CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUnikanie przetocze ń (%) Rawulizumab (N = 125) 73,6 Ekulizumab (N = 121) 66,1 Ró ż nica (95% CI) 6,8 (-4,7; 18,1) Normalizacja aktywno ś ci Iloraz szans (95% LDH CI) (iloraz szans) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Ró ż nica (95% CI) Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) Zmiana wyniku oceny wg 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) kwestionariusza FACIT-Fatigue Prze ł om hemolityczny (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Stabilizacja st ęż enia 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) hemoglobiny (%) Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); FACIT – ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneBadanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem (ALXN1210-PNH- 302) Badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem było trwającym 26 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 195 pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni (LDH ≤1,5 × GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Wywiad lekarski dotyczący PNH był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab, a ponad 87% pacjentów w obu grupach leczenia nie otrzymało przetoczenia w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Średni całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów wynosił 60,05%, przy średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji granulocytów wynoszącym 83,30% i średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji monocytów równym 85,86%. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 12 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 12. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Rawulizumab(N = 97) | Ekulizumab(N = 98) | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) | | rozpoznania PNH | Mediana | 32,0 | 35,0 | | Min., maks. | 6; 73 | 11; 74 | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) | | otrzymania pierwszej infuzji | Mediana | 45,0 | 49,0 | | w badaniu | Min., maks. | 18; 79 | 23; 77 | | Płeć (n, %) | Mężczyźni | 50 (51,5) | 48 (49,0) | | Kobiety | 47 (48,5) | 50 (51,0) | | Aktywność LDH przed leczeniem | Średnia (SD) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) | | Mediana | 224,0 | 234,0 | | Liczba pacjentów, którym przetoczono KKCz/krew pełnąw ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) | | Przetoczone jednostki KKCz/krwi | Ogółem | 103 | 50 | | pełnej w ciągu 12 miesięcy przed | Średnia (SD) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) | | podaniem pierwszej dawki | Mediana | 4,0 | 2,5 | | Pacjenci z dowolnymi | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) | | zaburzeniami związanymi z PNHa | | | | | przed udzieleniem świadomej | | | | | zgody | | | | | Niedokrwistość | | 64 (66,0) | 67 (68,4) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | | 47 (48,5) | 48 (49,0) | | Niedokrwistość aplastyczna | | 34 (35,1) | 39 (39,8) | | Niewydolność nerek | | 11 (11,3) | 7 (7,1) | | Zespół mielodysplastyczny | | 3 (3,1) | 6 (6,1) | | Powikłanie ciąży | | 4 (4,1) | 9 (9,2) | | Inneb | | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne” należały: neutropenia, zaburzenia czynności nerek, trombopenia, a także szereg innych schorzeń. Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoliza mierzona jako procentowa zmiana aktywności LDH względem początku badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym, jakość życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), unikanie przetoczeń (ang. transfusion avoidance , TA) oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli procentowej zmiany aktywności LDH od początku badania do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 2). Rycina 2. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRawulizumab (N = 97) Ekulizumab (N = 98) Ró ż nica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Przełom hemolityczny (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9; 19,0) | | Zmiana wyniku oceny wg kwestionariuszaFACIT-Fatigue | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2; 3,2) | | Unikanie przetoczeń (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3; 15,7) | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny (%) | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4; 13,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNa korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) . Analiza końcowa skuteczności w tym badaniu obejmowała wszystkich pacjentów kiedykolwiek leczonych rawulizumabem (n=192); mediana czasu trwania leczenia wynosiła 968 dni. Analiza końcowa potwierdziła, że odpowiedzi na leczenie rawulizumabem zaobserwowane w głównym okresie leczenia utrzymywały się przez cały czas trwania badania. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Badanie u osób dorosłych z aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Badanie z udziałem osób dorosłych było wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z udokumentowanym aHUS, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania i u których stwierdzono mikroangiopatię zakrzepową (TMA). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneBadanie obejmowało 26-tygodniowy początkowy okres oceny, a pacjenci mogli wziąć udział w przedłużeniu badania trwającym do 4,5 roku. W sumie do badania włączono 58 pacjentów z udokumentowanym aHUS. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombocytopenic purpura , TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego związanego z toksyną Shiga wytwarzaną przez Escherichia coli (ang. Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome , STEC-HUS). Dwóch pacjentów wyłączono z populacji objętej pełną analizą z powodu potwierdzonego rozpoznania STEC-HUS. U 93% pacjentów na początku badania występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 13 przedstawia dane demograficzne i charakterystykę początkową 56 dorosłych pacjentów włączonych do badania ALXN1210-aHUS-311, którzy stanowili populację objętą pełną analizą. Tabela 13. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób dorosłych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab(N = 56) | | Wiek w czasie pierwszej infuzji (lata) | Średnia (SD) | 42,2 (14,98) | | Min., maks. | 19,5; 76,6 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab(N = 56) | | Płeć Mężczyźni | n (%) | 19 (33,9) | | Rasa Azjatycka Biała Inna | n (%) | 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) | | Przeszczep w wywiadzie | n (%) | 8 (14,3) | | Liczba płytek krwi (109/l) | nMediana (min., maks.) | 5695,25 (18, 473) | | Stężenie hemoglobiny we krwi (g/l) | nMediana (min., maks.) | 5685,00 (60,5, 140) | | Aktywność LDH w surowicy (j.m./l) | nMediana (min., maks.) | 56508,00 (229,5, 3249) | | eGFR (ml/min/1,73 m2) | n (%)Mediana (min., maks.) | 5510,00 (4, 80) | | Pacjenci dializowani | N (%) | 29 (51,8) | | Pacjentki po porodzie | N (%) | 8 (14,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 30 z 56 pacjentów (53,6%), co przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnaliza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-311) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ogółem | Osoby wykazujące odpowiedź | | n | Odsetek (95% CI)a | | Pełna odpowiedź na leczenie TMA | 56 | 30 | 0,536 (0,396, 0,675) | | Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMANormalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny wsurowicy o ≥25% względem wartości początkowej | 565656 | 474333 | 0,839 (0,734, 0,944)0,768 (0,648, 0,887)0,589 (0,452, 0,727) | | Normalizacja parametrówhematologicznych | 56 | 41 | 0,732 (0,607, 0,857) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U czterech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 169., 302., 401. i 407.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 34 z 56 pacjentów (60,7%; 95% CI: 47,0–74,4%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 48 pacjentów (85,7%; 95% CI: 75,7–95,8%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, 47 pacjentów (83,9%; 95% CI: 73,4–94,4%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz 35 pacjentów (62,5%; 95% CI: 48,9%–76,1%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu, po którym uzyskano pełną odpowiedź na leczenie TMA, wynosiła 86 dni (od 7 do 169 dni). Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 118,52 × 10 9 /l na początku badania do 240,34 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 227 × 109/l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). Podobnie średnia wartość aktywności LDH zmniejszała się w porównaniu z wartością początkową w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i utrzymywała przez cały początkowy okres oceny (26 tygodni). Wśród pacjentów, u których występowała PChN w stadium 5, u 67,6% (23/34) wykazano poprawę o co najmniej 1 stadium PChN. Stadium przewlekłej choroby nerek w dalszym ciągu ulegało poprawie u wielu pacjentów (19/30) po osiągnięciu pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU 17 spośród 29 pacjentów, którzy wymagali dializowania w momencie włączenia do badania, możliwe było przerwanie dializ przed końcem dostępnego okresu obserwacji, natomiast 6 z 27 pacjentów, którzy nie byli dializowani na początku badania, było poddawanych dializom w czasie ostatniej dostępnej wizyty obserwacyjnej. W Tabeli 15 zestawiono drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311. Tabela 15. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) | | Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | 48) | początkowej (n = 48) | | 237,96 (73,528) | 114,79 (105,568) | | 232,00 | 125,00 | | 194,46 (58,099) | -519,83 (572,467) | | 176,50 | -310,75 | | Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l | | | względem wartości początkowej | | | z wynikiem potwierdzającym podczas | | | początkowego okresu oceny | | | m/n | 40/56 | | Odsetek (95% CI)* | 0,714 (0,587, 0,842) | | Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* | 32/47 | | 0,681 (0,529, 0,809) | | 2/13 | | 0,154 (0,019, 0,454) | | eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | Średnia (SD) | 48) | początkowej (n = 47) | | Mediana | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) | | 40,00 | 29,00 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ). Stadium 5 uznaje się za najgorszą kategorię, a stadium 1 za najlepszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a Z wyłączeniem pacjentów z PChN w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b Z wyłączeniem pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Uogólniona miastenia (gMG) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z gMG Skuteczność i bezpieczeństwo rawulizumabu u dorosłych pacjentów z gMG oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ALXN1210-MG-306). Pacjenci biorący udział w tym badaniu mogli następnie przejść do otwartego przedłużenia badania, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali rawulizumab. Pacjenci z gMG (z rozpoznaniem co najmniej od 6 miesięcy) z dodatnim testem serologicznym na przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR), klasyfikacją kliniczną wg MGFA ( Myasthenia Gravis Foundation of America ) klasy II do IV i innymi objawami stwierdzonymi na podstawie łącznej punktacji ≥6 w skali oceny czynności dnia codziennego w miastenii (ang. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMyasthenia Gravis Activities of Daily Living , MG-ADL) zostali randomizowani do grupy otrzymującej rawulizumab (N = 86) lub do grupy placebo (N = 89). Pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej (kortykosteroidy, azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus) mogli kontynuować leczenie przez cały czas trwania badania. Ponadto dozwolone było stosowanie leków ratunkowych (w tym wysokich dawek kortykosteroidu, zabiegów PE/PP lub IVIg), jeśli u pacjenta wystąpiło pogorszenie kliniczne zgodnie z określeniem w protokole badania. Łącznie 162 (92,6%) pacjentów ukończyło 26-tygodniowy okres badania ALXN1210-MG-306 z randomizacją i kontrolą. Początkową charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 16. Większość (97%) pacjentów włączonych do badania była leczona co najmniej jedną terapią immunomodulującą, w tym terapią immunosupresyjną, PE/PP lub IVIg w ciągu ostatnich dwóch lat przed włączeniem do badania. Tabela 16. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-MG-306 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Placebo(N = 89) | Rawulizumab(N = 86) | | Płećmężczyźnikobiety | n (%) | 44 (49,4)45 (50,6) | 42 (48,8)44 (51,2) | | Wiek (lata) w momencie otrzymania pierwszej dawki leku w badaniu | Średnia (SD) (min., maks.) | 53,3 (16,05)(20; 82) | 58,0 (13,82)(19; 79) | | Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) w czasie włączenia do badania | n (%) | 24 (27,0) | 30 (34,9) | | Czas trwania miastenii (MG) od rozpoznania (lata) | Średnia (SD) (min., maks.) Mediana | 10,0 (8,90)(0,5; 36,1)7,6 | 9,8 (9,68)(0,5; 39,5)5,7 | | Początkowa punktacja w skali MG-ADL | Średnia (SD) (min., maks.)Mediana | 8,9 (2,30)(6,0; 15,0)9,0 | 9,1 (2,62)(6,0; 24,0)9,0 | | Początkowa punktacja w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawówmiastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) | Średnia (SD) (min., maks.) Mediana | 14,5 (5,26)(2,0; 27,0)14,0 | 14,8 (5,21)(6,0; 39,0)15,0 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Początkowa klasyfikacja wg MGFAKlasa II (łagodne osłabienie)Klasa III (umiarkowane osłabienie) Klasa IV (ciężkie osłabienie) | n (%) | 39 (44)45 (51)5 (6) | 39 (45)41 (48)6 (7) | | Wcześniejszy przypadek stosowaniaintubacji od czasu rozpoznania (klasa V wg MGFA) | n (%) | 9 (10,1) | 8 (9,3) | | Liczba pacjentów z przebytym przełomem miastenicznym od czasu rozpoznaniaa | n (%) | 17 (19,1) | 21 (24,4) | | Liczba stabilnych terapii immunosupresyjnychb w czasie włączenia do badania01≥2 | n (%) | 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) | 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Wcześniejsze informacje dotyczące przełomu miastenicznego zostały zebrane na podstawie wywiadu lekarskiego i zgodnie z protokołem badania klinicznego nie podlegały ocenie. b Terapie immunosupresyjne obejmują kortykosteroidy, azatioprynę, cyklofosfamid, cyklosporynę, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus. Skróty: maks.− maximum; min. − minimum; MG − miastenia; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MGFA − Myasthenia Gravis Foundation of America (Amerykańska Fundacja Miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana łącznej punktacji w skali MG-ADL od wizyty początkowej do 26. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe również oceniały zmiany od wizyty początkowej do 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia, w tym zmianę łącznej punktacji w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii (QMG), odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 5 i 3 punkty w łącznej punktacji odpowiednio w skali QMG i skali MG-ADL, a także zmiany w ocenie jakości życia. Rawulizumab wykazywał statystycznie istotną zmianę łącznej punktacji w skali MG-ADL w porównaniu do placebo. Wyniki w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 17. Tabela 17. Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkty końcowe oceny skuteczności w 26. tygodniu | Placebo(N = 89)Średnia LS (SEM) | Rawulizumab(N = 86)Średnia LS (SEM) | Dane statystyczne do celów porównania | Efekt leczenia (95% CI) | Wartość p (z użyciem modelu efektówmieszanych zpowtarzanymi pomiarami) | | Skala MG-ADL | -1,4 (0,37) | -3,1 (0,38) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -1,6 (-2,6; -0,7) | 0,0009 | | Skala QMG | -0,8 (0,45) | -2,8 (0,46) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -2,0 (-3,2; -0,8) | 0,0009 | | Kwestionariusz MG-QoL15r | -1,6 (0,70) | -3,3 (0,71) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -1,7 (-3,4; 0,1) | 0,0636 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| KwestionariuszNeuro-QoL-fatigue | -4,8 (1,87) | -7,0 (1,92) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -2,2 (-6,9; 2,6) | 0,3734 a |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Punkt końcowy nie był formalnie testowany pod względem istotności statystycznej; podano nominalną wartość p. Skróty: CI − przedział ufności (ang. confidence interval ); LS − metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MG-QoL15r − Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale (zrewidowany 15- punktowy kwestionariusz oceny jakości życia w miastenii); Neuro-QoL-fatigue − Neurological Quality of Life Fatigue (kwestionariusz oceny jakości życia w zakresie objawów neurologicznych – zmęczenie); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis ((ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SEM − standardowy błąd średniej (ang. standard error of mean ). W badaniu ALXN1210-MG-306 odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali MG-ADL definiowano jako poprawę o co najmniej 3 punkty. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu wynosił 56,7% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 34,1% w grupie placebo (nominalna wartość p = 0,0049). Odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali QMG definiowano jako co najmniej 5-punktową poprawę. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. tygodniu wynosił 30,0% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 11,3% w grupie placebo (p = 0,0052). Tabela 18 przedstawia ogólne dane dotyczące pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego i pacjentów wymagających leczenia ratunkowego w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną. Tabela 18. Pogorszenie stanu klinicznego i leczenie ratunkowe CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Danestatystyczne | Placebo(N = 89) | Rawulizumab(N = 86) | | Łączna liczba pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego | n (%) | 15 (16,9) | 8 (9,3) | | Łączna liczba pacjentów wymagających leczenia ratunkowegoa | n (%) | 14 (15,7) | 8 (9,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Leczenie ratunkowe obejmowało wysokie dawki kortykosteroidu, wymianę osocza/plazmaferezę lub dożylny preparat immunoglobulin. W czasie analizy 150 ze 158 pacjentów, którzy przeszli do otwartego przedłużenia, było w trakcie udziału w badaniu. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali produkt leczniczy ULTOMIRIS w okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną oraz kontynuowali otrzymywanie produktu leczniczego ULTOMIRIS przez pierwsze 34 tygodnie otwartego przedłużenia badania, utrzymywał się efekt leczenia (Rycina 3). U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną i rozpoczęli leczenie produktem leczniczym ULTOMIRIS w okresie otwartego przedłużenia, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie (Rycina 3). Rycina 3. Zmiana względem wartości początkowej w okresie badania z randomizacją i kontrolą w łącznej punktacji w skali MG-ADL (A) i w łącznej punktacji w skali QMG (B) do 60. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia włącznie (średnia i 95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: CI − przedział ufności; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii) W otwartym przedłużeniu badania klinicyści mieli możliwość dostosowania terapii immunosupresyjnych. Wśród pacjentów obserwowanych przez 34 tygodnie w otwartym przedłużeniu badania 28,0% pacjentów zmniejszyło dobową dawkę kortykosteroidów, a 6,2% pacjentów zaprzestało leczenia kortykosteroidami. Najczęstszą przyczyną zmiany w odniesieniu do leczenia kortykosteroidami była poprawa objawów miastenii podczas leczenia rawulizumabem. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z NMOSD Skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z NMOSD oraz dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4 oceniano w globalnym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym (ALXN1210-NMO-307). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania ALXN1210-NMO-307 włączono 58 dorosłych pacjentów z NMOSD i dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4, obecnością w wywiadzie co najmniej 1 rzutu choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed okresem przesiewowym i wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) wynoszącym ≤ 7. Wcześniejsze leczenie z zastosowaniem terapii immunosupresyjnych (IST) nie było wymagane do zakwalifikowania do badania, a 51,7% pacjentów otrzymywało rawulizumab w monoterapii. Pacjenci poddawani terapii określonymi lekami immunosupresyjnymi (tj. kortykosteroidami, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu lub takrolimusem) mogli kontynuować leczenie w kombinacji z rawulizumabem, pod warunkiem stosowania stabilnej dawki do Tygodnia 106. w ramach badania. Ponadto dozwolone było doraźne leczenie w przypadku wystąpienia rzutu choroby w trakcie badania (w tym z zastosowaniem wysokich dawek kortykosteroidów, PE/PP i IVIg). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 47,4 roku (zakres od 18 do 74 lat) i większość z nich stanowiły kobiety (90%). Średnia wieku w momencie pierwszego wystąpienia objawów NMOSD wynosiła 42,5 roku (zakres od 16 do 73 lat). Charakterystyka początkowa pacjentów przedstawiona jest w Tabeli 19. Tabela 19. Historia choroby i charakterystyka początkowa pacjentów w badaniu ALXN1210-NMO-307 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Danestatystyczne | ALXN1210-NMO-307Rawulizumab(N = 58) | | Wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów klinicznych NMOSD (lata) | Średnia (SD) | 5,2 (6,38) | | Mediana | 2,0 | | Min., maks. | 0,19, 24,49 | | Historyczne wartości rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR) w ciągu 24 miesięcypoprzedzających badania przesiewowe | Średnia (SD) | 1,87 (1,59) | | Mediana | 1,44 | | Min., maks. | 0,5, 6,9 | | Początkowy wynik w skali HAI | Średnia (SD) | 1,2 (1,42) | | Mediana | 1,0 | | Min., maks. | 0, 7 | | Początkowy wynik w skali EDSS | Średnia (SD) | 3,30 (1,58) | | Mediana | 3,25 | | Min., maks. | 0,0, 7,0 | | Stosowanie rytuksymabu w przeszłości | n (%) | 21 (36,2) | | Liczba pacjentów otrzymujących wyłącznie stabilnądawkę kortykosteroidów w momencie włączenia do badania | n (%) | 12 (20,7) | | Liczba pacjentów nieotrzymujących IST w momencie włączenia do badania | n (%) | 30 (51,7) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: ARR − roczny wskaźnik rzutów choroby (ang. annualised relapse rate ); EDSS − rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale ); HAI − skala niewydolności ruchowej (ang. Hauser Ambulation Index ); IST − leczenie immunosupresyjne (ang. immunosuppressive therapy ); maks. − maksimum; min. − minimum; NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder) ; SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ALXN1210-NMO-307 był czas do wystąpienia pierwszego rzutu choroby w czasie badania, potwierdzonego przez niezależną komisję. W trakcie badania nie zaobserwowano wystąpienia potwierdzonych przez komisję rzutów u pacjentów otrzymujących rawulizumab w głównym okresie leczenia. Wszyscy pacjenci leczeni rawulizumabem pozostali wolni od rzutów choroby w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 90,93 tygodnia. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów otrzymujących rawulizumab obserwowano podobny wynik pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli długość czasu do wystąpienia rzutu, niezależnie od tego, czy stosowano jednocześnie IST. Rawulizumabu nie badano w doraźnym leczeniu rzutów u pacjentów z NMOSD. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Badanie u dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) Badanie u dzieci i młodzieży (ALXN1210-PNH-304) jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy III, prowadzonym z udziałem pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem i nieleczonych w przeszłości inhibitorami układu dopełniacza. Według wyników oceny międzyokresowej łącznie 13 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z PNH ukończyło leczenie rawulizumabem podczas pierwszego okresu oceny (26 tygodni) w ramach badania ALXN1210-PNH-304. Pięciu z 13 pacjentów nigdy nie było leczonych inhibitorami układu dopełniacza, a 8 pacjentów otrzymywało leczenie ekulizumabem przed przystąpieniem do badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów była w wieku od 12 do 17 lat podczas pierwszej infuzji (średnia: 14,4 roku), przy czym 2 pacjentów było w wieku poniżej 12 lat (11 lat i 9 lat). Osiem z 13 uczestników stanowiły pacjentki. Średnia masa ciała na początku badania wynosiła 56 kg i mieściła się w zakresie od 37 do 72 kg. Tabela 20 przedstawia historię choroby i początkową charakterystykę pacjentów z populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-PNH-304. Tabela 20. Historia choroby i charakterystyka początkowa (populacja objęta pełną analizą) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami układu dopełniacza(N = 5) | Pacjenci leczeni wcześniej ekulizumabem(N = 8) | | Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji | (N = 4) | (N = 6) | | erytrocytów (%) | | | | Mediana (min., maks.) | 40,05 (6,9; 68,1) | 71,15 (21,2; 85,4) | | Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów (%)Mediana (min., maks.) | 78,30 (36,8; 99,0) | 91,60 (20,3; 97,6) | | Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz)/krew pełną w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, n (%) | 2 (40,0) | 2 (25,0) | | Liczba przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych | | | | (KKCz)/krwi pełnej w ciągu 12 miesięcy przed | | | | podaniem pierwszej dawki | | | | Łącznie | 10 | 2 | | Mediana (min., maks.) | 5,0 (4; 6) | 1,0 (1; 1) | | Przetoczone jednostki KKCz/krwi pełnej w ciągu | | | | 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | | | | Łącznie | 14 | 2 | | Mediana (min., maks.) | 7,0 (3; 11) | 2,0 (2; 2) | | Pacjenci z dowolnymi zaburzeniami związanymi | 5 (100) | 8 (100) | | z PNH przed udzieleniem świadomej zgody, n (%) | | | | Niedokrwistość | 2 (40,0) | 5 (62,5) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | 2 (40,0) | 5 (62,5) | | Niedokrwistość aplastyczna | 3 (60,0) | 1 (12,5) | | Niewydolność nerek | 2 (40,0) | 2 (25,0) | | Innea | 0 | 1 (12,5) | | Aktywność LDH przed leczeniem (U/l) Mediana (min., maks.) | 588,50 (444; 2269,7) | 251,50 (140,5; 487) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Inne zaburzenia związane z PNH zgłaszano jako „zawały nerek i śledziony” oraz „liczne zmiany dotyczące procesu zatorowego”. Uwaga: wartości wyrażone w procentach oparto na całkowitej liczbie pacjentów w każdej kohorcie. Skróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum; PNH – napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ); KKCz – koncentrat krwinek czerwonych. W oparciu o masę ciała pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą rawulizumabu w dniu 1, następnie dawkę podtrzymującą w dniu 15., a kolejne dawki co 8 tygodni w przypadku pacjentów o masie ciała ≥20 kg lub co 4 tygodnie w przypadku pacjentów o masie ciała <20 kg. W przypadku pacjentów, którzy przystąpili do badania w trakcie leczenia ekulizumabem, dzień 1. leczenia w ramach badania zaplanowano na 2 tygodnie od podania ostatniej dawki ekulizumabu przez pacjenta. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSchemat dawkowania rawulizumabu oparty na masie ciała zapewniał natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie końcowej fazy aktywacji dopełniacza w ciągu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny, niezależnie od wcześniejszego leczenia ekulizumabem. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem stężenia terapeutyczne rawulizumabu w surowicy w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte natychmiast po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się przez cały 26- tygodniowy początkowy okres oceny w obu kohortach. W badaniu nie wystąpiły przełomowe zdarzenia hemolityczne i u żadnego z pacjentów po rozpoczęciu badania nie występowały stężenia wolnej postaci białka C5 powyżej 0,5 µg/ml. Średnia procentowa zmiana aktywności LDH od wartości początkowych wynosiła -47,91% w 183. dniu w kohorcie pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i utrzymywała się na stałym poziomie w kohorcie pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem podczas całego 26-tygodniowego początkowego okresu oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdpowiednio 60% (3/5) pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i 75% (6/8) pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem osiągnęło stabilizację stężenia hemoglobiny do tygodnia 26. Unikanie przetoczeń osiągnięto u 84,6% (11/13) pacjentów podczas całego 26- tygodniowego początkowego okresu oceny. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 21 poniżej. Tabela 21. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności pochodzące z badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) – 26-tygodniowy początkowy okres oceny CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Rawulizumab(wcześniej nieleczeni,N = 5) | Rawulizumab(zmiana leczenia, N = 8) | | LDH- zmiana procentowa względem wartości początkowejŚrednia (SD) | -47,91 (52,716) | 4,65 (44,702) | | Unikanie przetoczeńWartość procentowa (95% CI) | 60,0 (14,66; 94,73) | 100,0 (63,06; 100,00) | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny Wartość procentowa (95% CI) | 60,0 (14,66; 94,73) | 75 (34,91; 96,81) | | Przełom hemolityczny (%) | 0 | 0 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ). Na podstawie danych z wyników oceny międzyokresowej skuteczność rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH wydaje się podobna do skuteczności obserwowanej u dorosłych pacjentów z PNH. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Stosowanie produktu leczniczego Ultomiris u dzieci i młodzieży w leczeniu aHUS jest poparte dowodami z jednego badania klinicznego u dzieci i młodzieży (włączono do niego w sumie 31 pacjentów z udokumentowanym aHUS; w populacji objętej pełną analizą uwzględniono 28 pacjentów w wieku od 10 miesięcy do 17 lat). Badanie u dzieci i młodzieży z aHUS (ALXN1210 aHUS 312) Badanie u dzieci i młodzieży jest 26-tygodniowym, trwającym, wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej prowadzonym u dzieci i młodzieży. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono w sumie 21 wcześniej nieleczonych ekulizumabem pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, spośród których 18 włączono do populacji objętej pełną analizą. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu TTP i STEC-HUS. Dwóm pacjentom podano pojedynczą dawkę, a jeden pacjent otrzymał 2 dawki, lecz następnie przerwali oni leczenie i zostali wyłączeni z populacji objętej pełną analizą, ponieważ nie potwierdzono u nich aHUS. Ogółem średnia masa ciała na początku badania wynosiła 22,2 kg; na początku badania większość pacjentów należała do kategorii wagowej od ≥10 do <20 kg. U większości pacjentów (72,2%) na początku badania przed rozpoczęciem leczenia występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. Na początku badania u 33,3% (n = 6) pacjentów występowała PChN w stadium 5. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono w sumie 10 pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, którzy zmienili leczenie z ekulizumabu na rawulizumab. U pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna na ekulizumab przed włączeniem do badania (tj. aktywność LDH ≤1,5 × GGN, liczba płytek krwi ≥150 000/µl i eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 ). W związku z tym nie ma informacji na temat stosowania rawulizumabu u pacjenta opornego na ekulizumab. Tabela 22 przedstawia charakterystykę początkową dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-aHUS-312. Tabela 22. Dane demograficzne i charakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab (wcześniej nieleczeni,N = 18) | Rawulizumab (zmiana leczenia,N = 10) | | Kategoria wieku w czasie pierwszej infuzji (lata)od urodzenia do <2 lat od 2 do <6 latod 6 do <12 latod 12 do <18 lat | n (%) | 2 (11,1)9 (50,0)5 (27,8)2 (11,1) | 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) | | PłećMężczyźni | n (%) | 8 (44,4) | 9 (90,0) | | Rasaa | n (%) | | | | Indianie amerykańscy lub rdzenni | | 1 (5,6) | 0 (0,0) | | mieszkańcy Alaski | | | | | Azjatycka | | 5 (27,8) | 4 (40,0) | | Czarna lub Amerykanie afrykańskiego | | 3 (16,7) | 1 (10,0) | | pochodzenia | | | | | Biała | | 9 (50,0) | 5 (50,0) | | Nieznana | | 1 (5,6) | 0 (0,0) | | Przeszczep w wywiadzie | n (%) | 1 (5,6) | 1 (10,0) | | Liczba płytek krwi (109/l) | Mediana (min., maks.) | 51,25 (14, | 281,75 (207, | | | 125) | 415,5) | | Stężenie hemoglobiny (g/l) | Mediana (min., maks.) | 74,25 (32, | 132,0 (114,5, | | | 106) | 148) | | LDH (j.m./l) | Mediana (min., maks.) | 1963,0 (772, | 206,5 (138,5, | | | 4985) | 356) | | eGFR (ml/min/1,73 m2) | Mediana (min., maks.) | 22,0 (10, 84) | 99,75 (54,136,5) | | Wymagana dializa na początku badania | n (%) | 6 (33,3) | 0 (0,0) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. a Pacjenci mogą wybrać kilka ras. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 14 z 18 wcześniej nieleczonych pacjentów (77,8%), co przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-312) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ogółem | Osoby wykazujące odpowiedź | | n | Odsetek (95% CI)a | | Pełna odpowiedź na leczenie TMA | 18 | 14 | 0,778 (0,524, 0,936) | | Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMA Normalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej | 181818 | 171615 | 0,944 (0,727, 0,999)0,889 (0,653, 0,986)0,833 (0,586, 0,964) | | Normalizacja parametrów hematologicznych | 18 | 16 | 0,889 (0,653, 0,986) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Jeden pacjent wycofał się z badania po otrzymaniu 2 dawek rawulizumabu. a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Mediana czasu, po którym obserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA w początkowym okresie oceny, wynosiła 30 dni (od 15 do 97 dni). Wszyscy pacjenci, u których stwierdzono pełną odpowiedź na leczenie TMA, utrzymało ją przez cały początkowy okres oceny i obserwowano u nich ciągłą poprawę czynności nerek. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 60,50 × 10 9 /l na początku badania do 296,67 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 296 × 10 9 /l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU trzech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 291., 297. i 353.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 17 z 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (94,4%; 95% CI: 72,7–99,9%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. Wszystkich 6 pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ w momencie włączenia do badania, mogło przerwać dializy; 5 z nich przerwało stosowanie dializ już przed dniem 43. U żadnego pacjenta nie rozpoczęto dializ w czasie badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW większości populacji pacjentów (15/17) wystąpiła poprawa o co najmniej 1 stadium PChN do dnia 183.; u 14 pacjentów doszło do poprawy o co najmniej 2 stadia. W Tabeli 24 zestawiono wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych w badaniu ALXN1210-aHUS-312. Tabela 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) | | Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | 17) | początkowej (n = 17) | | 304,94 (75,711) | 245,59 (91,827) | | 318,00 | 247,00 | | 262,41 (59,995) | -2044,13 (1328,059) | | 247,00 | -1851,50 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) | | Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowejz wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu ocenym/Nodsetek (95% CI)* | 16/180,889 (0,653, 0,986) | | Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* | 15/17 | | 0,882 (0,636, 0,985) | | 0/11 | | 0,000 (0,000, 0,285) | | eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | Średnia (SD) | 17) | początkowej (n = 17) | | Mediana | 108,5 (56,87) | 85,4 (54,33) | | 108,0 | 80,0 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ) . Stadium 1 uznaje się za najlepszą kategorię, a stadium 5 za najgorszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a „Poprawa” nie obejmuje pacjentów w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b „Pogorszenie” nie obejmuje pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U pacjentów wcześniej leczonych ekulizumabem zmiana leczenia na rawulizumab skutkowała utrzymaniem kontroli choroby, na co wskazywały stabilne parametry hematologiczne i nerkowe przy braku widocznego wpływu na bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność rawulizumabu w leczeniu aHUS wydaje się podobna u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. Uogólniona miastenia (gMG) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneChoroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Jako że droga podania rawulizumabu to infuzja dożylna, a produkt jest podawany w postaci roztworu, uważa się, że dostępność biologiczna dawki wynosi 100%. Oczekiwany czas do maksymalnego obserwowanego stężenia (t max ) zbiega się z końcem infuzji (ang. end of infusion , EOI) lub jest nieco dłuższy od czasu trwania infuzji. Terapeutyczne stężenia leku w stanie stacjonarnym osiąga się po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Średnią (odchylenie standardowe [ang. standard deviation , SD]) centralną objętość dystrybucji i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS oraz u dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Metabolizm i eliminacja Jako że przeciwciało monoklonalne rawulizumab jest immunoglobuliną gamma (IgG), oczekuje się, że związek ten jest metabolizowany w taki sam sposób, jak wszystkie endogenne cząsteczki IgG (ulega degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych) i podlega podobnemu procesowi eliminacji. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneRawulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Średnie (SD) wartości okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji i klirensu rawulizumabu u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH, pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS oraz dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Szacowana centralna objętość dystrybucji oraz parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji po podaniu rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne | Dorośli oraz dzieci i młodzież z PNH | Dorośli oraz dzieci i młodzież z aHUS | Dorośli pacjenci z gMG | Dorośli pacjenci z NMOSD | | Szacowana centralna objętość dystrybucji (litry)Średnia (SD) | Dorośli: 3,44 (0,66) Dzieci i młodzież: 2,87 (0,60) | Dorośli: 3,25 (0,61) Dzieci i młodzież: 1,14 (0,51) | 3,42 (0,756) | 2,91 (0,571) | | Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (litry)Średnia (SD) | 5,30 (0,9) | 5,22 (1,85) | 5,74 (1,16) | 4,77 (0,819) | | Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (dni)Średnia (SD) | 49,6 (9,1) | 51,8 (16,2) | 56,6 (8,36) | 64,3 (11,0) | | Klirens (litry/dzień) Średnia (SD) | 0,08 (0,022) | 0,08 (0,04) | 0,08 (0,02) | 0,05 (0,016) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneSkróty: aHUS − atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome ); gMG − uogólniona miastenia (ang. generalised myasthenia gravis ); NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder ); PNH − napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria ); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Liniowość lub nieliniowość W badanych zakresach dawek i schematach rawulizumab charakteryzował się farmakokinetyką proporcjonalną do dawki i liniową w czasie. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD — u pacjentów o większej masie ciała obserwuje się niższą ekspozycję. Proponowane dawkowanie w oparciu o masę ciała przedstawiono w punkcie 4.2, w Tabeli 1, w Tabeli 3 i w Tabeli 4. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku (pacjenci w podeszłym wieku) bądź zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki nie stwierdzono jednak wpływu płci, wieku, rasy ani czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu u badanych zdrowych ochotników ani u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD. Dlatego nie uważa się, by konieczne było dostosowywanie dawki. Farmakokinetykę rawulizumabu badano u pacjentów z aHUS z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych. Nie zaobserwowano żadnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w tych podgrupach pacjentów, w tym wśród pacjentów z białkomoczem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję na zwierzętach z zastosowaniem rawulizumabu, lecz przeprowadzono badania na myszach z zastosowaniem zastępczego mysiego przeciwciała o właściwościach inhibitora układu dopełniacza – cząsteczki BB5.1. W badaniach na myszach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki nie zaobserwowano wyraźnego wpływu związanego z leczeniem ani działań niepożądanych. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę rawulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci młodych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości rawulizumabu. Dane niekliniczne, wynikające z prowadzonych na myszach badań nieklinicznych z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Polisorbat 80 Arginina Sacharoza Woda do wstrzykiwań Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rozcieńczania roztworu należy używać jako rozcieńczalnika wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 18 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneWykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 6 godzin w temperaturze pokojowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C–8 C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: jedna fiolka. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 3 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneUltomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 11 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 50 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneNie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. Należy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy stosować się do poniższych tabel referencyjnych dotyczących dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneMinimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 6. i Tabeli 7. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 4 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 26. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawkanasycająca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 6 | 6 | 12 | | od ≥20 do <30 | 900 | 9 | 9 | 18 | | od ≥30 do <40 | 1200 | 12 | 12 | 24 | | od ≥40 do <60 | 2400 | 24 | 24 | 48 | | od ≥60 do <100 | 2700 | 27 | 27 | 54 | | ≥100 | 3000 | 30 | 30 | 60 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 27. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka podtrzymująca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 6 | 6 | 12 | | od ≥20 do <30 | 2100 | 21 | 21 | 42 | | od ≥30 do <40 | 2700 | 27 | 27 | 54 | | od ≥40 do <60 | 3000 | 30 | 30 | 60 | | od ≥60 do <100 | 3300 | 33 | 33 | 66 | | ≥100 | 3600 | 36 | 36 | 72 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 28. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka uzupełniająca (mg) | Objętośćproduktuleczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥40 do <60 | 600 | 6 | 6 | 12 | | 1200 | 12 | 12 | 24 | | 1500 | 15 | 15 | 30 | | od ≥60 do <100 | 600 | 6 | 6 | 12 | | 1500 | 15 | 15 | 30 | | 1800 | 18 | 18 | 36 | | ≥100 | 600 | 6 | 6 | 12 | | 1500 | 15 | 15 | 30 | | 1800 | 18 | 18 | 36 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 5 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. Nie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneNależy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy zapoznać się z poniższymi tabelami referencyjnymi dotyczącymi dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Minimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 8. i Tabeli 9. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 29. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka nasycająca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 60 | 60 | 120 | | od ≥20 do <30 | 900 | 90 | 90 | 180 | | od ≥30 do <40 | 1200 | 120 | 120 | 240 | | od ≥40 do <60 | 2400 | 240 | 240 | 480 | | od ≥60 do <100 | 2700 | 270 | 270 | 540 | | ≥100 | 3000 | 300 | 300 | 600 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 30. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka podtrzymująca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 60 | 60 | 120 | | od ≥20 do <30 | 2100 | 210 | 210 | 420 | | od ≥30 do <40 | 2700 | 270 | 270 | 540 | | od ≥40 do <60 | 3000 | 300 | 300 | 600 | | od ≥60 do <100 | 3300 | 330 | 330 | 660 | | ≥100 | 3600 | 360 | 360 | 720 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela31. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka uzupełniająca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥40 do <60 | 600 | 60 | 60 | 120 | | 1200 | 120 | 120 | 240 | | 1500 | 150 | 150 | 300 | | od ≥60 do <100 | 600 | 60 | 60 | 120 | | 1500 | 150 | 150 | 300 | | 1800 | 180 | 180 | 360 | | ≥100 | 600 | 60 | 60 | 120 | | 1500 | 150 | 150 | 300 | | 1800 | 180 | 180 | 360 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Ultomiris to postać rawulizumabu wytwarzanego w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) drogą rekombinacji DNA. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 3 ml zawiera 300 mg rawulizumabu (100 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (4,6 mg na fiolkę o pojemności 3 ml) Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 11 ml zawiera 1100 mg rawulizumabu (100 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (16,8 mg na fiolkę o pojemności 11 ml) Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka o pojemności 30 ml zawiera 300 mg rawulizumabu (10 mg/ml). Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód (115 mg na fiolkę o pojemności 30 ml) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtawego, o pH 7,4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty do przejrzystego roztwór o lekko białawym zabarwieniu i pH 7,0. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria , PNH) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała 10 kg lub większej z PNH: - u pacjentów z hemolizą i jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; - u pacjentów, którzy są klinicznie stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome , aHUS) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 10 kg z aHUS, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub u których stosowano ekulizumab przez co najmniej 3 miesiące i wykazano odpowiedź na ekulizumab. Uogólniona miastenia (ang. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wskazania do stosowaniageneralised myasthenia gravis , gMG) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania jako terapia dodatkowa do standardowego leczenia dorosłych pacjentów z gMG, u których występują przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholiny (ang. anti-acetylcholine receptor , AChR). Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z NMOSD z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw akwaporynie 4 (ang. aquaporin-4 , AQP4) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rawulizumab musi być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub zaburzeniami neurozapalnymi. Dawkowanie Dorośli pacjenci z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD Zalecany schemat dawkowania obejmuje podanie dawki nasycającej drogą infuzji dożylnej, a następnie podawanie tą samą drogą dawek podtrzymujących. Podawane dawki należy określić w oparciu o masę ciała pacjenta, w sposób przedstawiony w Tabeli 1. U dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) dawki podtrzymujące należy podawać co 8 tygodni, rozpoczynając po 2 tygodniach od podania dawki nasycającej. Dozwolone są sporadyczne odstępstwa od schematu dawkowania o ± 7 dni względem zaplanowanego dnia infuzji (z wyjątkiem pierwszej dawki podtrzymującej rawulizumabu), lecz kolejna dawka powinna zostać podana zgodnie z pierwotnym schematem. Tabela 1. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml DawkowanieSchemat dawkowania rawulizumabu w oparciu o masę ciała u dorosłych z masą ciała 40 kg lub większą CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg) | Dawka nasycająca (mg) | Dawka podtrzymująca (mg)* | Odstęp międzydawkami | | od ≥40 do <60 | 2400 | 3000 | Co 8 tygodni | | od ≥60 do <100 | 2700 | 3300 | Co 8 tygodni | | ≥100 | 3000 | 3600 | Co 8 tygodni |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie* Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub którzy przechodzą z leczenia ekulizumabem lub rawulizumabem w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych, znajdują się w Tabeli 2. Tabela 2. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Populacja | Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masę ciała | Czas podania pierwszej dożylnej dawki podtrzymującej rawulizumabu w oparciu o masę ciała | | Pacjenci obecnie nieleczeni rawulizumabem lub ekulizumabem | Na początku leczenia | 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu | | Pacjenci obecnie leczeni ekulizumabem | W porze przyjęcia następnej zaplanowanej dawki ekulizumabu | 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu | | Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postaci podskórnej* | Nie dotyczy | 1 tydzień po ostatniej podskórnej dawce podtrzymującej rawulizumabu |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie*Wyłącznie dorośli pacjenci z PNH lub aHUS. Dzieci i młodzież z PNH lub aHUS Dzieci i młodzież o masie ciała ≥40 kg Tych pacjentów należy leczyć zgodnie z zaleceniami dawkowania dla osób dorosłych (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg Dawki zależne od masy ciała i odstępy między dawkami stosowane u dzieci i młodzieży o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg przedstawiono w Tabeli 3. U pacjentów zmieniających leczenie ekulizumabem na leczenie rawulizumabem dawkę nasycającą rawulizumabu należy podać 2 tygodnie po ostatnim wlewie ekulizumabu, a następnie podawać dawki podtrzymujące zgodnie ze schematem dawkowania opartym na masie ciała przedstawionym w Tabeli 3, rozpoczynając 2 tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Tabela 3. 2 Schemat dawkowania rawulizumabu w oparciu o masę ciała u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 40 kg CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg) | Dawka nasycająca (mg) | Dawka podtrzymująca (mg)* | Odstęp międzydawkami | | od ≥10 do <20 | 600 | 600 | Co 4 tygodnie | | od ≥20 do <30 | 900 | 2100 | Co 8 tygodni | | od ≥30 do <40 | 1200 | 2700 | Co 8 tygodni |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie* Pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z PNH o masie ciała poniżej 30 kg. Zalecane dawkowanie w przypadku tych pacjentów jest oparte na dawkowaniu stosowanym u dzieci i młodzieży z aHUS, na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (PK/PD) dostępnych dla pacjentów z aHUS i PNH leczonych rawulizumabem. PNH to choroba przewlekła, dlatego zaleca się stosowanie rawulizumabu przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). W przypadku aHUS leczenie rawulizumabem w celu zniesienia objawów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) powinno trwać minimum 6 miesięcy, po czym długość leczenia należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml DawkowaniePacjenci narażeni na wyższe ryzyko nawrotu TMA stwierdzone przez lekarza prowadzącego leczenie (lub w razie wskazań klinicznych) mogą wymagać przewlekłego leczenia (patrz punkt 4.4). U pacjentów dorosłych z gMG lub NMOSD leczenie rawulizumabem badano wyłącznie w przypadku podawania przewlekłego (patrz punkt 4.4). Rawulizumabu nie badano u pacjentów z gMG klasy V wg MGFA. Dawkowanie uzupełniające po leczeniu z zastosowaniem wymiany osocza ( ang. plasma exchange, PE), plazmaferezy ( ang. plasmapheresis, PP) lub dożylnego preparatu immunoglobulin ( ang. intravenous immunoglobulin, IVIg) Wykazano, że wymiana osocza (PE), plazmafereza (PP) i dożylny preparat immunoglobulin (IVIg) zmniejszają stężenie rawulizumabu w surowicy. W przypadku PE, PP lub IVIg wymagana jest uzupełniająca dawka rawulizumabu (Tabela 4). Tabela 4. Uzupełniająca dawka rawulizumabu po PP, PE lub IVIg CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg) | Ostatnia dawkarawulizumabu (mg) | Dawka uzupełniająca (mg) po każdym zabiegu PE lub PP | Dawka uzupełniająca (mg) po zakończeniu cyklu IVIg | | od ≥40 do <60 | 2400 | 1200 | 600 | | 3000 | 1500 | | od ≥60 do <100 | 2700 | 1500 | 600 | | 3300 | 1800 | | ≥100 | 3000 | 1500 | 600 | | 3600 | 1800 | | Czas podania uzupełniającej dawkirawulizumabu | W ciągu 4 godzin po każdymzabiegu PE lub PP | W ciągu 4 godzin pozakończeniu cyklu IVIg |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml DawkowanieSkróty: IVIg = dożylny preparat immunoglobulin, kg = kilogram, PE = wymiana osocza, PP = plazmafereza Zmiana leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej na leczenie rawulizumabem w postaci podskórnej W fazie podtrzymującej dorośli pacjenci z PNH lub aHUS leczeni rawulizumabem w postaci dożylnej mają możliwość zmiany leczenia na leczenie rawulizumabem w postaci podskórnej, o ile lekarz prowadzący wyrazi na to zgodę. Zalecenia odnoszące się do dawkowania w przypadku podskórnej dawki podtrzymującej, patrz punkt 4.2 charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) dotyczącej produktu Ultomiris roztwór do wstrzykiwań we wkładzie. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej u pacjentów leczonych wcześniej rawulizumabem w postaci dożylnej znajdują się w Tabeli 5. Tabela 5. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia r awulizumabem w postaci podskórnej (dorośli pacjenci z PNH lub aHUS) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Populacja | Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masęciała | Czas podania pierwszej podskórnej dawki podtrzymującej rawulizumabu490 mg | | Pacjenci obecnie leczenirawulizumabem w postaci dożylnej | Nie dotyczy | 8 tygodni po ostatniej dożylnej dawce podtrzymującej rawulizumabu |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml DawkowanieSzczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD w wieku 65 lat i powyżej. Nie ma danych wskazujących na konieczność stosowania specjalnych środków ostrożności w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku, jednak doświadczenie ze stosowania rawulizumabu w badaniach klinicznych w grupie pacjentów w podeszłym wieku z PNH, aHUS lub NMOSD jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak dane farmakokinetyczne sugerują brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml DawkowanieDzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale nie jest możliwe sformułowanie zaleceń. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rawulizumabu u dzieci i młodzieży z gMG ani NMOSD. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do infuzji dożylnej. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podania podskórnego. Produkt leczniczy należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm i nie należy go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Nie mieszać produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z produktami leczniczymi Ultomiris 300 mg/3 ml lub 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml DawkowanieUltomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostarczany w fiolkach o pojemności 3 ml i 11 ml (100 mg/ml) i konieczne jest jego rozcieńczenie do końcowego stężenia 50 mg/ml. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Ultomiris należy podawać drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Minimalny czas infuzji wynosi od 0,17 do 1,3 godziny (od 10 do 75 minut) w zależności od masy ciała (patrz Tabela 6 i Tabela 7 poniżej). Tabela 6. Szybkość podawania dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka nasycająca (mg) | Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) | Dawka podtrzymująca (mg) | Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) | | od ≥10 do <20b | 600 | 45 (0,8) | 600 | 45 (0,8) | | od ≥20 do <30b | 900 | 35 (0,6) | 2100 | 75 (1,3) | | od ≥30 do <40b | 1200 | 31 (0,5) | 2700 | 65 (1,1) | | od ≥40 do 60 | 2400 | 45 (0,8) | 3000 | 55 (0,9) | | od ≥60 do <100 | 2700 | 35 (0,6) | 3300 | 40 (0,7) | | ≥100 | 3000 | 25 (0,4) | 3600 | 30 (0,5) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowaniea Masa ciała w czasie leczenia. b Wyłącznie dla wskazań PNH i aHUS. Tabela 7. Szybkość podawania uzupełniających dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka uzupełniającab (mg) | Minimalny czas trwania infuzjiminuty (godziny) | | od ≥40 do <60 | 600 | 15 (0,25) | | 1200 | 25 (0,42) | | 1500 | 30 (0,50) | | od ≥60 do <100 | 600 | 12 (0,20) | | 1500 | 22 (0,36) | | 1800 | 25 (0,42) | | ≥100 | 600 | 10 (0,17) | | 1500 | 15 (0,25) | | 1800 | 17 (0,28) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowaniea Masa ciała w czasie leczenia. b Dobór uzupełniającej dawki rawulizumabu – patrz Tabela 4. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przed podaniem produktu leczniczego Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dostarczanego w fiolce o pojemności 30 ml (10 mg/ml) drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej konieczne jest jego rozcieńczenie do końcowego stężenia 5 mg/ml. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy Ultomiris należy podawać drogą infuzji dożylnej. Minimalny czas infuzji wynosi od 0,4 do 3,3 godziny (od 22 do 194 minut) w zależności od masy ciała (patrz Tabela 8 i Tabela 9 poniżej). Tabela 8. Szybkość podawania dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg)a | Dawkanasycająca (mg) | Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) | Dawka podtrzymująca (mg) | Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) | | od ≥10 do <20b | 600 | 113 (1,9) | 600 | 113 (1,9) | | od ≥20 do <30b | 900 | 86 (1,5) | 2100 | 194 (3,3) | | od ≥30 do <40b | 1200 | 77 (1,3) | 2700 | 167 (2,8) | | od ≥40 do <60 | 2400 | 114 (1,9) | 3000 | 140 (2,3) | | od ≥60 do <100 | 2700 | 102 (1,7) | 3300 | 120 (2,0) | | ≥100 | 3000 | 108 (1,8) | 3600 | 132 (2,2) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowaniea Masa ciała w czasie leczenia. b Wyłącznie dla wskazań PNH i aHUS. Tabela 9. Szybkość podawania uzupełniających dawek produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowanie| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka uzupełniającab (mg) | Minimalny czas trwania infuzji minuty (godziny) | | od ≥40 do <60 | 600 | 30 (0,5) | | 1200 | 60 (1,0) | | 1500 | 72 (1,2) | | od ≥60 do <100 | 600 | 23 (0,4) | | 1500 | 60 (1,0) | | 1800 | 65 (1,1) | | ≥100 | 600 | 22 (0,4) | | 1500 | 60 (1,0) | | 1800 | 65 (1,1) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dawkowaniea Masa ciała w czasie leczenia. b Dobór uzupełniającej dawki rawulizumabu – patrz Tabela 4. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Pacjenci z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis w momencie rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). - Pacjenci niemający aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis , chyba że będą otrzymywać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenie meningokokowe Ze względu na mechanizm działania rawulizumabu jego stosowanie zwiększa podatność pacjenta na zakażenie meningokokowe/posocznicę meningokokową (wywołane przez Neisseria meningitidis ). Możliwe jest wystąpienie choroby meningokokowej wywołanej przez dowolną grupę serologiczną (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia konieczne jest zaszczepienie wszystkich pacjentów przeciwko zakażeniom meningokokowym na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem, chyba że ryzyko związane z opóźnieniem leczenia rawulizumabem przeważa nad ryzykiem związanym z wystąpieniem zakażenia meningokokowego. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjentom, u których rozpoczęto leczenie rawulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu zaszczepienia przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W 135 i B, jeśli są dostępne. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni lub ponownie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Jeśli u pacjenta dokonywana jest zmiana leczenia z ekulizumabu, lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent ma aktualne szczepienie przeciwko meningokokom według krajowych wytycznych w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów leczonych rawulizumabem i u pacjentów leczonych innymi inhibitorami końcowej fazy aktywacji dopełniacza zgłaszano występowanie ciężkich lub śmiertelnych przypadków zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej. Każdego pacjenta należy monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokowego i posocznicy meningokokowej. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a także o konieczności podjęcia działań celem niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz powinien wręczyć pacjentowi broszurę dla pacjenta oraz kartę bezpieczeństwa pacjenta. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem zaleca się rozpoczęcie szczepień pacjentów zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościSzczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami wyzwalanymi przez dopełniacz, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej. Dlatego po wykonaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów chorobowych. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat muszą zostać zaszczepieni przeciwko zakażeniom wywołanym przez bakterie Haemophilus influenzae i pneumokoki, przy czym w każdej grupie wiekowej należy się ściśle stosować do krajowych zaleceń dotyczących szczepień. Inne zakażenia układowe Należy zachować ostrożność podczas podawania rawulizumabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. Rawulizumab hamuje końcową fazę aktywacji dopełniacza, dlatego pacjenci mogą być bardziej podatni na zakażenia wywołane przez gatunki z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościZgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentom należy udostępnić informacje znajdujące się w ulotce dla pacjenta w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach przedmiotowych i podmiotowych. Lekarze powinni informować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce. Reakcje związane z infuzją Podanie rawulizumabu może wywołać ogólnoustrojowe reakcje związane z infuzją oraz reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku ogólnoustrojowych reakcji związanych z infuzją, jeżeli dojdzie do wystąpienia objawów niestabilności układu sercowo-naczyniowego lub niewydolności układu oddechowego, należy przerwać podawanie rawulizumabu i wdrożyć odpowiednie środki wspomagające. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzerwanie leczenia u pacjentów z PNH Jeśli pacjent z PNH przerwie leczenie rawulizumabem, należy go ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej, rozpoznawanej na podstawie zwiększenia aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase , LDH) w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny, bądź ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu. Każdego pacjenta przerywającego leczenie rawulizumabem należy monitorować przez co najmniej 16 tygodni, aby umożliwić wykrycie hemolizy i innych reakcji. Jeśli po przerwaniu leczenia wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy, w tym zwiększona aktywność LDH, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzerwanie leczenia u pacjentów z aHUS Brak jest danych dotyczących przerwania leczenia rawulizumabem. W długoterminowym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym przerwanie leczenia inhibitorem białka dopełniacza C5 (ekulizumabem) skutkowało 13,5-krotnie wyższą częstością nawrotów TMA i wiązało się z trendem w kierunku zmniejszonej czynności nerek w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie. Jeśli u pacjentów konieczne jest przerwanie leczenia rawulizumabem, należy ich na bieżąco dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TMA. Monitorowanie może jednak okazać się niewystarczające, aby przewidzieć ciężkie powikłania w postaci TMA lub im zapobiec. Powikłania w postaci TMA po przerwaniu leczenia można rozpoznać na podstawie obecności dowolnego z poniższych objawów: - Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch z następujących wyników badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub maksymalną liczbą płytek krwi podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie aktywności LDH w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem (wyniki należy potwierdzić drugim pomiarem). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności- Dowolny z następujących objawów TMA: zmiana stanu psychicznego lub drgawki bądź inne pozanerkowe objawy TMA, w tym nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, zapalenie osierdzia, objawy ze strony układu pokarmowego/biegunka lub zakrzepica. Jeśli powikłania w postaci TMA wystąpią po przerwaniu leczenia rawulizumabem, należy rozważyć wznowienie leczenia rawulizumabem, zaczynając od dawki nasycającej, a następnie stosując dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia u pacjentów z gMG Biorąc pod uwagę, że gMG jest chorobą przewlekłą, pacjentów osiągających korzyść z leczenia rawulizumabem, którzy przerywają leczenie, należy monitorować pod kątem objawów choroby podstawowej. Jeśli objawy gMG wystąpią po przerwaniu leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościPrzerwanie leczenia u pacjentów z NMOSD Biorąc pod uwagę, że NMOSD jest chorobą przewlekłą, pacjentów osiągających korzyść z leczenia rawulizumabem, którzy przerywają leczenie, należy monitorować pod kątem nawrotu NMOSD. Jeśli objawy nawrotu NMOSD wystąpią po przerwaniu leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. Zmiana leczenia ekulizumabem na leczenie rawulizumabem U pacjentów z gMG, którzy nie wykazują odpowiedzi na zatwierdzony schemat dawkowania ekulizumabu, leczenie rawulizumabem nie jest zalecane. Zawartość sodu Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 0,18 g sodu w 72 ml w przypadku dawki maksymalnej, co odpowiada 9,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościUltomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy zawiera 2,65 g sodu w 720 ml w przypadku dawki maksymalnej, co odpowiada 133% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ rawulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, rawulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu. Wskazówki dotyczące równoczesnego leczenia z zastosowaniem PE, PP lub IVIg, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 8 miesięcy po okresie leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rawulizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem rawulizumabu (patrz punkt 5.3). Przeprowadzono badania dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję u myszy z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, w których oceniano wpływ hamowania białka C5 dopełniacza na układ rozrodczy. W badaniach tych nie stwierdzono swoistego szkodliwego wpływu na reprodukcję związanego z badanym produktem leczniczym. Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, rawulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBadania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). U kobiet w ciąży można rozważyć stosowanie rawulizumabu po dokonaniu oceny ryzyka i korzyści. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rawulizumab przenika do mleka ludzkiego. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa, wynikających ze spożycia mleka matek poddawanych leczeniu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Ze względu na to, że wiele produktów leczniczych oraz immunoglobulin jest wydzielanych do mleka ludzkiego, a także z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia rawulizumabem i w okresie do 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Nie przeprowadzono swoistych badań nieklinicznych dotyczących wpływu rawulizumabu na płodność. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki (BB5.1) nie stwierdzono działań niepożądanych wpływających na płodność u leczonych samic ani samców. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ultomiris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi rawulizumabu (w postaci dożylnej) są: ból głowy (26,6%), zapalenie nosa i gardła (17,5%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,8%), biegunka (14,2%), gorączka (12,2%), nudności (12,2%), ból stawów (11,3%), zmęczenie (11.2%), ból pleców (10,4%) i ból brzucha (10,1%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są zakażenie meningokokowe (0,6%), w tym posocznica meningokokowa i meningokokowe zapalenie mózgu (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 10 zestawiono działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (postacie dożylne). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądaneDziałania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 10. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Bardzo często (≥1/10) | Często(≥1/100 do <1/10) | Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie górnych drógoddechowych, zapalenie nosa i gardła | Zakażenie dróg moczowych | Zakażeniemeningokokowea, zakażenie gonokokoweb | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwośćd | Reakcja anafilaktycznac, | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka, nudności, ból brzucha | Wymioty, niestrawność | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Pokrzywka, wysypka, świąd | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej | Ból stawów, ból pleców | Ból mięśni, kurcze mięśni | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka, zmęczenie | Choroba grypopodobna, dreszcze, osłabienie | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Reakcja związanaz infuzją | |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądanea Zakażenie meningokokowe obejmuje preferowane terminy „zakażenie meningokokowe”, „posocznica meningokokowa” oraz „meningokowe zapalenie mózgu”. b Zakażenie gonokokowe obejmuje rozsiane zakażenie gonokokowe. c Oszacowano na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. d Nadwrażliwość jest terminem grupowania dla preferowanego terminu „nadwrażliwość na lek ze związkiem przyczynowym” i dla preferowanego terminu „nadwrażliwość”. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenie meningokokowe/posocznica meningokokowa/zapalenie mózgu Szczepienie obniża ryzyko rozwoju zakażeń meningokokowych, ale nie eliminuje go całkowicie. W badaniach klinicznych u <1% pacjentów wystąpiły ciężkie przypadki zakażenia meningokokowego w czasie leczenia rawulizumabem; wszyscy pacjenci byli dorosłymi pacjentami z PNH lub NMOSD i byli wcześniej zaszczepieni. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądaneSzczegółowe informacje na temat zapobiegania zakażeniom meningokokowym i leczenia podejrzewanego zakażenia meningokokowego, patrz punkt 4.4. U pacjentów leczonych rawulizumabem zakażenia meningokokowe miały postać posocznicy meningokokowej i meningokokowego zapalenia mózgu. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia meningokokowego, a także o konieczności niezwłocznego uzyskania pomocy lekarskiej w przypadku ich wystąpienia. Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją występowały często (≥1%). Zdarzenia te, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i przejściowym charakterze, obejmowały ból pleców, ból brzucha, kurcze mięśni, spadek ciśnienia tętniczego, podwyższenie ciśnienia tętniczego, dreszcze, dyskomfort w kończynach, nadwrażliwość na lek (reakcja alergiczna), zaburzenia smaku i senność. Te reakcje nie wymagały przerwania leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądaneImmunogenność W badaniach pacjentów dorosłych z PNH (N = 475), badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (N = 13), badaniach pacjentów z aHUS (N = 89), badaniu pacjentów z gMG (N = 86) i w badaniu pacjentów z NMOSD (N = 58) stwierdzono 2 (0,3%) przypadki występowania przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia rawulizumabem (u jednego pacjenta dorosłego z PNH i u jednego pacjenta dorosłego z aHUS). Wystąpienie tych przeciwciał przeciwlekowych miało charakter przejściowy, miano przeciwciał było niskie, a ich obecność nie była skorelowana z odpowiedzią kliniczną ani zdarzeniami niepożądanymi. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) U dzieci i młodzieży z PNH (w wieku od 9 do 17 lat) zakwalifikowanych do badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z PNH. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z PNH były ból brzucha i zapalenie nosa i gardła, które wystąpiły u 2 pacjentów (15,4%). Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) U dzieci i młodzieży ze stwierdzonym aHUS (w wieku od 10 miesięcy do poniżej 18 lat) zakwalifikowanych do badania ALXN1210-aHUS-312 profil bezpieczeństwa rawulizumabu wydawał się podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z aHUS. Profil bezpieczeństwa w różnych podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży wydaje się podobny. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 2 lat są ograniczone do czterech pacjentów. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży była gorączka (32,3%). Uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG) Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z gMG. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego Rawulizumabu nie badano u dzieci i młodzieży z NMOSD. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy natychmiast przerwać infuzję, a pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA43 Mechanizm działania Rawulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG 2/4K , które w sposób swoisty wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na składniki C5a (prozapalna anafilatoksyna) i C5b (podjednostka inicjująca powstanie kompleksu atakującego błonę [ang. membrane attack complex , MAC lub C5b-9]) i zapobiegając wytwarzaniu C5b-9. Rawulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Działanie farmakodynamiczne W badaniach III fazy u pacjentów dorosłych, jak również u dzieci i młodzieży z PNH leczonych rawulizumabem, zarówno wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, jak i otrzymujących uprzednio ekulizumab, obserwowano natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy (stężenie <0,5 µg/ml) przed końcem pierwszej infuzji, które utrzymywało się przez cały 26-tygodniowy okres leczenia u wszystkich pacjentów. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneObserwowano także natychmiastowe, całkowite zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS, u dorosłych pacjentów z gMG i u dorosłych pacjentów z NMOSD przed końcem pierwszej infuzji, które utrzymywało się przez cały główny okres leczenia. Zakres i czas trwania odpowiedzi farmakodynamicznej u pacjentów z PNH, aHUS, gMG i NMOSD zależały od ekspozycji na rawulizumab. Obserwowano korelację między wartością stężenia wolnej postaci białka C5 poniżej 0,5 µg/ml a maksymalną kontrolą hemolizy wewnątrznaczyniowej i całkowitym hamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza. U pacjentów z gMG aktywacja końcowego układu dopełniacza prowadzi do powstawania kompleksu atakującego błonę (MAC) na połączeniu nerwowo-mięśniowym i do upośledzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z NMOSD aktywacja końcowego układu dopełniacza prowadzi do powstawania kompleksu atakującego błonę (MAC) i powstawania stanu zapalnego zależnego od C5a, który skutkuje nekrozą astrocytów i uszkodzeniem otaczających komórek glejowych i neuronów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z PNH oceniono w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu: - w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza; - w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRawulizumab podawano zgodnie z zalecanym dawkowaniem opisanym w punkcie 4.2 (4 infuzje rawulizumabu w ciągu 26 tygodni), natomiast ekulizumab podawano zgodnie z zarejestrowanym schematem dawkowania ekulizumabu: 600 mg co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 900 mg co 2 tygodnie (15 infuzji w ciągu 26 tygodni). Przed rozpoczęciem lub w momencie rozpoczęcia leczenia rawulizumabem bądź ekulizumabem pacjenci byli szczepieni przeciwko zakażeniom meningokokowym lub otrzymywali zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu. W żadnym z badań III fazy nie występowały znaczące różnice pomiędzy grupami leczenia otrzymującymi rawulizumab i ekulizumab pod względem charakterystyki demograficznej i początkowej. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab w obu badaniach III fazy. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneBadanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (ALXN1210-PNH-301) Badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza było trwającym 26- tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 246 pacjentów, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania. Do tego badania kwalifikowali się wyłącznie pacjenci, u których wykazano wysoką aktywność choroby, definiowaną jako aktywność LDH ≥1,5 × górna granica normy (GGN) w czasie badań przesiewowych w połączeniu z obecnością co najmniej 1 z następujących objawów przedmiotowych lub podmiotowych związanych z PNH w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badania przesiewowe: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl), ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe w wywiadzie (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu bądź przetoczenie w przeszłości koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) z powodu PNH. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePonad 80% pacjentów w obu grupach leczenia było poddanych przetoczeniu w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. W większości populacji badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza występowała nasilona hemoliza na początku badania; u 86,2% włączonych pacjentów występowała zwiększona aktywność LDH ≥3 × GGN, co w przypadku PNH uważa się za bezpośrednią miarę hemolizy wewnątrznaczyniowej. Tabela 11 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 11. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Rawulizumab(N = 125) | Ekulizumab(N = 121) | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 37,9 (14,90) | 39,6 (16,65) | | rozpoznania PNH | Mediana | 34,0 | 36,5 | | Min., maks. | 15; 81 | 13; 82 | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 44,8 (15,16) | 46,2 (16,24) | | otrzymania pierwszej infuzji | Mediana | 43,0 | 45,0 | | w badaniu | Min., maks. | 18; 83 | 18; 86 | | Płeć (n, %) | Mężczyźni | 65 (52,0) | 69 (57,0) | | Kobiety | 60 (48,0) | 52 (43,0) | | Aktywność LDH przed leczeniem | Średnia (SD) | 1633,5 (778,75) | 1578,3 (727,06) | | Mediana | 1513,5 | 1445,0 | | Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) w ciągu12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) | | Przetoczone jednostki KKCz | Ogółem | 925 | 861 | | w ciągu 12 miesięcy przed | Średnia (SD) | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) | | podaniem pierwszej dawki | Mediana | 6,0 | 6,0 | | Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów | Mediana | 33,6 | 34,2 | | Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów | Mediana | 93,8 | 92,4 | | Pacjenci z dowolnymi | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) | | zaburzeniami związanymi z PNHa | | | | | przed udzieleniem świadomej | | | | | zgody | | | | | Niedokrwistość | | 103 (82,4) | 105 (86,8) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | | 81 (64,8) | 75 (62,0) | | Niedokrwistość aplastyczna | | 41 (32,8) | 38 (31,4) | | Niewydolność nerek | | 19 (15,2) | 11 (9,1) | | Zespół mielodysplastyczny | | 7 (5,6) | 6 (5,0) | | Powikłanie ciąży | | 3 (2,4) | 4 (3,3) | | Inneb | | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne”, zgodnie z informacjami podanymi w karcie obserwacji klinicznej, należały: małopłytkowość, przewlekła choroba nerek, pancytopenia, a także szereg innych schorzeń. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: unikanie przetoczeń oraz hemoliza mierzona bezpośrednio na podstawie normalizacji aktywności LDH (aktywność LDH ≤1 × GGN; GGN aktywności LDH wynosi 246 j.m./l). Do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: procentowa zmiana aktywności LDH od początku badania, zmiana jakości życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, czyli unikania przetoczeń KKCz zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole oraz normalizacji aktywności LDH od dnia 29. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznedo dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 1). Rycina 1. Analiza równorzędnych pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUnikanie przetocze ń (%) Rawulizumab (N = 125) 73,6 Ekulizumab (N = 121) 66,1 Ró ż nica (95% CI) 6,8 (-4,7; 18,1) Normalizacja aktywno ś ci Iloraz szans (95% LDH CI) (iloraz szans) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Ró ż nica (95% CI) Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) Zmiana wyniku oceny wg 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) kwestionariusza FACIT-Fatigue Prze ł om hemolityczny (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Stabilizacja st ęż enia 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) hemoglobiny (%) Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); FACIT – ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneBadanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem (ALXN1210-PNH- 302) Badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem było trwającym 26 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 195 pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni (LDH ≤1,5 × GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Wywiad lekarski dotyczący PNH był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab, a ponad 87% pacjentów w obu grupach leczenia nie otrzymało przetoczenia w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. Średni całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów wynosił 60,05%, przy średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji granulocytów wynoszącym 83,30% i średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji monocytów równym 85,86%. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 12 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 12. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Rawulizumab(N = 97) | Ekulizumab(N = 98) | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) | | rozpoznania PNH | Mediana | 32,0 | 35,0 | | Min., maks. | 6; 73 | 11; 74 | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) | | otrzymania pierwszej infuzji | Mediana | 45,0 | 49,0 | | w badaniu | Min., maks. | 18; 79 | 23; 77 | | Płeć (n, %) | Mężczyźni | 50 (51,5) | 48 (49,0) | | Kobiety | 47 (48,5) | 50 (51,0) | | Aktywność LDH przed leczeniem | Średnia (SD) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) | | Mediana | 224,0 | 234,0 | | Liczba pacjentów, którym przetoczono KKCz/krew pełnąw ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) | | Przetoczone jednostki KKCz/krwi | Ogółem | 103 | 50 | | pełnej w ciągu 12 miesięcy przed | Średnia (SD) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) | | podaniem pierwszej dawki | Mediana | 4,0 | 2,5 | | Pacjenci z dowolnymi | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) | | zaburzeniami związanymi z PNHa | | | | | przed udzieleniem świadomej | | | | | zgody | | | | | Niedokrwistość | | 64 (66,0) | 67 (68,4) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | | 47 (48,5) | 48 (49,0) | | Niedokrwistość aplastyczna | | 34 (35,1) | 39 (39,8) | | Niewydolność nerek | | 11 (11,3) | 7 (7,1) | | Zespół mielodysplastyczny | | 3 (3,1) | 6 (6,1) | | Powikłanie ciąży | | 4 (4,1) | 9 (9,2) | | Inneb | | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne” należały: neutropenia, zaburzenia czynności nerek, trombopenia, a także szereg innych schorzeń. Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoliza mierzona jako procentowa zmiana aktywności LDH względem początku badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym, jakość życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), unikanie przetoczeń (ang. transfusion avoidance , TA) oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli procentowej zmiany aktywności LDH od początku badania do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 2). Rycina 2. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneRawulizumab (N = 97) Ekulizumab (N = 98) Ró ż nica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneZmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Przełom hemolityczny (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9; 19,0) | | Zmiana wyniku oceny wg kwestionariuszaFACIT-Fatigue | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2; 3,2) | | Unikanie przetoczeń (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3; 15,7) | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny (%) | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4; 13,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNa korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ) . Analiza końcowa skuteczności w tym badaniu obejmowała wszystkich pacjentów kiedykolwiek leczonych rawulizumabem (n=192); mediana czasu trwania leczenia wynosiła 968 dni. Analiza końcowa potwierdziła, że odpowiedzi na leczenie rawulizumabem zaobserwowane w głównym okresie leczenia utrzymywały się przez cały czas trwania badania. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Badanie u osób dorosłych z aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Badanie z udziałem osób dorosłych było wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z udokumentowanym aHUS, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania i u których stwierdzono mikroangiopatię zakrzepową (TMA). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneBadanie obejmowało 26-tygodniowy początkowy okres oceny, a pacjenci mogli wziąć udział w przedłużeniu badania trwającym do 4,5 roku. W sumie do badania włączono 58 pacjentów z udokumentowanym aHUS. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombocytopenic purpura , TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego związanego z toksyną Shiga wytwarzaną przez Escherichia coli (ang. Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome , STEC-HUS). Dwóch pacjentów wyłączono z populacji objętej pełną analizą z powodu potwierdzonego rozpoznania STEC-HUS. U 93% pacjentów na początku badania występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 13 przedstawia dane demograficzne i charakterystykę początkową 56 dorosłych pacjentów włączonych do badania ALXN1210-aHUS-311, którzy stanowili populację objętą pełną analizą. Tabela 13. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób dorosłych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab(N = 56) | | Wiek w czasie pierwszej infuzji (lata) | Średnia (SD) | 42,2 (14,98) | | Min., maks. | 19,5; 76,6 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab(N = 56) | | Płeć Mężczyźni | n (%) | 19 (33,9) | | Rasa Azjatycka Biała Inna | n (%) | 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) | | Przeszczep w wywiadzie | n (%) | 8 (14,3) | | Liczba płytek krwi (109/l) | nMediana (min., maks.) | 5695,25 (18, 473) | | Stężenie hemoglobiny we krwi (g/l) | nMediana (min., maks.) | 5685,00 (60,5, 140) | | Aktywność LDH w surowicy (j.m./l) | nMediana (min., maks.) | 56508,00 (229,5, 3249) | | eGFR (ml/min/1,73 m2) | n (%)Mediana (min., maks.) | 5510,00 (4, 80) | | Pacjenci dializowani | N (%) | 29 (51,8) | | Pacjentki po porodzie | N (%) | 8 (14,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 30 z 56 pacjentów (53,6%), co przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnaliza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-311) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ogółem | Osoby wykazujące odpowiedź | | n | Odsetek (95% CI)a | | Pełna odpowiedź na leczenie TMA | 56 | 30 | 0,536 (0,396, 0,675) | | Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMANormalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny wsurowicy o ≥25% względem wartości początkowej | 565656 | 474333 | 0,839 (0,734, 0,944)0,768 (0,648, 0,887)0,589 (0,452, 0,727) | | Normalizacja parametrówhematologicznych | 56 | 41 | 0,732 (0,607, 0,857) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U czterech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 169., 302., 401. i 407.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 34 z 56 pacjentów (60,7%; 95% CI: 47,0–74,4%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 48 pacjentów (85,7%; 95% CI: 75,7–95,8%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, 47 pacjentów (83,9%; 95% CI: 73,4–94,4%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz 35 pacjentów (62,5%; 95% CI: 48,9%–76,1%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu, po którym uzyskano pełną odpowiedź na leczenie TMA, wynosiła 86 dni (od 7 do 169 dni). Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 118,52 × 10 9 /l na początku badania do 240,34 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 227 × 109/l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). Podobnie średnia wartość aktywności LDH zmniejszała się w porównaniu z wartością początkową w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i utrzymywała przez cały początkowy okres oceny (26 tygodni). Wśród pacjentów, u których występowała PChN w stadium 5, u 67,6% (23/34) wykazano poprawę o co najmniej 1 stadium PChN. Stadium przewlekłej choroby nerek w dalszym ciągu ulegało poprawie u wielu pacjentów (19/30) po osiągnięciu pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU 17 spośród 29 pacjentów, którzy wymagali dializowania w momencie włączenia do badania, możliwe było przerwanie dializ przed końcem dostępnego okresu obserwacji, natomiast 6 z 27 pacjentów, którzy nie byli dializowani na początku badania, było poddawanych dializom w czasie ostatniej dostępnej wizyty obserwacyjnej. W Tabeli 15 zestawiono drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311. Tabela 15. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) | | Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | 48) | początkowej (n = 48) | | 237,96 (73,528) | 114,79 (105,568) | | 232,00 | 125,00 | | 194,46 (58,099) | -519,83 (572,467) | | 176,50 | -310,75 | | Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l | | | względem wartości początkowej | | | z wynikiem potwierdzającym podczas | | | początkowego okresu oceny | | | m/n | 40/56 | | Odsetek (95% CI)* | 0,714 (0,587, 0,842) | | Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* | 32/47 | | 0,681 (0,529, 0,809) | | 2/13 | | 0,154 (0,019, 0,454) | | eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | Średnia (SD) | 48) | początkowej (n = 47) | | Mediana | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) | | 40,00 | 29,00 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ). Stadium 5 uznaje się za najgorszą kategorię, a stadium 1 za najlepszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a Z wyłączeniem pacjentów z PChN w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b Z wyłączeniem pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Uogólniona miastenia (gMG) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z gMG Skuteczność i bezpieczeństwo rawulizumabu u dorosłych pacjentów z gMG oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ALXN1210-MG-306). Pacjenci biorący udział w tym badaniu mogli następnie przejść do otwartego przedłużenia badania, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali rawulizumab. Pacjenci z gMG (z rozpoznaniem co najmniej od 6 miesięcy) z dodatnim testem serologicznym na przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR), klasyfikacją kliniczną wg MGFA ( Myasthenia Gravis Foundation of America ) klasy II do IV i innymi objawami stwierdzonymi na podstawie łącznej punktacji ≥6 w skali oceny czynności dnia codziennego w miastenii (ang. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMyasthenia Gravis Activities of Daily Living , MG-ADL) zostali randomizowani do grupy otrzymującej rawulizumab (N = 86) lub do grupy placebo (N = 89). Pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej (kortykosteroidy, azatiopryna, cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus) mogli kontynuować leczenie przez cały czas trwania badania. Ponadto dozwolone było stosowanie leków ratunkowych (w tym wysokich dawek kortykosteroidu, zabiegów PE/PP lub IVIg), jeśli u pacjenta wystąpiło pogorszenie kliniczne zgodnie z określeniem w protokole badania. Łącznie 162 (92,6%) pacjentów ukończyło 26-tygodniowy okres badania ALXN1210-MG-306 z randomizacją i kontrolą. Początkową charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 16. Większość (97%) pacjentów włączonych do badania była leczona co najmniej jedną terapią immunomodulującą, w tym terapią immunosupresyjną, PE/PP lub IVIg w ciągu ostatnich dwóch lat przed włączeniem do badania. Tabela 16. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-MG-306 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Placebo(N = 89) | Rawulizumab(N = 86) | | Płećmężczyźnikobiety | n (%) | 44 (49,4)45 (50,6) | 42 (48,8)44 (51,2) | | Wiek (lata) w momencie otrzymania pierwszej dawki leku w badaniu | Średnia (SD) (min., maks.) | 53,3 (16,05)(20; 82) | 58,0 (13,82)(19; 79) | | Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) w czasie włączenia do badania | n (%) | 24 (27,0) | 30 (34,9) | | Czas trwania miastenii (MG) od rozpoznania (lata) | Średnia (SD) (min., maks.) Mediana | 10,0 (8,90)(0,5; 36,1)7,6 | 9,8 (9,68)(0,5; 39,5)5,7 | | Początkowa punktacja w skali MG-ADL | Średnia (SD) (min., maks.)Mediana | 8,9 (2,30)(6,0; 15,0)9,0 | 9,1 (2,62)(6,0; 24,0)9,0 | | Początkowa punktacja w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawówmiastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) | Średnia (SD) (min., maks.) Mediana | 14,5 (5,26)(2,0; 27,0)14,0 | 14,8 (5,21)(6,0; 39,0)15,0 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Początkowa klasyfikacja wg MGFAKlasa II (łagodne osłabienie)Klasa III (umiarkowane osłabienie) Klasa IV (ciężkie osłabienie) | n (%) | 39 (44)45 (51)5 (6) | 39 (45)41 (48)6 (7) | | Wcześniejszy przypadek stosowaniaintubacji od czasu rozpoznania (klasa V wg MGFA) | n (%) | 9 (10,1) | 8 (9,3) | | Liczba pacjentów z przebytym przełomem miastenicznym od czasu rozpoznaniaa | n (%) | 17 (19,1) | 21 (24,4) | | Liczba stabilnych terapii immunosupresyjnychb w czasie włączenia do badania01≥2 | n (%) | 8 (9,0)34 (38,2)47 (52,8) | 10 (11,6)40 (46,5)36 (41,9) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Wcześniejsze informacje dotyczące przełomu miastenicznego zostały zebrane na podstawie wywiadu lekarskiego i zgodnie z protokołem badania klinicznego nie podlegały ocenie. b Terapie immunosupresyjne obejmują kortykosteroidy, azatioprynę, cyklofosfamid, cyklosporynę, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub takrolimus. Skróty: maks.