) C max w fazie stacjonarnej wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnie (CV) AUC 24 wynosi 8,87 μg•godz./ml (21%). Dystrybucja Badania związane z podaniem dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru i lamiwudyny wynosi, odpowiednio, 0,8 i 1,3 l/kg.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro dotyczące wiązania z białkami osocza wskazują, że abakawir w stężeniu terapeutycznym wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza u ludzi (~49%). W warunkach in vitro lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%). Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez wypieranie z połączeń z białkami osocza. Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30–44%. W trakcie podawania abakawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50 abakawiru i wynosiły 0,08 μg/ml lub 0,26 μM.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR i w surowicy w okresie 2–4 godzin po podaniu doustnym wynosił około 12%. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Metabolizm Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji z utworzeniem kwasu 5’-karboksylowego i 5’-glukuronidu, stanowiącej około 66% podanej dawki. Te metabolity są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5– 10%). Eliminacja Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnej doustnej dawki abakawiru wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm w wątrobie, a następnie poprzez wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi od 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/godz./kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem systemu transportu kationów organicznych. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że zaburzenia czynności nerek wpływają na eliminację lamiwudyny. Stosowanie produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących abakawir w dawce 300 mg dwa razy na dobę i tylko z jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. W badaniu w grupach skrzyżowanych dotyczącym 27 pacjentów zakażonych HIV wewnątrzkomórkowe narażenie na trójfosforan karbowiru było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss + 32%, C max24,ss + 99% i C trough + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny oraz okres półtrwania lamiwudyny w osoczu były podobne (odpowiednio 16-19 godzin oraz 18-19 godzin) W badaniu w grupach skrzyżowanych dotyczącym 60 zdrowych ochotników, wewnątrzkomórkowe parametry farmakokinetyczne trójfosforanu lamiwudyny były podobne (AUC 24,ss i C max24,ss ) lub niższe (C trough – 24%) w przypadku podawania lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę niż w przypadku dawkowania 150 mg lamiwudyny dwa razy na dobę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnie wyniki te uzasadniają stosowanie lamiwudyny w dawce 300 mg i abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego połączenia podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz: „Doświadczenia kliniczne”). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5–6 punktów w skali Childa-Pugha), którym podano pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml . Analiza wyników wykazała średni (90% CI) 1,89-krotny wzrost AUC abakawiru [1,32; 2,70], a okresu półtrwania w fazie eliminacji –1,58-krotny[1,22; 2,04].

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki abakawiru u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Na podstawie danych dotyczących abakawiru, nie zaleca się stosowania abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania dotyczące lamiwudyny wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) są podwyższone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Stosowanie produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu w postaci doustnej. Z badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę. Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże z badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z wyjątkiem negatywnego wyniku in vivo testu mikrojąderkowego u szczurów nie są dostępne dane dotyczące stosowania terapii skojarzonej abakawirem i lamiwudyną u zwierząt. Działanie mutagenne i rakotwórcze Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują one replikację DNA komórkowego in vitro na komórkach ssaków, np. test z wykorzystaniem komórek chłoniaka myszy. Wyniki testu mikrojąderkowego w warunkach in vivo u szczurów, u których zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, były negatywne. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekraczało stężenia kliniczne o ponad 40–50 razy. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo .

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano działania rakotwórczego abakawiru i lamiwudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym abakawir podawano drogą doustną, wykazały wzrost występowania nowotworów złośliwych i niezłośliwych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu najwyższych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg m.c./doba u myszy i 600 mg/kg m.c./doba u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg m.c. u myszy.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa, niż występująca podczas terapii u ludzi. Chociaż kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przewyższają ryzyko działania rakotwórczego u ludzi. Toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej W badaniach dotyczących toksyczności wykazano, że abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych wskazujących, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto u ludzi nie obserwowano autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Po podawaniu abakawiru przez dwa lata obserwowano lekkie zmiany zwyrodnieniowe w mięśniu sercowym myszy i szczurów. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można oczekiwać u ludzi.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone. Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość u zwierząt wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, występowały jednakże sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumarcia zarodka u królików przy względnie niskim, w porównaniu do uzyskiwanego u ludzi, narażeniu ogólnoustrojowym. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy bardzo wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczny wpływ na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Wyniki te obejmowały zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian/wad rozwojowych szkieletu, wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu i urodzeń martwych.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących teratogennego działania abakawiru. Badania dotyczące wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir i lamiwudyna nie mają takiego działania u samców ani samic.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6 DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna PH 102 Celuloza, mikrokrystaliczna PH 200 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon K 90 Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza cP 5 Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żółcień pomarańczowa (E110) , lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego (butelki): 30 dni , w temperaturze poniżej 25 o C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Butelki: Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 oraz 90 (3x30) tabletek powlekanych w blistrze. Blister Aluminium/PVC/PE/PVDC, w tekturowym pudełku. 30 tabletek powlekanych w butelce. Butelka z HDPE z wieczkiem z PP, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Accord, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abacavir + Lamivudine Sandoz, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (Abacavirum) w postaci chlorowodorku abakawiru i 300 mg lamiwudyny (Lamivudinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa (E 110), lak: 1,4 mg na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 20,6 mm x 9,1 mm, z napisem „300” wytłoczonym na jednej stronie i „600” na drugiej stronie.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy przeprowadzić badanie na obecność alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg: Zalecaną dawką produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz jest 1 tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg: Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, gdyż tabletka zawiera ustaloną dawkę, której nie można zmniejszyć. Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz to tabletki zawierające ustaloną dawkę i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczna modyfikacja dawki. Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty lecznicze zawierające abakawir lub lamiwudynę. W takim wypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną informacją o każdym z tych leków.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu leczniczego w tej grupie wiekowej ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: Abakawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub poważnymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie abakawiru z lamiwudyną nie jest zalecane, chyba że zostanie to uznane za konieczne. Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Sposób podawania: Podanie doustne. Abacavir + Lamivudine Sandoz można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym rozdziale przedstawiono specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności ani ostrzeżeń dotyczących abakawiru z lamiwudyną. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8), charakteryzujących się gorączką i (lub) wysypką z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Podczas stosowania abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości. Niektóre z nich zagrażały życiu, a w rzadkich wypadkach, gdy nie wdrożono odpowiedniego postępowania, zakończyły się zgonem. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje takie zgłaszano z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy przestrzegać następujących zaleceń: Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701. Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z HLA-B*5701 ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq). Jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz należy natychmiast przerwać, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701. Opóźnienie odstawienia produktu leczniczego po wystąpieniu nadwrażliwości może spowodować wystąpienie zagrażającej życiu reakcji. Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (tj.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ziagen, Trizivir, Triumeq). Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów leczniczych zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów (w ciągu kilku godzin). Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu zmniejszenie ciśnienia tętniczego i zgon. W celu uniknięcia ponownego przyjęcia abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane podczas badań klinicznych i w okresie obserwacji po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia: 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne przedmiotowe i podmiotowe objawy obserwowane w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 („Opis wybranych działań niepożądanych”), w tym objawy oddechowe i żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości, jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. W rzadkich przypadkach u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 „Opis wybranych działań niepożądanych”).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie abakawiru należy wznowić w warunkach łatwego dostępu pomocy medycznej. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wiązać się z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją w niektórych przypadkach dowody na wpływ leczenia, ale zwiększenia masy ciała nie można w przekonujący sposób powiązać z żadnym szczególnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi ma odniesienie do ustalonych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zapalenie trzustki Stwierdzono przypadki zapalenia trzustki, ale związek z leczeniem lamiwudyną i abakawirem jest niepewny.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego Potrójna terapia nukleozydami: odnotowano przypadki znacznej nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, gdy abakawir i lamiwudynę podawano jednocześnie z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawkowaniu jeden raz na dobę. Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania abakawiru z lamiwudyną mogłoby być większe niż w przypadku innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1). Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z istniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Stan pacjentów należy kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody na pogorszenie przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych dotyczących wątroby. W razie skojarzonej terapii przeciwwirusowej w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV, gdyż odstawienie lamiwudyny może spowodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu zakażenia HBV). Zaburzenia mitochondrialne w wyniku ekspozycji na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie płodowym Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, a w największym stopniu dotyczy to stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów: dotyczyły one w przeważającej mierze schematów leczenia obejmujących zydowudynę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmiany hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (hiperlaktemia, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te były często przemijające. Rzadko zgłaszano występujące z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (nadmierne napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający, czy trwały. Te informacje należy rozważyć u każdego dziecka, które było narażone w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów i u którego wystąpiły poważne objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza o charakterze neurologicznym. W razie wystąpienia u nich przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Te wyniki nie zmieniają obecnych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Znaczącymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (tzw. pneumocystoza, PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego (reaktywacji immunologicznej); jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Wprawdzie uważa się, że etiologia tego zaburzenia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższony wskaźnik masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART. Pacjentom należy poradzić, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że abakawir z lamiwudyną lub inne leki przeciwretrowirusowe nie powodują wyleczenia zakażenia HIV i że mogą u nich w dalszym ciągu rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo, że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz, należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących abakawir z lamiwudyną, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie abakawiru z lamiwudyną i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących abakawir z lamiwudyną, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu abakawiru z lamiwudyną. Należy przerwać stosowanie abakawiru z lamiwudyną i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z lekami Produktu leczniczego Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się skojarzonego stosowania lamiwudyny i kladrybiny (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz zawiera barwnik azowy. Ten produkt leczniczy zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy Abacavir + Lamivudine Sandoz zawiera abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje rozpoznane dla tych substancji czynnych odnoszą się również do niego. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji między abakawirem i lamiwudyną. Abakawir jest metabolizowany przez UDP-glukuronylotransferazy (UGT) i dehydrogenazę alkoholową. Jednoczesne podawanie z induktorami lub inhibitorami enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać ekspozycję na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. W aktywnym wydzielaniu nerkowym lamiwudyny do moczu uczestniczą nośniki kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT). Jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać ekspozycję na lamiwudynę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6), nie są również induktorami enzymów tego układu ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP2C9 ani CYP2D6 oraz, że może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP1A1). Dlatego małe jest prawdopodobieństwo interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydami i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450. Produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Poniższej listy interakcji nie należy uważać za wyczerpującą - jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Leki według grupy terapeutycznej LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Dydanozyna + abakawir Dydanozyna + lamiwudyna Zydowudyna + abakawir Zydowudyna + lamiwudyna Zydowudyna 300 mg w dawce pojedynczej Nie badano interakcji Nie badano interakcji Nie badano interakcji Lamiwudyna: AUC ↔ Zydowudyna: AUC ↔ Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) + abakawir Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) + lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni + 300 mg w dawce pojedynczej) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna + abakawir Ryfampicyna + lamiwudyna Nie badano interakcji. Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoksazol : AUC ↔ (hamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu wskutek indukcji UGT. Nie badano interakcji.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Ze względu na podobieństwa, produktu leczniczego Abacavir + Lamivudine Sandoz nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Modyfikacja dawki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie jest konieczna. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie z ko-trimoksazolem, należy obserwować stan kliniczny pacjenta. Nie badano stosowania dużych dawek trimetoprimu z sulfametoksazolem w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy, więc należy go unikać. Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital + abakawir Fenobarbital + lamiwudyna Fenytoina + abakawir Fenytoina + lamiwudyna Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu wskutek indukcji UGT. Nie badano interakcji. Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu wskutek indukcji UGT. Nie badano interakcji.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. Należy kontrolować stężenie fenytoiny. LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H₂) Ranitydyna + abakawir Ranitydyna + lamiwudyna Nie badano interakcji. Nie badano interakcji. Klinicznie istotna interakcja jest mało prawdopodobna. Ranitydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy system nośników kationów. Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina + lamiwudyna OPIOIDY Metadon + abakawir (40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni + 600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) Metadon + lamiwudyna RETINOIDY Retinoidy (np. izotretynoina) + abakawir Retinoidy (np. izotretynoina) + lamiwudyna RÓŻNE Etanol + abakawir (0,7 g/kg mc.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

