Agranulocytoza

Identyfikacja i odstawienie czynników przyczynowych

Pierwszym i najważniejszym krokiem w leczeniu agranulocytozy jest natychmiastowe odstawienie podejrzanego leku lub czynnika wywołującego, niezależnie od tego, czy pacjent ma objawy, czy też nie. Jest to kluczowe działanie, które należy podjąć, aby umożliwić regenerację szpiku kostnego i przywrócenie prawidłowej produkcji neutrofili¹². Po odstawieniu leku wywołującego agranulocytozę, czas powrotu liczby neutrofili do normy wynosi zazwyczaj od jednego do trzech tygodni, choć istnieje znaczna zmienność międzyosobnicza³⁴.

W przypadku, gdy lek wywołujący agranulocytozę jest niezbędny w leczeniu innego schorzenia, należy rozważyć alternatywne terapie. Należy udokumentować wystąpienie agranulocytozy wywołanej lekiem w dokumentacji medycznej pacjenta, gdyż ponowne wprowadzenie tego samego leku jest przeciwwskazane i może prowadzić do szybkiego nawrotu agranulocytozy⁵⁶.

Europejska Agencja Leków (EMA) wydała szczegółowe rekomendacje dotyczące metamizolu, leku przeciwbólowego, który może powodować agranulocytozę. Zgodnie z tymi zaleceniami, metamizol jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy wcześniej doświadczyli agranulocytozy wywołanej przez metamizol lub inne leki z grupy pirazolonów lub pirazolidyn, a także u pacjentów z upośledzoną funkcją szpiku kostnego lub chorobami układu krwiotwórczego⁶. Pacjenci powinni zostać poinformowani, aby natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów agranulocytozy, takich jak gorączka, dreszcze, ból gardła lub bolesne owrzodzenia na błonach śluzowych⁷.

Stosowanie czynników wzrostu granulocytów

Czynniki wzrostu hematopoetyczne są obecnie standardowym elementem leczenia agranulocytozy, szczególnie w przypadkach o ciężkim przebiegu. Przyspieszają one produkcję, dojrzewanie, migrację i cytotoksyczność neutrofili¹.

Rodzaje czynników wzrostu

Do najczęściej stosowanych czynników wzrostu w agranulocytozie należą:

• Filgrastym (Neupogen) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), stosowany w dawce 300 μg/dobę²⁷
• Pegfilgrastym (Neulasta) – długo działający filgrastym⁸
• Lenograstym (Granocyte) – stosowany w dawce 263 μg/dobę⁷
• Sargramostym – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF)¹

G-CSF zwiększa aktywację, proliferację i różnicowanie komórek progenitorowych neutrofili oraz wzmacnia funkcję dojrzałych neutrofili⁹. Stosowanie G-CSF można przerwać, gdy całkowita liczba białych krwinek przekroczy 10 × 10^9/L¹⁰.

Skuteczność G-CSF została potwierdzona w leczeniu agranulocytozy wywołanej klozapiną, co zilustrowano w przypadku młodego mężczyzny, który rozwinął agranulocytozę po 35 miesiącach leczenia klozapiną. Pacjent był nosicielem HLA DR4 (DRB1*04) i HLA DQB1*02:01, 1*02:02, 1*03:02, co wskazuje na autoimmunologiczny mechanizm agranulocytozy wywołanej klozapiną. Leczono go G-CSF w dawce 5 μg/kg/dobę przez 7 dni, wraz z antybiotykami szerokowachlarzowymi. W ciągu tygodnia liczba leukocytów i neutrofili uległa normalizacji¹¹. Rekombinowany ludzki czynnik wzrostu granulocytów G-CSF (filgrastym) jest zatwierdzony do leczenia ciężkiej neutropenii związanej z klozapiną¹².

Efektywność czynników wzrostu

Zastosowanie czynników wzrostu hematopoetycznych skutkuje znacznie szybszym powrotem granulocytów obwodowych we krwi w porównaniu z wcześniejszymi badaniami. Jednocześnie obserwowano znacznie niższy wskaźnik śmiertelności, zmniejszający się z 21,5% do około 5%¹¹¹². Jednak w niektórych przypadkach, mimo zastosowania czynników wzrostu, nie obserwowano istotnego skrócenia czasu antybiotykoterapii czy hospitalizacji¹³.