− maximum; min. − minimum; MG − miastenia; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MGFA − Myasthenia Gravis Foundation of America (Amerykańska Fundacja Miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana łącznej punktacji w skali MG-ADL od wizyty początkowej do 26. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe również oceniały zmiany od wizyty początkowej do 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia, w tym zmianę łącznej punktacji w ilościowej skali oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii (QMG), odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 5 i 3 punkty w łącznej punktacji odpowiednio w skali QMG i skali MG-ADL, a także zmiany w ocenie jakości życia. Rawulizumab wykazywał statystycznie istotną zmianę łącznej punktacji w skali MG-ADL w porównaniu do placebo. Wyniki w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 17. Tabela 17. Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkty końcowe oceny skuteczności w 26. tygodniu | Placebo(N = 89)Średnia LS (SEM) | Rawulizumab(N = 86)Średnia LS (SEM) | Dane statystyczne do celów porównania | Efekt leczenia (95% CI) | Wartość p (z użyciem modelu efektówmieszanych zpowtarzanymi pomiarami) | | Skala MG-ADL | -1,4 (0,37) | -3,1 (0,38) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -1,6 (-2,6; -0,7) | 0,0009 | | Skala QMG | -0,8 (0,45) | -2,8 (0,46) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -2,0 (-3,2; -0,8) | 0,0009 | | Kwestionariusz MG-QoL15r | -1,6 (0,70) | -3,3 (0,71) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -1,7 (-3,4; 0,1) | 0,0636 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| KwestionariuszNeuro-QoL-fatigue | -4,8 (1,87) | -7,0 (1,92) | Różnica w zmianie względemwartości początkowej | -2,2 (-6,9; 2,6) | 0,3734 a |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Punkt końcowy nie był formalnie testowany pod względem istotności statystycznej; podano nominalną wartość p. Skróty: CI − przedział ufności (ang. confidence interval ); LS − metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); MG-QoL15r − Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale (zrewidowany 15- punktowy kwestionariusz oceny jakości życia w miastenii); Neuro-QoL-fatigue − Neurological Quality of Life Fatigue (kwestionariusz oceny jakości życia w zakresie objawów neurologicznych – zmęczenie); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis ((ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii); SEM − standardowy błąd średniej (ang. standard error of mean ). W badaniu ALXN1210-MG-306 odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali MG-ADL definiowano jako poprawę o co najmniej 3 punkty. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu wynosił 56,7% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 34,1% w grupie placebo (nominalna wartość p = 0,0049). Odpowiedź kliniczną u pacjenta według łącznej punktacji w skali QMG definiowano jako co najmniej 5-punktową poprawę. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w 26. tygodniu wynosił 30,0% w grupie rawulizumabu w porównaniu z 11,3% w grupie placebo (p = 0,0052). Tabela 18 przedstawia ogólne dane dotyczące pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego i pacjentów wymagających leczenia ratunkowego w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną. Tabela 18. Pogorszenie stanu klinicznego i leczenie ratunkowe CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Danestatystyczne | Placebo(N = 89) | Rawulizumab(N = 86) | | Łączna liczba pacjentów z pogorszeniem stanu klinicznego | n (%) | 15 (16,9) | 8 (9,3) | | Łączna liczba pacjentów wymagających leczenia ratunkowegoa | n (%) | 14 (15,7) | 8 (9,3) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Leczenie ratunkowe obejmowało wysokie dawki kortykosteroidu, wymianę osocza/plazmaferezę lub dożylny preparat immunoglobulin. W czasie analizy 150 ze 158 pacjentów, którzy przeszli do otwartego przedłużenia, było w trakcie udziału w badaniu. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali produkt leczniczy ULTOMIRIS w okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną oraz kontynuowali otrzymywanie produktu leczniczego ULTOMIRIS przez pierwsze 34 tygodnie otwartego przedłużenia badania, utrzymywał się efekt leczenia (Rycina 3). U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo w 26-tygodniowym okresie badania z randomizacją i grupą kontrolną i rozpoczęli leczenie produktem leczniczym ULTOMIRIS w okresie otwartego przedłużenia, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie (Rycina 3). Rycina 3. Zmiana względem wartości początkowej w okresie badania z randomizacją i kontrolą w łącznej punktacji w skali MG-ADL (A) i w łącznej punktacji w skali QMG (B) do 60. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodnia włącznie (średnia i 95% CI) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: CI − przedział ufności; MG-ADL − Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (skala oceny czynności dnia codziennego w miastenii); QMG − Quantitative Myasthenia Gravis (ilościowa skala oceny nasilenia klinicznych objawów miastenii) W otwartym przedłużeniu badania klinicyści mieli możliwość dostosowania terapii immunosupresyjnych. Wśród pacjentów obserwowanych przez 34 tygodnie w otwartym przedłużeniu badania 28,0% pacjentów zmniejszyło dobową dawkę kortykosteroidów, a 6,2% pacjentów zaprzestało leczenia kortykosteroidami. Najczęstszą przyczyną zmiany w odniesieniu do leczenia kortykosteroidami była poprawa objawów miastenii podczas leczenia rawulizumabem. Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z NMOSD Skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z NMOSD oraz dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4 oceniano w globalnym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym (ALXN1210-NMO-307). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania ALXN1210-NMO-307 włączono 58 dorosłych pacjentów z NMOSD i dodatnim wynikiem testu serologicznego na występowanie przeciwciał anty-AQP4, obecnością w wywiadzie co najmniej 1 rzutu choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed okresem przesiewowym i wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) wynoszącym ≤ 7. Wcześniejsze leczenie z zastosowaniem terapii immunosupresyjnych (IST) nie było wymagane do zakwalifikowania do badania, a 51,7% pacjentów otrzymywało rawulizumab w monoterapii. Pacjenci poddawani terapii określonymi lekami immunosupresyjnymi (tj. kortykosteroidami, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu lub takrolimusem) mogli kontynuować leczenie w kombinacji z rawulizumabem, pod warunkiem stosowania stabilnej dawki do Tygodnia 106. w ramach badania. Ponadto dozwolone było doraźne leczenie w przypadku wystąpienia rzutu choroby w trakcie badania (w tym z zastosowaniem wysokich dawek kortykosteroidów, PE/PP i IVIg). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 47,4 roku (zakres od 18 do 74 lat) i większość z nich stanowiły kobiety (90%). Średnia wieku w momencie pierwszego wystąpienia objawów NMOSD wynosiła 42,5 roku (zakres od 16 do 73 lat). Charakterystyka początkowa pacjentów przedstawiona jest w Tabeli 19. Tabela 19. Historia choroby i charakterystyka początkowa pacjentów w badaniu ALXN1210-NMO-307 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Danestatystyczne | ALXN1210-NMO-307Rawulizumab(N = 58) | | Wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów klinicznych NMOSD (lata) | Średnia (SD) | 5,2 (6,38) | | Mediana | 2,0 | | Min., maks. | 0,19, 24,49 | | Historyczne wartości rocznego wskaźnika rzutów choroby (ARR) w ciągu 24 miesięcypoprzedzających badania przesiewowe | Średnia (SD) | 1,87 (1,59) | | Mediana | 1,44 | | Min., maks. | 0,5, 6,9 | | Początkowy wynik w skali HAI | Średnia (SD) | 1,2 (1,42) | | Mediana | 1,0 | | Min., maks. | 0, 7 | | Początkowy wynik w skali EDSS | Średnia (SD) | 3,30 (1,58) | | Mediana | 3,25 | | Min., maks. | 0,0, 7,0 | | Stosowanie rytuksymabu w przeszłości | n (%) | 21 (36,2) | | Liczba pacjentów otrzymujących wyłącznie stabilnądawkę kortykosteroidów w momencie włączenia do badania | n (%) | 12 (20,7) | | Liczba pacjentów nieotrzymujących IST w momencie włączenia do badania | n (%) | 30 (51,7) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: ARR − roczny wskaźnik rzutów choroby (ang. annualised relapse rate ); EDSS − rozszerzona skala niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale ); HAI − skala niewydolności ruchowej (ang. Hauser Ambulation Index ); IST − leczenie immunosupresyjne (ang. immunosuppressive therapy ); maks. − maksimum; min. − minimum; NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder) ; SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania ALXN1210-NMO-307 był czas do wystąpienia pierwszego rzutu choroby w czasie badania, potwierdzonego przez niezależną komisję. W trakcie badania nie zaobserwowano wystąpienia potwierdzonych przez komisję rzutów u pacjentów otrzymujących rawulizumab w głównym okresie leczenia. Wszyscy pacjenci leczeni rawulizumabem pozostali wolni od rzutów choroby w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 90,93 tygodnia. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów otrzymujących rawulizumab obserwowano podobny wynik pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli długość czasu do wystąpienia rzutu, niezależnie od tego, czy stosowano jednocześnie IST. Rawulizumabu nie badano w doraźnym leczeniu rzutów u pacjentów z NMOSD. Dzieci i młodzież Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Badanie u dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) Badanie u dzieci i młodzieży (ALXN1210-PNH-304) jest wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy III, prowadzonym z udziałem pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem i nieleczonych w przeszłości inhibitorami układu dopełniacza. Według wyników oceny międzyokresowej łącznie 13 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z PNH ukończyło leczenie rawulizumabem podczas pierwszego okresu oceny (26 tygodni) w ramach badania ALXN1210-PNH-304. Pięciu z 13 pacjentów nigdy nie było leczonych inhibitorami układu dopełniacza, a 8 pacjentów otrzymywało leczenie ekulizumabem przed przystąpieniem do badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWiększość pacjentów była w wieku od 12 do 17 lat podczas pierwszej infuzji (średnia: 14,4 roku), przy czym 2 pacjentów było w wieku poniżej 12 lat (11 lat i 9 lat). Osiem z 13 uczestników stanowiły pacjentki. Średnia masa ciała na początku badania wynosiła 56 kg i mieściła się w zakresie od 37 do 72 kg. Tabela 20 przedstawia historię choroby i początkową charakterystykę pacjentów z populacji dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-PNH-304. Tabela 20. Historia choroby i charakterystyka początkowa (populacja objęta pełną analizą) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami układu dopełniacza(N = 5) | Pacjenci leczeni wcześniej ekulizumabem(N = 8) | | Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji | (N = 4) | (N = 6) | | erytrocytów (%) | | | | Mediana (min., maks.) | 40,05 (6,9; 68,1) | 71,15 (21,2; 85,4) | | Całkowity rozmiar klonu PNH w populacji granulocytów (%)Mediana (min., maks.) | 78,30 (36,8; 99,0) | 91,60 (20,3; 97,6) | | Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz)/krew pełną w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, n (%) | 2 (40,0) | 2 (25,0) | | Liczba przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych | | | | (KKCz)/krwi pełnej w ciągu 12 miesięcy przed | | | | podaniem pierwszej dawki | | | | Łącznie | 10 | 2 | | Mediana (min., maks.) | 5,0 (4; 6) | 1,0 (1; 1) | | Przetoczone jednostki KKCz/krwi pełnej w ciągu | | | | 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | | | | Łącznie | 14 | 2 | | Mediana (min., maks.) | 7,0 (3; 11) | 2,0 (2; 2) | | Pacjenci z dowolnymi zaburzeniami związanymi | 5 (100) | 8 (100) | | z PNH przed udzieleniem świadomej zgody, n (%) | | | | Niedokrwistość | 2 (40,0) | 5 (62,5) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | 2 (40,0) | 5 (62,5) | | Niedokrwistość aplastyczna | 3 (60,0) | 1 (12,5) | | Niewydolność nerek | 2 (40,0) | 2 (25,0) | | Innea | 0 | 1 (12,5) | | Aktywność LDH przed leczeniem (U/l) Mediana (min., maks.) | 588,50 (444; 2269,7) | 251,50 (140,5; 487) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznea Inne zaburzenia związane z PNH zgłaszano jako „zawały nerek i śledziony” oraz „liczne zmiany dotyczące procesu zatorowego”. Uwaga: wartości wyrażone w procentach oparto na całkowitej liczbie pacjentów w każdej kohorcie. Skróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum; PNH – napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ); KKCz – koncentrat krwinek czerwonych. W oparciu o masę ciała pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą rawulizumabu w dniu 1, następnie dawkę podtrzymującą w dniu 15., a kolejne dawki co 8 tygodni w przypadku pacjentów o masie ciała ≥20 kg lub co 4 tygodnie w przypadku pacjentów o masie ciała <20 kg. W przypadku pacjentów, którzy przystąpili do badania w trakcie leczenia ekulizumabem, dzień 1. leczenia w ramach badania zaplanowano na 2 tygodnie od podania ostatniej dawki ekulizumabu przez pacjenta. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSchemat dawkowania rawulizumabu oparty na masie ciała zapewniał natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie końcowej fazy aktywacji dopełniacza w ciągu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny, niezależnie od wcześniejszego leczenia ekulizumabem. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem stężenia terapeutyczne rawulizumabu w surowicy w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte natychmiast po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się przez cały 26- tygodniowy początkowy okres oceny w obu kohortach. W badaniu nie wystąpiły przełomowe zdarzenia hemolityczne i u żadnego z pacjentów po rozpoczęciu badania nie występowały stężenia wolnej postaci białka C5 powyżej 0,5 µg/ml. Średnia procentowa zmiana aktywności LDH od wartości początkowych wynosiła -47,91% w 183. dniu w kohorcie pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i utrzymywała się na stałym poziomie w kohorcie pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem podczas całego 26-tygodniowego początkowego okresu oceny. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneOdpowiednio 60% (3/5) pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza i 75% (6/8) pacjentów leczonych wcześniej ekulizumabem osiągnęło stabilizację stężenia hemoglobiny do tygodnia 26. Unikanie przetoczeń osiągnięto u 84,6% (11/13) pacjentów podczas całego 26- tygodniowego początkowego okresu oceny. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 21 poniżej. Tabela 21. Międzyokresowe wyniki dotyczące skuteczności pochodzące z badania z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (ALXN1210-PNH-304) – 26-tygodniowy początkowy okres oceny CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Rawulizumab(wcześniej nieleczeni,N = 5) | Rawulizumab(zmiana leczenia, N = 8) | | LDH- zmiana procentowa względem wartości początkowejŚrednia (SD) | -47,91 (52,716) | 4,65 (44,702) | | Unikanie przetoczeńWartość procentowa (95% CI) | 60,0 (14,66; 94,73) | 100,0 (63,06; 100,00) | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny Wartość procentowa (95% CI) | 60,0 (14,66; 94,73) | 75 (34,91; 96,81) | | Przełom hemolityczny (%) | 0 | 0 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ). Na podstawie danych z wyników oceny międzyokresowej skuteczność rawulizumabu u dzieci i młodzieży z PNH wydaje się podobna do skuteczności obserwowanej u dorosłych pacjentów z PNH. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Stosowanie produktu leczniczego Ultomiris u dzieci i młodzieży w leczeniu aHUS jest poparte dowodami z jednego badania klinicznego u dzieci i młodzieży (włączono do niego w sumie 31 pacjentów z udokumentowanym aHUS; w populacji objętej pełną analizą uwzględniono 28 pacjentów w wieku od 10 miesięcy do 17 lat). Badanie u dzieci i młodzieży z aHUS (ALXN1210 aHUS 312) Badanie u dzieci i młodzieży jest 26-tygodniowym, trwającym, wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej prowadzonym u dzieci i młodzieży. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono w sumie 21 wcześniej nieleczonych ekulizumabem pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, spośród których 18 włączono do populacji objętej pełną analizą. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu TTP i STEC-HUS. Dwóm pacjentom podano pojedynczą dawkę, a jeden pacjent otrzymał 2 dawki, lecz następnie przerwali oni leczenie i zostali wyłączeni z populacji objętej pełną analizą, ponieważ nie potwierdzono u nich aHUS. Ogółem średnia masa ciała na początku badania wynosiła 22,2 kg; na początku badania większość pacjentów należała do kategorii wagowej od ≥10 do <20 kg. U większości pacjentów (72,2%) na początku badania przed rozpoczęciem leczenia występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. Na początku badania u 33,3% (n = 6) pacjentów występowała PChN w stadium 5. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono w sumie 10 pacjentów z udokumentowanym rozpoznaniem aHUS i stwierdzonym TMA, którzy zmienili leczenie z ekulizumabu na rawulizumab. U pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna na ekulizumab przed włączeniem do badania (tj. aktywność LDH ≤1,5 × GGN, liczba płytek krwi ≥150 000/µl i eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 ). W związku z tym nie ma informacji na temat stosowania rawulizumabu u pacjenta opornego na ekulizumab. Tabela 22 przedstawia charakterystykę początkową dzieci i młodzieży włączonych do badania ALXN1210-aHUS-312. Tabela 22. Dane demograficzne i charakterystyka początkowa w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab (wcześniej nieleczeni,N = 18) | Rawulizumab (zmiana leczenia,N = 10) | | Kategoria wieku w czasie pierwszej infuzji (lata)od urodzenia do <2 lat od 2 do <6 latod 6 do <12 latod 12 do <18 lat | n (%) | 2 (11,1)9 (50,0)5 (27,8)2 (11,1) | 1 (10,0)1 (10,0)1 (10,0)7 (70,0) | | PłećMężczyźni | n (%) | 8 (44,4) | 9 (90,0) | | Rasaa | n (%) | | | | Indianie amerykańscy lub rdzenni | | 1 (5,6) | 0 (0,0) | | mieszkańcy Alaski | | | | | Azjatycka | | 5 (27,8) | 4 (40,0) | | Czarna lub Amerykanie afrykańskiego | | 3 (16,7) | 1 (10,0) | | pochodzenia | | | | | Biała | | 9 (50,0) | 5 (50,0) | | Nieznana | | 1 (5,6) | 0 (0,0) | | Przeszczep w wywiadzie | n (%) | 1 (5,6) | 1 (10,0) | | Liczba płytek krwi (109/l) | Mediana (min., maks.) | 51,25 (14, | 281,75 (207, | | | 125) | 415,5) | | Stężenie hemoglobiny (g/l) | Mediana (min., maks.) | 74,25 (32, | 132,0 (114,5, | | | 106) | 148) | | LDH (j.m./l) | Mediana (min., maks.) | 1963,0 (772, | 206,5 (138,5, | | | 4985) | 356) | | eGFR (ml/min/1,73 m2) | Mediana (min., maks.) | 22,0 (10, 84) | 99,75 (54,136,5) | | Wymagana dializa na początku badania | n (%) | 6 (33,3) | 0 (0,0) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. a Pacjenci mogą wybrać kilka ras. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 14 z 18 wcześniej nieleczonych pacjentów (77,8%), co przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Analiza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-312) CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Ogółem | Osoby wykazujące odpowiedź | | n | Odsetek (95% CI)a | | Pełna odpowiedź na leczenie TMA | 18 | 14 | 0,778 (0,524, 0,936) | | Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMA Normalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej | 181818 | 171615 | 0,944 (0,727, 0,999)0,889 (0,653, 0,986)0,833 (0,586, 0,964) | | Normalizacja parametrów hematologicznych | 18 | 16 | 0,889 (0,653, 0,986) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Jeden pacjent wycofał się z badania po otrzymaniu 2 dawek rawulizumabu. a Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Mediana czasu, po którym obserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA w początkowym okresie oceny, wynosiła 30 dni (od 15 do 97 dni). Wszyscy pacjenci, u których stwierdzono pełną odpowiedź na leczenie TMA, utrzymało ją przez cały początkowy okres oceny i obserwowano u nich ciągłą poprawę czynności nerek. Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 60,50 × 10 9 /l na początku badania do 296,67 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 296 × 10 9 /l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU trzech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 291., 297. i 353.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 17 z 18 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (94,4%; 95% CI: 72,7–99,9%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz do 17 z 18 pacjentów (94,4%; 95% CI: 72,7%–99,9%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. Wszystkich 6 pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ w momencie włączenia do badania, mogło przerwać dializy; 5 z nich przerwało stosowanie dializ już przed dniem 43. U żadnego pacjenta nie rozpoczęto dializ w czasie badania. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW większości populacji pacjentów (15/17) wystąpiła poprawa o co najmniej 1 stadium PChN do dnia 183.; u 14 pacjentów doszło do poprawy o co najmniej 2 stadia. W Tabeli 24 zestawiono wyniki oceny drugorzędowych punktów końcowych w badaniu ALXN1210-aHUS-312. Tabela 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-312 CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) | | Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | 17) | początkowej (n = 17) | | 304,94 (75,711) | 245,59 (91,827) | | 318,00 | 247,00 | | 262,41 (59,995) | -2044,13 (1328,059) | | 247,00 | -1851,50 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-312 (N = 18) | | Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l względem wartości początkowejz wynikiem potwierdzającym podczas początkowego okresu ocenym/Nodsetek (95% CI)* | 16/180,889 (0,653, 0,986) | | Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* | 15/17 | | 0,882 (0,636, 0,985) | | 0/11 | | 0,000 (0,000, 0,285) | | eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | Średnia (SD) | 17) | początkowej (n = 17) | | Mediana | 108,5 (56,87) | 85,4 (54,33) | | 108,0 | 80,0 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ) . Stadium 1 uznaje się za najlepszą kategorię, a stadium 5 za najgorszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a „Poprawa” nie obejmuje pacjentów w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b „Pogorszenie” nie obejmuje pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneSkróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U pacjentów wcześniej leczonych ekulizumabem zmiana leczenia na rawulizumab skutkowała utrzymaniem kontroli choroby, na co wskazywały stabilne parametry hematologiczne i nerkowe przy braku widocznego wpływu na bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność rawulizumabu w leczeniu aHUS wydaje się podobna u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. Uogólniona miastenia (gMG) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneChoroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultomiris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Jako że droga podania rawulizumabu to infuzja dożylna, a produkt jest podawany w postaci roztworu, uważa się, że dostępność biologiczna dawki wynosi 100%. Oczekiwany czas do maksymalnego obserwowanego stężenia (t max ) zbiega się z końcem infuzji (ang. end of infusion , EOI) lub jest nieco dłuższy od czasu trwania infuzji. Terapeutyczne stężenia leku w stanie stacjonarnym osiąga się po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Średnią (odchylenie standardowe [ang. standard deviation , SD]) centralną objętość dystrybucji i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS oraz u dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Metabolizm i eliminacja Jako że przeciwciało monoklonalne rawulizumab jest immunoglobuliną gamma (IgG), oczekuje się, że związek ten jest metabolizowany w taki sam sposób, jak wszystkie endogenne cząsteczki IgG (ulega degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych) i podlega podobnemu procesowi eliminacji. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneRawulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Średnie (SD) wartości okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji i klirensu rawulizumabu u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z PNH, pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS oraz dorosłych pacjentów z gMG lub NMOSD przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Szacowana centralna objętość dystrybucji oraz parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji po podaniu rawulizumabu CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne | Dorośli oraz dzieci i młodzież z PNH | Dorośli oraz dzieci i młodzież z aHUS | Dorośli pacjenci z gMG | Dorośli pacjenci z NMOSD | | Szacowana centralna objętość dystrybucji (litry)Średnia (SD) | Dorośli: 3,44 (0,66) Dzieci i młodzież: 2,87 (0,60) | Dorośli: 3,25 (0,61) Dzieci i młodzież: 1,14 (0,51) | 3,42 (0,756) | 2,91 (0,571) | | Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (litry)Średnia (SD) | 5,30 (0,9) | 5,22 (1,85) | 5,74 (1,16) | 4,77 (0,819) | | Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (dni)Średnia (SD) | 49,6 (9,1) | 51,8 (16,2) | 56,6 (8,36) | 64,3 (11,0) | | Klirens (litry/dzień) Średnia (SD) | 0,08 (0,022) | 0,08 (0,04) | 0,08 (0,02) | 0,05 (0,016) |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneSkróty: aHUS − atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. atypical haemolytic uremic syndrome ); gMG − uogólniona miastenia (ang. generalised myasthenia gravis ); NMOSD − choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorder ); PNH − napadowa nocna hemoglobinuria (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria ); SD − odchylenie standardowe (ang. standard deviation ). Liniowość lub nieliniowość W badanych zakresach dawek i schematach rawulizumab charakteryzował się farmakokinetyką proporcjonalną do dawki i liniową w czasie. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD — u pacjentów o większej masie ciała obserwuje się niższą ekspozycję. Proponowane dawkowanie w oparciu o masę ciała przedstawiono w punkcie 4.2, w Tabeli 1, w Tabeli 3 i w Tabeli 4. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneNie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku (pacjenci w podeszłym wieku) bądź zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki nie stwierdzono jednak wpływu płci, wieku, rasy ani czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu u badanych zdrowych ochotników ani u pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD. Dlatego nie uważa się, by konieczne było dostosowywanie dawki. Farmakokinetykę rawulizumabu badano u pacjentów z aHUS z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych. Nie zaobserwowano żadnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w tych podgrupach pacjentów, w tym wśród pacjentów z białkomoczem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję na zwierzętach z zastosowaniem rawulizumabu, lecz przeprowadzono badania na myszach z zastosowaniem zastępczego mysiego przeciwciała o właściwościach inhibitora układu dopełniacza – cząsteczki BB5.1. W badaniach na myszach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki nie zaobserwowano wyraźnego wpływu związanego z leczeniem ani działań niepożądanych. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę rawulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci młodych. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości rawulizumabu. Dane niekliniczne, wynikające z prowadzonych na myszach badań nieklinicznych z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Polisorbat 80 Arginina Sacharoza Woda do wstrzykiwań Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rozcieńczania roztworu należy używać jako rozcieńczalnika wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 18 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneWykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 miesięcy. Po rozcieńczeniu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wykazano jednak, że rozcieńczony produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C oraz do 6 godzin w temperaturze pokojowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C–8 C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: jedna fiolka. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 3 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneUltomiris 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 11 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 30 ml jałowego koncentratu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem i kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 50 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneNie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. Należy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy stosować się do poniższych tabel referencyjnych dotyczących dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 50 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneMinimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 6. i Tabeli 7. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 4 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 26. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawkanasycająca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 6 | 6 | 12 | | od ≥20 do <30 | 900 | 9 | 9 | 18 | | od ≥30 do <40 | 1200 | 12 | 12 | 24 | | od ≥40 do <60 | 2400 | 24 | 24 | 48 | | od ≥60 do <100 | 2700 | 27 | 27 | 54 | | ≥100 | 3000 | 30 | 30 | 60 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 27. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka podtrzymująca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 6 | 6 | 12 | | od ≥20 do <30 | 2100 | 21 | 21 | 42 | | od ≥30 do <40 | 2700 | 27 | 27 | 54 | | od ≥40 do <60 | 3000 | 30 | 30 | 60 | | od ≥60 do <100 | 3300 | 33 | 33 | 66 | | ≥100 | 3600 | 36 | 36 | 72 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 28. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/3 ml i 1100 mg/11 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka uzupełniająca (mg) | Objętośćproduktuleczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥40 do <60 | 600 | 6 | 6 | 12 | | 1200 | 12 | 12 | 24 | | 1500 | 15 | 15 | 30 | | od ≥60 do <100 | 600 | 6 | 6 | 12 | | 1500 | 15 | 15 | 30 | | 1800 | 18 | 18 | 36 | | ≥100 | 600 | 6 | 6 | 12 | | 1500 | 15 | 15 | 30 | | 1800 | 18 | 18 | 36 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy należy rozcieńczyć do końcowego stężenia 5 mg/ml. Konieczne jest stosowanie techniki aseptycznej. Produkt leczniczy Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy przygotować w następujący sposób: 1. Liczbę fiolek do rozcieńczenia określa się w oparciu o masę ciała danego pacjenta i przepisaną mu dawkę, patrz punkt 4.2. 2. Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić wzrokowo roztwór w fiolkach. Nie powinien on zawierać cząstek stałych ani śladów wytrącania się osadu. Produktu nie używać w przypadku widocznych cząstek stałych lub śladów wytrącania się osadu. 3. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneNależy pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego z odpowiedniej liczby fiolek i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z zastosowaniem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) jako rozcieńczalnika. Należy zapoznać się z poniższymi tabelami referencyjnymi dotyczącymi dawkowania. Produkt należy delikatnie wymieszać. Nie należy go wstrząsać. 4. Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml. 5. Uzyskany roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu, chyba że przechowuje się go w temperaturze 2°C–8°C. W przypadku przechowywania rozcieńczonego roztworu w temperaturze 2°C–8°C należy przed podaniem pozostawić go do ogrzania w temperaturze pokojowej. Nie należy podawać produktu leczniczego we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Minimalny czas trwania infuzji należy określić na podstawie Tabeli 8. i Tabeli 9. Infuzję należy podawać przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. 6. CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneJeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast po rozcieńczeniu, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej, z uwzględnieniem spodziewanego czasu podawania infuzji. Tabela 29. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka nasycająca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 60 | 60 | 120 | | od ≥20 do <30 | 900 | 90 | 90 | 180 | | od ≥30 do <40 | 1200 | 120 | 120 | 240 | | od ≥40 do <60 | 2400 | 240 | 240 | 480 | | od ≥60 do <100 | 2700 | 270 | 270 | 540 | | ≥100 | 3000 | 300 | 300 | 600 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela 30. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki podtrzymującej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka podtrzymująca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥10 do <20 | 600 | 60 | 60 | 120 | | od ≥20 do <30 | 2100 | 210 | 210 | 420 | | od ≥30 do <40 | 2700 | 270 | 270 | 540 | | od ≥40 do <60 | 3000 | 300 | 300 | 600 | | od ≥60 do <100 | 3300 | 330 | 330 | 660 | | ≥100 | 3600 | 360 | 360 | 720 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Tabela31. Tabela referencyjna dotycząca podawania dawki uzupełniającej produktu leczniczego Ultomiris 300 mg/30 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne| Zakres masy ciała (kg)a | Dawka uzupełniająca (mg) | Objętość produktu leczniczego Ultomiris (ml) | Objętość rozcieńczalnika NaClb (ml) | Objętość całkowita (ml) | | od ≥40 do <60 | 600 | 60 | 60 | 120 | | 1200 | 120 | 120 | 240 | | 1500 | 150 | 150 | 300 | | od ≥60 do <100 | 600 | 60 | 60 | 120 | | 1500 | 150 | 150 | 300 | | 1800 | 180 | 180 | 360 | | ≥100 | 600 | 60 | 60 | 120 | | 1500 | 150 | 150 | 300 | | 1800 | 180 | 180 | 360 |
CHPL leku Ultomiris, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml Dane farmaceutycznea Masa ciała w czasie leczenia. b Produkt leczniczy Ultomiris należy rozcieńczać wyłącznie roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultomiris 245 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Ultomiris to postać rawulizumabu wytwarzanego w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) drogą rekombinacji DNA. Każdy napełniony wkład zawiera 245 mg rawulizumabu w 3,5 ml roztworu (70 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzykiwacz osobisty) Przejrzysty roztwór, bezbarwny do żółtawego, o pH 7,4. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria , PNH): - u pacjentów z hemolizą i jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; - u pacjentów, którzy są klinicznie stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Produkt leczniczy Ultomiris jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym (ang. atypical haemolytic uremic syndrome , aHUS), którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub u których stosowano ekulizumab przez co najmniej 3 miesiące i wykazano odpowiedź na ekulizumab. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rawulizumab jest przeznaczony do stosowania pod kierunkiem i nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi lub zaburzeniami nerek. Dawkowanie Dorośli pacjenci z PNH i aHUS Dawka nasycająca rawulizumabu w postaci dożylnej W przypadku pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami układu dopełniacza lub pacjentów przechodzących z leczenia ekulizumabem konieczne jest podanie określonej w oparciu o masę ciała pacjenta dawki nasycającej rawulizumabu w postaci dożylnej przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego rawulizumabem w postaci podskórnej. Informacje dotyczące dawkowania w oparciu o masę ciała pacjenta w przypadku dożylnej dawki nasycającej, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) dotyczącej produktu Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowanieDawki podtrzymujące rawulizumabu w postaci podskórnej Zalecana dawka podtrzymująca w przypadku dorosłych pacjentów z PNH lub aHUS o masie ciała 40 kg lub większej wynosi 490 mg co tydzień, rozpoczynając 2 tygodnie po podaniu dawki nasycającej. Dozwolone są sporadyczne odstępstwa od schematu dawkowania rawulizumabu w postaci roztworu do wstrzykiwań o ± 1 dzień względem zaplanowanego dnia podania dawki, lecz kolejna dawka powinna zostać podana zgodnie z pierwotnym schematem. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub którzy przechodzą z leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej lub z leczenia ekulizumabem znajdują się w Tabeli 1. Tabela 1. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie| Populacja | Dawka nasycająca rawulizumabu w postaci dożylnej, w oparciu o masę ciałaa | Czas podania pierwszej dawki podtrzymującej rawulizumabu w postaci podskórnej | | Pacjenci obecnie nieleczeni rawulizumabem w postaci dożylnej lub ekulizumabem | Na początku leczenia | 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu | | Pacjenci obecnie leczeni ekulizumabem | W porze przyjęcia następnej zaplanowanej dawki ekulizumabu | 2 tygodnie po dożylnej dawce nasycającej rawulizumabu | | Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postaci dożylnej* | Nie dotyczy | 8 tygodni po ostatniej dożylnej dawce podtrzymującej rawulizumabu |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowaniea Informacje dotyczące dożylnej dawki nasycającej rawulizumabu określonej w oparciu o masę ciała pacjenta w przypadku pacjentów o masie ciała ≥40 kg, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dotycząca rawulizumabu w postaci dożylnej. Plazmafereza, czyli wymiana osocza (ang. plasmapheresis lub plasma exchange , PE), infuzja świeżego zamrożonego osocza (ang. plasma infusion , PI) lub podanie preparatu dożylnego ludzkich immunoglobulin (ang. intravenous immunoglobulin , IVIg) mogą spowodować zmniejszenie stężenia rawulizumabu w surowicy. PNH to choroba przewlekła, dlatego zaleca się stosowanie rawulizumabu przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4). W przypadku aHUS leczenie rawulizumabem w celu zniesienia objawów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) powinno trwać minimum 6 miesięcy, po czym długość leczenia należy rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowaniePacjenci narażeni na wyższe ryzyko nawrotu TMA stwierdzone przez lekarza prowadzącego leczenie (lub w razie wskazań klinicznych) mogą wymagać przewlekłego leczenia (patrz punkt 4.4). Zmiana leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej na leczenie rawulizumabem w postaci dożylnej Pacjenci otrzymujący leczenie podtrzymujące rawulizumabem w postaci podskórnej mają możliwość zmiany leczenia na leczenie rawulizumabem w postaci dożylnej, o ile lekarz prowadzący wyrazi na to zgodę. Więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dotycząca produktu Ultomiris koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej u pacjentów leczonych wcześniej rawulizumabem w postaci podskórnej znajdują się w Tabeli 2. Tabela 2: Instrukcje dotyczące rozpoczynania leczenia r awulizumabem w postaci dożylnej CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dawkowanie| Populacja | Dożylna dawka nasycająca rawulizumabu w oparciu o masę ciała | Czas podania pierwszej dożylnej dawki podtrzymującej rawulizumabu w oparciu o masę ciała | | Pacjenci obecnie leczeni rawulizumabem w postacipodskórnej | Nie dotyczy | 1 tydzień po ostatniej podskórnej dawce rawulizumabu |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowanieSzczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Nie ma danych wskazujących na konieczność stosowania specjalnych środków ostrożności w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku, jednak doświadczenie ze stosowania rawulizumabu w grupie pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak dane farmakokinetyczne sugerują brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu w postaci podskórnej u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowanieRawulizumabu w postaci podskórnej nie należy stosować u dzieci poniżej 18 lat. Sposób podawania Do wstrzyknięć podskórnych. Rawulizumab roztwór do wstrzykiwań może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna lub osobę z fachowego personelu medycznego po odpowiednim przeszkoleniu. Roztwór do wstrzykiwań we wkładzie jest podawany przy użyciu jednorazowego osobistego wstrzykiwacza. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podania podskórnego w brzuch, udo lub zewnętrzną stronę górnej części ramienia. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać; nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejsca bolesne, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Unikać wstrzykiwania w miejsca z bliznami lub rozstępami. Rawulizumab w dawce 490 mg podawany jest z wykorzystaniem dwóch systemów podawania. Każdy system podawania dawki składa się z jednego wstrzykiwacza osobistego i jednego napełnionego wkładu zawierającego 245 mg rawulizumabu. Te dwa systemy podawania mogą być stosowane jednocześnie lub jeden po drugim. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowanieKażde wstrzyknięcie trwa około 10 minut. Każdy napełniony wkład i wstrzykiwacz osobisty do podawania produktu Ultomiris jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Rawulizumab w postaci roztworu do wstrzykiwań we wkładzie nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt Ultomiris 245 mg roztwór do wstrzykiwań we wkładzie nie wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego : 1. Wyjąć dwa opakowania z lodówki. Do podania pełnej dawki potrzebne są dwa wstrzykiwacze i dwa wkłady. 2. Obejrzeć opakowanie. Nie używać wstrzykiwacza ani wkładów, jeżeli je upuszczono lub jeżeli wyglądają na pęknięte lub uszkodzone. 3. Odczekać co najmniej 45 minut, aż wstrzykiwacze i napełnione wkłady w pudełkach osiągną temperaturę pokojową. Nie umieszczać z powrotem w lodówce. Po trzech dniach w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) wstrzykiwacze i wkłady należy wyrzucić. 4. Przed podaniem produktu leczniczego należy obejrzeć roztwór. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowanieRoztworu nie należy wstrzykiwać, jeżeli zawiera kłaczki lub cząstki stałe lub jeżeli jest mętny lub zmienił barwę. 5. Włożyć pierwszy czysty wkład do pierwszego wstrzykiwacza i zamocować go, dociskając klapkę wkładu na wstrzykiwaczu. Nie wkładać wkładu na dłużej niż 5 minut przed wykonaniem wstrzyknięcia, aby zapobiec wyschnięciu roztworu. 6. Odkleić papier zabezpieczający z przylepca na pierwszym wstrzykiwaczu i przykleić wstrzykiwacz w wybranym czystym, suchym miejscu na skórze (na udzie, brzuchu lub górnej części ramienia). 7. Rozpocząć wstrzykiwanie, mocno przyciskając i zwalniając niebieski przycisk uruchamiający wstrzykiwacz. 8. Powtórzyć te czynności w przypadku drugiego wstrzykiwacza. 9. Nie zdejmować wstrzykiwacza do czasu zakończenia wstrzykiwania (wstrzykiwanie jest zakończone, gdy lampka stanu świeci się na zielono, słychać trzy sygnały dźwiękowe „bip bip bip” i w okienku widać biały tłok). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg DawkowanieSzczegółowe instrukcje dotyczące użycia wstrzykiwacza osobistego, patrz instrukcja dołączona do wstrzykiwacza. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis w momencie rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci niemający aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis , chyba że będą otrzymywać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenie meningokokowe Ze względu na mechanizm działania rawulizumabu jego stosowanie zwiększa podatność pacjenta na zakażenie meningokokowe/posocznicę meningokokową (wywołane przez Neisseria meningitidis ). Możliwe jest wystąpienie choroby meningokokowej wywołanej przez dowolną grupę serologiczną. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia konieczne jest zaszczepienie wszystkich pacjentów przeciwko zakażeniom meningokokowym na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem, chyba że ryzyko związane z opóźnieniem leczenia rawulizumabem przeważa nad ryzykiem związanym z wystąpieniem zakażenia meningokokowego. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostroznościPacjentom, u których rozpoczęto leczenie rawulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu zaszczepienia przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W135 i B, jeśli są dostępne. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni lub ponownie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek. Jeśli u pacjenta dokonywana jest zmiana leczenia z ekulizumabu, lekarz powinien sprawdzić, czy pacjent ma aktualne szczepienie przeciwko meningokokom według krajowych wytycznych w zakresie stosowania szczepionek. Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów leczonych rawulizumabem i u pacjentów leczonych innymi inhibitorami końcowej fazy aktywacji dopełniacza zgłaszano występowanie ciężkich lub śmiertelnych przypadków zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej. Każdego pacjenta należy monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokowego i posocznicy meningokokowej. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, a także o konieczności podjęcia działań celem niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz powinien wręczyć pacjentowi broszurę dla pacjenta oraz kartę bezpieczeństwa pacjenta. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia rawulizumabem zaleca się rozpoczęcie szczepień pacjentów z PNH i aHUS zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostroznościSzczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami wyzwalanymi przez dopełniacz, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej, takiej jak hemoliza. Dlatego po wykonaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów chorobowych. Inne zakażenia układowe Należy zachować ostrożność podczas podawania rawulizumabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. Rawulizumab hamuje końcową fazę aktywacji dopełniacza, dlatego pacjenci mogą być bardziej podatni na zakażenia wywołane przez gatunki z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis ), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentom należy udostępnić informacje (np. znajdujące się w ulotce dla pacjenta) w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni informować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce. Reakcje związane z infuzją Podanie rawulizumabu może wywołać ogólnoustrojowe reakcje związane z infuzją oraz reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku ogólnoustrojowych reakcji związanych z infuzją, jeżeli dojdzie do wystąpienia objawów niestabilności układu sercowo-naczyniowego lub niewydolności układu oddechowego, należy przerwać podawanie rawulizumabu i wdrożyć odpowiednie środki wspomagające. Uczulenia na kleje akrylowe We wstrzykiwaczu osobistym do podawania rawulizumabu w postaci podskórnej zastosowano klej akrylowy. W przypadku pacjentów ze stwierdzonym uczuleniem na klej akrylowy stosowanie tego produktu może skutkować reakcją alergiczną. Można rozważyć premedykację i/lub zastosowanie środków wspomagających w przypadku wystąpienia oznak uczulenia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostroznościPrzerwanie leczenia u pacjentów z PNH Jeśli pacjent z PNH przerwie leczenie rawulizumabem, należy go ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy, rozpoznawanej na podstawie zwiększenia aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase , LDH) w połączeniu z nagłym zmniejszeniem rozmiaru klonu PNH lub stężenia hemoglobiny, bądź ponownego wystąpienia objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu. Każdego pacjenta przerywającego leczenie rawulizumabem należy monitorować przez co najmniej 16 tygodni, aby umożliwić wykrycie hemolizy i innych reakcji. Jeśli po przerwaniu leczenia wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe hemolizy, w tym zwiększona aktywność LDH, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia rawulizumabem. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostroznościPrzerwanie leczenia u pacjentów z aHUS Brak jest danych dotyczących przerwania leczenia rawulizumabem. W długoterminowym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym przerwanie leczenia inhibitorem białka dopełniacza C5 (ekulizumabem) skutkowało 13,5-krotnie wyższą częstością nawrotów mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy , TMA) i wiązało się z trendem w kierunku zmniejszonej czynności nerek w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie. Jeśli u pacjentów konieczne jest przerwanie leczenia rawulizumabem, należy ich na bieżąco dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych TMA. Monitorowanie może jednak okazać się niewystarczające, aby przewidzieć ciężkie powikłania w postaci TMA lub im zapobiec. Powikłania w postaci TMA po przerwaniu leczenia można rozpoznać na podstawie obecności dowolnego z poniższych objawów: - Jednoczesne występowanie co najmniej dwóch z następujących wyników badań laboratoryjnych: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub maksymalną liczbą płytek krwi podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem; zwiększenie aktywności LDH w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu z wartością początkową lub wartością minimalną obserwowaną podczas leczenia rawulizumabem (wyniki należy potwierdzić drugim pomiarem). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Specjalne środki ostrozności- Dowolny z następujących objawów TMA: zmiana stanu psychicznego lub drgawki bądź inne pozanerkowe objawy TMA, w tym nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, zapalenie osierdzia, objawy ze strony układu pokarmowego/biegunka lub zakrzepica. Jeśli powikłania w postaci TMA wystąpią po przerwaniu leczenia rawulizumabem, należy rozważyć wznowienie leczenia rawulizumabem, zaczynając od dawki nasycającej, a następnie stosując dawki podtrzymujące zgodnie z opisem w punkcie 4.2. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się zasadniczo za „wolny od sodu”. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Długotrwałe leczenie z zastosowaniem preparatu dożylnego ludzkich immunoglobulin (IVIg) może zakłócać związany z noworodkowym receptorem Fc (FcRn) endosomalny mechanizm recyklingu przeciwciał monoklonalnych, takich jak rawulizumab, zmniejszając w ten sposób stężenie rawulizumabu w surowicy. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz do 8 miesięcy po okresie leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rawulizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem rawulizumabu (patrz punkt 5.3). Przeprowadzono badania dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję u myszy z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, w których oceniano wpływ hamowania białka C5 dopełniacza na układ rozrodczy. W badaniach tych nie stwierdzono swoistego szkodliwego wpływu na reprodukcję związanego z badanym produktem leczniczym. Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, rawulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBadania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). U kobiet w ciąży można rozważyć stosowanie rawulizumabu po dokonaniu oceny ryzyka i korzyści. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rawulizumab przenika do mleka ludzkiego. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa, wynikających ze spożycia mleka matek poddawanych leczeniu. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Ze względu na to, że wiele produktów leczniczych oraz immunoglobulin jest wydzielanych do mleka ludzkiego, a także z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia rawulizumabem i w okresie do 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Nie przeprowadzono swoistych badań nieklinicznych dotyczących wpływu rawulizumabu na płodność. W nieklinicznych badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki (BB5.1) nie stwierdzono działań niepożądanych wpływających na płodność u leczonych samic ani samców. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rawulizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi rawulizumabu (w postaci dożylnej lub podskórnej) są: ból głowy (28,3%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (25%), zapalenie nosa i gardła (19,8%), zakażenia górnych dróg oddechowych (18,1%), gorączka (15,6%), biegunka (15,2%), nudności (13,2%), ból brzucha (12,2%), zmęczenie (11,2%), ból stawów (11,0%) i ból pleców (10.3%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi są zakażenie meningokokowe (0,3%) i posocznica meningokokowa (0,1%). Profil bezpieczeństwa rawulizumabu w postaci podskórnej był podobny do profilu bezpieczeństwa rawulizumabu w postaci dożylnej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (postać dożylna i podskórna) wymieniono w Tabeli 3 poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanych terminów z zastosowaniem następującej konwencji częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzo często (≥1/10) | Często(≥1/100 do <1/10) | Niezbyt często (≥1/1000 do<1/100) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła | | Zakażenie meningokokowea,zakażenie gonokokoweb | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwośćc | Reakcja anafilaktycznad | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka, ból brzucha, nudności | Wymioty, niestrawność | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Pokrzywka, świąd, wysypka | | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból stawów, ból pleców, | Ból mięśni, kurcze mięśni | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięciae, f | Choroba grypopodobna, dreszcze, osłabienie | | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | | Reakcja związanaz infuzją | |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądanea Zakażenie meningokokowe obejmuje preferowane terminy „zakażenie meningokokowe” i „posocznica meningokokowa”. b Zakażenie gonokokowe obejmuje rozsiane zakażenie gonokokowe. c Nadwrażliwość jest terminem grupowania dla preferowanego terminu „nadwrażliwość na lek ze związkiem przyczynowym” i dla preferowanego terminu „nadwrażliwość”. d Oszacowano na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego w postaci dożylnej do obrotu. e Wystąpiły w przypadku podskórnego podania rawulizumabu. f Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują następujące terminy związane ze wstrzyknięciem w trakcie wykonywania wstrzyknięcia lub w ciągu 24 godzin od wstrzyknięcia podskórnego: reakcje na wstrzyknięcie (nieokreślone inaczej), rumień, wysypka, obrzęk, świąd, wybroczyny, ból, krwiak, stwardnienie, siniak, pokrzywka i zapalenie. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Zakażenia meningokokowe/posocznica meningokokowa Szczepienie obniża ryzyko rozwoju zakażeń meningokokowych, ale nie eliminuje go całkowicie. W badaniach klinicznych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie przypadki zakażenia meningokokowego/posocznicy meningokokowej w czasie leczenia rawulizumabem. Wszyscy pacjenci byli dorosłymi pacjentami z PNH i byli wcześniej zaszczepieni. Wszystkie przypadki ustąpiły w czasie kontynuacji leczenia rawulizumabem. Szczegółowe informacje na temat zapobiegania zakażeniom meningokokowym i leczenia podejrzewanego zakażenia meningokokowego, patrz punkt 4.4. U pacjentów leczonych rawulizumabem zakażenia meningokokowe miały postać posocznicy meningokokowej. Pacjenta należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych posocznicy meningokokowej, a także o konieczności niezwłocznego uzyskania pomocy lekarskiej w przypadku ich wystąpienia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądaneReakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją występowały często (≥1%). Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i przejściowy charakter (np. ból w dolnej części pleców, spadek ciśnienia tętniczego, podwyższenie ciśnienia tętniczego, dyskomfort w kończynach, nadwrażliwość na lek [reakcja alergiczna], zaburzenia smaku i senność). Te reakcje nie wymagały przerwania leczenia produktem Ultomiris. Immunogenność W badaniach pacjentów dorosłych z PNH (N = 475), badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z PNH (N = 13) i badaniach pacjentów z aHUS (N = 89 stwierdzono tylko 2 (0,3%) przypadki występowania przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia rawulizumabem w postaci dożylnej (u jednego pacjenta dorosłego z PNH i u jednego pacjenta dorosłego z aHUS). Wystąpienie tych przeciwciał przeciwlekowych miało charakter przejściowy, miano przeciwciał było niskie, a ich obecność nie była skorelowana z odpowiedzią kliniczną ani zdarzeniami niepożądanymi. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądaneW badaniu rawulizumabu w postaci podskórnej u pacjentów z PNH (N= 128) nie zaobserwowano występowania żadnych przeciwciał przeciwlekowych w czasie leczenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych rawulizumabu w postaci podskórnej, podawanego przy użyciu wstrzykiwacza osobistego w leczeniu PNH, reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u 25% pacjentów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmowały rumień, wysypkę, obrzęk, świąd, wybroczyny, ból, krwiaki, stwardnienie, pokrzywkę i zapalenie. Reakcje te miały łagodne nasilenie i były przemijające i nie wymagały przerwania podawania rawulizumabu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rawulizumabu w postaci podskórnej u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie, a pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA43 Mechanizm działania Rawulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG 2/4K , które w sposób swoisty wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na składniki C5a (prozapalna anafilatoksyna) i C5b (podjednostka inicjująca powstanie kompleksu atakującego błonę [MAC lub C5b-9]) i zapobiegając wytwarzaniu C5b-9. Rawulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu rawulizumabem w postaci podskórnej u dorosłych pacjentów z PNH uprzednio otrzymujących ekulizumab w momencie zakończenia podawania pierwszej dawki obserwowano natychmiastowe i całkowite zahamowanie końcowej fazy aktywacji dopełniacza, które utrzymywało się przez trwający 1 rok okres leczenia. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki badań farmakodynamicznych po podaniu rawulizumabu w postaci podskórnej są zgodne z wcześniej uzyskanymi wynikami u dorosłych pacjentów z PNH i aHUS, którzy otrzymywali rawulizumab w postaci dożylnej. Zakres i czas trwania odpowiedzi farmakodynamicznej u pacjentów z PNH lub aHUS zależały od ekspozycji na rawulizumab. Obserwowano korelację między wartością stężenia wolnej postaci białka C5 wynoszącą <0,5 µg/ml a maksymalną kontrolą hemolizy wewnątrznaczyniowej i całkowitym hamowaniem końcowej fazy aktywacji dopełniacza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać podskórna Badanie podskórnego podawania u dorosłych pacjentów z PNH (ALXN1210-PNH-303) Podawanie podskórne rawulizumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy III z udziałem dorosłych pacjentów z PNH, którzy byli klinicznie stabilni (LDH ≤1,5 x GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej trzy miesiące przed rozpoczęciem udziału w badaniu. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono 136 pacjentów, z czego 129 pacjentów objęto analizą skuteczności i bezpieczeństwa. Głównym punktem końcowym badania ALXN1210- PNH-303 było wykazanie równoważności minimalnego stężenia C trough rawulizumabu przy podaniu podskórnym (SC) z zastosowaniem wstrzykiwacza osobistego w porównaniu z rawulizumabem podawanym dożylnie (IV). Badanie zaprojektowano tak, aby powiązać dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rawulizumabu w postaci podskórnej z danymi dotyczącymi skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rawulizumabu w postaci dożylnej. Pacjenci, którzy ukończyli 10-tygodniowy okres randomizowanego leczenia są poddawani obserwacji przez okres do 172 tygodni w długoterminowej fazie kontynuacji badania. W okresie randomizowanego leczenia pacjenci byli stratyfikowani według masy ciała (≥40 kg do <60 kg i ≥60 kg do <100 kg) oraz przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci podskórnej lub do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneW Dniu 1. wszyscy pacjenci otrzymywali dożylną dawkę nasycającą rawulizumabu, ustaloną w oparciu o masę ciała. W Dniu 15. pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci podskórnej otrzymywali jedną cotygodniową podskórną dawkę podtrzymującą (490 mg), a pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej otrzymywali zatwierdzoną dożylną dawkę podtrzymującą, ustaloną w oparciu o masę ciała. Po okresie randomizowanego leczenia (w Dniu 71.) pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej byli przestawiani na dawkę 490 mg rawulizumabu w postaci podskórnej, którą otrzymywali co tydzień do końca okresu kontynuacji badania. Średni całkowity rozmiar klonu w populacji erytrocytów w PNH wynosił 48,35%, średni całkowity rozmiar klonu w populacji granulocytów wynosił 77,22%, a średni całkowity rozmiar klonu w populacji monocytów wynosił 80,18% w punkcie początkowym. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneDziewięćdziesiąt dwa procent pacjentów miało stwierdzone schorzenia związane z PNH, które rozpoznano przed udzieleniem przez nich świadomej zgody. Ogółem, historia choroby i charakterystyka początkowa były dobrze wyważone między obiema grupami. W Tabeli 4 przedstawiono charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania ALXN1210-PNH-303. Tabela 4. Charakterystyka początkowa (badanie ALXN1210-PNH-303) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Zmienna | Rawulizumab(IV)(N = 45) | Rawulizumab(SC)(N = 84) | Ogółem (N = 129) | | Płeć, n (%) MężczyźniKobiety | 20 (44,4)25 (55,6) | 40 (47,6)44 (52,4) | 60 (46,5)69 (53,5) | | Rasa, n (%) | | | | | Biała | 29 (64,4) | 63 (75,0) | 92 (71,3) | | Nie zgłoszono | 6 (13,3) | 13 (15,5) | 19 (14,7) | | Czarna lub afroamerykańska | 4 (8,9) | 3 (3,6) | 7 (5,4) | | Azjatycka | 2 (4,4) | 0 | 2 (1,6) | | Nieznana lub inna | 3 (6,7) | 5 (6,0) | 8 (6,2) | | Rdzenna amerykańska lub alaskańska | 1 (2,2) | 0 | 1 (0,8) | | Wiek (w latach) w momencie | | | | | udzielenia świadomej zgody | | | | | Średnia (SD) | 46,4 (13,22) | 45,3 (14,47) | 45,7 (14,00) | | Mediana | 44,0 | 42,5 | 44,0 | | Min., Maks. | 24, 77 | 18, 79 | 18, 79 | | Wiek (w latach) w momencie udzielenia świadomej zgody Kategoria, n (%)>65 | 4 (8,9) | 9 (10,7) | 13 (10,1) | | Początkowa masa ciała (kg) | | | | | Średnia (SD) | 73,68 (12,655) | 72,52 (12,611) | 72,92 (12,589) | | Mediana | 73,00 | 72,15 | 72,30 | | Min., Maks. | 52,0, 98,4 | 43,5, 98,0 | 43,5, 98,4 | | Początkowa masa ciała (kg) kategoria,n (%)≥40 do <60 | 8 (17,8) | 13 (15,5) | 21 (16,3) | | ≥60 do <100 | 37 (82,2) | 71 (84,5) | 108 (83,7) | | Początkowa wartość LDH (U/l) Średnia (SD)MedianaMin., Maks. | 267,4 (83,47)253,090, 519 | 270,0 (174,53)236,0125, 1260 | 269,1 (148,83)240,090, 1260 |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneWartości procentowe oparte są na całkowitej liczbie pacjentów. Pacjenci mogą być zaliczani do więcej niż jednej kategorii rasy. Łącznie 7 pacjentów wykluczono z analiz ze względu na odchylenia od dokumentacji źródłowej. W badaniu ALXN1210-PNH-303 uzyskano równoważność farmakokinetyczną leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej w porównaniu z rawulizumabem w postaci dożylnej w odniesieniu do minimalnego stężenia rawulizumabu w surowicy C trough w Dniu 71., przy średniej geometrycznej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów wynoszącej 1,257 (90% CI: 1,160, 1,361). Stężenia wolnej postaci białka C5 utrzymywały się poniżej docelowej wartości progowej (<0,5 µg/ml) u wszystkich pacjentów. Tabela 5: Punkty końcowe oceny skuteczności w 10. tygodniu (dzień 71) okresu randomizowanego leczenia i przez 1 rok leczenia rawulizumabem w postaci podskórnej CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Punkty końcowe oceny skuteczności w 10. tygodniu okresu randomizowanego leczenia | | Punkty końcowe | Dane statystyczne | Rawulizumab (IV) (N=45) | Rawulizumab (SC) (N=84) | | LDH – procentowa zmiana wstosunku do punktupoczątkowego | Średnia (SD) Zakres | (N=43) 5,73% (29,716)-42,6, 174,1 | (N=82) 2,57% (33,883)-82,6, 179,5 | | Przełom hemolityczny a | n (%) 95% CI | 1 (2,2)0,06, 11,77 | 1 (1,2)0,03, 6,46 | | Unikanie przetoczeń | n (%) 95% CI | 39 (86,7)73,21, 94,95 | 79 (94,0)86,65, 98,04 | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny | n (%) 95% CI | (N = 44)36 (81,8)67,29, 91,81 | (N = 78)73 (93,6)85,67, 97,89 | | FACIT-Fatigue – zmiana wstosunku do punktupoczątkowego | Średnia (SD) Zakres | (N = 44)-0,83 (7,378)-26,0, 15,4 | (N = 80)1,21 (7,882)-32,0, 33,0 | | Punkty końcowe oceny skuteczności w 10. tygodniu okresu randomizowanego leczenia | | Punkty końcowe | N ogółem | Danestatystyczne | Rawulizumab (SC) | | LDH – procentowa zmiana wstosunku do punktupoczątkowego | 107 | Średnia(SD) 95% CI | 0,92 (20,49)-3,004, 4,85 | | Przełom hemolityczny a | 128 | n (%) 95% CI | 5 (3,9)1,28, 8,88 | | Unikanie przetoczeń | 128 | n (%) 95% CI | 107 (83,6)76,02, 89,55 | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny | 123 | n (%) 95% CI | 98 (79,7)71,48, 86,39 | | FACIT-Fatigue – zmiana wstosunku do punktupoczątkowego | 70 | Średnia (SD)95% CI | 2,6 (7,18)0,86, 4,28 |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznea Przełom hemolityczny (BTH) jest zdefiniowany jako co najmniej 1 nowy lub nasilający się objaw podmiotowy lub przedmiotowy hemolizy wewnątrznaczyniowej (zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, trudności z oddychaniem [duszność], niedokrwistość [hemoglobina <10 g/dl], poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe MAVE, w tym zakrzepica, zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu) przy podwyższonej aktywności LDH ≥2 × GGN według oceny laboratorium centralnego. U jednego pacjenta z grupy rawulizumabu w postaci dożylnej doszło do wystąpienia BTH w Dniu 57. W przypadku tego pacjenta nie dysponowano próbką potwierdzającą stężenie wolnej postaci białka C5 z wizyty w dniu 57.; wykazywał jednak całkowitą kontrolę C5 podczas wszystkich innych punktów czasowych pobierania próbek. Skróty: CI − przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH − dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase); FACIT − ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy) ; S.C. − podskórne (ang. subcutaneous) ; IV − dożylne (ang. intravenous ) Ogółem, w okresie oceny pierwszorzędowej skuteczność rawulizumabu w postaci podskórnej była podobna do skuteczności postaci dożylnej rawulizumabu. W Dniu 71. wszystkich pacjentów z grupy otrzymującej rawulizumab w postaci dożylnej przestawiano na podawanie podskórne przez pozostałą część badania. Skuteczność utrzymywała się przez 1 rok leczenia i nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic, jeśli chodzi o bezpieczeństwo między postacią podskórną a dożylną rawulizumabu, z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia w przypadku podawania podskórnego (patrz punkt 4.8). Wyniki uzyskane na podstawie kwestionariusza dotyczącego zadowolenia z podawania leku (ang. Treatment Administration Satisfaction Questionnaire , TASQ), w którym pacjenci oceniali swój poziom satysfakcji ze sposobu podawania leku, wskazują, że pacjenci otrzymujący rawulizumab w postaci podskórnej byli bardziej zadowoleni z tego sposobu podawania leku niż z podania dożylnego. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznePostać dożylna Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rawulizumabu u dorosłych pacjentów z PNH oceniono w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu: - w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza, oceniającym dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (badanie ALXN1210-PNH-301); - w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem, oceniającym pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy (badanie ALXN1210-PNH-302). Rawulizumab podawano zgodnie z zalecanym dawkowaniem opisanym w zatwierdzonym schemacie dawkowania produktu Ultomiris (4 infuzje rawulizumabu w ciągu 26 tygodni), natomiast ekulizumab podawano zgodnie z zarejestrowanym schematem dawkowania ekulizumabu: 600 mg co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie 900 mg co 2 tygodnie (15 infuzji w ciągu 26 tygodni). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed rozpoczęciem lub w momencie rozpoczęcia leczenia rawulizumabem bądź ekulizumabem pacjenci byli szczepieni przeciwko zakażeniom meningokokowym lub otrzymywali zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tygodnie po zaszczepieniu. W żadnym z badań III fazy nie występowały znaczące różnice pomiędzy grupami leczenia otrzymującymi rawulizumab i ekulizumab pod względem charakterystyki demograficznej i początkowej. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab i ekulizumab w obu badaniach III fazy. Badanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza (ALXN1210-PNH-301) Badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza było trwającym 26- tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 246 pacjentów, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneDo tego badania kwalifikowali się wyłącznie pacjenci, u których wykazano wysoką aktywność choroby, definiowaną jako aktywność LDH ≥1,5 × górna granica normy (GGN) w czasie badań przesiewowych w połączeniu z obecnością co najmniej 1 z następujących objawów przedmiotowych lub podmiotowych związanych z PNH w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badania przesiewowe: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl), ciężkie niepożądane zdarzenie naczyniowe w wywiadzie (w tym zakrzepica), zaburzenia połykania lub zaburzenia wzwodu bądź przetoczenie w przeszłości koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) z powodu PNH. Ponad 80% pacjentów w obu grupach leczenia było poddanych przetoczeniu w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. W większości populacji badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza występowała nasilona hemoliza na początku badania; u 86,2% włączonych pacjentów występowała zwiększona aktywność LDH ≥3 × GGN, co w przypadku PNH uważa się za bezpośrednią miarę hemolizy wewnątrznaczyniowej. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 6 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 6. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Rawulizumab(N = 125) | Ekulizumab(N = 121) | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 37,9 (14,90) | 39,6 (16,65) | | rozpoznania PNH | Mediana | 34,0 | 36,5 | | Min., maks. | 15; 81 | 13; 82 | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 44,8 (15,16) | 46,2 (16,24) | | otrzymania pierwszej infuzji | Mediana | 43,0 | 45,0 | | w badaniu | Min., maks. | 18; 83 | 18; 86 | | Płeć (n, %) | Mężczyźni | 65 (52,0) | 69 (57,0) | | Kobiety | 60 (48,0) | 52 (43,0) | | Aktywność LDH przed leczeniem | Średnia (SD) | 1633,5 (778,75) | 1578,3 (727,06) | | Mediana | 1513,5 | 1445,0 | | Liczba pacjentów, którym przetoczono koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) w ciągu12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) | | Przetoczone jednostki KKCz | Ogółem | 925 | 861 | | w ciągu 12 miesięcy przed | Średnia (SD) | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) | | podaniem pierwszej dawki | Mediana | 6,0 | 6,0 | | Całkowity rozmiar klonu PNHw populacji erytrocytów | Mediana | 33,6 | 34,2 | | Całkowity rozmiar klonu PNHw populacji granulocytów | Mediana | 93,8 | 92,4 | | Pacjenci z dowolnymi | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) | | zaburzeniami związanymi z PNHa | | | | | przed udzieleniem świadomej | | | | | zgody | | | | | Niedokrwistość | | 103 (82,4) | 105 (86,8) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | | 81 (64,8) | 75 (62,0) | | Niedokrwistość aplastyczna | | 41 (32,8) | 38 (31,4) | | Niewydolność nerek | | 19 (15,2) | 11 (9,1) | | Zespół mielodysplastyczny | | 7 (5,6) | 6 (5,0) | | Powikłanie ciąży | | 3 (2,4) | 4 (3,3) | | Inneb | | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznea Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne”, zgodnie z informacjami podanymi w karcie obserwacji klinicznej, należały: małopłytkowość, przewlekła choroba nerek, pancytopenia, a także szereg innych schorzeń. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: unikanie przetoczeń oraz hemoliza mierzona bezpośrednio na podstawie normalizacji aktywności LDH (aktywność LDH ≤1 × GGN; GGN aktywności LDH wynosi 246 j.m./l). Do kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: procentowa zmiana aktywności LDH od początku badania, zmiana jakości życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku obu równorzędnych pierwszorzędowych punktów końcowych, czyli unikania przetoczeń KKCz zgodnie z wytycznymi określonymi w protokole oraz normalizacji aktywności LDH od dnia 29. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznedo dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 1). Rycina 1. Analiza równorzędnych pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej nieleczonych inhibitorami układu dopełniacza). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne | RawulizumabI.V. | Ekulizumab(N = 121) | Różnica (95% CI) | CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneUnikanie przetocze ń (%) (N = 125) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1) Normalizacja aktywno ś ci Iloraz szans (95% LDH CI) (iloraz szans) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77) Ró ż nica (95% CI) Zmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2) Zmiana wyniku oceny wg 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6) kwestionariusza FACIT-Fatigue Prze ł om hemolityczny (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2) Stabilizacja st ęż enia 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6) hemoglobiny (%) Na korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu I.V. Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH –dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); FACIT – ocena czynnościowa leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ). CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie z udziałem dorosłych pacjentów z PNH wcześniej leczonych ekulizumabem (ALXN1210-PNH- 302) Badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem było trwającym 26 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, z udziałem 195 pacjentów z PNH, którzy byli kliniczne stabilni (LDH ≤1,5 × GGN) po leczeniu ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Wywiad lekarski dotyczący PNH był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab w postaci dożylnej i ekulizumab. Wywiad z ostatnich 12 miesięcy w odniesieniu do przetoczeń był podobny w grupach leczenia otrzymujących rawulizumab w postaci dożylnej i ekulizumab, a ponad 87% pacjentów w obu grupach leczenia nie otrzymało przetoczenia w ciągu 12 miesięcy poprzedzających włączenie do badania. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneŚredni całkowity rozmiar klonu PNH w populacji erytrocytów wynosił 60,05%, przy średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji granulocytów wynoszącym 83,30% i średnim całkowitym rozmiarze klonu PNH w populacji monocytów równym 85,86%. Tabela 7 przedstawia charakterystykę początkową pacjentów z PNH włączonych do badania z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem – nie zaobserwowano widocznych, istotnych klinicznie różnic między grupami leczenia. Tabela 7. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Rawulizumab(N = 97) | Ekulizumab(N = 98) | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) | | rozpoznania PNH | Mediana | 32,0 | 35,0 | | Min., maks. | 6; 73 | 11; 74 |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Danestatystyczne | Rawulizumab(N = 97) | Ekulizumab(N = 98) | | Wiek (lata) w momencie | Średnia (SD) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) | | otrzymania pierwszej infuzji | Mediana | 45,0 | 49,0 | | w badaniu | Min., maks. | 18; 79 | 23; 77 | | Płeć (n, %) | Mężczyźni | 50 (51,5) | 48 (49,0) | | Kobiety | 47 (48,5) | 50 (51,0) | | Aktywność LDH przed leczeniem | Średnia (SD) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) | | Mediana | 224,0 | 234,0 | | Liczba pacjentów, którym przetoczono KKCz/krew pełnąw ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) | | Przetoczone jednostki KKCz/krwi | Ogółem | 103 | 50 | | pełnej w ciągu 12 miesięcy przed | Średnia (SD) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) | | podaniem pierwszej dawki | Mediana | 4,0 | 2,5 | | Pacjenci z dowolnymi | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) | | zaburzeniami związanymi z PNHa | | | | | przed udzieleniem świadomej | | | | | zgody | | | | | Niedokrwistość | | 64 (66,0) | 67 (68,4) | | Krwiomocz lub hemoglobinuria | | 47 (48,5) | 48 (49,0) | | Niedokrwistość aplastyczna | | 34 (35,1) | 39 (39,8) | | Niewydolność nerek | | 11 (11,3) | 7 (7,1) | | Zespół mielodysplastyczny | | 3 (3,1) | 6 (6,1) | | Powikłanie ciąży | | 4 (4,1) | 9 (9,2) | | Inneb | | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznea Na podstawie wywiadu lekarskiego. b Do kategorii „Inne” należały: neutropenia, zaburzenia czynności nerek, trombopenia, a także szereg innych schorzeń. Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoliza mierzona jako procentowa zmiana aktywności LDH względem początku badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: odsetek pacjentów z przełomem hemolitycznym, jakość życia (wg kwestionariusza FACIT-Fatigue), unikanie przetoczeń (ang. transfusion avoidance , TA) oraz odsetek pacjentów ze stabilizacją stężenia hemoglobiny. Wykazano, że rawulizumab był nie gorszy względem ekulizumabu w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zmiany aktywności LDH od początku badania do dnia 183., a także w przypadku wszystkich 4 kluczowych drugorzędowych punktów końcowych (Rycina 2). Rycina 2. Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych – populacja objęta pełną analizą (badanie z udziałem osób wcześniej leczonych ekulizumabem). Rawulizumab I.V. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne(N = 97) Ekulizumab (N = 98) Ró ż nica (95% CI) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneZmiana aktywno ś ci LDH od pocz ą tku badania (%) -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Przełom hemolityczny (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9; 19,0) | | Zmiana wyniku oceny wg kwestionariuszaFACIT-Fatigue | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2; 3,2) | | Unikanie przetoczeń (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3; 15,7) | | Stabilizacja stężenia hemoglobiny (%) | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4; 13,3) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneNa korzy ść ekulizumabu Na korzy ść rawulizumabu I.V. Uwaga: Czarne trójkąty wskazują marginesy non-inferiority , a szare kropki oznaczają estymacje punktowe. Uwaga: LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); CI – przedział ufności (ang. confidence interval ). Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) Badanie u osób dorosłych z aHUS (ALXN1210-aHUS-311) Badanie z udziałem osób dorosłych było wieloośrodkowym badaniem III fazy bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z udokumentowanym aHUS, którzy nie byli leczeni inhibitorami układu dopełniacza przed włączeniem do badania i u których stwierdzono TMA. Badanie obejmowało 26- tygodniowy początkowy okres oceny, a pacjenci mogli wziąć udział w okresie przedłużeniu badania trwającym do 4,5 roku. W sumie do badania włączono 58 pacjentów z udokumentowanym aHUS. Kryteria kwalifikacji wyłączały pacjentów z objawami TMA z powodu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznethrombocytopenic purpura , TTP) lub zespołu hemolityczno-mocznicowego związanego z toksyną Shiga wytwarzaną przez Escherichia coli (ang. Shiga toxin Escherichia coli related haemolytic uremic syndrome , STEC-HUS). Dwóch pacjentów wyłączono z populacji objętej pełną analizą z powodu potwierdzonego rozpoznania STEC-HUS. U 93% pacjentów na początku badania występowały pozanerkowe objawy przedmiotowe (ze strony układu sercowo-naczyniowego, płuc, ośrodkowego układu nerwowego, układu pokarmowego, skóry oraz mięśni szkieletowych) bądź objawy podmiotowe aHUS. Tabela 8 przedstawia dane demograficzne i charakterystykę początkową 56 dorosłych pacjentów włączonych do badania ALXN1210-aHUS-311, którzy stanowili populację objętą pełną analizą. Tabela 8. Charakterystyka początkowa w badaniu z udziałem osób dorosłych CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab(N = 56) | | Wiek w czasie pierwszej infuzji (lata) | Średnia (SD) Min., maks. | 42,2 (14,98)19,5; 76,6 | | Płeć Mężczyźni | n (%) | 19 (33,9) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametr | Dane statystyczne | Rawulizumab(N = 56) | | Rasa | n (%) | 15 (26,8)29 (51,8)12 (21,4) | | Azjatycka | | | Biała | | | Inna | | | Przeszczep w wywiadzie | n (%) | 8 (14,3) | | Liczba płytek krwi (109/l) | n | 56 | | Mediana (min., | 95,25 (18, 473) | | maks.) | | | Stężenie hemoglobiny we krwi (g/l) | n | 56 | | Mediana (min., | 85,00 (60,5, 140) | | maks.) | | | Aktywność LDH w surowicy (j.m./l) | n | 56 | | Mediana (min., | 508,00 (229,5, 3249) | | maks.) | | | eGFR (ml/min/1,73 m2) | n (%) | 55 | | Mediana (min., | 10,00 (4, 80) | | maks.) | | | Pacjenci dializowani | N (%) | 29 (51,8) | | Pacjentki po porodzie | N (%) | 8 (14,3) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Wartości procentowe oparto na całkowitej liczbie pacjentów. Skróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); maks. – maksimum; min. – minimum. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna odpowiedź na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny, którą stwierdzano na podstawie normalizacji parametrów hematologicznych (liczba płytek krwi ≥150 × 10 9 /l i aktywność LDH ≤246 j.m./l) oraz poprawy stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względem wartości początkowej. Pacjenci musieli spełnić wszystkie kryteria pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w czasie 2 osobnych ocen wykonywanych w odstępie co najmniej 4 tygodni (28 dni) i w czasie ewentualnych pomiarów między tymi ocenami. W 26-tygodniowym początkowym okresie oceny pełną odpowiedź na leczenie TMA obserwowano u 30 z 56 pacjentów (53,6%), co przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza pełnej odpowiedzi na leczenie TMA i składowych pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny (badanie ALXN1210-aHUS-311) CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne | Ogółem | Osoby wykazujące odpowiedź | | n | Odsetek (95% CI)a | | Pełna odpowiedź na leczenie TMA | 56 | 30 | 0,536 (0,396, 0,675) | | Składowe pełnej odpowiedzi na leczenie TMANormalizacja liczby płytek krwi Normalizacja aktywności LDHPoprawa stężenia kreatyniny w surowicy o ≥25% względemwartości początkowej | 565656 | 474333 | 0,839 (0,734, 0,944)0,768 (0,648, 0,887)0,589 (0,452, 0,727) | | Normalizacja parametrówhematologicznych | 56 | 41 | 0,732 (0,607, 0,857) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamicznea Wartości 95% CI dla odsetka oparto na metodzie asymptotycznych gaussowskich przybliżeń z korektą względem ciągłości. Skróty: CI – przedział ufności (ang. confidence interval ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). U czterech dodatkowych pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź na leczenie TMA, którą potwierdzono po zakończeniu 26-tygodniowego początkowego okresu oceny (pełna odpowiedź na leczenie TMA wystąpiła w dniach 169., 302., 401. i 407.), co oznacza, że pełną odpowiedź na leczenie TMA uzyskało 34 z 56 pacjentów (60,7%; 95% CI: 47,0%, 74,4%). Odpowiedź w zakresie poszczególnych składowych wzrosła do 48 pacjentów (85,7%; 95% CI: 75,7%, 95,8%) w odniesieniu do normalizacji liczby płytek krwi, 47 pacjentów (83,9%; 95% CI: 73,4%, 94,4%) w odniesieniu do normalizacji aktywności LDH oraz 35 pacjentów (62,5%; 95% CI: 48,9%, 76,1%) w odniesieniu do poprawy czynności nerek. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu, po którym uzyskano pełną odpowiedź na leczenie TMA, wynosiła 86 dni (od 7 do 169 dni). Po rozpoczęciu leczenia rawulizumabem obserwowano szybki wzrost średniej liczby płytek krwi z 118,52 × 10 9 /l na początku badania do 240,34 × 10 9 /l w dniu 8., a wartość ta utrzymywała się powyżej 227 × 10 9 /l w czasie wszystkich kolejnych wizyt w początkowym okresie oceny (26 tygodni). Podobnie średnia wartość aktywności LDH zmniejszała się w porównaniu z wartością początkową w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i utrzymywała przez cały początkowy okres oceny (26 tygodni). Wśród pacjentów, u których występowała PChN w stadium 5, u 67,6% (23/34) wykazano poprawę o co najmniej 1 stadium PChN. Stadium przewlekłej choroby nerek w dalszym ciągu ulegało poprawie u wielu pacjentów (19/30) po osiągnięciu pełnej odpowiedzi na leczenie TMA w 26-tygodniowym początkowym okresie oceny. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneU 17 spośród 29 pacjentów, którzy wymagali dializowania w momencie włączenia do badania, możliwe było przerwanie dializ przed końcem dostępnego okresu obserwacji, natomiast 6 z 27 pacjentów, którzy nie byli dializowani na początku badania, było poddawanych dializom w czasie ostatniej dostępnej wizyty obserwacyjnej. W Tabeli 10 zestawiono drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311. Tabela 10. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniu ALXN1210-aHUS-311 CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczne| Parametry | Badanie ALXN1210-aHUS-311 (N = 56) | | Parametry hematologiczne w przebiegu TMA, dzień 183.Liczba płytek krwi (109/l) Średnia (SD)MedianaAktywność LDH w surowicy (j.m./l) Średnia (SD)Mediana | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | 48) | początkowej (n = 48) | | 237,96 (73,528) | 114,79 (105,568) | | 232,00 | 125,00 | | 194,46 (58,099) | -519,83 (572,467) | | 176,50 | -310,75 | | Wzrost stężenia hemoglobiny o ≥20 g/l | | | względem wartości początkowej | | | z wynikiem potwierdzającym podczas | | | początkowego okresu oceny | | | m/n | 40/56 | | Odsetek (95% CI)* | 0,714 (0,587, 0,842) | | Zmiana stadium PChN względem początku badania, dzień 183.Poprawaa m/nOdsetek (95% CI)* Pogorszeniebm/nOdsetek (95% CI)* | 32/47 | | 0,681 (0,529, 0,809) | | 2/13 | | 0,154 (0,019, 0,454) | | eGFR (ml/min/1,73 m2), dzień 183. | Obserwowana wartość (n = | Zmiana względem wartości | | Średnia (SD) | 48) | początkowej (n = 47) | | Mediana | 51,83 (39,162) | 34,80 (35,454) | | 40,00 | 29,00 |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: n: liczba pacjentów z dostępnymi danymi do określonej oceny w czasie wizyty w dniu 183.; m: liczba pacjentów spełniających określone kryterium. Stadium przewlekłej choroby nerek (PChN) jest ustalane zgodnie z klasyfikacją stadiów przewlekłej choroby nerek według Amerykańskiej Narodowej Fundacji Nefrologicznej (ang. National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage ). Stadium 5 uznaje się za najgorszą kategorię, a stadium 1 za najlepszą. Wartość początkową określa się na podstawie ostatniego dostępnego wyniku eGFR przed rozpoczęciem leczenia. Poprawa/pogorszenie: w porównaniu ze stadium PChN na początku badania. * Wartości 95-proc. przedziału ufności (95% CI) oparto na dokładnych granicach ufności według metody Cloppera-Pearsona. a Z wyłączeniem pacjentów z PChN w stadium 1 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić poprawa. b Z wyłączeniem pacjentów w stadium 5 na początku badania, gdyż nie może u nich nastąpić pogorszenie. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakodynamiczneSkróty: eGFR – szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate ); LDH – dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase ); TMA – mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy ). Dzieci i młodzież Nie oceniano rawulizumabu w postaci podskórnej u dzieci i młodzieży. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Szacowana dostępność biologiczna rawulizumabu w postaci podskórnej wynosi około 79% u dorosłych pacjentów z PNH. Terapeutyczne stężenia leku osiąga się natychmiast po podaniu pierwszej dawki rawulizumabu. Dystrybucja Średnią (odchylenie standardowe [ang. standard deviation , SD]) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci dożylnej (tj. pacjentów z PNH; pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS) oraz u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci podskórnej (tj. dorosłych pacjentów z PNH) przedstawiono w Tabeli 11. Metabolizm i eliminacja Jako że przeciwciało monoklonalne rawulizumab jest immunoglobuliną gamma (IgG), oczekuje się, że związek ten jest metabolizowany w taki sam sposób, jak wszystkie endogenne cząsteczki IgG (ulega degradacji do niewielkich peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych) i podlega podobnemu procesowi eliminacji. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczneRawulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Średni (SD) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji i klirens rawulizumabu u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci dożylnej (tj. dorosłych pacjentów z PNH; pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z aHUS) oraz u pacjentów leczonych rawulizumabem w postaci podskórnej (tj. dorosłych pacjentów z PNH) przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Parametry dystrybucji, metabolizmu i eliminacji po leczeniu rawulizumabem CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczne | Dorośli pacjenci z PNH (IV) | Dorośli pacjenci z PNH (SC) | Dorośli pacjenci orazdzieci i młodzież z aHUS (IV) | | Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (litry) Średnia (SD) | 5,35 (0,92) | 5,30 (0,95) | 5,22 (1,85) | | Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (dni)Średnia (SD) | 49,7 (9,0) | 52,4 (9,72) | 51,8 (16,2) | | Klirens (litry/dzień) Średnia (SD) | 0,08 (0,022) | 0,07 (0,02) | 0,08 (0,04) |
CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość W badanych zakresach dawek i schematach rawulizumab charakteryzował się farmakokinetyką proporcjonalną do dawki i liniową w czasie. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Masa ciała jest istotną zmienną towarzyszącą farmakokinetyki rawulizumabu u pacjentów z PNH i aHUS. Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku (pacjenci w podeszłym wieku) bądź zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki nie stwierdzono jednak wpływu płci, wieku, rasy ani czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę rawulizumabu u pacjentów z PNH lub aHUS. Dlatego nie uważa się, by konieczne było dostosowywanie dawki. Farmakokinetykę rawulizumabu w postaci dożylnej badano u pacjentów z aHUS z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek oraz w różnym wieku, w tym u pacjentów dializowanych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Właściwości farmakokinetyczneNie zaobserwowano żadnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych w tych podgrupach pacjentów, w tym wśród pacjentów z białkomoczem. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję na zwierzętach z zastosowaniem rawulizumabu, lecz przeprowadzono badania na myszach z zastosowaniem zastępczego mysiego przeciwciała o właściwościach inhibitora układu dopełniacza – cząsteczki BB5.1. W badaniach na myszach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki nie zaobserwowano wyraźnego wpływu związanego z leczeniem ani działań niepożądanych. Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę rawulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała), jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci młodych. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczości rawulizumabu. Dane niekliniczne, wynikające z prowadzonych na myszach badań nieklinicznych z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan dwuzasadowy siedmiowodny Sodu fosforan jednozasadowy jednowodny Polisorbat 80 Arginina Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących niezgodności nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C–8 C). Nie zamrażać. Nie potrząsać ani nie upuszczać roztworu do wstrzykiwań w napełnionym wkładzie. Przechowywać napełniony wkład w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt Ultomiris można przechowywać w oryginalnym pudełku tekturowym w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) przez maksymalnie 3 dni. Nie umieszczać z powrotem w lodówce. Nieużyty produkt po 3 dniach wyrzucić. CHPL leku Ultomiris, roztwór do wstrzykiwań we wkładzie, 245 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: jeden napełniony wkład i jeden wstrzykiwacz osobisty w każdym pudełku tekturowym. 3,5 ml jałowego roztworu w napełnionym jednodawkowym wkładzie (z cyklicznego polimeru olefinowego z przegrodą i tłokiem z elastomeru) z nasadką z żywicy. W napełnionym wkładzie zamontowana jest śruba teleskopowa (TSA). Napełniony wkład jest zapakowany razem ze wstrzykiwaczem osobistym. Wstrzykiwacz przeznaczony jest wyłącznie do użycia z napełnionym wkładem o pojemności 3,5 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego i jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne