Typiracyl – przeciwwskazania

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej. Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jelita grubego Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu, podawana tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x na dobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
35 mg/m2pc.	< 1,07	35	1	1	70
1,07 - 1,22	40	0	2	80
1,23 - 1,37	45	3	0	90
1,38 - 1,52	50	2	1	100
1,53 - 1,68	55	1	2	110
1,69 - 1,83	60	0	3	120
1,84 - 1,98	65	3	1	130
1,99 - 2,14	70	2	2	140
2,15 - 2,29	75	1	3	150
≥ 2,30	80	0	4	160

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zalecana modyfikacja dawki Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4. Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Parametr	Kryteria przerwania dawkowania	Kryteria wznowienia terapiia
Liczba neutrofili	< 0,5  109/l	 1,5  109/l
Liczba płytek krwi	< 50  109/l	 75  109/l

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane modyfikacje dawki
(< 25  109/l), powodująca opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień	1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

 Neutropenia z gorączką  Neutropenia 4. stopnia wg CTCAE* (< 0,5 x 10 9 /l) lub małopłytkowość  Niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wg CTCAE*; oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym  Należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do  Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m 2 pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania (Tabela 4).  Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę (lub 15 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek).  Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. * - klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę(2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m2pc. do 30 mg/m2pc.
30 mg/m2pc.	< 1,09	30	2	0	60
1,09 - 1,24	35	1	1	70
1,25 - 1,39	40	0	2	80
1,40 - 1,54	45	3	0	90
1,55 - 1,69	50	2	1	100
1,70 - 1,94	55	1	2	110
1,95 - 2,09	60	0	3	120
2,10 - 2,28	65	3	1	130
≥ 2,29	70	2	2	140
Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m2pc. do 25 mg/m2pc.
25 mg/m2pc.	< 1,10	25a	2a	1a	50a
1,10 - 1,29	30	2	0	60
1,30 - 1,49	35	1	1	70
1,50 - 1,69	40	0	2	80
1,70 - 1,89	45	3	0	90
1,90 - 2,09	50	2	1	100
2,10 - 2,29	55	1	2	110
≥ 2,30	60	0	3	120
Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m2pc. do 20 mg/m2pc.
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 – 1,59	30	2	0	60
1,60 – 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek  Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min) U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5. Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Dawka początkowa
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 - 1,59	30	2	0	60
1,60 - 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100
Zmniejszenie dawki: z 20 mg/m2pc. do 15 mg/m2pc.
15 mg/m2pc.	< 1,15	15	1	0	30
1,15 - 1,49	20	0	1	40
1,50 - 1,84	25a	2a	1a	50a
1,85 – 2,09	30	2	0	60
2,10 – 2,34	35	1	1	70
≥ 2,35	40	0	2	80

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.  Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby  Łagodne zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria , grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Sposób podawania Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hamowanie czynności szpiku kostnego Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5  10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75  10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor , G-CSF). Podczas badań RECOURSE oraz TAGS, odpowiednio 9,4% oraz 17,3% pacjentów w grupie produktu Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. Toksyczne działanie na układ pokarmowy Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Zaburzenie czynności wątroby Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2). Białkomocz Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8). Nietolerancja laktozy Lonsurf zawiera laktozę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Interakcje

Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Lonsurf na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ produktu Lonsurf na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe obserwowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących Lonsurf to hamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf są: neutropenia [53% (34% ≥ stopień 3.)], nudności [34% (1% ≥ stopień 3.)], zmęczenie [32% (4% ≥ stopień 3.)], niedokrwistość [32% (12% ≥ stopień 3.)]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf, które powodowały przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki, opóźnienie podania dawki lub przerwanie dawkowania, były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i biegunka. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Działania niepożądane obserwowane u 533 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) oraz u 335 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (TAGS), przedstawiono w Tabeli 6.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Zostały pogrupowane według klasyfikacji System Organ Class (SOC) oraz terminów słownika Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) w celu opisania reakcji polekowej, jej synonimów i związanych z tym stanów. Działania niepożądane pogrupowano według częstości ich występowania. Grupy wyodrębnione pod względem częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 - Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Lonsurf

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(MedDRA)a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dolnych drógoddechowych	PosocznicabZakaźne zapalenie jelit Zakażenie płucZakażenie dróg żółciowychGrypaZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł Półpasiec Grzybica stópZakażenie drożdżakowe Zakażenie bakteryjne ZakażeniePosocznica neutropeniczna Zakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie spojówek
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)			Ból nowotworowy
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość	Neutropenia z gorączkąLimfopenia	Pancytopenia GranulocytopeniaZmniejszona liczba monocytów krwiNiedobór krwinek czerwonych LeukocytozaMonocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Niedobór albumin we krwi	Odwodnienie Hiperglikemia Hiperkaliemia Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipernatremia Hiponatremia HipokalcemiaDna moczanowa
Zaburzenia psychiczne			Lęk Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzenie smaku Neuropatia obwodowa	Neurotoksyczność Nieprawidłowe odczuwanie bodźcówPrzeczulica Niedoczulica Omdlenie Parestezja Uczucie pieczenia LetargZawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoBól głowy

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka			Zmniejszona ostrość widzenia Zamazane widzenie Podwójne widzenieZaćma Suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoDolegliwości uszne
Zaburzenia serca			Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			ZatorNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętniczeZaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Duszność	Zator tętnicy płucnejb Wysięk opłucnowy Wyciek wodnisty z nosa ChrypkaBól jamy ustnej i gardłaKrwawienie z nosa Kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha ZaparciaZapalenie jamy ustnej Zaburzenia w obrębie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Krwotok żołądkowo-jelitowy Ostre zapalenie trzustki WodobrzuszeNiedrożność jelita Podniedrożność jelita Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Refluksowe zapalenie żołądka Zapalenie przełykuZaburzenie opróżniania żołądka Rozdęcie brzuchaZapalenie odbytu Owrzodzenie jamy ustnej DyspepsjaChoroba refluksowa przełykuBól odbytu Polip policzkaKrwawienie z dziąseł Zapalenie języka Choroba przyzębia Zaburzenia zębów Odruchy wymiotneWzdęcie z oddawaniem wiatrów Cuchnący oddech
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia	Toksyczne działanie na wątrobę Poszerzenie dróg żółciowych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zespół dłoniowo- podeszwowy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)c WysypkaŁysienie ŚwiądSucha skóra	Złuszczanie skóryPokrzywkaReakcja nadwrażliwości na światło RumieńTrądzikNadmierne poceniePowstawanie pęcherzyZaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Obrzęk stawówBól stawu Ból kości Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy Osłabienie mięśniKurcze mięśni Ból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz	Niewydolność nerek Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoZaburzenie oddawania moczu KrwiomoczObecność krwinek białych w moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Obrzęk Zapalenie błon śluzowychZłe samopoczucie	Ogólne pogorszenie stanu zdrowia BólUczucie zmiany temperatury ciała Suchość skóryUczucie dyskomfortu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwiWydłużenie odstępu QT w zapisieEKGZwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi Zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego we krwiZmniejszenie wartości hematokrytu