w dawce pojedynczej + 600 mg w dawce pojedynczej) Etanol + lamiwudyna Sorbitol w roztworze (3,2 g, 10,2 g, 13,4g) /lamiwudyna Nie badano interakcji. Nie badano interakcji. Klinicznie istotna interakcja jest mało prawdopodobna. Cymetydyna jest eliminowana tylko częściowo przez nerkowy system nośników kationów organicznych. Nie badano interakcji. Lamiwudyna hamuje in vitro wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych stwarza ryzyko utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w leczeniu skojarzonym. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość interakcji między lamiwudyną a kladrybiną. Abakawir: AUC ↔ Cmₐₓ ↓35% Metadon: CL/F ↑22% Nie badano interakcji. Nie badano interakcji. Możliwa interakcja wynikająca ze wspólnego szlaku eliminacji z udziałem dehydrogenazy alkoholowej. Nie badano interakcji. Abakawir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔ (hamowanie aktywności dehydrogenazy alkoholowej) Nie badano interakcji.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Lamiwudyna podana doustnie w pojedynczej dawce 300 mg. Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny i kladrybiny (patrz punkt 4.4). Modyfikacja dawki produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz nie jest konieczna. U większości pacjentów modyfikacja dawki metadonu jest mało prawdopodobna; sporadycznie może być konieczne ponowne dobranie jego dawki. Brak wystarczających danych do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania. Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego podawania abakawiru z lamiwudyną razem. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Zgodnie z ogólną zasadą, podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę zarówno dane z badań na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie abakawiru na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików, zaś badania lamiwudyny wykazały zwiększoną częstość wczesnych zgonów zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Abakawir z lamiwudyną mogą hamować replikację DNA komórkowego i wykazano działanie rakotwórcze abakawiru na modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i lamiwudyny przez łożysko.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży otrzymujących abakawir (ponad 800 kobiet, u których abakawir stosowano w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których abakawir stosowano w drugim i trzecim trymestrze), a także u kobiet w ciąży otrzymujących lamiwudynę (ponad 1000 kobiet, u których lamiwudynę stosowano w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których lamiwudynę stosowano w drugim i trzecim trymestrze) nie wykazano wpływu abakawiru na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie ma danych dotyczących stosowania abakawiru z lamiwudyną w czasie ciąży, ale z powyższych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. U kobiet zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby i leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę (takim jak Abacavir + Lamivudine Sandoz), które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po odstawieniu lamiwudyny.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia mitochondrialne Wykazano in vitro i in vivo, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Istnieją doniesienia o zaburzeniach czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika też do mleka kobiecego. Na podstawie danych od ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu zakażenia HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do niewykrywalnego poziomu, kiedy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się, aby kobiety żyjące z HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu abakawiru ani lamiwudyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu możliwości podjęcia przez pacjenta tych czynności należy brać pod uwagę jego stan kliniczny i profil działań niepożądanych abakawiru z lamiwudyną.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane odnotowane dla abakawiru z lamiwudyną odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych produktów leczniczych. W przypadku wielu reakcji niepożądanych nie jest jasne, czy są one związane z substancjami czynnymi, z szeregiem innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HIV, czy też są wynikiem samego procesu chorobowego. Wiele z wymienionych niżej reakcji niepożądanych występuje często u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka). Dlatego pacjentów z którymkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). W bardzo rzadkich przypadkach, gdy nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir, stwierdzano rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

W takich wypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, których związek z abakawirem lub lamiwudyną uznany został za co najmniej możliwy, wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Abakawir Często: nadwrażliwość Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Często: ból głowy Często: nudności, wymioty, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki (ale związek przyczynowy ze stosowaniem abakawiru nie jest pewny) Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Często: gorączka, letarg, uczucie zmęczenia Lamiwudyna Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie sporadycznie ciężkie), małopłytkowość Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Często: ból głowy, bezsenność Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa (lub parestezje) Często: kaszel, objawy ze strony nosa Często: nudności, wymioty, ból lub kurcze brzucha, biegunka Rzadko: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT). Rzadko: zapalenie wątroby Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Często: ból stawów, choroby mięśni Rzadko: rabdomioliza Często: uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, gorączka Opis wybranych reakcji niepożądanych Reakcje nadwrażliwości na abakawir. Niżej wymieniono przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji nadwrażliwości. Zostały one zidentyfikowane albo w badaniach klinicznych, albo wynikają z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu abakawiru do obrotu. Objawy odnotowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości zaznaczono pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, ale występowały reakcje bez wysypki lub gorączki.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie. Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie tętnicze, zapalenie spojówek, anafilaksja Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Bóle głowy, parastezje Zaburzenia hematologiczne Limfopenia Wątroba i trzustka Zwiększone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, ból stawów, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek Objawy związane z reakcjami nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed odstawieniem abakawiru oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (tj. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacji immunologicznej); jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji pediatrycznej (w wieku od 12 miesięcy do ≤17 lat) otrzymywało abakawir z lamiwudyną raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy 104 zakażonych HIV-1 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir i lamiwudynę w postaci złożonego produktu leczniczego podawanego raz na dobę. W porównaniu z dorosłymi, nie stwierdzono u dzieci i młodzieży dodatkowych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem stosowania przy dawkowaniu raz lub dwa razy na dobę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano szczególnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, oprócz wymienionych jako działania niepożądane. W razie przedawkowania pacjenta należy obserwować, czy nie występują u niego objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudynę można usunąć z organizmu metodą dializy, w leczeniu przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, choć nie zostało to zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może być usuwany z organizmu metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego w leczeniu zakażeń HIV, złożone; Kod ATC: J05AR02 Mechanizm działania Abakawir i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i silnymi wybiórczymi inhibitorami replikacji HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich czynnych cząstek 5’-trifosforanów (TP). Trifosforan lamiwudyny oraz trifosforan karbowiru (aktywna trifosforanowa postać abakawiru) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV. Jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, co prowadzi do zakończenia replikacji.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że zarówno abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych komórek T, w liniach pochodnych monocytów (makrofagów) oraz w pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (ang. peripheral blood lymphocytes, PBLs,) i monocytów (makrofagów). Stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC₅₀) lub stężenie hamujące 50% (IC₅₀) zmieniały się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Średnie wartości EC₅₀ abakawiru wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 mieściły się w zakresie od 1,4 do 5,8 µM. Mediany lub średnie wartości EC₅₀ lamiwudyny wobec szczepów laboratoryjnych HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,007 do 2,3 µM. Średnie EC₅₀ w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) abakawiru zawierały się w zakresie od 1,57 do 7,5 µM, a lamiwudyny od 0,16 do 0,51 µM.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC₅₀ abakawiru wobec grupy M podtypów (A-G) HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,002 do 1,179 µM, wobec grupy O od 0,022 do 1,21 µM, a wobec izolatów HIV-2: od 0,024 do 0,49 µM. Wartości EC₅₀ lamiwudyny w stosunku do podtypów (A-G) HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,001 do 0,170 µM, w stosunku do grupy O od 0,030 do 0,160 µM, a w stosunku do izolatów HIV-2 od 0,002 do 0,120 µM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Próbki HIV-1 pobrane przed leczeniem od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, poddano ocenie z zastosowaniem albo testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263), albo testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009). Uzyskano mediany EC₅₀ abakawiru odpowiednio 0,912 µM (zakres: 0,493 do 5,017 µM) i 1,26 µM (zakres 0,72 do 1,91 µM) oraz mediany EC₅₀ lamiwudyny odpowiednio 0,429 µM (zakres: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37 do 3,68 µM).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech badaniach przeprowadzono fenotypowe analizy wrażliwości szczepów wyodrębnionych klinicznie od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo z podtypami nie-B grupy M HIV-1. W każdym z badań obserwowano, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe zarówno na abakawir, jak i na lamiwudynę. W jednym badaniu występowały 104 wyodrębnione szczepy, które zawierały podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) oraz krążące formy rekombinowane (ang. circulating recombinant forms, CRFs) AD (n=9), CD (n=1) i złożone rekombinanty międzypodtypowe (ang: complex inter-subtype recombinant)_cpx (n=1), w drugim badaniu występowało 18 wyodrębnionych szczepów zawierających podtyp G (n=14) i CRF AG (n=4) z Nigerii oraz trzecie badanie sześciu wyodrębnionych szczepów (n=4 CRF AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano biorównoważność tabletki zawierającej abakawir i lamiwudynę o ustalonej mocy (FDC) z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane u zdrowych ochotników (n=30) w badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej, w krzyżowym badaniu biorównoważności FDC (na czczo) wobec tabletek z abakawirem 2×300 mg plus tabletek z lamiwudyną 2×150 mg (na czczo) wobec FDC podawanej z posiłkiem bogatotłuszczowym. Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic w zakresie wchłaniania, co określono na podstawie wartości AUC i maksymalnego stężenia (Cmₐₓ) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pokarmu przy podawaniu FDC na czczo lub po posiłku. Wyniki wskazują, że FDC można podawać niezależnie od posiłków. Niezj opisano właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny. Wchłanianie Abakawir i lamiwudyna są szybko i dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym wynosi u dorosłych, odpowiednio, około 83% i 80-85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmₐₓ) wynosi odpowiednio dla abakawiru i lamiwudyny około 1,5 godziny i 1,0 godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnia wartość (CV) Cmₐₓ wynosi 4,26 µg/ml (28%), a średnia wartość (CV) AUC∞ wynosi 11,95 µg·h/ml (21%). Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych lamiwudyny 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnia wartosć (CV) Cmₐₓ w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 µg/ml (26%), a średnia wartość (CV) AUC₂₄ wynosi 8,87 µg·h/ml (21%). Dystrybucja Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia pozorna objętość dystrybucji abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir w stężeniu terapeutycznym wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza u ludzi (~49%).

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna w dawkach większych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%) w warunkach in vitro. Wskazuje to na małe prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza. Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania z zastosowaniem abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%. Stężenia maksymalne abakawiru podawanego w dawce 600 mg dwa razy na dobę były 9-krotnie większe niż wartość IC₅₀ i wynosiły 0,08 µg/ml lub 0,26 µM. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR i w surowicy po upływie 2-4 godzin od doustnego podania wynosił około 12%. Rzeczywiste przenikanie lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i w procesie glukuronidacji, z wytworzeniem kwasu 5’-karboksylowego i 5’-glukuronidu, które stanowią około 66% dawki. Te metabolity są wydalane w moczu. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe ze względu na niewielki metabolizm wątrobowy (5-10%). Eliminacja Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Po wielokrotnym podawaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się drogą metabolizmu wątrobowego, a następnie wydalania metabolitów głównie w moczu.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane w moczu stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się wskutek upośledzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, gdyż nie ma możliwości koniecznej modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W badaniu z udziałem 20 pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących abakawir w dawce 300 mg dwa razy na dobę z tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trifosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu ze średnią geometryczną okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącą 2,6 godziny.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV wewnątrzkomórkowa ekspozycja na karbowir-TP była większa podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC₂₄,ss + 32%, Cmₐₓ₂₄,ss + 99% i Ctrₒugh + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trifosforanu lamiwudyny i okres półtrwania lamiwudyny w osoczu były podobne (odpowiednio 16-19 godzin i 18-19 godzin). W skrzyżowanym badaniu u 60 zdrowych ochotników wartości wewnatrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych lamiwudyny-TP były podobne (AUC₂₄,ss i Cmₐₓ₂₄,ss) lub mniejsze (Ctrₒugh – 24%) dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej raz na dobę w porównaniu z lamiwudyną dawkowaną 150 mg dwa razy na dobę. Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego połączenia w dawkowaniu raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz: „Doświadczenia kliniczne”). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 w skali Childa-Pugha) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru. Mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (od 10,4 do 54,8) µg🢞h/ml. Wyniki wykazały na 1,89-krotne [1,32; 2,70] średnie (90% CI) zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] okresu półtrwania w fazie eliminacji. Nie można określić jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane uzyskane u pacjentów z umiarkowanymi i poważnymi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że upośledzenie czynności wątroby nie wpływa znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Ze względu na dane dotyczące abakawiru, nie zaleca się stosowania abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z umiarkowanymi lub poważnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z zastosowaniem lamiwudyny wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek na skutek zmniejszonego klirensu.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Sandoz u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, gdyż nie jest możliwa konieczna modyfikacja dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u osób w wieku powyżej 65 lat. Dzieci Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu doustnym. Z badań farmakokinetycznych u dzieci wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę. Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była mniejsza i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednak badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC₂₄ równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z wyjątkiem negatywnego wyniku in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, nie są dostępne dane dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną u zwierząt. Genotoksyczność i rakotwórczość Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują replikację DNA komórkowego in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo u szczurów, u których zastosowano abakawir w połączeniu z lamiwudyną, były ujemne. W badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała działania genotoksycznego w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych dużych stężeniach zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Nie zbadano działania rakotwórczego połaczenia abakawiru z lamiwudyną.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W długoterminowych badaniach na myszach i szczurach dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym nie stwierdzono rakotwórczego działania lamiwudyny. Badania rakotwórczości u myszy i szczurów, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków oraz w gruczole tarczowym u samców szczurów i w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po największych dawkach abakawiru, wynoszących 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc. na dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po podaniu dawki 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowa ekspozycja myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż występująca u ludzi podczas leczenia.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie dowiedziono w badaniach klinicznych, że abakawir działa hepatotoksycznie. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Po podawaniu abakawiru przez 2 lata obserwowano niewielkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów. Ogólnoustrojowa ekspozycja była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na zwierzętach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak doniesienia o częstszym wczesnym obumieraniu zarodków u królikach przy względnie małej ekspozycji ogólnoustrojowej, porównywalnej do ekspozycji u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie u królików. Działanie to obejmuje zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz zwiększenie częstości zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) oraz wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu i liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym. Abakawir i lamiwudyna nie wpływają na płodność samic i samców szczurów.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (Ceolus KG 802) Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102) Krospowidon, typ A Powidon K-30 Magnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E 172) Otoczka Opadry YS-1-13065A Orange o składzie: Hypromeloza 3mPas Hypromeloza 6mPas Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Polisorbat 80 Żółcień pomarańczowa (E 110), lak, (15-18%) Żółcień pomarańczowa (E 110), lak, (38-42%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30, 60, 90 tabletek Blistry PVC/Aclar/Aluminium, w tekturowym pudełku. 30, 60, 90 tabletek Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Abacavir + Lamivudine Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze: 60 (2 opakowania × 30 tabletek), w tekturowym pudełku 90 (3 opakowania × 30 tabletek), w tekturowym pudełku Blistry PVC/Aclar/Aluminium 60 (2 opakowania × 30 tabletek), w tekturowym pudełku 90 (3 opakowania × 30 tabletek), w tekturowym pudełku Blistry PVC/PVDC/Aluminium 30 tabletek Butelka z HDPE (zawierająca saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć), z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B*5701.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka dobowa	Liczba tabletek
6 kg do mniejniż 10 kg	15 mg DTG, 180 mg ABC,90 mg 3TC raz na dobę	3
10 kg do mniejniż 14 kg	20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC raz na dobę	4

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

14 kg do mniej niż 20 kg	25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobę	5
20 kg do mniej niż 25 kg	30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobę	6

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2). . Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka dobowa	Liczba tabletek
6 kg do mniej niż10 kg	15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka dolutegrawiruw postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.*	3ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
10 kg do mniej niż14 kg	20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.*	4ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
14 kg do mniej niż20 kg	25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 40 mgdolutegrawiru w postaci tabletek	5ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek dosporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

	powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*	informacyjnymi dolutegrawiruw postaci tabletek powlekanych.
20 kg do mniej niż25 kg	30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*	6ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

*W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dawkowanie

Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku). Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) i posiadają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i (lub) wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Klinicznie nie jest możliwe określenie, czy reakcja nadwrażliwości na produkt Triumeq została spowodowana przez abakawir, czy przez dolutegrawir. Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie były właściwie leczone. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności allelu HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tego allelu.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń: - Status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. - Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Triumeq u pacjentów, u których występuje HLA- B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir. - Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Triumeq, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają allelu HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie odstawienia produktu Triumeq po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

- Po przerwaniu leczenia produktem Triumeq z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Triumeq ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir lub dolutegrawir. - Ponowne rozpoczęcie stosowania produktu zawierającego abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja pierwotna i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. - Aby uniknąć ponownego podania abakawiru lub dolutegrawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Triumeq. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości wystąpiły u <1% pacjentów leczonych dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu . Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Produkt Triumeq zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność w wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego jeśli produkt Triumeq stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem Triumeq u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C” powyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8.) Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, przepisując produkt Triumeq, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani produkt Triumeq ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Oporność na leki Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy, ponieważ nie ma wystarczających danych, aby zalecić dawkę dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Interakcje między lekami Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Triumeq nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby Triumeq podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 6 godzin po przyjęciu tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Produktu Triumeq nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z powodu interakcji między lekami (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Triumeq zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Triumeq zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje typowe dla tych leków dotyczą również produktu Triumeq. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Triumeq i innych produktów leczniczych hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3). Abakawir jest metabolizowany przez UGT (UGT2B7) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina) lub inhibitorów (np. kwas walproinowy) enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 3).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo . Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje będące wynikiem hamowania OCT1 były klinicznie istotne. Mimo że abakawir i lamiwydyna są w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę dużą całkowitą biodostępność abakawiru i lamiwudyny (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia abakawiru i lamiwudyny.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OCT2 i (lub) MATE1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OAT3. W warunkach in vitro abakawir wykazuje możliwość hamowania CYP1A1 i ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Abakawir był inhibitorem MATE1; skutki kliniczne są nieznane. W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. W tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Tabela interakcji W tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, abakawirem, lamiwudyną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	InterakcjaZmiana średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Leki przeciwretrowirusowe
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (Nie-NRTI)
Etrawiryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%C  88%Etrawiryna (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy.
		Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt4.2).
Lopinawir + rytonawir +etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%C  28%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
	Lopinawir Rytonawir Etrawiryna 
Darunawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%C  36%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
	Darunawir Rytonawir Etrawiryna 
Efawirenz i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%C  75%	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem.
	Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A)	Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Newirapina i dolutegrawir	Dolutegrawir 	Jednoczesne stosowanie z newirapiną

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

	(Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu z powodu indukcji)	może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymówi nie badano takiego skojarzenia leków. Wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobnie podobny lub mniejszy niż w przypadku efawirenzu. Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt4.2).
Rilpiwiryna	Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Tenofowir	Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeqz nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
Emtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna.	Nie badano interakcji.
		Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (zawarta w produkcie leczniczym Triumeq), jak iemtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrzpunkt 4.4)).
Inhibitory proteazy
Atazanawir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%C  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne)(hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawiri dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%C  121%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
	Atazanawir Rytonawir 

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Typranawir + rytonawir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%C  76%	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowaniaz typranawirem i rytonawirem.
	Typranawir Rytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawiri dolutegrawir	DolutegrawirAUC  35%Cmax  24%C  49%Fosamprenawir Rytonawir  (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A)	Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skutecznościw badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawiri dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
	Lopinawir Rytonawir 
Lopinawir + rytonawir iabakawir	AbakawirAUC ↓ 32%
Darunawir + rytonawiri dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C  38%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
	Darunawir  Rytonawir  (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A)
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir 	Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie. Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Trimetoprim + sulfametoksazol(ko-trimoksazol) i abakawirTrimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji.Lamiwudyna:AUC  43%Cmax  7%Trimetoprim:AUC Sulfametoksazol:AUC (hamowanie białkatransportującego kationy organiczne)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43%C  72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Ryfabutyna	Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną.Zalecenia dotyczące dawkowaniaprzedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Fenobarbital i dolutegrawir Fenytoina i dolutegrawir Okskarbazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna	Nie badano interakcji.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

	Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.
Cymetydyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na potencjalnąinterakcję między lamiwudyną i kladrybiną.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Triumeqz kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Opioidy
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie600 mg dwa razy na dobę przez14 dni)	Abakawir: AUC Cmax  35%Metadon: CL/F  22%	U większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu;w rzadkich przypadkach może byćkonieczne ponowne ustalenie dawki metadonu.
Retinoidy
Retinoidy(np. izotretynoina)	Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową (w przypadkuabakawiru).	Dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Różne
Alkohol
Etanol i dolutegrawir Etanol i lamiwudynaEtanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji (hamowania dehydrogenazy alkoholowej)Abakawir: AUC  41%Etanol: AUC 	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Sorbitol

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu leczniczym Triumeqz produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe(np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach,gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i dolutegrawir	Famprydyna 	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane.Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem leczniczym Triumeq jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonamiwielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Triumeq (co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq).
Suplementy wapnia i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem.na czczo, takie suplementy należy przyjmować co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq.Podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir. W stanie po posiłkuzmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiruna czczo.
Suplementy żelaza i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi)
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%
Kortykosteroidy
Prednizon	Dolutegrawir AUC  11%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie - Jeśli Triumeq jest przyjmowany

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

	Cmax  6%Cτ  17%
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i dolutegrawir	Metformina  Dolutegrawir  Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynaniai zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminyz dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy(patrz punkt 4.4).
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)	Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE)i norgestromin (NGMN)i dolutegrawir	Wpływ dolutegrawiru: EE AUC  3%Cmax  1%Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC  2%Cmax  11%	Dolutegrawir nie ma farmakodynamicznego wpływu na hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z produktem Triumeq.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu(0,5 mg) pacjentom zakażonym HIVprzyjmującym Triumeq, powodowało około 3-	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się z informacją o tym leku.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Triumeq, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Triumeq. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej produkt Triumeq, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia produktem Triumeq w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Triumeq można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. W przypadku lamiwudyny duża liczba danych (ponad 5 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Umiarkowana liczba danych (ponad 1 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności abakawiru powodującej wady rozwojowe. Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki/niemowlęta są niewystarczające. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych na temat wpływu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn lub kobiet.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływ na płodność u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Triumeq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną były: nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%). Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z tych objawów, należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną, obserwowanym u poszczególnych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i Opis wybranych działań niepożądanych w tym punkcie). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem składników produktu Triumeq w badaniach klinicznych i danych po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w tabeli 4 według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna, w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb lub uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, a także działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu, gdy leki te stosowane były z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często:	neutropenia1, niedokrwistość1, małopłytkowość1
Bardzo rzadko:	wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa1
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często:	zespół rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	anoreksja1
Niezbyt często:	hipertrójglicerydemia, hiperglikemia
Bardzo rzadko:	kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często:	bezsenność
Często:	niezwykłe sny, depresja, lęk1, koszmary senne, zaburzeniasnu
Niezbyt często:	myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki
Rzadko:	samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

	chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy, senność, letarg1
Bardzo rzadko:	neuropatia obwodowa1, parestezje1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często:	kaszel1, objawy dotyczące nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	nudności, biegunka
Często:	wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność
Rzadko:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często:	zapalenie wątroby
Rzadko:	ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka, świąd, łysienie1
Bardzo rzadko:	rumień wielopostaciowy1, zespół Stevensa-Johnsona1, toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	bóle stawów1, zaburzenia dotyczące mięśni1 (w tym ból mięśni1)
Rzadko:	rabdomioliza1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	zmęczenie
Często:	osłabienie, gorączka1, złe samopoczucie1
Badania diagnostyczne:
Często:	zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko:	zwiększona aktywność amylazy1
1To działanie niepożądane występowało w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, gdy były one stosowane z innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub po wprowadzeniu do obrotu produktu Triumeq.2równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdego z tych produktów leczniczych (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i (lub) wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas do wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Leczenie produktem Triumeq należy niezwłocznie przerwać, jeżeli na podstawie danych klinicznych nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości; w takim przypadku nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Triumeq ani innymi produktami zawierającymi abakawir lub dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe szczegóły dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na produkt Triumeq przedstawiono w punkcie 4.4. Nadwrażliwość na dolutegrawir Do objawów należą: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Nadwrażliwość na abakawirObjawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawyogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie.
Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej
Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne	Bóle głowy, parestezje
Hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Mięśniowo-szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem i pozostawało stabilne przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnia zmiana tego parametru po 96 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 12,6  mol/l. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano również bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), głównie w związku z aktywnością fizyczną. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III dolutegrawiru mogli być zakwalifikowali pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Dzieci i młodzież Na podstawie danych z badania IMPAACT 2019 u 57 dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała co najmniej 6 kg), które otrzymały zalecane dawki produktu Triumeq w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Na podstawie dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu niemowląt, dzieci i młodzieży nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych. Poszczególne produkty zawierajace abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej trzeciego miesiąca życia są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji osób dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Triumeq. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, stosownie do potrzeb. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR13 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami o przedłużonym okresie półtrwania wewnątrzkomórkowego, co umożliwia przyjmowanie leku raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trójfosforan lamiwudyny (analog cytydyny) i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru, analog guanozyny) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów, a także pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) i monocytów/makrofagów.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC 50 – stężenie hamujące wykazujące połowę maksymalnego efektu) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61). Średnia wartość IC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wynosiła od 1,4 do 5,8  M. Mediany lub średnie wartości IC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3  M.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość IC 50 w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiła od 1,57 do 7,5  M w przypadku abakawiru oraz od 0,16 do 0,51  M w przypadku lamiwudyny. Wartości IC 50 abakawiru dla podtypów grupy M (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,002 do 1,179  M, dla grupy O – od 0,022 do 1,21  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49  M. Wartości IC 50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170  M, dla grupy O od 0,030 do 0,160  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. W hodowlach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu innego niż B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak w przypadku wyodrębnionych szczepów podtypu B . Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: stawudyna, abakawir, efawirenz, newirapina, lopinawir, amprenawir, enfuwirtyd, marawirok, adefowir i raltegrawir). Ponadto nie zaobserwowano wyraźnego wpływu rybawiryny na działanie dolutegrawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe abakawiru w hodowli komórkowej nie ulegało zmniejszeniu podczas jednoczesnego stosowania nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), didanozyny, emtrycytabiny, lamiwudyny, stawudyny, tenofowiru, zalcytabiny lub zydowudyny, nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiny lub inhibitora proteazy (PI) – amprenawiru. Nie zaobserwowano hamujących działań in vitro w przypadku lamiwudyny oraz innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: abakawir, didanozyna, newirapina, zalcytabina i zydowudyna). Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność dla aktywności dolutegrawiru wynosiła 75, co dało skorygowaną dla białka wartość IC 90 wynoszącą 0,064 μg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%). Oporność Oporność in vitro: (dolutegrawir) W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV III, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Tych mutacji nie wyselekcjonowano u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 wybrano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (FC 3). Mutacje te pojawiły u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (są one wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegrawiru).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro . Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych (z wyjątkiem mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostawała zbliżona do poziomu typowego dla wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie krotności zmiany dla dolutegrawiru obserwuje się wówczas, gdy zwiększa się liczba mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach in vitro z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC <10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych. Oporność in vivo: (dolutegrawir) U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na grupę inhibitorów integrazy ani na grupę leków NRTI (n=876, okres obserwacji 48–96 tygodni). U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

background regimen – BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej). Oporność in vitro oraz in vivo: (abakawir i lamiwudyna) Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro oraz in vivo i są one związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotną transkryptazę (RT) (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas selekcji oporności na abakawir in vitro mutacja M184V pojawiała się jako pierwsza i powodowała około 2-krotne zwiększenie wartości IC 50 , poniżej klinicznego punktu odcięcia dla abakawiru, który stanowi krotność zmian równa 4,5. Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-krotną do 8-krotnej zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Wariant ten powstaje zarówno in vitro , jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych schematami przeciwretrowirusowymi zawierającymi lamiwudynę.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Mutacja M184V jest związana z około 2-krotnym zwiększeniem oporności na abakawir, lecz nie jest ona związana z kliniczną opornością na abakawir. Wyizolowane szczepy oporne na abakawir mogą także wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. W przypadku skojarzenia abakawiru z lamiwudyną wykazano mniejszą wrażliwość wirusów z substytucjami K65R z substytucją M184V/I lub bez takiej substytucji, a także wirusów z substytucją L74V wraz z M184V/I. Oporność krzyżowa pomiędzy dolutegrawirem lub abakawirem lub lamiwudyną i lekami przeciwretrowirusowymi z innych grup, np. PI lub NNRTI, jest mało prawdopodobna. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Nie przeprowadzono podobnych badań z abakawirem ani z lamiwudyną.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocena skuteczności produktu Triumeq u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, jest oparta na analizach danych z szeregu badań. W analizie uwzględniono dwa randomizowane, międzynarodowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badania: SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), międzynarodowe, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badanie FLAMINGO (ING114915) oraz randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności ARIA (ING117172). Badanie STRIIVING (201147) było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym badaniem potwierdzenia równoważności zmiany leczenia, przeprowadzonym u pacjentów z supresją wirologiczną bez udokumentowanej oporności na którąkolwiek grupę leków.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SINGLE, 833 pacjentów otrzymywało dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (DTG + ABC/3TC) lub ustalonym połączeniem dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC). Mediana wieku pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% jednocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Wyniki po tygodniu 48 (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SINGLE po 48 tygodniach (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48 tygodni
	DTG 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414	EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	88%	81%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej†	5%	6%
Brak danych wirusologicznych w oknie48. tygodnia	7%	13%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	2%	10%
Przerwanie udziałuw badaniu/stosowania badanego produktuleczniczego z innych przyczyn§	5%	3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziałuw badaniu	0	<1%
Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
Początkowy poziomwiremii w osoczu (kopie/ml)	n / N (%)	n / N (%)
100 000	253 / 280 (90%)	238 / 288 (83%)
>100 000	111 / 134 (83%)	100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(komórki/mm3)
<200	45 / 57 (79%)	48 / 62 (77%)
200 do <350	143 / 163 (88%)	126 / 159 (79%)
350	176 / 194 (91%)	164 / 198 (83%)
Płeć
Mężczyźni	307 / 347 (88%)	291 / 356 (82%)
Kobiety	57 / 67 (85%)	47 / 63 (75%)
Rasa
Biała	255 / 284 (90%)	238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne	109 / 130 (84%)	99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50	319 / 361 (88%)	302 / 375 (81%)
50	45 / 53 (85%)	36 / 44 (82%)
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48. z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym48. tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48. tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, zmiana miejsca zamieszkania/leczenia, odstępstwo od protokołu.Uwagi: ABC/3TC = abakawir 600 mg, lamiwudyna 300 mg w postaci preparatu złożonegoo ustalonych dawkach (FDC) Kivexa/EpzicomEFV/TDF/FTC = efawirenz 600 mg, dizoproksyl tenofowir 245 mg, emtrycytabina 200 mg w postaci preparatu FDC Atripla.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podstawowej analizie po 48 tygodniach odsetek pacjentów z supresją wirusologiczną w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC był wyższy niż w grupie EFV/TDF/FTC, p=0,003; taką samą różnicę pomiędzy metodami leczenia zaobserwowano w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie początkowego poziomu HIV RNA (< lub > 100 000 kopii/ml). Mediana czasu do supresji wirusa była krótsza w grupie ABC/3TC + DTG (odpowiednio 28 i 84 dni, p<0,0001). Skorygowana średnia zmiana liczby limfocytów T CD4+ w odniesieniu do stanu początkowego wynosiła odpowiednio 267 komórek w porównaniu z 208 komórek/mm 3 (p<0,001). Zarówno analiza czasu do uzyskania supresji wiremii, jak i analiza zmiany w odniesieniu do stanu początkowego były określone z góry i uwzględniały korektę na wielokrotność. Po 96 tygodniach odsetki odpowiedzi wynosiły odpowiednio 80% w porównaniu z 72%. Różnica w punkcie końcowym pozostawała statystycznie istotna (p=0,006).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie większy odsetek odpowiedzi w grupie DTG+ABC/3TC wynikał z większej częstości przerywania leczenia z powodu AE w grupie EFV/TDF/FTC, niezależnie od przedziału poziomu wiremii. Ogólne różnice pomiędzy metodami leczenia w tygodniu 96 dotyczą pacjentów z wysokim i niskim początkowym poziomem wiremii. W tygodniu 144, w części otwartej badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie DTG+ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W badaniu SPRING-2, 822 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (zaślepione), w obydwu przypadkach w skojarzeniu ze stosowanymi w ustalonych dawkach ABC/3TC (około 40%) lub TDF/FTC (około 60%) (próba otwarta). Dane demograficzne w punkcie początkowym i wyniki badania są podane w tabeli 6.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawił wykazał co najmniej równoważność z raltegrawirem, w tym w obrębie podgrupy pacjentów, otrzymujących leczenie zestawem podstawowym abakawir/lamiwudyna. Tabela 6: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SPRING-2 (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTI N=411	RAL 400 mgdwa razy na dobę+ 2 NRTI N=411
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	37	35
Kobiety	15%	14%
Rasa inna niż biała	16%	14%
WZW typu B i (lub) C	13%	11%
Klasa C wg CDC	2%	2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC	41%	40%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	88%	85%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej†	5%	8%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	7%	7%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanegoproduktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡	2%	1%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§	5%	6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	86%	87%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 96.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	81%	76%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	4,5% (95% CI: −1,1%,10,0%)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	74%	76%
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym48 tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak odstępstwo od protokołu, utrata z obserwacji i wycofanie zgody. Uwagi: DTG = dolutegrawir, RAL = raltegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FLAMINGO, 485 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg, raz na dobę lub darunawirem i rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg + 100 mg raz na dobę, w obydwu przypadkach z ABC/3TC (około 33%) lub TDF/FTC (około 67%). Leczenie było prowadzone w ramach otwartej próby. Podstawowe dane demograficzne i wyniki leczenia są zebrane w tabeli 7. Tabela 7: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48. randomizowanego leczenia w badaniu FLAMINGO (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTIN=242	DRV+RTV800 mg +100 mg raz na dobę+2 NRTIN=242
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	34	34
Kobiety	13%	17%
Rasa inna niż biała	28%	27%
WZW typu B i (lub) C	11%	8%
Klasa C wg CDC	4%	2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC	33%	33%