Istnieją również udokumentowane przypadki skutecznego zastosowania G-CSF w leczeniu agranulocytozy indukowanej antybiotykami. W jednym z takich przypadków, 96-letnia kobieta rozwinęła ciężką agranulocytozę po antybiotykoterapii, która została skutecznie leczona za pomocą rekombinowanego ludzkiego czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (rhG-CSF) oraz odpowiednio dobranych antybiotyków. Pacjentce podano meropenem w dawce 2g/dobę dożylnie i lewofloksacynę w dawce 500mg/dobę doustnie przez 10 dni, a następnie krótkotrwały kurs sulfametoksazolu/trimetoprimu (4g/dobę). Podskórnie podano również filgrastym (rekombinowany ludzki G-CSF, 75 μg/dobę) w celu leczenia neutropenii¹⁴. W tym przypadku standardowe leczenie agranulocytozy indukowanej lekami polegało na odstawieniu odpowiedzialnego czynnika, leczeniu antybiotykami w przypadku podejrzenia infekcji oraz właściwym stosowaniu czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów (G-CSF)¹⁵.

Leczenie i profilaktyka zakażeń

Ze względu na zwiększone ryzyko infekcji przy agranulocytozie, kluczowym elementem leczenia jest wdrożenie odpowiedniej antybiotykoterapii oraz działań profilaktycznych².

Antybiotykoterapia empiryczna

W przypadku infekcji lub gorączki należy natychmiast wdrożyć empiryczną antybiotykoterapię szerokowidmową, bez opóźnień. Często stosuje się¹⁴¹⁵:

• Cefalosporyny trzeciej generacji lub równoważne
• Cefepim
• Karbapenemy (np. meropenem, imipenem-cilastatyna)
• Piperacylina z tazobaktamem

W przypadku podejrzenia zakażenia bakteriami opornymi, można zastosować¹⁵:

• Wankomycynę lub linezolid w przypadku MRSA (metycylinooporny Staphylococcus aureus)
• Linezolid lub daptomycynę w przypadku enterokoków opornych na wankomycynę
• Karbapenemy w przypadku bakterii Gram-ujemnych wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL)

Zalecane leczenie to cefalosporyny lub nawet cefalosporyny z aminoglikozydami lub cefalosporyny z fluorochinolonami⁴. Ważne jest, aby skonsultować się ze specjalistą chorób zakaźnych, który doradzi i pomoże w wyborze odpowiednich antybiotyków⁹.

Leczenie przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe

Jeśli gorączka pacjenta nie ustępuje w ciągu 4-5 dni lub nawraca po początkowym okresie bez gorączki mimo stosowania antybiotyków szerokowidmowych, należy rozważyć dołączenie empirycznego leczenia przeciwgrzybiczego¹⁵:

• Amfoterycyna B (najlepiej w postaci lipidowej)
• Szerokowidmowe azole (np. worykonazol)
• Echinokandyny (np. kaspofungina)

W razie potrzeby należy również wdrożyć leki przeciwwirusowe⁹.

Profilaktyka zakażeń

Pacjenci z agranulocytozą powinni przestrzegać zasad profilaktyki zakażeń²:

• Częste mycie rąk
• Unikanie tłumów
• Noszenie masek ochronnych w miejscach publicznych
• Izolacja w szpitalu w przypadku ciężkiej agranulocytozy
• Dbałość o higienę jamy ustnej w celu zapobiegania zakażeniom błony śluzowej i zębów
• Kontrola bólu związanego ze zmianami w jamie ustnej i dziąsłach za pomocą żelu znieczulającego i płukanek
• Szybkie leczenie infekcji i otarć skóry
• Stosowanie środków zmiękczających stolec w przypadku zaparć¹

W niektórych przypadkach, u pacjentów bezobjawowych, można rozważyć profilaktyczne podawanie antybiotyków doustnie (np. cyprofloksacyny) przez dłuższy okres, aby zapobiec infekcjom¹⁶¹⁷. Liczba neutrofili 0,5 × 10^9/l wymaga natychmiastowej konsultacji medycznej/hematologicznej. Pacjenci bezobjawowi wymagają profilaktycznego leczenia antybiotykami (np. cyprofloksacyną) ze względu na ryzyko infekcji¹⁷. Należy jednak pamiętać, że długotrwała antybiotykoterapia może prowadzić do zakażeń bakteriami opornymi na antybiotyki lub drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak cytomegalowirus¹⁶.