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

a. Różne preferowane wg MedDRA terminy, które były uważane jako podobne klinicznie, zgrupowano pod jednym określeniem. b. Zgłaszano przypadki zgonów. c. Reakcja skórna dłoni i stóp. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przyjmujących Lonsurf, z większą częstością wystąpiły następujące działania niepożądane w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (RECOURSE): neutropenia 3. lub 4. stopnia (48% wobec 30%), niedokrwistość 3. stopnia (26% wobec 12%), leukopenia 3. lub 4. stopnia (26% wobec 18%) oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (9% wobec 2%); - z przerzutowym rakiem żołądka (TAGS): zmniejszenie liczby netrofilów 3. lub 4. stopnia (17,0% wobec 6,6%), zmniejszenie apetytu (37,3% wobec 31,9%), astenia (22,2% wobec 17,0%) i zapalenie jamy ustnej (7,2% wobec 2,2%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy, u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (5,8%) częściej występowały zakażenia związane z terapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (1,8%). Białkomocz Białkomocz związany z leczeniem występował częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (1,8%) w porównaniu do osób otrzymujących placebo (0,9%), o nasileniu 1. lub 2. stopnia u wszystkich tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Radioterapia W badaniu RECOURSE odnotowano nieco większą częstość występowania ogólnych hematologicznych oraz związanych z hamowaniem czynności szpiku kostnego reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów nie poddanych wcześniej radioterapii (odpowiednio 54,6% wobec 49,2%), należy zauważyć, że neutropenia z gorączką występowała częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli jej poddani.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawracającym rakiem jelita grubego Po zarejestrowaniu produktu, u pacjentów otrzymujących Lonsurf zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa. Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego. Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetaboliy; kod ATC: L01BC59 Mechanizm działania Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471). Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania. Działanie farmakodynamiczne Lonsurf nie miał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc w porównaniu z placebo w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RECOURSE) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS), drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi ( ang. overall response rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate , DCR). Łącznie, 800 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej Lonsurf (N=534) i najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=266) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf wyliczono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę. Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę po porannym i wieczornym posiłku przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie było 14 dni przerwy, cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 800 randomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 63 lata, 61% stanowili mężczyźni, 58% pacjentów było rasy kaukaskiej/białej, 35% pacjentów było Azjatami/rasy orientalnej, 1% pacjentów był rasy czarnej/Afroamerykanami, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg klasyfikacji ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ). Pierwotnym ogniskiem choroby była okrężnica (62%) lub odbytnica (38%). W chwili włączenia do badania, pacjentów bez mutacji genu KRAS było 49% a z mutacją - 51%. Mediana liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej wynosiła 3. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni terapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, otrzymywali bewacizumab i wszyscy, z wyjątkiem dwóch pacjentów z guzami bez mutacji KRAS, otrzymywali panitumumab lub cetuksymab. Dwie leczone grupy były porównywalne w odniesieniu do charakterystyki demograficznej i wyjściowego stanu zaawansowania choroby. Analiza OS badania, przeprowadzona jak planowano, po wystąpieniu 72% (N=574) zdarzeń, wykazała klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,68; 95% przedział ufności [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,1 miesiąca wobec 5,3 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 26,6% i 17,6%. Wartość PFS była znacząco zwiększona u pacjentów otrzymujących Lonsurf i BSC (współczynnik ryzyka: 0,48; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001), patrz Tabela 7, Rysunek 1 i Rysunek 2.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf i BSC (N=534)	Placebo i BSC (N=266)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	7,1 [6,5; 7,8]	5,3 [4,6; 6,0]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,68 [0,58; 0,81]
Wartość Pc	< 0,0001 (1-stronny i 2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9; 2,1]	1,7 [1,7; 1,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,48 [0,41; 0,57]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: status genu KRAS, czas od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, region) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka zgonu, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001 Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001, za pomocą testu log-rank Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Uaktualniona analiza OS, dotycząca 89% (N=712) zdarzeń, potwierdziła klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca wobec 5,2 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 27,1% i 16,6%. Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich odpowiednich wcześniej określonych podgrupach, odnośnie rasy, regionu geograficznego, wieku (<65; ≥ 65 lat), płci, PS wg ECOG, statusu genu KRAS, czasu od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, liczby miejsc przerzutów oraz pierwotnego ogniska guza.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotycząca przeżycia po podaniu produktu Lonsurf była utrzymana po dostosowaniu dla wszystkich istotnych prognostycznych czynników, mianowicie, czasu od zdiagnozowania pierwszego przerzutu, PS wg ECOG oraz liczby miejsc przerzutów (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]). Sześćdziesiąt jeden procent (61%, N=485) wszystkich randomizowanych pacjentów otrzymywało fluoropirymidynę jako część ostatniego schematu terapii przed randomizacją, z czego 455 (94%) pacjentów było opornych na fluoropirymidynę w tym czasie. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]). Osiemnaście procent (18%, N=144) wszystkich randomizowanych pacjentów przed randomizacją otrzymywało regorafenib. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten był także utrzymany u pacjentów, którzy nie otrzymali regorafenibu (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]). Wskaźnik DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44% wobec 16%, p <0,0001). Terapia produktem Lonsurf i BSC powodowała statystycznie istotne wydłużenie PS <2 w porównaniu do podania placebo i BSC. Mediana czasu do PS ≥ 2 dla grupy otrzymującej Lonsurf i grupy otrzymującej placebo wynosiła odpowiednio 5,7 miesiąca oraz 4,0 miesiące, współczynnik ryzyka: 0,66 (95% CI [0,56, 0,78]), p <0,0001. Przerzutowy rak żołądka Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (TAGS) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego), którzy byli uprzednio leczeni co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, pochodnej platyny oraz na taksanie albo irynotekanie, dodatkowo, jeśli właściwe, terapią ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas do pogorszenia statusu ≥2 według klasyfikacji ECOG oraz jakości życia (ang. quality of life , QoL). Oceny guza, według skali RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumour ), w wersji 1.1, zostały przeprowadzone przez badacza lub lokalnego radiologa co 8 tygodni. Łącznie 507 pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej Lonsurf (N=337) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=170) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf ustalono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę, po porannym i wieczornym posiłku, przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie; następnie było 14 dni przerwy w podawaniu leku; cykl powtarzano co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 507 przydzielonych losowo pacjentów mediana wieku wynosiła 63 lata, 73% pacjentów stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy białej, 16% pacjentów było rasy żółtej (Azjaci), <1% pacjentów było rasy czarnej (Afroamerykanie), u wszystkich pacjentów wyjściowa wartość PS według klasyfikacji ECOG wynosiła 0 lub 1. Rakiem pierwotnym był rak żołądka (71,0% pacjentów) lub rak połączenia przełykowo-żołądkowego (28,6% pacjentów) albo obydwa nowotwory (0,4% pacjentów). Mediana liczby wcześniej stosowanych schematów leczenia wynosiła 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawie wszyscy pacjenci (99,8%) otrzymywali wcześniej fluoropirymidynę, u 100 % pacjentów stosowano wcześniej terapię pochodną platyny i u 90,5% pacjentów stosowano wcześniej terapię taksanem. W przybliżeniu połowa pacjentów (55,4%) otrzymywała wcześniej irynotekan, 33,3% pacjentów otrzymywało wcześniej ramucyrumab, a u 16,6% pacjentów stosowano wcześniej terapię ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Dwie leczone grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki choroby. Analiza OS badania, dotycząca zgodnie z planem 76% (N=384) zdarzeń wykazała, że podanie produktu Lonsurf i BSC powodowało statystycznie istotne i klinicznie znaczące poprawienie wartości OS w porównaniu do placebo i BSC, przy czym współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; test 1-stronny i 2-stronny, wartości p wynosiły odpowiednio 0,0003 i 0,0006), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu w grupie otrzymującej Lonsurf o 31%.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości OS wynosiła 5,7 miesiąca (95% CI: 4,8, 6,2) w grupie otrzymującej Lonsurf wobec 3,6 miesiąca (95% CI: 3,1, 4,1) w grupie otrzymującej placebo; współczynniki rocznego przeżycia wynosiły odpowiednio 21,2% oraz 13,0%. Wartość PFS istotnie się poprawiła u pacjentów otrzymujących produkt Lonsurf i BSC w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i BSC (współczynnik ryzyka wynosił 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (patrz Tabela 8, Rysunek 3 i Rysunek 4). Tabela 8 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (TAGS) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf plus BSC (N=337)	Placebo plus BSC (N=170)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,69 [0,56, 0,85]
Wartość Pc	0,0003 (1-stronny), 0,0006 (2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7, 1,9]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,57 [0,47, 0,70]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: region, wyjściowy status w skali ECOG, wcześniejsza terapia ramucyrumabem) Rysunek 3- Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lonsurf Placebo Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Współczynnik ryzyka zgonu 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-stronny); p =0,0006 (2-stronny) Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji Rysunek 4 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-stronny i 2-stronny) Miesiące od momentu randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich randomizowanych grupach i większości wcześniej określonych podgrup, odnośnie płci, wieku (<65; ≥ 65 lat), rasy, PS wg klasyfikacji ECOG, wcześniejszego leczenia ramucyrumabem, wcześniejszego leczenia irynotekanem, liczby wcześniej stosowanych schematów terapii (2; 3; ≥ 4), wcześniejszej resekcji żołądka, pierwotnego ogniska guza (żołądek, połączenie przełykowo-żołądkowe) oraz statusu HER2. Wskaźnik ORR (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź) nie był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (4,5% wobec 2,1%, wartość p=0,2833), ale wskaźnik DCR (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44,1% wobec 14,5%, p<0,0001).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pogorszenia stanu sprawności wg klasyfikacji ECOG ≥ 2 wynosiła 4,3 miesiąca dla grupy otrzymującej Lonsurf wobec 2,3 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo, współczynnik ryzyka: 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), wartość p=0,0005. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonsurf we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego oraz opornym na leczenie przerzutowym raku żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów leczonych produktem Lonsurf w wieku 75 i starszych (87 pacjentów (10%) w zbiorczych danych badań RECOURSE oraz TAGS, spośród których 2 pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych). Wpływ produktu Lonsurf na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C] przynajmniej 57% podanej triflurydyny zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], przynajmniej 27% podanego typiracylu chloroworku zostało wchłonięte a 50% całkowitej radioaktywności dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie typiracylu chlorowodorku z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.), średnie czasy do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiły odpowiednio około 2 oraz 3 godzin.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizach farmakokinetycznych wielokrotnego podania dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy; cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny, w zakresie od czasu 0 do ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia (AUC 0-last ), było około trzykrotnie większe a maksymalne stężenie (C max ) było około dwukrotnie większe po podaniu wielokrotnym dawki (12. dzień cyklu 1.) produktu Lonsurf niż po podaniu pojedynczej dawki (1. dzień cyklu 1.). Nie dochodziło jednak do kumulacji typiracylu chlorowodorku, ani dalszej kumulacji triflurydyny w kolejnych cyklach (12. dzień cyklu 2. i cyklu 3.) podawania produktu Lonsurf. Po podaniu wielokrotnym dawek produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, średnio czas do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio około 2 oraz 3 godziny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział typiracylu chlorowodorku Podanie pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC 0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C max - 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m 2 pc./dawkę). Wpływ pokarmu Kiedy 14 pacjentom z guzami litymi podano Lonsurf w pojedynczej dawce 35 mg/m 2 pc. po standardowym, z dużą zawartością tłuszczu, dużą ilością kalorii posiłku, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny (wartość AUC) nie zmieniło się, ale wartość C max triflurydyny, wartości C max i AUC typiracylu chlorowodorku zmniejszyły się o około 40% w porównaniu do wartości tych parametrów, gdy pacjenci byli na czczo. W badaniach klinicznych Lonsurf podawano w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typiracylu chlorowodorek wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiła odpowiednio 21 l i 333 l. Metabolizm Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Wykryto inne drugorzędne metabolity, 5-karboksyuracyl i 5-karboksy-2’-deoksyurydynę, ale ich stężenia w osoczu i moczu były małe lub śladowe. Typiracylu chlorowodorek nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Typiracylu chlorowodorek był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po wielokrotnym podaniu dawki produktu Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni t 1/2 typiracylu chlorowodorku w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, klirens po podaniu doustnym (CL/F) triflurydyny oraz typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio 10,5 l/h oraz 109 l/h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C], całkowita skumulowana wydalona radioaktywność stanowiła 60% podanej dawki. Większość wykrytej radioaktywności była eliminowana z moczem (55% dawki) w ciągu 24 godzin; z kałem i wydychanym powietrzem zostało wydalone łącznie mniej niż 3% dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], wykryta radioaktywność stanowiła 77% dawki, z czego 27% było wydalone z moczem a 50% z kałem. Liniowość lub nieliniowość W badaniu mającym na celu określenie dawki (15 do 35 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę), wartość AUC w czasie 0 do 10 godzin (AUC 0-10 ) triflurydyny zwiększała się bardziej niż oczekiwano, co stwierdzono na podstawie zwiększania dawki, jednakże klirens po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny były zazwyczaj stałe w zakresie dawek od 20 mg/m 2 pc do 35 mg/m 2 pc. Tak jak w przypadku innych parametrów dotyczących ekspozycji na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, parametry te były proporcjonalne do dawki. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, płeć i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na właściwości farmakokinetyczne triflurydyny lub typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Spośród 533 pacjentów uczestniczących w badaniu RECOURSE, którzy otrzymywali Lonsurf, 306 pacjentów (57%) miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), 178 pacjentów (33%) miało łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min), a 47 pacjentów (9%) miało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min), przy czym brakowało danych dla 2 pacjentów. Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie włączono do badania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, ekspozycja na Lonsurf u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 60 do 89 ml/min) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Większą ekspozycję na Lonsurf obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 do 59 ml/min).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany klirens nerkowy był znaczącym kowariantem dla CL/F w obu końcowych modelach triflurydyny i typiracylu chlorowodorku. Średni względny wskaźnik AUC u pacjentów z łagodnym (n=38) i umiarkowanym (n=16) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=84) wynosił dla triflurydyny odpowiednio 1,31 i 1,43, oraz odpowiednio 1,34 i 1,65 dla typiracylu chlorowodorku. W dedykowanym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku u pacjentów z rakiem, z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N=12), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min, N=12), z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min, N=11) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min, N=8). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymywali dostosowaną dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę (zmniejszoną do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku). Po wielokrotnym podaniu leku skutkiem zaburzenia czynności nerek było 1,6- i 1,4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na triflurydynę u pacjentów, odpowiednio, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; wartość C max pozostała podobna. Całkowita ekspozycja na typiracylu chlorodoworek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, po wielokrotnym podaniu leku, była odpowiednio 2,3- i 4,1-krotnie większa, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; było to związane z bardziej zmniejszonym klirensem przy zwiększającym się zaburzeniu czynności nerek. Właściwości farmakokinetycznych triflurydyny i typiracylu chlorowodorku nie badano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/ml lub wymagana dializoterapia), patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, parametry czynności wątroby, w tym fosfataza zasadowa (ALP, 36-2322 U/l), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT, 11-197 U/l), aminotransferaza alaninowa (AlAT, 5-182 U/l), bilirubina całkowita (0,17-3,20 mg/dl) nie były znaczącymi kowariantami dla parametrów farmakokinetycznych zarówno triflurydyny jak i typiracylu chlorowodorku. Wykryto, że albumina surowicy istotnie wpływa na klirens triflurydyny, przy czym korelacja jest negatywna. W przypadku stężeń albuminy wynoszących od 2,2 do 3,5 g/l, odpowiadające im wartości klirensu wynosiły od 4,2 do 3,1 l/h. Właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku oceniano w specjalnym badaniu u pacjentów z rakiem, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio grupy B i C wg NCI) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ograniczonych danych o znacznej zmienności nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub (oraz) stężeniem bilirubiny całkowitej we krwi dla triflurydyny ani dla typiracylu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) oraz wskaźnik kumulacji triflurydyny i typiracylu chlorowodorku były podobne wśród pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wycięcie żołądka Nie była możliwa ocena wpływu wycięcia żołądka na parametry farmakokinetyczne w analizie farmakokinetyki populacji, ponieważ niewielu pacjentów przeszło gastrektomię (1% wszystkich pacjentów). Badania interakcji in vitro Triflurydyna jest substratem TPazy, ale nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP). Typiracylu chlorowodorek nie jest metabolizowany ani przez frakcję S9 wątroby ludzkiej ani przez zachowane przez kriokonserwację hepatocyty. Badania prowadzone in vitro wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY (nieczynny metabolit triflurydyny) nie hamowały badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Ocena in vivo wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na ludzki CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem nie należy spodziewać się, aby triflurydyna i typiracylu chlorowodorek powodowały lub podlegały istotnej interakcji z produktami leczniczymi z udziałem CYP. Ocenę in vitro triflurydyny i typiracylu chlorowodorku prowadzono z zastosowaniem ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających (triflurydyna z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; typiracylu chlorowodorek z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Ani triflurydyna ani typiracylu chlorowodorek nie były inhibitorami lub substratami dla ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających na podstawie badań in vitro , oprócz OCT2 i MATE1. In vitro typiracylu chlorowodorek był inhibitorem OCT2 i MATE1, ale w stężeniach istotnie większych niż maksymalne stężenie w ludzkim osoczu w stanie stacjonarnym. Zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował interakcje z innymi produktami leczniczymi, w zalecanych dawkach, z powodu hamowania OCT2 i MATE1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transport typiracylu chlorowodorku przez OCT2 i MATE1 może być zmieniony, kiedy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 i MATE1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf w przerzutowym raku jelita grubego porównano między grupą o dużej ekspozycji (> mediana) i grupą o małej ekspozycji (≤ mediana) na podstawie wartości mediany AUC triflurydyny. Wartość OS była korzystniejsza w grupie o dużej wartości AUC w porównaniu do grupy o małej wartości AUC (mediana OS wynosząca odpowiednio 9,3 wobec 8,1 miesiąca). Wszystkie te grupy sprawowały się lepiej niż grupa placebo przez okres obserwacji. Częstości wystąpienia neutropenii 3. lub wyższego stopnia były większe w grupie o dużej wartości AUC dla triflurydyny (47,8%), w porównaniu do grupy o małej wartości AUC triflurydyny (30,4%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Ocenę toksyczności triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. Narządami docelowymi były układy: chłonny i krwiotwórczy oraz przewód pokarmowy. Wszystkie zmiany, tzn. leukopenia, niedokrwistość, hipoplazja szpiku kostnego, zmiany zanikowe w tkankach układu limfatycznego, układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, były odwracalne w ciągu 9 tygodni po odstawieniu leku. U szczurów, którym podawano triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, obserwowano wybielenie i łamanie zębów oraz wady zgryzu, zjawisko to uważa się za specyficzne dla gryzoni i nie dotyczy ludzi. Rakotwórczość i działanie mutagenne Nie przeprowadzono na zwierzętach długotrwałych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze triflurydyny i typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Triflurydyna wykazała działanie genotoksyczne w teście odwróconej mutacji u bakterii, w teście aberracji chromosomalnych w kulturach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u myszy. Z tego względu Lonsurf należy uważać za potencjalny środek rakotwórczy. Toksyczny wpływ na rozród Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ triflurydyny i typiracylu chlorowodorku na płodność samców lub samic szczurów. U samic szczurów, po dużych dawkach, obserwowano zwiększenie liczby ciałek żółtych i liczby zagnieżdżonych zarodków, nie uważano tego za działanie niepożądane (patrz punkt 4.6). Wykazano, że u ciężarnych samic szczurów Lonsurf powodował śmierć zarodków i płodów oraz toksyczne działanie na zarodki i płody, gdy podawano go w dawkach mniejszych niż podczas ekspozycji klinicznej. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie około- i poporodowym.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana (kukurydziana) Kwas stearynowy Otoczka Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Magnezu stearynian Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) Wosk carnauba Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium z laminowanym środkiem pochłaniającym wilgoć (wapnia tlenek), zawierający 10 tabletek. Każde opakowanie zawiera 20, 40 lub 60 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po przygotowaniu tabletek do stosowania należy umyć ręce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej. Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jelita grubego Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu, podawana tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x na dobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
35 mg/m2pc.	< 1,07	35	1	1	70
1,07 - 1,22	40	0	2	80
1,23 - 1,37	45	3	0	90
1,38 - 1,52	50	2	1	100
1,53 - 1,68	55	1	2	110
1,69 - 1,83	60	0	3	120
1,84 - 1,98	65	3	1	130
1,99 - 2,14	70	2	2	140
2,15 - 2,29	75	1	3	150
≥ 2,30	80	0	4	160

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zalecana modyfikacja dawki Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4. Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Parametr	Kryteria przerwania dawkowania	Kryteria wznowienia terapiia
Liczba neutrofili	< 0,5  109/l	 1,5  109/l
Liczba płytek krwi	< 50  109/l	 75  109/l

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane modyfikacje dawki
(< 25  109/l), powodująca opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień	1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

 Neutropenia z gorączką  Neutropenia 4. stopnia wg CTCAE* (< 0,5 x 10 9 /l) lub małopłytkowość  Niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wg CTCAE*; oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym  Należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do  Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m 2 pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania (Tabela 4).  Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę (lub 15 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek).  Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. * - klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę(2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m2pc. do 30 mg/m2pc.
30 mg/m2pc.	< 1,09	30	2	0	60
1,09 - 1,24	35	1	1	70
1,25 - 1,39	40	0	2	80
1,40 - 1,54	45	3	0	90
1,55 - 1,69	50	2	1	100
1,70 - 1,94	55	1	2	110
1,95 - 2,09	60	0	3	120
2,10 - 2,28	65	3	1	130
≥ 2,29	70	2	2	140
Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m2pc. do 25 mg/m2pc.
25 mg/m2pc.	< 1,10	25a	2a	1a	50a
1,10 - 1,29	30	2	0	60
1,30 - 1,49	35	1	1	70
1,50 - 1,69	40	0	2	80
1,70 - 1,89	45	3	0	90
1,90 - 2,09	50	2	1	100
2,10 - 2,29	55	1	2	110
≥ 2,30	60	0	3	120
Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m2pc. do 20 mg/m2pc.
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 – 1,59	30	2	0	60
1,60 – 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek  Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min) U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5. Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Dawka początkowa
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 - 1,59	30	2	0	60
1,60 - 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100
Zmniejszenie dawki: z 20 mg/m2pc. do 15 mg/m2pc.
15 mg/m2pc.	< 1,15	15	1	0	30
1,15 - 1,49	20	0	1	40
1,50 - 1,84	25a	2a	1a	50a
1,85 – 2,09	30	2	0	60
2,10 – 2,34	35	1	1	70
≥ 2,35	40	0	2	80