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	90%	83%
Różnica pomiędzy metodami leczenia*	7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej†	6%	7%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	4%	10%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanegolub zgonu‡	1%	4%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§	2%	5%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanieudziału w badaniu	<1%	2%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC	90%	85%
Mediana czasu do supresji wirusa**	28 dni	85 dni
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych, p=0,025.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, odstępstwo od protokołu.** p<0,001Uwagi: DRV+RTV = darunawir + rytonawir, DTG = dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odsetki odpowiedzi w tygodniu 96 wyniosły 82% dla DTG+ABC/3TC i 75% dla DRV/r+ABC/3TC. W randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu równoważności ARIA (ING117172), 499 dorosłych kobiet zakażonych HIV, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej DTG/ABC/3TC w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (FDC) 50 mg/600 mg/300 mg w postaci tabletek powlekanych lub do grupy otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg oraz z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), wszystkie przyjmowane raz na dobę. 73.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48. randomizowanego leczenia w badaniu ARIA (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	DTG/ABC/3TC FDCN=248	ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata)	37	37
Kobiety	100%	100%
Rasa inna niż biała	54%	57%
WZW typu B i (lub) C	6%	9%
Klasa C AIDS wg CDC	4%	4%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	82%	71%
Różnica skuteczności między metodami leczenia	10,5 (3,1% do 17,8%) [p=0,005].
Niepowodzenie wirusologiczne	6%	14%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżejprogu 50 kopii/ml	2%	6%
Przerwanie udziału w badaniu z powodubraku skuteczności	2%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy wiremia nie była poniżejprogu	3%	7%
Brak danych wirusologicznych	12%	15%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu	4%	7%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn	6%	6%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu	2%	2%

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ZN = zdarzenie niepożądane. HIV-1 – ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1 DTG/ABC/3TC FDC – abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanawir plus rytonawir plus dizoproksyl tenofowir w skojarzeniu       z      emtrycytabiną      w      postaci   produktu      złożonego                                         STRIIVING (201147) to trwające 48 tygodni, randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności u pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia i bez jakiejkolwiek udokumentowanej oporności na którąkolwiek z grup leków.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) losowo przydzielono (w stosunku 1:1) do grupy, w której kontynuowano dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (2 NRTI w skojarzeniu z PI, NNRTI lub INI) lub zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC w postaci tabletek powlekanych, przyjmowane raz na dobę (wczesna zmiana). Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B stanowiło jedno z głównych kryteriów wykluczenia. Pacjenci byli głównie rasy białej (66%) lub czarnej (28%), płci męskiej (87%). Głównymi drogami zakażenia były kontakty homoseksualne (73%) lub heteroseksualne (29%). Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HCV wynosił 7%. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego wynosiła 4,5 roku. 74. Tabela 9: Wyniki randomizowanego leczenia w badaniu STRIIVING (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml) w Tygodniu 24. i Tygodniu 48. – analiza oceny stanu chwilowego (populacja ITT-E)
	ABC/DTG/3TC FDC N=275n (%)	Dotychczasowa ART N=278n (%)	Wczesna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=275n (%)	Późna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=244n (%)
Punkt czasowy oceny wyników	Dzień 1 do T 24	Dzień 1 do T 24	Dzień 1 do T 48	T 24 do T 48
Odpowiedźwirusologiczna	85%	88%	83%	92%
Niepowodzeniewirusologiczne	1%	1%	<1%	1%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżej progu	1%	1%	<1%	1%
Brak danych wirusologicznych	14%	10%	17%	7%
Przerwanie udziałuw badaniu z powodu ZN lub zgonu	4%	0%	4%	2%
Przerwanie udziałuw badaniu z innych przyczyn	9%	10%	12%	3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziałuw badaniu	1%	<1%	2%	2%
ABC/DTG/3TC FDC = abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach; ZN = zdarzenie niepożądane; ART = leczenie przeciwretrowirusowe; HIV-1 = ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1; ITT-E = populacja zgodna z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek;T = tydzień.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Supresja wirologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie ABC/DTG/3TC FDC (85%) była statystycznie równoważna obserwowanej w grupie przyjmujących dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (88%) w tygodniu 24. Skorygowana różnica w odsetku i 95% CI [ABC/DTG/3TC vs dotychczasowa ART] wyniosły 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Po 24 tygodniach u wszystkich pozostałych pacjentów zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC (późna zmiana). Podobne poziomy supresji wirologicznej zostały utrzymane w tygodniu 48. zarówno w grupie z wczesną, jak i późną zmianą leczenia. Oporność de novo u pacjentów po stwierdzonej nieskuteczności leczenia w badaniach SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO Nie wykryto oporności de novo na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI u żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali dolutegrawir + abakawir i lamiwudynę w trzech wspomnianych badaniach.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku komparatorów wykryto typową oporność po zastosowaniu TDF/FTC/EFV (badanie SINGLE, sześć przypadków z opornością na NNRTI i jeden przypadek z istotną opornością na NRTI), a także po zastosowaniu 2 NRTI + raltegrawiru (badanie SPRING-2, cztery przypadki z istotną opornością na NRTI i jeden z opornością na raltegrawir), natomiast oporności de novo nie wykryto u pacjentów otrzymujących 2 NRTI + DRV/RTV (badanie FLAMINGO). 75. Dzieci i młodzież W 48-tygodniowym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy I/II (IMPAACT P1093/ING112578), mającym na celu ustalenie dawki, oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u wcześniej nieleczonych lub leczonych, ale z wyłączeniem produktów leczniczych z grupy inhibitorów integrazy (ang.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

integrase strand transfer inhibitor, INSTI), zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do grup według kohorty wiekowej; osoby w wieku od 12 do mniej niż 18 lat zostały włączone do Kohorty I, a osoby w wieku od 6 do mniej niż 12 lat zostały włączone do Kohorty IIA. W obu kohortach 67% (16/24) pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (określoną na podstawie masy ciała i wieku), uzyskało miano RNA HIV 1 poniżej 50 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Tabletki powlekane oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierające DTG/ABC/3TC w ustalonych dawkach były oceniane u wcześniej nieleczonych lub leczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥6 do < 40 kg, w prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (IMPAACT 2019).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