Leczenie w przypadku agranulocytozy z przyczyn autoimmunologicznych

Gdy przyczyną agranulocytozy jest choroba autoimmunologiczna, stosuje się leki immunosupresyjne, które hamują (uspokajają) układ odpornościowy²¹⁸. Do najczęściej stosowanych leków immunosupresyjnych należą:

• Kortykosteroidy (np. prednizon)
• Cyklosporyna

Leki te zmniejszają atak immunologiczny na białe krwinki i szpik kostny, co pozwala na regenerację granulocytów¹⁸.

Transfuzje granulocytów

W rzadkich przypadkach można rozważyć transfuzję granulocytów, co jest podobne do transfuzji krwi¹⁸. Komórki dawcy muszą być pobrane od zgodnego dawcy, najlepiej od bliskiego krewnego. Dawcy podaje się steroid i G-CSF, aby zwiększyć produkcję granulocytów. Po pobraniu krwi, granulocyty są oddzielane do transfuzji dla biorcy¹⁸¹⁹.

Należy jednak pamiętać, że granulocyty żyją tylko około 10 godzin w krążeniu (przez kilka dni w śledzionie lub innych tkankach), co daje bardzo krótkotrwały efekt. Dodatkowo istnieje wiele powikłań związanych z takim zabiegiem¹⁹.

Transfuzje krwi mogą odgrywać rolę w leczeniu agranulocytozy, szczególnie w ciężkich przypadkach, gdy liczba białych krwinek jest bardzo niska. Transfuzje mogą zapewnić tymczasowy wzrost liczby białych krwinek i pomóc w zapobieganiu lub leczeniu infekcji. Jednak transfuzje wiążą się z pewnym ryzykiem i są zazwyczaj stosowane tylko wtedy, gdy inne metody leczenia nie są skuteczne²².

Przeszczep szpiku kostnego

W przypadkach, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne, można rozważyć przeszczep szpiku kostnego²²⁰. Podczas tej procedury pacjent otrzymuje szpik kostny od zgodnego dawcy, co umożliwia organizmowi wytwarzanie większej liczby neutrofili¹⁸.

Przeszczep szpiku kostnego jest szczególnie rozważany w ciężkich przypadkach agranulocytozy, zwłaszcza w postaciach wrodzonych, gdzie szpik kostny wymaga zastąpienia zdrowym szpikiem dawcy w celu przywrócenia prawidłowej produkcji komórek krwi²¹.

Monitorowanie i opieka szpitalna

Pacjenci z agranulocytozą, szczególnie z ciężką postacią (ANC <0,5 × 10^9/L) lub z objawami infekcji, powinni być hospitalizowani i izolowani⁷. Zalecana jest opieka na oddziale hematologicznym z ścisłym monitorowaniem klinicznym i mikrobiologicznym⁷.

Monitorowanie obejmuje²²:

• Regularne badania morfologii krwi w celu kontroli liczby białych krwinek
• W przypadku gorączki lub objawów infekcji – posiewy krwi i, w razie potrzeby, posiewy z określonych miejsc
• Ocenę rozmazu krwi obwodowej i szpiku kostnego przez hematologa

W ciężkich przypadkach, jak na przykład przy sepsie, konieczne może być intensywne leczenie z dożylnym podawaniem antybiotyków²⁰.

Leczenie agranulocytozy indukowanej chemioterapią

W przypadku agranulocytozy wywołanej chemioterapią, standardowym postępowaniem jest stosowanie czynników wzrostu granulocytów (G-CSF), takich jak filgrastym (Neupogen), pegfilgrastym (Neulasta) lub lenograstym (Granocyte)⁸.

Leczenie to można stosować wraz z cyklami chemioterapii, aby stymulować produkcję neutrofili i zmniejszyć ryzyko infekcji⁵. Jeżeli agranulocytoza jest spowodowana chemioterapią, konieczna może być również modyfikacja dawki leków przeciwnowotworowych lub czasowe przerwanie leczenia²³.

Monitorowanie i leczenie agranulocytozy wywołanej klozapiną

Klozapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, który może powodować neutropenię i agranulocytozę. Ryzyko agranulocytozy jest szacowane na 0,68%, ale po pierwszym roku spada o czynnik 10²⁴. Regularne monitorowanie morfologii krwi jest skuteczne w zmniejszaniu tego ryzyka, ale również ogranicza stosowanie klozapiny poprzez wykluczenie pacjentów mieszkających w obszarach, gdzie systemy monitorowania klozapiny nie są dostępne, powoduje niechęć lekarzy do jej przepisywania, nakłada dodatkowe obciążenie na pacjentów oraz wymaga, aby każdy pacjent, u którego liczba neutrofili spada poniżej 1500/mm³, trwale przerwał stosowanie klozapiny²⁴.

W badaniach na Islandii zaobserwowano występowanie łagodnej (12,8%), umiarkowanej (4,3%) i ciężkiej neutropenii (0,5%) u pacjentów przyjmujących klozapinę, pomimo niskiej częstotliwości pomiarów²⁵. Co istotne, żaden z pacjentów, którzy rozwinęli łagodną neutropenię (neutrofile 1500-1900/mm³), nie rozwinął później agranulocytozy²⁵. Progresja od neutropenii do agranulocytozy była niska – tylko jeden pacjent z 29 (3,4%), którzy mieli neutropenię w zakresie 500-1900/mm³ i stosowali klozapinę przez co najmniej rok po rozwoju neutropenii lub agranulocytozy, rozwinął agranulocytozę²⁵.

Dane te sugerują, że większość pacjentów, którzy przerywają leczenie klozapiną po spadku poziomu neutrofili poniżej 1500/mm³ (tzw. czerwona strefa), prawdopodobnie nie rozwinie agranulocytozy, gdyby kontynuowali leczenie, szczególnie jeśli ich neutropenia mieści się w zakresie 1000-1500/mm³²⁵. Istnieją mocne argumenty za aktywnym poszukiwaniem takich pacjentów do ponownego wdrożenia klozapiny, a takie podejście okazało się skuteczne²⁵. Dane te wspierają rewizję obecnych wytycznych europejskich, jak postulował Cohen, sugerując, że można rozważyć obniżenie dolnej granicy zakresu bursztynowego (zakres, w którym można kontynuować stosowanie klozapiny z dodatkowym monitorowaniem) z 1500 do 1000²⁶.

W przypadku rozwoju agranulocytozy wywołanej klozapiną, skuteczne może być leczenie z zastosowaniem G-CSF, co potwierdzają badania kliniczne²⁷.

Rokowanie i czas powrotu do zdrowia

Czas powrotu do zdrowia zależy od przyczyny niskich poziomów neutrofili i nasilenia stanu³. W przypadku agranulocytozy wywołanej lekami, po odstawieniu leku organizm potrzebuje czasu na wytworzenie większej liczby neutrofili. Zazwyczaj trwa to od jednego do trzech tygodni, zanim liczba neutrofili wróci do normy po odstawieniu leku wywołującego niskie poziomy³¹.

Czynniki złego rokowania dla powrotu hematologicznego do zdrowia to: podeszły wiek (>65 lat), posocznica lub wstrząs, zaburzenia metaboliczne takie jak niewydolność nerek oraz liczba neutrofili poniżej 0,1 × 10^9/L¹².

Przy odpowiednim leczeniu, obejmującym antybiotyki szerokowidmowe i czynniki wzrostu hematopoetyczne (szczególnie G-CSF), rokowanie jest lepsze. Obecnie, przy właściwym postępowaniu, wskaźnik śmiertelności w przypadku idiosynkratycznej agranulocytozy wywołanej lekami wynosi około 5%¹².