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.  Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby  Łagodne zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria , grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Sposób podawania Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hamowanie czynności szpiku kostnego Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5  10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75  10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor , G-CSF). Podczas badań RECOURSE oraz TAGS, odpowiednio 9,4% oraz 17,3% pacjentów w grupie produktu Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. Toksyczne działanie na układ pokarmowy Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Zaburzenie czynności wątroby Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2). Białkomocz Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8). Nietolerancja laktozy Lonsurf zawiera laktozę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Interakcje

Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Lonsurf na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ produktu Lonsurf na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe obserwowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących Lonsurf to hamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf są: neutropenia [53% (34% ≥ stopień 3.)], nudności [34% (1% ≥ stopień 3.)], zmęczenie [32% (4% ≥ stopień 3.)], niedokrwistość [32% (12% ≥ stopień 3.)]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf, które powodowały przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki, opóźnienie podania dawki lub przerwanie dawkowania, były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i biegunka. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Działania niepożądane obserwowane u 533 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) oraz u 335 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (TAGS), przedstawiono w Tabeli 6.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Zostały pogrupowane według klasyfikacji System Organ Class (SOC) oraz terminów słownika Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) w celu opisania reakcji polekowej, jej synonimów i związanych z tym stanów. Działania niepożądane pogrupowano według częstości ich występowania. Grupy wyodrębnione pod względem częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 - Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Lonsurf

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(MedDRA)a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dolnych drógoddechowych	PosocznicabZakaźne zapalenie jelit Zakażenie płucZakażenie dróg żółciowychGrypaZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł Półpasiec Grzybica stópZakażenie drożdżakowe Zakażenie bakteryjne ZakażeniePosocznica neutropeniczna Zakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie spojówek
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)			Ból nowotworowy
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość	Neutropenia z gorączkąLimfopenia	Pancytopenia GranulocytopeniaZmniejszona liczba monocytów krwiNiedobór krwinek czerwonych LeukocytozaMonocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Niedobór albumin we krwi	Odwodnienie Hiperglikemia Hiperkaliemia Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipernatremia Hiponatremia HipokalcemiaDna moczanowa
Zaburzenia psychiczne			Lęk Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzenie smaku Neuropatia obwodowa	Neurotoksyczność Nieprawidłowe odczuwanie bodźcówPrzeczulica Niedoczulica Omdlenie Parestezja Uczucie pieczenia LetargZawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoBól głowy

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka			Zmniejszona ostrość widzenia Zamazane widzenie Podwójne widzenieZaćma Suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoDolegliwości uszne
Zaburzenia serca			Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			ZatorNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętniczeZaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Duszność	Zator tętnicy płucnejb Wysięk opłucnowy Wyciek wodnisty z nosa ChrypkaBól jamy ustnej i gardłaKrwawienie z nosa Kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha ZaparciaZapalenie jamy ustnej Zaburzenia w obrębie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Krwotok żołądkowo-jelitowy Ostre zapalenie trzustki WodobrzuszeNiedrożność jelita Podniedrożność jelita Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Refluksowe zapalenie żołądka Zapalenie przełykuZaburzenie opróżniania żołądka Rozdęcie brzuchaZapalenie odbytu Owrzodzenie jamy ustnej DyspepsjaChoroba refluksowa przełykuBól odbytu Polip policzkaKrwawienie z dziąseł Zapalenie języka Choroba przyzębia Zaburzenia zębów Odruchy wymiotneWzdęcie z oddawaniem wiatrów Cuchnący oddech
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia	Toksyczne działanie na wątrobę Poszerzenie dróg żółciowych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zespół dłoniowo- podeszwowy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)c WysypkaŁysienie ŚwiądSucha skóra	Złuszczanie skóryPokrzywkaReakcja nadwrażliwości na światło RumieńTrądzikNadmierne poceniePowstawanie pęcherzyZaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Obrzęk stawówBól stawu Ból kości Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy Osłabienie mięśniKurcze mięśni Ból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz	Niewydolność nerek Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoZaburzenie oddawania moczu KrwiomoczObecność krwinek białych w moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Obrzęk Zapalenie błon śluzowychZłe samopoczucie	Ogólne pogorszenie stanu zdrowia BólUczucie zmiany temperatury ciała Suchość skóryUczucie dyskomfortu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwiWydłużenie odstępu QT w zapisieEKGZwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi Zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego we krwiZmniejszenie wartości hematokrytu

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

a. Różne preferowane wg MedDRA terminy, które były uważane jako podobne klinicznie, zgrupowano pod jednym określeniem. b. Zgłaszano przypadki zgonów. c. Reakcja skórna dłoni i stóp. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przyjmujących Lonsurf, z większą częstością wystąpiły następujące działania niepożądane w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (RECOURSE): neutropenia 3. lub 4. stopnia (48% wobec 30%), niedokrwistość 3. stopnia (26% wobec 12%), leukopenia 3. lub 4. stopnia (26% wobec 18%) oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (9% wobec 2%); - z przerzutowym rakiem żołądka (TAGS): zmniejszenie liczby netrofilów 3. lub 4. stopnia (17,0% wobec 6,6%), zmniejszenie apetytu (37,3% wobec 31,9%), astenia (22,2% wobec 17,0%) i zapalenie jamy ustnej (7,2% wobec 2,2%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy, u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (5,8%) częściej występowały zakażenia związane z terapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (1,8%). Białkomocz Białkomocz związany z leczeniem występował częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (1,8%) w porównaniu do osób otrzymujących placebo (0,9%), o nasileniu 1. lub 2. stopnia u wszystkich tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Radioterapia W badaniu RECOURSE odnotowano nieco większą częstość występowania ogólnych hematologicznych oraz związanych z hamowaniem czynności szpiku kostnego reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów nie poddanych wcześniej radioterapii (odpowiednio 54,6% wobec 49,2%), należy zauważyć, że neutropenia z gorączką występowała częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli jej poddani.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawracającym rakiem jelita grubego Po zarejestrowaniu produktu, u pacjentów otrzymujących Lonsurf zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa. Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego. Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetaboliy; kod ATC: L01BC59 Mechanizm działania Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471). Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania. Działanie farmakodynamiczne Lonsurf nie miał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc w porównaniu z placebo w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RECOURSE) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS), drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi ( ang. overall response rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate , DCR). Łącznie, 800 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej Lonsurf (N=534) i najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=266) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf wyliczono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę. Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę po porannym i wieczornym posiłku przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie było 14 dni przerwy, cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 800 randomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 63 lata, 61% stanowili mężczyźni, 58% pacjentów było rasy kaukaskiej/białej, 35% pacjentów było Azjatami/rasy orientalnej, 1% pacjentów był rasy czarnej/Afroamerykanami, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg klasyfikacji ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ). Pierwotnym ogniskiem choroby była okrężnica (62%) lub odbytnica (38%). W chwili włączenia do badania, pacjentów bez mutacji genu KRAS było 49% a z mutacją - 51%. Mediana liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej wynosiła 3. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni terapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, otrzymywali bewacizumab i wszyscy, z wyjątkiem dwóch pacjentów z guzami bez mutacji KRAS, otrzymywali panitumumab lub cetuksymab. Dwie leczone grupy były porównywalne w odniesieniu do charakterystyki demograficznej i wyjściowego stanu zaawansowania choroby. Analiza OS badania, przeprowadzona jak planowano, po wystąpieniu 72% (N=574) zdarzeń, wykazała klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,68; 95% przedział ufności [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,1 miesiąca wobec 5,3 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 26,6% i 17,6%. Wartość PFS była znacząco zwiększona u pacjentów otrzymujących Lonsurf i BSC (współczynnik ryzyka: 0,48; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001), patrz Tabela 7, Rysunek 1 i Rysunek 2.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf i BSC (N=534)	Placebo i BSC (N=266)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	7,1 [6,5; 7,8]	5,3 [4,6; 6,0]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,68 [0,58; 0,81]
Wartość Pc	< 0,0001 (1-stronny i 2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9; 2,1]	1,7 [1,7; 1,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,48 [0,41; 0,57]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: status genu KRAS, czas od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, region) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka zgonu, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001 Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001, za pomocą testu log-rank Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Uaktualniona analiza OS, dotycząca 89% (N=712) zdarzeń, potwierdziła klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca wobec 5,2 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 27,1% i 16,6%. Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich odpowiednich wcześniej określonych podgrupach, odnośnie rasy, regionu geograficznego, wieku (<65; ≥ 65 lat), płci, PS wg ECOG, statusu genu KRAS, czasu od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, liczby miejsc przerzutów oraz pierwotnego ogniska guza.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotycząca przeżycia po podaniu produktu Lonsurf była utrzymana po dostosowaniu dla wszystkich istotnych prognostycznych czynników, mianowicie, czasu od zdiagnozowania pierwszego przerzutu, PS wg ECOG oraz liczby miejsc przerzutów (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]). Sześćdziesiąt jeden procent (61%, N=485) wszystkich randomizowanych pacjentów otrzymywało fluoropirymidynę jako część ostatniego schematu terapii przed randomizacją, z czego 455 (94%) pacjentów było opornych na fluoropirymidynę w tym czasie. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]). Osiemnaście procent (18%, N=144) wszystkich randomizowanych pacjentów przed randomizacją otrzymywało regorafenib. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten był także utrzymany u pacjentów, którzy nie otrzymali regorafenibu (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]). Wskaźnik DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44% wobec 16%, p <0,0001). Terapia produktem Lonsurf i BSC powodowała statystycznie istotne wydłużenie PS <2 w porównaniu do podania placebo i BSC. Mediana czasu do PS ≥ 2 dla grupy otrzymującej Lonsurf i grupy otrzymującej placebo wynosiła odpowiednio 5,7 miesiąca oraz 4,0 miesiące, współczynnik ryzyka: 0,66 (95% CI [0,56, 0,78]), p <0,0001. Przerzutowy rak żołądka Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (TAGS) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego), którzy byli uprzednio leczeni co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, pochodnej platyny oraz na taksanie albo irynotekanie, dodatkowo, jeśli właściwe, terapią ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas do pogorszenia statusu ≥2 według klasyfikacji ECOG oraz jakości życia (ang. quality of life , QoL). Oceny guza, według skali RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumour ), w wersji 1.1, zostały przeprowadzone przez badacza lub lokalnego radiologa co 8 tygodni. Łącznie 507 pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej Lonsurf (N=337) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=170) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf ustalono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę, po porannym i wieczornym posiłku, przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie; następnie było 14 dni przerwy w podawaniu leku; cykl powtarzano co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 507 przydzielonych losowo pacjentów mediana wieku wynosiła 63 lata, 73% pacjentów stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy białej, 16% pacjentów było rasy żółtej (Azjaci), <1% pacjentów było rasy czarnej (Afroamerykanie), u wszystkich pacjentów wyjściowa wartość PS według klasyfikacji ECOG wynosiła 0 lub 1. Rakiem pierwotnym był rak żołądka (71,0% pacjentów) lub rak połączenia przełykowo-żołądkowego (28,6% pacjentów) albo obydwa nowotwory (0,4% pacjentów). Mediana liczby wcześniej stosowanych schematów leczenia wynosiła 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawie wszyscy pacjenci (99,8%) otrzymywali wcześniej fluoropirymidynę, u 100 % pacjentów stosowano wcześniej terapię pochodną platyny i u 90,5% pacjentów stosowano wcześniej terapię taksanem. W przybliżeniu połowa pacjentów (55,4%) otrzymywała wcześniej irynotekan, 33,3% pacjentów otrzymywało wcześniej ramucyrumab, a u 16,6% pacjentów stosowano wcześniej terapię ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Dwie leczone grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki choroby. Analiza OS badania, dotycząca zgodnie z planem 76% (N=384) zdarzeń wykazała, że podanie produktu Lonsurf i BSC powodowało statystycznie istotne i klinicznie znaczące poprawienie wartości OS w porównaniu do placebo i BSC, przy czym współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; test 1-stronny i 2-stronny, wartości p wynosiły odpowiednio 0,0003 i 0,0006), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu w grupie otrzymującej Lonsurf o 31%.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości OS wynosiła 5,7 miesiąca (95% CI: 4,8, 6,2) w grupie otrzymującej Lonsurf wobec 3,6 miesiąca (95% CI: 3,1, 4,1) w grupie otrzymującej placebo; współczynniki rocznego przeżycia wynosiły odpowiednio 21,2% oraz 13,0%. Wartość PFS istotnie się poprawiła u pacjentów otrzymujących produkt Lonsurf i BSC w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i BSC (współczynnik ryzyka wynosił 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (patrz Tabela 8, Rysunek 3 i Rysunek 4). Tabela 8 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (TAGS) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf plus BSC (N=337)	Placebo plus BSC (N=170)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,69 [0,56, 0,85]
Wartość Pc	0,0003 (1-stronny), 0,0006 (2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7, 1,9]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,57 [0,47, 0,70]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: region, wyjściowy status w skali ECOG, wcześniejsza terapia ramucyrumabem) Rysunek 3- Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lonsurf Placebo Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Współczynnik ryzyka zgonu 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-stronny); p =0,0006 (2-stronny) Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji Rysunek 4 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-stronny i 2-stronny) Miesiące od momentu randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich randomizowanych grupach i większości wcześniej określonych podgrup, odnośnie płci, wieku (<65; ≥ 65 lat), rasy, PS wg klasyfikacji ECOG, wcześniejszego leczenia ramucyrumabem, wcześniejszego leczenia irynotekanem, liczby wcześniej stosowanych schematów terapii (2; 3; ≥ 4), wcześniejszej resekcji żołądka, pierwotnego ogniska guza (żołądek, połączenie przełykowo-żołądkowe) oraz statusu HER2. Wskaźnik ORR (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź) nie był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (4,5% wobec 2,1%, wartość p=0,2833), ale wskaźnik DCR (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44,1% wobec 14,5%, p<0,0001).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pogorszenia stanu sprawności wg klasyfikacji ECOG ≥ 2 wynosiła 4,3 miesiąca dla grupy otrzymującej Lonsurf wobec 2,3 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo, współczynnik ryzyka: 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), wartość p=0,0005. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonsurf we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego oraz opornym na leczenie przerzutowym raku żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów leczonych produktem Lonsurf w wieku 75 i starszych (87 pacjentów (10%) w zbiorczych danych badań RECOURSE oraz TAGS, spośród których 2 pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych). Wpływ produktu Lonsurf na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C] przynajmniej 57% podanej triflurydyny zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], przynajmniej 27% podanego typiracylu chloroworku zostało wchłonięte a 50% całkowitej radioaktywności dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie typiracylu chlorowodorku z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.), średnie czasy do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiły odpowiednio około 2 oraz 3 godzin.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizach farmakokinetycznych wielokrotnego podania dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy; cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny, w zakresie od czasu 0 do ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia (AUC 0-last ), było około trzykrotnie większe a maksymalne stężenie (C max ) było około dwukrotnie większe po podaniu wielokrotnym dawki (12. dzień cyklu 1.) produktu Lonsurf niż po podaniu pojedynczej dawki (1. dzień cyklu 1.). Nie dochodziło jednak do kumulacji typiracylu chlorowodorku, ani dalszej kumulacji triflurydyny w kolejnych cyklach (12. dzień cyklu 2. i cyklu 3.) podawania produktu Lonsurf. Po podaniu wielokrotnym dawek produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, średnio czas do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio około 2 oraz 3 godziny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział typiracylu chlorowodorku Podanie pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC 0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C max - 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m 2 pc./dawkę). Wpływ pokarmu Kiedy 14 pacjentom z guzami litymi podano Lonsurf w pojedynczej dawce 35 mg/m 2 pc. po standardowym, z dużą zawartością tłuszczu, dużą ilością kalorii posiłku, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny (wartość AUC) nie zmieniło się, ale wartość C max triflurydyny, wartości C max i AUC typiracylu chlorowodorku zmniejszyły się o około 40% w porównaniu do wartości tych parametrów, gdy pacjenci byli na czczo. W badaniach klinicznych Lonsurf podawano w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typiracylu chlorowodorek wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiła odpowiednio 21 l i 333 l. Metabolizm Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Wykryto inne drugorzędne metabolity, 5-karboksyuracyl i 5-karboksy-2’-deoksyurydynę, ale ich stężenia w osoczu i moczu były małe lub śladowe. Typiracylu chlorowodorek nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Typiracylu chlorowodorek był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po wielokrotnym podaniu dawki produktu Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni t 1/2 typiracylu chlorowodorku w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, klirens po podaniu doustnym (CL/F) triflurydyny oraz typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio 10,5 l/h oraz 109 l/h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C], całkowita skumulowana wydalona radioaktywność stanowiła 60% podanej dawki. Większość wykrytej radioaktywności była eliminowana z moczem (55% dawki) w ciągu 24 godzin; z kałem i wydychanym powietrzem zostało wydalone łącznie mniej niż 3% dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], wykryta radioaktywność stanowiła 77% dawki, z czego 27% było wydalone z moczem a 50% z kałem. Liniowość lub nieliniowość W badaniu mającym na celu określenie dawki (15 do 35 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę), wartość AUC w czasie 0 do 10 godzin (AUC 0-10 ) triflurydyny zwiększała się bardziej niż oczekiwano, co stwierdzono na podstawie zwiększania dawki, jednakże klirens po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny były zazwyczaj stałe w zakresie dawek od 20 mg/m 2 pc do 35 mg/m 2 pc. Tak jak w przypadku innych parametrów dotyczących ekspozycji na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, parametry te były proporcjonalne do dawki. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, płeć i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na właściwości farmakokinetyczne triflurydyny lub typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Spośród 533 pacjentów uczestniczących w badaniu RECOURSE, którzy otrzymywali Lonsurf, 306 pacjentów (57%) miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), 178 pacjentów (33%) miało łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min), a 47 pacjentów (9%) miało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min), przy czym brakowało danych dla 2 pacjentów. Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie włączono do badania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, ekspozycja na Lonsurf u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 60 do 89 ml/min) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Większą ekspozycję na Lonsurf obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 do 59 ml/min).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany klirens nerkowy był znaczącym kowariantem dla CL/F w obu końcowych modelach triflurydyny i typiracylu chlorowodorku. Średni względny wskaźnik AUC u pacjentów z łagodnym (n=38) i umiarkowanym (n=16) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=84) wynosił dla triflurydyny odpowiednio 1,31 i 1,43, oraz odpowiednio 1,34 i 1,65 dla typiracylu chlorowodorku. W dedykowanym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku u pacjentów z rakiem, z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N=12), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min, N=12), z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min, N=11) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min, N=8). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymywali dostosowaną dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę (zmniejszoną do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku). Po wielokrotnym podaniu leku skutkiem zaburzenia czynności nerek było 1,6- i 1,4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na triflurydynę u pacjentów, odpowiednio, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; wartość C max pozostała podobna. Całkowita ekspozycja na typiracylu chlorodoworek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, po wielokrotnym podaniu leku, była odpowiednio 2,3- i 4,1-krotnie większa, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; było to związane z bardziej zmniejszonym klirensem przy zwiększającym się zaburzeniu czynności nerek. Właściwości farmakokinetycznych triflurydyny i typiracylu chlorowodorku nie badano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/ml lub wymagana dializoterapia), patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, parametry czynności wątroby, w tym fosfataza zasadowa (ALP, 36-2322 U/l), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT, 11-197 U/l), aminotransferaza alaninowa (AlAT, 5-182 U/l), bilirubina całkowita (0,17-3,20 mg/dl) nie były znaczącymi kowariantami dla parametrów farmakokinetycznych zarówno triflurydyny jak i typiracylu chlorowodorku. Wykryto, że albumina surowicy istotnie wpływa na klirens triflurydyny, przy czym korelacja jest negatywna. W przypadku stężeń albuminy wynoszących od 2,2 do 3,5 g/l, odpowiadające im wartości klirensu wynosiły od 4,2 do 3,1 l/h. Właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku oceniano w specjalnym badaniu u pacjentów z rakiem, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio grupy B i C wg NCI) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ograniczonych danych o znacznej zmienności nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub (oraz) stężeniem bilirubiny całkowitej we krwi dla triflurydyny ani dla typiracylu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) oraz wskaźnik kumulacji triflurydyny i typiracylu chlorowodorku były podobne wśród pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wycięcie żołądka Nie była możliwa ocena wpływu wycięcia żołądka na parametry farmakokinetyczne w analizie farmakokinetyki populacji, ponieważ niewielu pacjentów przeszło gastrektomię (1% wszystkich pacjentów). Badania interakcji in vitro Triflurydyna jest substratem TPazy, ale nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP). Typiracylu chlorowodorek nie jest metabolizowany ani przez frakcję S9 wątroby ludzkiej ani przez zachowane przez kriokonserwację hepatocyty. Badania prowadzone in vitro wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY (nieczynny metabolit triflurydyny) nie hamowały badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Ocena in vivo wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na ludzki CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem nie należy spodziewać się, aby triflurydyna i typiracylu chlorowodorek powodowały lub podlegały istotnej interakcji z produktami leczniczymi z udziałem CYP. Ocenę in vitro triflurydyny i typiracylu chlorowodorku prowadzono z zastosowaniem ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających (triflurydyna z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; typiracylu chlorowodorek z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Ani triflurydyna ani typiracylu chlorowodorek nie były inhibitorami lub substratami dla ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających na podstawie badań in vitro , oprócz OCT2 i MATE1. In vitro typiracylu chlorowodorek był inhibitorem OCT2 i MATE1, ale w stężeniach istotnie większych niż maksymalne stężenie w ludzkim osoczu w stanie stacjonarnym. Zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował interakcje z innymi produktami leczniczymi, w zalecanych dawkach, z powodu hamowania OCT2 i MATE1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transport typiracylu chlorowodorku przez OCT2 i MATE1 może być zmieniony, kiedy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 i MATE1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf w przerzutowym raku jelita grubego porównano między grupą o dużej ekspozycji (> mediana) i grupą o małej ekspozycji (≤ mediana) na podstawie wartości mediany AUC triflurydyny. Wartość OS była korzystniejsza w grupie o dużej wartości AUC w porównaniu do grupy o małej wartości AUC (mediana OS wynosząca odpowiednio 9,3 wobec 8,1 miesiąca). Wszystkie te grupy sprawowały się lepiej niż grupa placebo przez okres obserwacji. Częstości wystąpienia neutropenii 3. lub wyższego stopnia były większe w grupie o dużej wartości AUC dla triflurydyny (47,8%), w porównaniu do grupy o małej wartości AUC triflurydyny (30,4%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Ocenę toksyczności triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. Narządami docelowymi były układy: chłonny i krwiotwórczy oraz przewód pokarmowy. Wszystkie zmiany, tzn. leukopenia, niedokrwistość, hipoplazja szpiku kostnego, zmiany zanikowe w tkankach układu limfatycznego, układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, były odwracalne w ciągu 9 tygodni po odstawieniu leku. U szczurów, którym podawano triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, obserwowano wybielenie i łamanie zębów oraz wady zgryzu, zjawisko to uważa się za specyficzne dla gryzoni i nie dotyczy ludzi. Rakotwórczość i działanie mutagenne Nie przeprowadzono na zwierzętach długotrwałych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze triflurydyny i typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Triflurydyna wykazała działanie genotoksyczne w teście odwróconej mutacji u bakterii, w teście aberracji chromosomalnych w kulturach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u myszy. Z tego względu Lonsurf należy uważać za potencjalny środek rakotwórczy. Toksyczny wpływ na rozród Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ triflurydyny i typiracylu chlorowodorku na płodność samców lub samic szczurów. U samic szczurów, po dużych dawkach, obserwowano zwiększenie liczby ciałek żółtych i liczby zagnieżdżonych zarodków, nie uważano tego za działanie niepożądane (patrz punkt 4.6). Wykazano, że u ciężarnych samic szczurów Lonsurf powodował śmierć zarodków i płodów oraz toksyczne działanie na zarodki i płody, gdy podawano go w dawkach mniejszych niż podczas ekspozycji klinicznej. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie około- i poporodowym.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana (kukurydziana) Kwas stearynowy Otoczka Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Magnezu stearynian Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) Wosk carnauba Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium z laminowanym środkiem pochłaniającym wilgoć (wapnia tlenek), zawierający 10 tabletek. Każde opakowanie zawiera 20, 40 lub 60 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po przygotowaniu tabletek do stosowania należy umyć ręce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej. Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jelita grubego Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu, podawana tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x na dobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
35 mg/m2pc.	< 1,07	35	1	1	70
1,07 - 1,22	40	0	2	80
1,23 - 1,37	45	3	0	90
1,38 - 1,52	50	2	1	100
1,53 - 1,68	55	1	2	110
1,69 - 1,83	60	0	3	120
1,84 - 1,98	65	3	1	130
1,99 - 2,14	70	2	2	140
2,15 - 2,29	75	1	3	150
≥ 2,30	80	0	4	160

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zalecana modyfikacja dawki Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4. Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Parametr	Kryteria przerwania dawkowania	Kryteria wznowienia terapiia
Liczba neutrofili	< 0,5  109/l	 1,5  109/l
Liczba płytek krwi	< 50  109/l	 75  109/l

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane modyfikacje dawki
(< 25  109/l), powodująca opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień	1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

 Neutropenia z gorączką  Neutropenia 4. stopnia wg CTCAE* (< 0,5 x 10 9 /l) lub małopłytkowość  Niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wg CTCAE*; oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym  Należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do  Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m 2 pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania (Tabela 4).  Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę (lub 15 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek).  Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. * - klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę(2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m2pc. do 30 mg/m2pc.
30 mg/m2pc.	< 1,09	30	2	0	60
1,09 - 1,24	35	1	1	70
1,25 - 1,39	40	0	2	80
1,40 - 1,54	45	3	0	90
1,55 - 1,69	50	2	1	100
1,70 - 1,94	55	1	2	110
1,95 - 2,09	60	0	3	120
2,10 - 2,28	65	3	1	130
≥ 2,29	70	2	2	140
Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m2pc. do 25 mg/m2pc.
25 mg/m2pc.	< 1,10	25a	2a	1a	50a
1,10 - 1,29	30	2	0	60
1,30 - 1,49	35	1	1	70
1,50 - 1,69	40	0	2	80
1,70 - 1,89	45	3	0	90
1,90 - 2,09	50	2	1	100
2,10 - 2,29	55	1	2	110
≥ 2,30	60	0	3	120
Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m2pc. do 20 mg/m2pc.
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 – 1,59	30	2	0	60
1,60 – 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek  Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min) U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5. Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Dawka początkowa
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 - 1,59	30	2	0	60
1,60 - 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100
Zmniejszenie dawki: z 20 mg/m2pc. do 15 mg/m2pc.
15 mg/m2pc.	< 1,15	15	1	0	30
1,15 - 1,49	20	0	1	40
1,50 - 1,84	25a	2a	1a	50a
1,85 – 2,09	30	2	0	60
2,10 – 2,34	35	1	1	70
≥ 2,35	40	0	2	80

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.  Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby  Łagodne zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria , grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Sposób podawania Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dawkowanie

Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hamowanie czynności szpiku kostnego Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5  10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75  10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor , G-CSF). Podczas badań RECOURSE oraz TAGS, odpowiednio 9,4% oraz 17,3% pacjentów w grupie produktu Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. Toksyczne działanie na układ pokarmowy Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Zaburzenie czynności wątroby Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2). Białkomocz Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8). Nietolerancja laktozy Lonsurf zawiera laktozę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Interakcje

Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Lonsurf na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ produktu Lonsurf na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe obserwowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących Lonsurf to hamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf są: neutropenia [53% (34% ≥ stopień 3.)], nudności [34% (1% ≥ stopień 3.)], zmęczenie [32% (4% ≥ stopień 3.)], niedokrwistość [32% (12% ≥ stopień 3.)]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf, które powodowały przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki, opóźnienie podania dawki lub przerwanie dawkowania, były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i biegunka. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Działania niepożądane obserwowane u 533 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) oraz u 335 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (TAGS), przedstawiono w Tabeli 6.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Zostały pogrupowane według klasyfikacji System Organ Class (SOC) oraz terminów słownika Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) w celu opisania reakcji polekowej, jej synonimów i związanych z tym stanów. Działania niepożądane pogrupowano według częstości ich występowania. Grupy wyodrębnione pod względem częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 - Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Lonsurf

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(MedDRA)a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dolnych drógoddechowych	PosocznicabZakaźne zapalenie jelit Zakażenie płucZakażenie dróg żółciowychGrypaZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł Półpasiec Grzybica stópZakażenie drożdżakowe Zakażenie bakteryjne ZakażeniePosocznica neutropeniczna Zakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie spojówek
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)			Ból nowotworowy
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość	Neutropenia z gorączkąLimfopenia	Pancytopenia GranulocytopeniaZmniejszona liczba monocytów krwiNiedobór krwinek czerwonych LeukocytozaMonocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Niedobór albumin we krwi	Odwodnienie Hiperglikemia Hiperkaliemia Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipernatremia Hiponatremia HipokalcemiaDna moczanowa
Zaburzenia psychiczne			Lęk Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzenie smaku Neuropatia obwodowa	Neurotoksyczność Nieprawidłowe odczuwanie bodźcówPrzeczulica Niedoczulica Omdlenie Parestezja Uczucie pieczenia LetargZawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoBól głowy

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka			Zmniejszona ostrość widzenia Zamazane widzenie Podwójne widzenieZaćma Suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoDolegliwości uszne
Zaburzenia serca			Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			ZatorNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętniczeZaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Duszność	Zator tętnicy płucnejb Wysięk opłucnowy Wyciek wodnisty z nosa ChrypkaBól jamy ustnej i gardłaKrwawienie z nosa Kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha ZaparciaZapalenie jamy ustnej Zaburzenia w obrębie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Krwotok żołądkowo-jelitowy Ostre zapalenie trzustki WodobrzuszeNiedrożność jelita Podniedrożność jelita Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Refluksowe zapalenie żołądka Zapalenie przełykuZaburzenie opróżniania żołądka Rozdęcie brzuchaZapalenie odbytu Owrzodzenie jamy ustnej DyspepsjaChoroba refluksowa przełykuBól odbytu Polip policzkaKrwawienie z dziąseł Zapalenie języka Choroba przyzębia Zaburzenia zębów Odruchy wymiotneWzdęcie z oddawaniem wiatrów Cuchnący oddech
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia	Toksyczne działanie na wątrobę Poszerzenie dróg żółciowych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zespół dłoniowo- podeszwowy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)c WysypkaŁysienie ŚwiądSucha skóra	Złuszczanie skóryPokrzywkaReakcja nadwrażliwości na światło RumieńTrądzikNadmierne poceniePowstawanie pęcherzyZaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Obrzęk stawówBól stawu Ból kości Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy Osłabienie mięśniKurcze mięśni Ból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz	Niewydolność nerek Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoZaburzenie oddawania moczu KrwiomoczObecność krwinek białych w moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Obrzęk Zapalenie błon śluzowychZłe samopoczucie	Ogólne pogorszenie stanu zdrowia BólUczucie zmiany temperatury ciała Suchość skóryUczucie dyskomfortu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwiWydłużenie odstępu QT w zapisieEKGZwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi Zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego we krwiZmniejszenie wartości hematokrytu

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

a. Różne preferowane wg MedDRA terminy, które były uważane jako podobne klinicznie, zgrupowano pod jednym określeniem. b. Zgłaszano przypadki zgonów. c. Reakcja skórna dłoni i stóp. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przyjmujących Lonsurf, z większą częstością wystąpiły następujące działania niepożądane w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (RECOURSE): neutropenia 3. lub 4. stopnia (48% wobec 30%), niedokrwistość 3. stopnia (26% wobec 12%), leukopenia 3. lub 4. stopnia (26% wobec 18%) oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (9% wobec 2%); - z przerzutowym rakiem żołądka (TAGS): zmniejszenie liczby netrofilów 3. lub 4. stopnia (17,0% wobec 6,6%), zmniejszenie apetytu (37,3% wobec 31,9%), astenia (22,2% wobec 17,0%) i zapalenie jamy ustnej (7,2% wobec 2,2%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy, u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (5,8%) częściej występowały zakażenia związane z terapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (1,8%). Białkomocz Białkomocz związany z leczeniem występował częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (1,8%) w porównaniu do osób otrzymujących placebo (0,9%), o nasileniu 1. lub 2. stopnia u wszystkich tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Radioterapia W badaniu RECOURSE odnotowano nieco większą częstość występowania ogólnych hematologicznych oraz związanych z hamowaniem czynności szpiku kostnego reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów nie poddanych wcześniej radioterapii (odpowiednio 54,6% wobec 49,2%), należy zauważyć, że neutropenia z gorączką występowała częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli jej poddani.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawracającym rakiem jelita grubego Po zarejestrowaniu produktu, u pacjentów otrzymujących Lonsurf zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa. Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego. Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetaboliy; kod ATC: L01BC59 Mechanizm działania Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471). Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania. Działanie farmakodynamiczne Lonsurf nie miał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc w porównaniu z placebo w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RECOURSE) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS), drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi ( ang. overall response rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate , DCR). Łącznie, 800 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej Lonsurf (N=534) i najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=266) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf wyliczono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę. Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę po porannym i wieczornym posiłku przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie było 14 dni przerwy, cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 800 randomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 63 lata, 61% stanowili mężczyźni, 58% pacjentów było rasy kaukaskiej/białej, 35% pacjentów było Azjatami/rasy orientalnej, 1% pacjentów był rasy czarnej/Afroamerykanami, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg klasyfikacji ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ). Pierwotnym ogniskiem choroby była okrężnica (62%) lub odbytnica (38%). W chwili włączenia do badania, pacjentów bez mutacji genu KRAS było 49% a z mutacją - 51%. Mediana liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej wynosiła 3. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni terapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, otrzymywali bewacizumab i wszyscy, z wyjątkiem dwóch pacjentów z guzami bez mutacji KRAS, otrzymywali panitumumab lub cetuksymab. Dwie leczone grupy były porównywalne w odniesieniu do charakterystyki demograficznej i wyjściowego stanu zaawansowania choroby. Analiza OS badania, przeprowadzona jak planowano, po wystąpieniu 72% (N=574) zdarzeń, wykazała klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,68; 95% przedział ufności [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,1 miesiąca wobec 5,3 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 26,6% i 17,6%. Wartość PFS była znacząco zwiększona u pacjentów otrzymujących Lonsurf i BSC (współczynnik ryzyka: 0,48; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001), patrz Tabela 7, Rysunek 1 i Rysunek 2.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf i BSC (N=534)	Placebo i BSC (N=266)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	7,1 [6,5; 7,8]	5,3 [4,6; 6,0]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,68 [0,58; 0,81]
Wartość Pc	< 0,0001 (1-stronny i 2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9; 2,1]	1,7 [1,7; 1,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,48 [0,41; 0,57]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: status genu KRAS, czas od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, region) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka zgonu, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001 Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001, za pomocą testu log-rank Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Uaktualniona analiza OS, dotycząca 89% (N=712) zdarzeń, potwierdziła klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca wobec 5,2 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 27,1% i 16,6%. Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich odpowiednich wcześniej określonych podgrupach, odnośnie rasy, regionu geograficznego, wieku (<65; ≥ 65 lat), płci, PS wg ECOG, statusu genu KRAS, czasu od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, liczby miejsc przerzutów oraz pierwotnego ogniska guza.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotycząca przeżycia po podaniu produktu Lonsurf była utrzymana po dostosowaniu dla wszystkich istotnych prognostycznych czynników, mianowicie, czasu od zdiagnozowania pierwszego przerzutu, PS wg ECOG oraz liczby miejsc przerzutów (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]). Sześćdziesiąt jeden procent (61%, N=485) wszystkich randomizowanych pacjentów otrzymywało fluoropirymidynę jako część ostatniego schematu terapii przed randomizacją, z czego 455 (94%) pacjentów było opornych na fluoropirymidynę w tym czasie. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]). Osiemnaście procent (18%, N=144) wszystkich randomizowanych pacjentów przed randomizacją otrzymywało regorafenib. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten był także utrzymany u pacjentów, którzy nie otrzymali regorafenibu (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]). Wskaźnik DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44% wobec 16%, p <0,0001). Terapia produktem Lonsurf i BSC powodowała statystycznie istotne wydłużenie PS <2 w porównaniu do podania placebo i BSC. Mediana czasu do PS ≥ 2 dla grupy otrzymującej Lonsurf i grupy otrzymującej placebo wynosiła odpowiednio 5,7 miesiąca oraz 4,0 miesiące, współczynnik ryzyka: 0,66 (95% CI [0,56, 0,78]), p <0,0001. Przerzutowy rak żołądka Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (TAGS) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego), którzy byli uprzednio leczeni co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, pochodnej platyny oraz na taksanie albo irynotekanie, dodatkowo, jeśli właściwe, terapią ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas do pogorszenia statusu ≥2 według klasyfikacji ECOG oraz jakości życia (ang. quality of life , QoL). Oceny guza, według skali RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumour ), w wersji 1.1, zostały przeprowadzone przez badacza lub lokalnego radiologa co 8 tygodni. Łącznie 507 pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej Lonsurf (N=337) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=170) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf ustalono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę, po porannym i wieczornym posiłku, przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie; następnie było 14 dni przerwy w podawaniu leku; cykl powtarzano co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 507 przydzielonych losowo pacjentów mediana wieku wynosiła 63 lata, 73% pacjentów stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy białej, 16% pacjentów było rasy żółtej (Azjaci), <1% pacjentów było rasy czarnej (Afroamerykanie), u wszystkich pacjentów wyjściowa wartość PS według klasyfikacji ECOG wynosiła 0 lub 1. Rakiem pierwotnym był rak żołądka (71,0% pacjentów) lub rak połączenia przełykowo-żołądkowego (28,6% pacjentów) albo obydwa nowotwory (0,4% pacjentów). Mediana liczby wcześniej stosowanych schematów leczenia wynosiła 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawie wszyscy pacjenci (99,8%) otrzymywali wcześniej fluoropirymidynę, u 100 % pacjentów stosowano wcześniej terapię pochodną platyny i u 90,5% pacjentów stosowano wcześniej terapię taksanem. W przybliżeniu połowa pacjentów (55,4%) otrzymywała wcześniej irynotekan, 33,3% pacjentów otrzymywało wcześniej ramucyrumab, a u 16,6% pacjentów stosowano wcześniej terapię ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Dwie leczone grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki choroby. Analiza OS badania, dotycząca zgodnie z planem 76% (N=384) zdarzeń wykazała, że podanie produktu Lonsurf i BSC powodowało statystycznie istotne i klinicznie znaczące poprawienie wartości OS w porównaniu do placebo i BSC, przy czym współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; test 1-stronny i 2-stronny, wartości p wynosiły odpowiednio 0,0003 i 0,0006), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu w grupie otrzymującej Lonsurf o 31%.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości OS wynosiła 5,7 miesiąca (95% CI: 4,8, 6,2) w grupie otrzymującej Lonsurf wobec 3,6 miesiąca (95% CI: 3,1, 4,1) w grupie otrzymującej placebo; współczynniki rocznego przeżycia wynosiły odpowiednio 21,2% oraz 13,0%. Wartość PFS istotnie się poprawiła u pacjentów otrzymujących produkt Lonsurf i BSC w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i BSC (współczynnik ryzyka wynosił 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (patrz Tabela 8, Rysunek 3 i Rysunek 4). Tabela 8 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (TAGS) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf plus BSC (N=337)	Placebo plus BSC (N=170)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,69 [0,56, 0,85]
Wartość Pc	0,0003 (1-stronny), 0,0006 (2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7, 1,9]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,57 [0,47, 0,70]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: region, wyjściowy status w skali ECOG, wcześniejsza terapia ramucyrumabem) Rysunek 3- Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lonsurf Placebo Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Współczynnik ryzyka zgonu 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-stronny); p =0,0006 (2-stronny) Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji Rysunek 4 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-stronny i 2-stronny) Miesiące od momentu randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich randomizowanych grupach i większości wcześniej określonych podgrup, odnośnie płci, wieku (<65; ≥ 65 lat), rasy, PS wg klasyfikacji ECOG, wcześniejszego leczenia ramucyrumabem, wcześniejszego leczenia irynotekanem, liczby wcześniej stosowanych schematów terapii (2; 3; ≥ 4), wcześniejszej resekcji żołądka, pierwotnego ogniska guza (żołądek, połączenie przełykowo-żołądkowe) oraz statusu HER2. Wskaźnik ORR (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź) nie był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (4,5% wobec 2,1%, wartość p=0,2833), ale wskaźnik DCR (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44,1% wobec 14,5%, p<0,0001).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pogorszenia stanu sprawności wg klasyfikacji ECOG ≥ 2 wynosiła 4,3 miesiąca dla grupy otrzymującej Lonsurf wobec 2,3 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo, współczynnik ryzyka: 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), wartość p=0,0005. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonsurf we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego oraz opornym na leczenie przerzutowym raku żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów leczonych produktem Lonsurf w wieku 75 i starszych (87 pacjentów (10%) w zbiorczych danych badań RECOURSE oraz TAGS, spośród których 2 pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych). Wpływ produktu Lonsurf na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C] przynajmniej 57% podanej triflurydyny zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], przynajmniej 27% podanego typiracylu chloroworku zostało wchłonięte a 50% całkowitej radioaktywności dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie typiracylu chlorowodorku z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.), średnie czasy do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiły odpowiednio około 2 oraz 3 godzin.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizach farmakokinetycznych wielokrotnego podania dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy; cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny, w zakresie od czasu 0 do ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia (AUC 0-last ), było około trzykrotnie większe a maksymalne stężenie (C max ) było około dwukrotnie większe po podaniu wielokrotnym dawki (12. dzień cyklu 1.) produktu Lonsurf niż po podaniu pojedynczej dawki (1. dzień cyklu 1.). Nie dochodziło jednak do kumulacji typiracylu chlorowodorku, ani dalszej kumulacji triflurydyny w kolejnych cyklach (12. dzień cyklu 2. i cyklu 3.) podawania produktu Lonsurf. Po podaniu wielokrotnym dawek produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, średnio czas do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio około 2 oraz 3 godziny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział typiracylu chlorowodorku Podanie pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC 0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C max - 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m 2 pc./dawkę). Wpływ pokarmu Kiedy 14 pacjentom z guzami litymi podano Lonsurf w pojedynczej dawce 35 mg/m 2 pc. po standardowym, z dużą zawartością tłuszczu, dużą ilością kalorii posiłku, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny (wartość AUC) nie zmieniło się, ale wartość C max triflurydyny, wartości C max i AUC typiracylu chlorowodorku zmniejszyły się o około 40% w porównaniu do wartości tych parametrów, gdy pacjenci byli na czczo. W badaniach klinicznych Lonsurf podawano w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typiracylu chlorowodorek wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiła odpowiednio 21 l i 333 l. Metabolizm Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Wykryto inne drugorzędne metabolity, 5-karboksyuracyl i 5-karboksy-2’-deoksyurydynę, ale ich stężenia w osoczu i moczu były małe lub śladowe. Typiracylu chlorowodorek nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Typiracylu chlorowodorek był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po wielokrotnym podaniu dawki produktu Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni t 1/2 typiracylu chlorowodorku w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, klirens po podaniu doustnym (CL/F) triflurydyny oraz typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio 10,5 l/h oraz 109 l/h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C], całkowita skumulowana wydalona radioaktywność stanowiła 60% podanej dawki. Większość wykrytej radioaktywności była eliminowana z moczem (55% dawki) w ciągu 24 godzin; z kałem i wydychanym powietrzem zostało wydalone łącznie mniej niż 3% dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], wykryta radioaktywność stanowiła 77% dawki, z czego 27% było wydalone z moczem a 50% z kałem. Liniowość lub nieliniowość W badaniu mającym na celu określenie dawki (15 do 35 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę), wartość AUC w czasie 0 do 10 godzin (AUC 0-10 ) triflurydyny zwiększała się bardziej niż oczekiwano, co stwierdzono na podstawie zwiększania dawki, jednakże klirens po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny były zazwyczaj stałe w zakresie dawek od 20 mg/m 2 pc do 35 mg/m 2 pc. Tak jak w przypadku innych parametrów dotyczących ekspozycji na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, parametry te były proporcjonalne do dawki. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, płeć i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na właściwości farmakokinetyczne triflurydyny lub typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Spośród 533 pacjentów uczestniczących w badaniu RECOURSE, którzy otrzymywali Lonsurf, 306 pacjentów (57%) miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), 178 pacjentów (33%) miało łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min), a 47 pacjentów (9%) miało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min), przy czym brakowało danych dla 2 pacjentów. Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie włączono do badania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, ekspozycja na Lonsurf u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 60 do 89 ml/min) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Większą ekspozycję na Lonsurf obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 do 59 ml/min).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany klirens nerkowy był znaczącym kowariantem dla CL/F w obu końcowych modelach triflurydyny i typiracylu chlorowodorku. Średni względny wskaźnik AUC u pacjentów z łagodnym (n=38) i umiarkowanym (n=16) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=84) wynosił dla triflurydyny odpowiednio 1,31 i 1,43, oraz odpowiednio 1,34 i 1,65 dla typiracylu chlorowodorku. W dedykowanym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku u pacjentów z rakiem, z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N=12), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min, N=12), z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min, N=11) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min, N=8). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymywali dostosowaną dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę (zmniejszoną do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku). Po wielokrotnym podaniu leku skutkiem zaburzenia czynności nerek było 1,6- i 1,4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na triflurydynę u pacjentów, odpowiednio, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; wartość C max pozostała podobna. Całkowita ekspozycja na typiracylu chlorodoworek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, po wielokrotnym podaniu leku, była odpowiednio 2,3- i 4,1-krotnie większa, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; było to związane z bardziej zmniejszonym klirensem przy zwiększającym się zaburzeniu czynności nerek. Właściwości farmakokinetycznych triflurydyny i typiracylu chlorowodorku nie badano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/ml lub wymagana dializoterapia), patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, parametry czynności wątroby, w tym fosfataza zasadowa (ALP, 36-2322 U/l), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT, 11-197 U/l), aminotransferaza alaninowa (AlAT, 5-182 U/l), bilirubina całkowita (0,17-3,20 mg/dl) nie były znaczącymi kowariantami dla parametrów farmakokinetycznych zarówno triflurydyny jak i typiracylu chlorowodorku. Wykryto, że albumina surowicy istotnie wpływa na klirens triflurydyny, przy czym korelacja jest negatywna. W przypadku stężeń albuminy wynoszących od 2,2 do 3,5 g/l, odpowiadające im wartości klirensu wynosiły od 4,2 do 3,1 l/h. Właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku oceniano w specjalnym badaniu u pacjentów z rakiem, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio grupy B i C wg NCI) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ograniczonych danych o znacznej zmienności nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub (oraz) stężeniem bilirubiny całkowitej we krwi dla triflurydyny ani dla typiracylu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) oraz wskaźnik kumulacji triflurydyny i typiracylu chlorowodorku były podobne wśród pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wycięcie żołądka Nie była możliwa ocena wpływu wycięcia żołądka na parametry farmakokinetyczne w analizie farmakokinetyki populacji, ponieważ niewielu pacjentów przeszło gastrektomię (1% wszystkich pacjentów). Badania interakcji in vitro Triflurydyna jest substratem TPazy, ale nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP). Typiracylu chlorowodorek nie jest metabolizowany ani przez frakcję S9 wątroby ludzkiej ani przez zachowane przez kriokonserwację hepatocyty. Badania prowadzone in vitro wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY (nieczynny metabolit triflurydyny) nie hamowały badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Ocena in vivo wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na ludzki CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem nie należy spodziewać się, aby triflurydyna i typiracylu chlorowodorek powodowały lub podlegały istotnej interakcji z produktami leczniczymi z udziałem CYP. Ocenę in vitro triflurydyny i typiracylu chlorowodorku prowadzono z zastosowaniem ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających (triflurydyna z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; typiracylu chlorowodorek z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Ani triflurydyna ani typiracylu chlorowodorek nie były inhibitorami lub substratami dla ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających na podstawie badań in vitro , oprócz OCT2 i MATE1. In vitro typiracylu chlorowodorek był inhibitorem OCT2 i MATE1, ale w stężeniach istotnie większych niż maksymalne stężenie w ludzkim osoczu w stanie stacjonarnym. Zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował interakcje z innymi produktami leczniczymi, w zalecanych dawkach, z powodu hamowania OCT2 i MATE1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transport typiracylu chlorowodorku przez OCT2 i MATE1 może być zmieniony, kiedy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 i MATE1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf w przerzutowym raku jelita grubego porównano między grupą o dużej ekspozycji (> mediana) i grupą o małej ekspozycji (≤ mediana) na podstawie wartości mediany AUC triflurydyny. Wartość OS była korzystniejsza w grupie o dużej wartości AUC w porównaniu do grupy o małej wartości AUC (mediana OS wynosząca odpowiednio 9,3 wobec 8,1 miesiąca). Wszystkie te grupy sprawowały się lepiej niż grupa placebo przez okres obserwacji. Częstości wystąpienia neutropenii 3. lub wyższego stopnia były większe w grupie o dużej wartości AUC dla triflurydyny (47,8%), w porównaniu do grupy o małej wartości AUC triflurydyny (30,4%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Ocenę toksyczności triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. Narządami docelowymi były układy: chłonny i krwiotwórczy oraz przewód pokarmowy. Wszystkie zmiany, tzn. leukopenia, niedokrwistość, hipoplazja szpiku kostnego, zmiany zanikowe w tkankach układu limfatycznego, układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, były odwracalne w ciągu 9 tygodni po odstawieniu leku. U szczurów, którym podawano triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, obserwowano wybielenie i łamanie zębów oraz wady zgryzu, zjawisko to uważa się za specyficzne dla gryzoni i nie dotyczy ludzi. Rakotwórczość i działanie mutagenne Nie przeprowadzono na zwierzętach długotrwałych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze triflurydyny i typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Triflurydyna wykazała działanie genotoksyczne w teście odwróconej mutacji u bakterii, w teście aberracji chromosomalnych w kulturach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u myszy. Z tego względu Lonsurf należy uważać za potencjalny środek rakotwórczy. Toksyczny wpływ na rozród Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ triflurydyny i typiracylu chlorowodorku na płodność samców lub samic szczurów. U samic szczurów, po dużych dawkach, obserwowano zwiększenie liczby ciałek żółtych i liczby zagnieżdżonych zarodków, nie uważano tego za działanie niepożądane (patrz punkt 4.6). Wykazano, że u ciężarnych samic szczurów Lonsurf powodował śmierć zarodków i płodów oraz toksyczne działanie na zarodki i płody, gdy podawano go w dawkach mniejszych niż podczas ekspozycji klinicznej. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie około- i poporodowym.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana (kukurydziana) Kwas stearynowy Otoczka Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Magnezu stearynian Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) Wosk carnauba Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium z laminowanym środkiem pochłaniającym wilgoć (wapnia tlenek), zawierający 10 tabletek. Każde opakowanie zawiera 20, 40 lub 60 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 15 mg + 6,14 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po przygotowaniu tabletek do stosowania należy umyć ręce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej. Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jelita grubego Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR. Rak żołądka Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu, podawana tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę. Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek. Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x na dobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
35 mg/m2pc.	< 1,07	35	1	1	70
1,07 - 1,22	40	0	2	80
1,23 - 1,37	45	3	0	90
1,38 - 1,52	50	2	1	100
1,53 - 1,68	55	1	2	110
1,69 - 1,83	60	0	3	120
1,84 - 1,98	65	3	1	130
1,99 - 2,14	70	2	2	140
2,15 - 2,29	75	1	3	150
≥ 2,30	80	0	4	160

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zalecana modyfikacja dawki Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku. Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona. W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4. Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Parametr	Kryteria przerwania dawkowania	Kryteria wznowienia terapiia
Liczba neutrofili	< 0,5  109/l	 1,5  109/l
Liczba płytek krwi	< 50  109/l	 75  109/l

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione. Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane modyfikacje dawki
(< 25  109/l), powodująca opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu leczenia o ponad tydzień	1. stopnia lub osiągnięcia stanu wyjściowego u pacjenta.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

 Neutropenia z gorączką  Neutropenia 4. stopnia wg CTCAE* (< 0,5 x 10 9 /l) lub małopłytkowość  Niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia wg CTCAE*; oprócz nudności i (lub) wymiotów 3. stopnia kontrolowanych za pomocą leków przeciwwymiotnych lub biegunki leczonej skutecznie lekiem przeciwbiegunkowym  Należy przerwać leczenie do chwili zmniejszenia się objawów toksyczności do  Wznawiając dawkowanie należy zmniejszyć dawkę o 5 mg/m 2 pc./dawkę w odniesieniu do poprzedniego dawkowania (Tabela 4).  Zezwala się na zmniejszenie dawki do dawki minimalnej 20 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę (lub 15 mg/m 2 pc./dawkę dwa razy na dobę w ciężkim zaburzeniu czynności nerek).  Po zmniejszeniu dawki, nie należy jej zwiększać. * - klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę(2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Poziom 1. zmniejszenia dawki: z 35 mg/m2pc. do 30 mg/m2pc.
30 mg/m2pc.	< 1,09	30	2	0	60
1,09 - 1,24	35	1	1	70
1,25 - 1,39	40	0	2	80
1,40 - 1,54	45	3	0	90
1,55 - 1,69	50	2	1	100
1,70 - 1,94	55	1	2	110
1,95 - 2,09	60	0	3	120
2,10 - 2,28	65	3	1	130
≥ 2,29	70	2	2	140
Poziom 2. zmniejszenia dawki: z 30 mg/m2pc. do 25 mg/m2pc.
25 mg/m2pc.	< 1,10	25a	2a	1a	50a
1,10 - 1,29	30	2	0	60
1,30 - 1,49	35	1	1	70
1,50 - 1,69	40	0	2	80
1,70 - 1,89	45	3	0	90
1,90 - 2,09	50	2	1	100
2,10 - 2,29	55	1	2	110
≥ 2,30	60	0	3	120
Poziom 3. zmniejszenia dawki: z 25 mg/m2pc. do 20 mg/m2pc.
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 – 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 – 1,59	30	2	0	60
1,60 – 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek  Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).  Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min) U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5. Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Zmniejszona dawka	Powierzchniaciała (m2pc.)	Dawka w mg (2 x nadobę)	Liczba tabletek na dawkę (2 x na dobę)	Całkowita dawka dobowa (mg)
15 mg +6,14 mg	20 mg +8,19 mg
Dawka początkowa
20 mg/m2pc.	< 1,14	20	0	1	40
1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
1,35 - 1,59	30	2	0	60
1,60 - 1,94	35	1	1	70
1,95 – 2,09	40	0	2	80
2,10 – 2,34	45	3	0	90
≥ 2,35	50	2	1	100
Zmniejszenie dawki: z 20 mg/m2pc. do 15 mg/m2pc.
15 mg/m2pc.	< 1,15	15	1	0	30
1,15 - 1,49	20	0	1	40
1,50 - 1,84	25a	2a	1a	50a
1,85 – 2,09	30	2	0	60
2,10 – 2,34	35	1	1	70
≥ 2,35	40	0	2	80

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.  Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii) U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby  Łagodne zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria , grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka. Rasa Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej. Sposób podawania Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dawkowanie

Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hamowanie czynności szpiku kostnego Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości. Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5  10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75  10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii. Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor , G-CSF). Podczas badań RECOURSE oraz TAGS, odpowiednio 9,4% oraz 17,3% pacjentów w grupie produktu Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. Toksyczne działanie na układ pokarmowy Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej. Zaburzenie czynności wątroby Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [ National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2). Białkomocz Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8). Nietolerancja laktozy Lonsurf zawiera laktozę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Interakcje

Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1). Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży. Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Lonsurf na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ produktu Lonsurf na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe obserwowane działania niepożądane u pacjentów przyjmujących Lonsurf to hamowanie czynności szpiku kostnego oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 30%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf są: neutropenia [53% (34% ≥ stopień 3.)], nudności [34% (1% ≥ stopień 3.)], zmęczenie [32% (4% ≥ stopień 3.)], niedokrwistość [32% (12% ≥ stopień 3.)]. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) u pacjentów przyjmujących Lonsurf, które powodowały przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki, opóźnienie podania dawki lub przerwanie dawkowania, były neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmęczenie, małopłytkowość, nudności i biegunka. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Działania niepożądane obserwowane u 533 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) oraz u 335 leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy (TAGS), przedstawiono w Tabeli 6.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Zostały pogrupowane według klasyfikacji System Organ Class (SOC) oraz terminów słownika Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA) w celu opisania reakcji polekowej, jej synonimów i związanych z tym stanów. Działania niepożądane pogrupowano według częstości ich występowania. Grupy wyodrębnione pod względem częstości występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6 - Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Lonsurf

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(MedDRA)a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie dolnych drógoddechowych	PosocznicabZakaźne zapalenie jelit Zakażenie płucZakażenie dróg żółciowychGrypaZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł Półpasiec Grzybica stópZakażenie drożdżakowe Zakażenie bakteryjne ZakażeniePosocznica neutropeniczna Zakażenie górnych dróg oddechowychZapalenie spojówek
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)			Ból nowotworowy
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość	Neutropenia z gorączkąLimfopenia	Pancytopenia GranulocytopeniaZmniejszona liczba monocytów krwiNiedobór krwinek czerwonych LeukocytozaMonocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Niedobór albumin we krwi	Odwodnienie Hiperglikemia Hiperkaliemia Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipernatremia Hiponatremia HipokalcemiaDna moczanowa
Zaburzenia psychiczne			Lęk Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzenie smaku Neuropatia obwodowa	Neurotoksyczność Nieprawidłowe odczuwanie bodźcówPrzeczulica Niedoczulica Omdlenie Parestezja Uczucie pieczenia LetargZawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoBól głowy

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka			Zmniejszona ostrość widzenia Zamazane widzenie Podwójne widzenieZaćma Suchość oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoDolegliwości uszne
Zaburzenia serca			Dławica piersiowa Zaburzenia rytmu Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			ZatorNadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętniczeZaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Duszność	Zator tętnicy płucnejb Wysięk opłucnowy Wyciek wodnisty z nosa ChrypkaBól jamy ustnej i gardłaKrwawienie z nosa Kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Nudności Wymioty	Ból brzucha ZaparciaZapalenie jamy ustnej Zaburzenia w obrębie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Krwotok żołądkowo-jelitowy Ostre zapalenie trzustki WodobrzuszeNiedrożność jelita Podniedrożność jelita Zapalenie okrężnicy Zapalenie żołądka Refluksowe zapalenie żołądka Zapalenie przełykuZaburzenie opróżniania żołądka Rozdęcie brzuchaZapalenie odbytu Owrzodzenie jamy ustnej DyspepsjaChoroba refluksowa przełykuBól odbytu Polip policzkaKrwawienie z dziąseł Zapalenie języka Choroba przyzębia Zaburzenia zębów Odruchy wymiotneWzdęcie z oddawaniem wiatrów Cuchnący oddech
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia	Toksyczne działanie na wątrobę Poszerzenie dróg żółciowych

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)a	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zespół dłoniowo- podeszwowy (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej)c WysypkaŁysienie ŚwiądSucha skóra	Złuszczanie skóryPokrzywkaReakcja nadwrażliwości na światło RumieńTrądzikNadmierne poceniePowstawanie pęcherzyZaburzenia paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Obrzęk stawówBól stawu Ból kości Ból mięśniBól mięśniowo-szkieletowy Osłabienie mięśniKurcze mięśni Ból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz	Niewydolność nerek Niezakaźne zapalenie pęcherza moczowegoZaburzenie oddawania moczu KrwiomoczObecność krwinek białych w moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Obrzęk Zapalenie błon śluzowychZłe samopoczucie	Ogólne pogorszenie stanu zdrowia BólUczucie zmiany temperatury ciała Suchość skóryUczucie dyskomfortu
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwiWydłużenie odstępu QT w zapisieEKGZwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Zwiększenie stężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie stężenia białka całkowitego we krwi Zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego we krwiZmniejszenie wartości hematokrytu

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

a. Różne preferowane wg MedDRA terminy, które były uważane jako podobne klinicznie, zgrupowano pod jednym określeniem. b. Zgłaszano przypadki zgonów. c. Reakcja skórna dłoni i stóp. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przyjmujących Lonsurf, z większą częstością wystąpiły następujące działania niepożądane w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (RECOURSE): neutropenia 3. lub 4. stopnia (48% wobec 30%), niedokrwistość 3. stopnia (26% wobec 12%), leukopenia 3. lub 4. stopnia (26% wobec 18%) oraz małopłytkowość 3. lub 4. stopnia (9% wobec 2%); - z przerzutowym rakiem żołądka (TAGS): zmniejszenie liczby netrofilów 3. lub 4. stopnia (17,0% wobec 6,6%), zmniejszenie apetytu (37,3% wobec 31,9%), astenia (22,2% wobec 17,0%) i zapalenie jamy ustnej (7,2% wobec 2,2%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy, u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (5,8%) częściej występowały zakażenia związane z terapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (1,8%). Białkomocz Białkomocz związany z leczeniem występował częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (1,8%) w porównaniu do osób otrzymujących placebo (0,9%), o nasileniu 1. lub 2. stopnia u wszystkich tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Radioterapia W badaniu RECOURSE odnotowano nieco większą częstość występowania ogólnych hematologicznych oraz związanych z hamowaniem czynności szpiku kostnego reakcji niepożądanych u pacjentów, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów nie poddanych wcześniej radioterapii (odpowiednio 54,6% wobec 49,2%), należy zauważyć, że neutropenia z gorączką występowała częściej u pacjentów leczonych produktem Lonsurf, którzy wcześniej byli poddani radioterapii, w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli jej poddani.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu, dotyczące stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawracającym rakiem jelita grubego Po zarejestrowaniu produktu, u pacjentów otrzymujących Lonsurf zgłaszano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę. Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa. Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego. Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf. Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetaboliy; kod ATC: L01BC59 Mechanizm działania Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471). Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego DNA i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek. Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU). Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania. Działanie farmakodynamiczne Lonsurf nie miał klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc w porównaniu z placebo w badaniu otwartym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RECOURSE) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS), drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi ( ang. overall response rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby (ang. disease control rate , DCR). Łącznie, 800 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej Lonsurf (N=534) i najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care, BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=266) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf wyliczono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę. Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę po porannym i wieczornym posiłku przez 5 dni w tygodniu z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie było 14 dni przerwy, cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 800 randomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 63 lata, 61% stanowili mężczyźni, 58% pacjentów było rasy kaukaskiej/białej, 35% pacjentów było Azjatami/rasy orientalnej, 1% pacjentów był rasy czarnej/Afroamerykanami, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg klasyfikacji ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ). Pierwotnym ogniskiem choroby była okrężnica (62%) lub odbytnica (38%). W chwili włączenia do badania, pacjentów bez mutacji genu KRAS było 49% a z mutacją - 51%. Mediana liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej wynosiła 3. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni terapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, otrzymywali bewacizumab i wszyscy, z wyjątkiem dwóch pacjentów z guzami bez mutacji KRAS, otrzymywali panitumumab lub cetuksymab. Dwie leczone grupy były porównywalne w odniesieniu do charakterystyki demograficznej i wyjściowego stanu zaawansowania choroby. Analiza OS badania, przeprowadzona jak planowano, po wystąpieniu 72% (N=574) zdarzeń, wykazała klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,68; 95% przedział ufności [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,1 miesiąca wobec 5,3 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 26,6% i 17,6%. Wartość PFS była znacząco zwiększona u pacjentów otrzymujących Lonsurf i BSC (współczynnik ryzyka: 0,48; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001), patrz Tabela 7, Rysunek 1 i Rysunek 2.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (RECOURSE) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf i BSC (N=534)	Placebo i BSC (N=266)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	364 (68,2)	210 (78,9)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	7,1 [6,5; 7,8]	5,3 [4,6; 6,0]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,68 [0,58; 0,81]
Wartość Pc	< 0,0001 (1-stronny i 2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	472 (88,4)	251 (94,4)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9; 2,1]	1,7 [1,7; 1,8]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,48 [0,41; 0,57]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: status genu KRAS, czas od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, region) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka zgonu, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001 Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001, za pomocą testu log-rank Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego Uaktualniona analiza OS, dotycząca 89% (N=712) zdarzeń, potwierdziła klinicznie znaczącą oraz statystycznie istotną korzyść dotyczącą przeżycia po podaniu produktu Lonsurf i BSC w porównaniu do podania placebo i BSC (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) a mediana OS wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca wobec 5,2 miesiąca; odsetek rocznego przeżycia wynosił odpowiednio 27,1% i 16,6%. Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich odpowiednich wcześniej określonych podgrupach, odnośnie rasy, regionu geograficznego, wieku (<65; ≥ 65 lat), płci, PS wg ECOG, statusu genu KRAS, czasu od momentu zdiagnozowania pierwszego przerzutu, liczby miejsc przerzutów oraz pierwotnego ogniska guza.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotycząca przeżycia po podaniu produktu Lonsurf była utrzymana po dostosowaniu dla wszystkich istotnych prognostycznych czynników, mianowicie, czasu od zdiagnozowania pierwszego przerzutu, PS wg ECOG oraz liczby miejsc przerzutów (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]). Sześćdziesiąt jeden procent (61%, N=485) wszystkich randomizowanych pacjentów otrzymywało fluoropirymidynę jako część ostatniego schematu terapii przed randomizacją, z czego 455 (94%) pacjentów było opornych na fluoropirymidynę w tym czasie. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]). Osiemnaście procent (18%, N=144) wszystkich randomizowanych pacjentów przed randomizacją otrzymywało regorafenib. Wśród tych pacjentów była utrzymana korzyść OS po podaniu produktu Lonsurf (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten był także utrzymany u pacjentów, którzy nie otrzymali regorafenibu (współczynnik ryzyka: 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]). Wskaźnik DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44% wobec 16%, p <0,0001). Terapia produktem Lonsurf i BSC powodowała statystycznie istotne wydłużenie PS <2 w porównaniu do podania placebo i BSC. Mediana czasu do PS ≥ 2 dla grupy otrzymującej Lonsurf i grupy otrzymującej placebo wynosiła odpowiednio 5,7 miesiąca oraz 4,0 miesiące, współczynnik ryzyka: 0,66 (95% CI [0,56, 0,78]), p <0,0001. Przerzutowy rak żołądka Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf oceniono w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (TAGS) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka (w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego), którzy byli uprzednio leczeni co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, pochodnej platyny oraz na taksanie albo irynotekanie, dodatkowo, jeśli właściwe, terapią ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: przeżycie bez progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas do pogorszenia statusu ≥2 według klasyfikacji ECOG oraz jakości życia (ang. quality of life , QoL). Oceny guza, według skali RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumour ), w wersji 1.1, zostały przeprowadzone przez badacza lub lokalnego radiologa co 8 tygodni. Łącznie 507 pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej Lonsurf (N=337) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC) lub do grupy otrzymującej placebo (N=170) oraz BSC. Dawkowanie produktu Lonsurf ustalono na podstawie powierzchni ciała pacjenta, dawka początkowa wynosiła 35 mg/m 2 pc./dawkę.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany lek podawano doustnie dwa razy na dobę, po porannym i wieczornym posiłku, przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie; następnie było 14 dni przerwy w podawaniu leku; cykl powtarzano co 4 tygodnie. Pacjenci kontynuowali terapię do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności leku (patrz punkt 4.2). Spośród 507 przydzielonych losowo pacjentów mediana wieku wynosiła 63 lata, 73% pacjentów stanowili mężczyźni, 70% pacjentów było rasy białej, 16% pacjentów było rasy żółtej (Azjaci), <1% pacjentów było rasy czarnej (Afroamerykanie), u wszystkich pacjentów wyjściowa wartość PS według klasyfikacji ECOG wynosiła 0 lub 1. Rakiem pierwotnym był rak żołądka (71,0% pacjentów) lub rak połączenia przełykowo-żołądkowego (28,6% pacjentów) albo obydwa nowotwory (0,4% pacjentów). Mediana liczby wcześniej stosowanych schematów leczenia wynosiła 3.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawie wszyscy pacjenci (99,8%) otrzymywali wcześniej fluoropirymidynę, u 100 % pacjentów stosowano wcześniej terapię pochodną platyny i u 90,5% pacjentów stosowano wcześniej terapię taksanem. W przybliżeniu połowa pacjentów (55,4%) otrzymywała wcześniej irynotekan, 33,3% pacjentów otrzymywało wcześniej ramucyrumab, a u 16,6% pacjentów stosowano wcześniej terapię ukierunkowaną na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Dwie leczone grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych oraz wyjściowej charakterystyki choroby. Analiza OS badania, dotycząca zgodnie z planem 76% (N=384) zdarzeń wykazała, że podanie produktu Lonsurf i BSC powodowało statystycznie istotne i klinicznie znaczące poprawienie wartości OS w porównaniu do placebo i BSC, przy czym współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; test 1-stronny i 2-stronny, wartości p wynosiły odpowiednio 0,0003 i 0,0006), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu w grupie otrzymującej Lonsurf o 31%.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości OS wynosiła 5,7 miesiąca (95% CI: 4,8, 6,2) w grupie otrzymującej Lonsurf wobec 3,6 miesiąca (95% CI: 3,1, 4,1) w grupie otrzymującej placebo; współczynniki rocznego przeżycia wynosiły odpowiednio 21,2% oraz 13,0%. Wartość PFS istotnie się poprawiła u pacjentów otrzymujących produkt Lonsurf i BSC w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i BSC (współczynnik ryzyka wynosił 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001) (patrz Tabela 8, Rysunek 3 i Rysunek 4). Tabela 8 - Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu klinicznym III fazy (TAGS) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lonsurf plus BSC (N=337)	Placebo plus BSC (N=170)
Przeżycie całkowite
Liczba zgonów, N (%)	244 (72,4)	140 (82,4)
Mediana OS (miesiące)a [95% CI]b	5,7 [4,8, 6,2]	3,6 [3,1, 4,1]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,69 [0,56, 0,85]
Wartość Pc	0,0003 (1-stronny), 0,0006 (2-stronny)
Przeżycie bez progresji
Liczba progresji lub zgonów, N (%)	287 (85,2)	156 (91,8)
Mediana PFS (miesiące)a [95% CI]b	2,0 [1,9, 2,3]	1,8 [1,7, 1,9]
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,57 [0,47, 0,70]
Wartość Pc	<0,0001 (1-stronny i 2-stronny)

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oceny Kaplana-Meiera b Metodologia Brookmeyera i Crowleya c Stratyfikowany test log-rank (grupy: region, wyjściowy status w skali ECOG, wcześniejsza terapia ramucyrumabem) Rysunek 3- Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia całkowitego u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lonsurf Placebo Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Współczynnik ryzyka zgonu 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P=0,0003 (1-stronny); p =0,0006 (2-stronny) Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Miesiące od momentu randomizacji Rysunek 4 - Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Lonsurf Placebo Współczynnik ryzyka progresji lub zgonu, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (1-stronny i 2-stronny) Miesiące od momentu randomizacji Liczba zagrożonych pacjentów: Lonsurf Placebo Konsekwentnie obserwowano korzyść w zakresie OS i PFS, we wszystkich randomizowanych grupach i większości wcześniej określonych podgrup, odnośnie płci, wieku (<65; ≥ 65 lat), rasy, PS wg klasyfikacji ECOG, wcześniejszego leczenia ramucyrumabem, wcześniejszego leczenia irynotekanem, liczby wcześniej stosowanych schematów terapii (2; 3; ≥ 4), wcześniejszej resekcji żołądka, pierwotnego ogniska guza (żołądek, połączenie przełykowo-żołądkowe) oraz statusu HER2. Wskaźnik ORR (całkowita odpowiedź + częściowa odpowiedź) nie był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (4,5% wobec 2,1%, wartość p=0,2833), ale wskaźnik DCR (całkowita odpowiedź lub częściowa odpowiedź albo stabilna choroba) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem Lonsurf (44,1% wobec 14,5%, p<0,0001).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do pogorszenia stanu sprawności wg klasyfikacji ECOG ≥ 2 wynosiła 4,3 miesiąca dla grupy otrzymującej Lonsurf wobec 2,3 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo, współczynnik ryzyka: 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), wartość p=0,0005. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonsurf we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w opornym na leczenie przerzutowym raku jelita grubego oraz opornym na leczenie przerzutowym raku żołądka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów leczonych produktem Lonsurf w wieku 75 i starszych (87 pacjentów (10%) w zbiorczych danych badań RECOURSE oraz TAGS, spośród których 2 pacjentów było w wieku 85 lat lub starszych). Wpływ produktu Lonsurf na przeżycie całkowite był podobny u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C] przynajmniej 57% podanej triflurydyny zostało wchłonięte a tylko 3% dawki zostało wydalone z kałem. Po podaniu doustnym produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], przynajmniej 27% podanego typiracylu chloroworku zostało wchłonięte a 50% całkowitej radioaktywności dawki oznaczono w kale, co sugeruje umiarkowane wchłanianie typiracylu chlorowodorku z przewodu pokarmowego. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.), średnie czasy do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiły odpowiednio około 2 oraz 3 godzin.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizach farmakokinetycznych wielokrotnego podania dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę przez 5 dni w tygodniu, z 2 dniami przerwy, przez 2 tygodnie, następnie 14 dni przerwy; cykl leczenia powtarzano co 4 tygodnie), pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny, w zakresie od czasu 0 do ostatniego możliwego do oznaczenia stężenia (AUC 0-last ), było około trzykrotnie większe a maksymalne stężenie (C max ) było około dwukrotnie większe po podaniu wielokrotnym dawki (12. dzień cyklu 1.) produktu Lonsurf niż po podaniu pojedynczej dawki (1. dzień cyklu 1.). Nie dochodziło jednak do kumulacji typiracylu chlorowodorku, ani dalszej kumulacji triflurydyny w kolejnych cyklach (12. dzień cyklu 2. i cyklu 3.) podawania produktu Lonsurf. Po podaniu wielokrotnym dawek produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę, dwa razy na dobę) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, średnio czas do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max ) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio około 2 oraz 3 godziny.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział typiracylu chlorowodorku Podanie pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc./dawkę) powodowało zwiększenie średniej wartości AUC 0-last triflurydyny 37-krotnie a wartości C max - 22-krotnie oraz zmniejszenie zmienności w porównaniu do podania samej triflurydyny (35 mg/m 2 pc./dawkę). Wpływ pokarmu Kiedy 14 pacjentom z guzami litymi podano Lonsurf w pojedynczej dawce 35 mg/m 2 pc. po standardowym, z dużą zawartością tłuszczu, dużą ilością kalorii posiłku, pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla triflurydyny (wartość AUC) nie zmieniło się, ale wartość C max triflurydyny, wartości C max i AUC typiracylu chlorowodorku zmniejszyły się o około 40% w porównaniu do wartości tych parametrów, gdy pacjenci byli na czczo. W badaniach klinicznych Lonsurf podawano w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Triflurydyna wiązała się z białkami osocza ludzkiego w ponad 96%, głównie z albuminami ludzkiej surowicy.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typiracylu chlorowodorek wiązał się z białkami osocza w mniej niż 8%. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wynosiła odpowiednio 21 l i 333 l. Metabolizm Triflurydyna była eliminowana głównie w drodze metabolizmu z udziałem TPazy, z wytworzeniem nieczynnego metabolitu FTY. Wchłonięta triflurydyna była metabolizowana, wydalana z moczem w postaci FTY oraz izomerów glukuronidu triflurydyny. Wykryto inne drugorzędne metabolity, 5-karboksyuracyl i 5-karboksy-2’-deoksyurydynę, ale ich stężenia w osoczu i moczu były małe lub śladowe. Typiracylu chlorowodorek nie był metabolizowany we frakcji S9 wątroby ludzkiej ani w zachowanych przez kriokonserwację ludzkich hepatocytach. Typiracylu chlorowodorek był głównym składnikiem a 6-hydroksymetylouracyl był głównym metabolitem w ludzkim osoczu, moczu i kale.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po wielokrotnym podaniu dawki produktu Lonsurf zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) triflurydyny w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 1,4 h oraz 2,1 h. Średni t 1/2 typiracylu chlorowodorku w 1. dniu cyklu 1. oraz w 12. dniu cyklu 1. wynosił odpowiednio 2,1 h oraz 2,4 h. Po podaniu pojedynczej dawki produktu Lonsurf (35 mg/m 2 pc.) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, klirens po podaniu doustnym (CL/F) triflurydyny oraz typiracylu chlorowodorku wynosił odpowiednio 10,5 l/h oraz 109 l/h. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego triflurydynę znakowaną węglem [ 14 C], całkowita skumulowana wydalona radioaktywność stanowiła 60% podanej dawki. Większość wykrytej radioaktywności była eliminowana z moczem (55% dawki) w ciągu 24 godzin; z kałem i wydychanym powietrzem zostało wydalone łącznie mniej niż 3% dawki.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu Lonsurf zawierającego typiracylu chlorowodorek znakowany węglem [ 14 C], wykryta radioaktywność stanowiła 77% dawki, z czego 27% było wydalone z moczem a 50% z kałem. Liniowość lub nieliniowość W badaniu mającym na celu określenie dawki (15 do 35 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę), wartość AUC w czasie 0 do 10 godzin (AUC 0-10 ) triflurydyny zwiększała się bardziej niż oczekiwano, co stwierdzono na podstawie zwiększania dawki, jednakże klirens po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) triflurydyny były zazwyczaj stałe w zakresie dawek od 20 mg/m 2 pc do 35 mg/m 2 pc. Tak jak w przypadku innych parametrów dotyczących ekspozycji na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, parametry te były proporcjonalne do dawki. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów Wiek, płeć i rasa Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na właściwości farmakokinetyczne triflurydyny lub typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Spośród 533 pacjentów uczestniczących w badaniu RECOURSE, którzy otrzymywali Lonsurf, 306 pacjentów (57%) miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), 178 pacjentów (33%) miało łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min), a 47 pacjentów (9%) miało umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min), przy czym brakowało danych dla 2 pacjentów. Pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie włączono do badania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, ekspozycja na Lonsurf u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 60 do 89 ml/min) była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Większą ekspozycję na Lonsurf obserwowano u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 do 59 ml/min).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowany klirens nerkowy był znaczącym kowariantem dla CL/F w obu końcowych modelach triflurydyny i typiracylu chlorowodorku. Średni względny wskaźnik AUC u pacjentów z łagodnym (n=38) i umiarkowanym (n=16) zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=84) wynosił dla triflurydyny odpowiednio 1,31 i 1,43, oraz odpowiednio 1,34 i 1,65 dla typiracylu chlorowodorku. W dedykowanym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku u pacjentów z rakiem, z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min, N=12), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min, N=12), z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min, N=11) lub z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min, N=8). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymywali dostosowaną dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę (zmniejszoną do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku). Po wielokrotnym podaniu leku skutkiem zaburzenia czynności nerek było 1,6- i 1,4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na triflurydynę u pacjentów, odpowiednio, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; wartość C max pozostała podobna. Całkowita ekspozycja na typiracylu chlorodoworek u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, po wielokrotnym podaniu leku, była odpowiednio 2,3- i 4,1-krotnie większa, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek; było to związane z bardziej zmniejszonym klirensem przy zwiększającym się zaburzeniu czynności nerek. Właściwości farmakokinetycznych triflurydyny i typiracylu chlorowodorku nie badano u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/ml lub wymagana dializoterapia), patrz punkty 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji, parametry czynności wątroby, w tym fosfataza zasadowa (ALP, 36-2322 U/l), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT, 11-197 U/l), aminotransferaza alaninowa (AlAT, 5-182 U/l), bilirubina całkowita (0,17-3,20 mg/dl) nie były znaczącymi kowariantami dla parametrów farmakokinetycznych zarówno triflurydyny jak i typiracylu chlorowodorku. Wykryto, że albumina surowicy istotnie wpływa na klirens triflurydyny, przy czym korelacja jest negatywna. W przypadku stężeń albuminy wynoszących od 2,2 do 3,5 g/l, odpowiadające im wartości klirensu wynosiły od 4,2 do 3,1 l/h. Właściwości farmakokinetyczne triflurydyny i typiracylu chlorowodorku oceniano w specjalnym badaniu u pacjentów z rakiem, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (odpowiednio grupy B i C wg NCI) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ograniczonych danych o znacznej zmienności nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w farmakokinetyce u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi a aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub (oraz) stężeniem bilirubiny całkowitej we krwi dla triflurydyny ani dla typiracylu chlorowodorku. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) oraz wskaźnik kumulacji triflurydyny i typiracylu chlorowodorku były podobne wśród pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby i pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowana dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wycięcie żołądka Nie była możliwa ocena wpływu wycięcia żołądka na parametry farmakokinetyczne w analizie farmakokinetyki populacji, ponieważ niewielu pacjentów przeszło gastrektomię (1% wszystkich pacjentów). Badania interakcji in vitro Triflurydyna jest substratem TPazy, ale nie jest metabolizowana przez cytochrom P450 (CYP). Typiracylu chlorowodorek nie jest metabolizowany ani przez frakcję S9 wątroby ludzkiej ani przez zachowane przez kriokonserwację hepatocyty. Badania prowadzone in vitro wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY (nieczynny metabolit triflurydyny) nie hamowały badanych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Ocena in vivo wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na ludzki CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4/5.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zatem nie należy spodziewać się, aby triflurydyna i typiracylu chlorowodorek powodowały lub podlegały istotnej interakcji z produktami leczniczymi z udziałem CYP. Ocenę in vitro triflurydyny i typiracylu chlorowodorku prowadzono z zastosowaniem ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających (triflurydyna z MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; typiracylu chlorowodorek z OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Ani triflurydyna ani typiracylu chlorowodorek nie były inhibitorami lub substratami dla ludzkich transporterów wychwytujących i wypierających na podstawie badań in vitro , oprócz OCT2 i MATE1. In vitro typiracylu chlorowodorek był inhibitorem OCT2 i MATE1, ale w stężeniach istotnie większych niż maksymalne stężenie w ludzkim osoczu w stanie stacjonarnym. Zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował interakcje z innymi produktami leczniczymi, w zalecanych dawkach, z powodu hamowania OCT2 i MATE1.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transport typiracylu chlorowodorku przez OCT2 i MATE1 może być zmieniony, kiedy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 i MATE1. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lonsurf w przerzutowym raku jelita grubego porównano między grupą o dużej ekspozycji (> mediana) i grupą o małej ekspozycji (≤ mediana) na podstawie wartości mediany AUC triflurydyny. Wartość OS była korzystniejsza w grupie o dużej wartości AUC w porównaniu do grupy o małej wartości AUC (mediana OS wynosząca odpowiednio 9,3 wobec 8,1 miesiąca). Wszystkie te grupy sprawowały się lepiej niż grupa placebo przez okres obserwacji. Częstości wystąpienia neutropenii 3. lub wyższego stopnia były większe w grupie o dużej wartości AUC dla triflurydyny (47,8%), w porównaniu do grupy o małej wartości AUC triflurydyny (30,4%).

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Ocenę toksyczności triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach. Narządami docelowymi były układy: chłonny i krwiotwórczy oraz przewód pokarmowy. Wszystkie zmiany, tzn. leukopenia, niedokrwistość, hipoplazja szpiku kostnego, zmiany zanikowe w tkankach układu limfatycznego, układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, były odwracalne w ciągu 9 tygodni po odstawieniu leku. U szczurów, którym podawano triflurydynę i typiracylu chlorowodorek, obserwowano wybielenie i łamanie zębów oraz wady zgryzu, zjawisko to uważa się za specyficzne dla gryzoni i nie dotyczy ludzi. Rakotwórczość i działanie mutagenne Nie przeprowadzono na zwierzętach długotrwałych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze triflurydyny i typiracylu chlorowodorku.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Triflurydyna wykazała działanie genotoksyczne w teście odwróconej mutacji u bakterii, w teście aberracji chromosomalnych w kulturach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u myszy. Z tego względu Lonsurf należy uważać za potencjalny środek rakotwórczy. Toksyczny wpływ na rozród Wyniki badań na zwierzętach nie wskazywały na wpływ triflurydyny i typiracylu chlorowodorku na płodność samców lub samic szczurów. U samic szczurów, po dużych dawkach, obserwowano zwiększenie liczby ciałek żółtych i liczby zagnieżdżonych zarodków, nie uważano tego za działanie niepożądane (patrz punkt 4.6). Wykazano, że u ciężarnych samic szczurów Lonsurf powodował śmierć zarodków i płodów oraz toksyczne działanie na zarodki i płody, gdy podawano go w dawkach mniejszych niż podczas ekspozycji klinicznej. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie około- i poporodowym.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana (kukurydziana) Kwas stearynowy Otoczka Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane Hypromeloza Makrogol (8000) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Magnezu stearynian Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna, lak (E132) Wosk carnauba Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium z laminowanym środkiem pochłaniającym wilgoć (wapnia tlenek), zawierający 10 tabletek. Każde opakowanie zawiera 20, 40 lub 60 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lonsurf, tabletki powlekane, 20 mg + 8,19 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po przygotowaniu tabletek do stosowania należy umyć ręce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.