57 pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, którzy otrzymali zalecaną dawkę oraz postać leku (określone na podstawie masy ciała), zostało włączonych do analizy skuteczności w 48. tygodniu. Ogólnie, 79% (45/57) i 95% (54/57) pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, uzyskało miano RNA HIV-1 odpowiednio poniżej 50 kopii na ml i poniżej 200 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Abakawir i lamiwudyna, stosowane raz na dobę, w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (ARROW) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci, przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dawkowanie raz na dobę (n = 331) i ważący co najmniej 25 kg otrzymywali abakawir w dawce 600 mg i lamiwudynę w dawce 300 mg, jako pojedyncze leki lub w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (ang. fixed-dose combination, FDC). W 96.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u 69% pacjentów otrzymujących abakawir i lamiwudynę raz na dobę w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym miano RNA HIV-1 było mniejsze niż 80 kopii na ml.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletka powlekana Triumeq jest biorównoważna podawanym oddzielnie – tabletce powlekanej zawierającej sam dolutegrawir i tabletce zawierającej ustalone połączenie dawek abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC FDC). Wykazano to w badaniu biorównoważności z zastosowaniem pojedynczej dawki, prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, oceniającym produkt Triumeq (przyjmowany na czczo) w porównaniu z 1 x 50 mg tabletką dolutegrawiru skojarzonego z 1 x tabletką zawierającą 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny (przyjmowaną na czczo) u zdrowych osób (n=66). Względna biodostępność abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest porównywalna z biodostępnością tabletek powlekanych. Względna biodostępność dolutegrawiru podawanego w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,7 razy większa niż w przypadku tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq nie można stosować bezpośrednio zamiennie z tabletkami powlekanymi Triumeq (patrz punkt 4.2). Właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru są opisane poniżej. Wchłanianie Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi około 2 do 3 godzin (po podaniu produktu w postaci tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godzinę odpowiednio dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Ekspozycja na dolutegrawir była ogólnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób dorosłych zakażonych HIV-1, po podaniu dolutegrawiru w dawce 50 mg w postaci tabletek powlekanych, raz na dobę, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej były następujące: AUC (0-24) = 53,6 (27)  g.h/ml, C max = 3,67 (20)  g/ml i C min = 1,11 (46)  g/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru, średnia (CV) wartość C max wynosi 4,26 μg/ml (28%), a średnia (CV) wartość AUC  wynosi 11,95 μg.h/ml (21%). Po wielokrotnym podaniu doustnym lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia (CV) wartość C max w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnia (CV) wartość AUC 24 wynosi 8,87 μg.h/ml (21%). Wpływ posiłku o dużej zawartości tłuszczu na produkt leczniczy Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniano w badaniu prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, po podaniu pojedynczej dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C max w osoczu zmniejszyło się w przypadku dolutegrawiru (29%), abakawiru (55%) i lamiwudyny (36%,) po podaniu produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Pokarm nie miał wpływu na wartości AUC dla wszystkich 3 substancji. Wyniki te wskazują, że tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dystrybucja Przyjmuje się, że pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (po doustnym podaniu produktu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania, w których abakawir i lamiwudyna były podawane dożylnie wykazały, że średnia, pozorna objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Dane in vitro wskazują na to, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania się dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 36%). Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali stabilny schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC 50 ). Badania abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Zaobserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie większe niż wartość IC 50 abakawiru, wynosząca 0,08 μg/ml lub 0,26 μM, gdy abakawir jest podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy 2–4 godziny po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu wynosiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest głównym związkiem krążącym w osoczu; niezmieniona substancja czynna jest wydalana z moczem w niewielkim stopniu (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5– 10%).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał hamowania bezpośredniego lub wykazywał hamowanie w stopniu niewielkim (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7 i białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową: 2 (MRP2) lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro abakawir nie hamował lub indukował enzymów CYP (innych niż CY1A1 i CYP3A4 [ograniczony potencjał], patrz punkt 4.5) oraz nie hamował lub słabo hamował OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby abakawir wpływał na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów. Abakawir nie był w znaczącym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP. W warunkah in vitro abakawir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4 i dlatego nie oczekuje się, aby produkty lecznicze modulujące działanie tych transporterów wpływały na stężenie abakawiru w osoczu. W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała lub nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów. Lamiwudyna nie była w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy CYP. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych wirusem HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w stanie stacjonarnym dla wewnątrzkomórkowej cząsteczki czynnej, jaką jest trójfosforan karbowiru, wynosi 20,6 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 L/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymujących dawkę 50 mg. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa Średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. Wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16–19 godzin, co potwierdza możliwość podawania ABC i 3TC raz na dobę. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce, stanowiącym grupę kontrolną.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawek leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dolutegrawiru. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5–6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Wyniki wykazały średnie 1,89-krotne [1,32; 2,70] zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Z powodu znacznej zmienności ekspozycji na abakawir nie jest możliwe określenie zaleceń dotyczących zmniejszania dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. W związku z danymi uzyskanymi dla abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic w ekspozycji. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1 oceniano w dwóch trwających badaniach (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Średnie wartości AUC 0-24h i C 24h dolutegrawiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 o masie ciała co najmniej 6 kg były porównywalne z wartościami u dorosłych po dawce 50 mg raz na dobę lub 50 mg dwa razy na dobę. Średnie C max było większe u dzieci i młodzieży, ale to zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, ponieważ profile bezpieczeństwa były podobne u dzieci i dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono w badaniu (IMPAACT 2019) u wcześniej nieleczonych lub leczonych dzieci w wieku <12 lat, zakażonych HIV-1. Średnie AUC 0-24h , C 24h i C max oznaczone dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny w zalecanych dawkach dla produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u zakażonych HIV-1 dzieci o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 40 kg, mieszczą się w obserwowanym zakresie ekspozycji po dawkach zalecanych poszczególnych produktów u dorosłych i dzieci. Dostępne są dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci i młodzieży otrzymujących zalecane dawki w postaci roztworu doustnego i tabletek. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci i młodzieży o masie ciała od 6 kg do mniej niż 25 kg, otrzymujących abakawir i lamiwudynę w postaci produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w zalecanych dawkach, przewidywana ekspozycja (AUC 0-24h ) na lek mieści się w przewidywanym zakresie ekspozycji na poszczególne składniki leku, na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego i symulacji. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru wydalanie dolutegrawiru było o 32% mniejsze, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir. Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny. Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma dostępnych danych na temat skutków stosowania skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u zwierząt, z wyjątkiem ujemnego wyniku testu mikrojądrowego in vivo na szczurach, w którym oceniano wpływ stosowania skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Działanie mutagenne i rakotwórcze Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak wiele innych analogów nukleozydów, hamują replikację DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo z zastosowaniem skojarzenia abakawiru i lamiwudyny u szczurów były negatywne.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności. Abakawir wykazuje słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych dużych stężeniach, zarówno w testach in vitro , jak i in vivo . Nie oceniano możliwego działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Nie wykazano działań rakotwórczych dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków, a także w tarczycy u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór gruczołów napletka, który wystąpił po zastosowaniu dawki 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż narażenie występujące u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp w dawkach, w których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 38- i 1,5-krotności narażenia w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek w mg/kg lub mg/m 2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotności dawki równoważnej u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotności dawki równoważnej u ludzi (wyrażonej w mg/m 2 pc.) dla całkowitej, dobowej dawki klinicznej, wynoszącej 50 mg. W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano łagodne zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego u myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 21 razy większe niż przewidywane ogólnoustrojowe narażenie u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało określone. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazano, że dolutegrawir, lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 17.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia ciąży nie wywoływało działań toksycznych u matki, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 50 razy większe od występującego u ludzi po zastosowaniu dawki 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie wywołało toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka związana z ekspozycją, która odpowiada 0,74 ekspozycji po zastosowaniu dawki 50 mg u ludzi w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub)moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (jest to dawka związana z 0,74 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu), wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat teratogennego działania abakawiru ze względu na tę toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna nie wykazują takiego działania u samców ani u samic.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Acesulfam potasowy Krospowidon Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Aromat truskawkowy Sukraloza Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol Alkohol poliwinylowy – częściowo zhydrolizowany Talk Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 90 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i środek pochłaniający wilgoć. Do opakowania dołączona jest plastikowa miarka dozująca z podziałką co 5 ml, w zakresie od 15 ml do 40 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy rozpuścić w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozproszyć w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania (patrz punkt 4.2 i Instrukcja krok po kroku).

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
 50	300 mglub150 mg	300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50	150 mg	150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30	150 mg	100 mg raz na dobę
5 do < 15	150 mg	50 mg raz na dobę
<5	50 mg	25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
50	10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc.	10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50	5 mg/kg mc.	5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30	5 mg/kg mc.	3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15	5 mg/kg mc.	1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5	1,6 mg/kg mc.	0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności