Trametynib – stosowanie u dzieci

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Mekinist 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Żółte, o kształcie zbliżonym do owalu, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 5,0 x 9,0 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „TT” po drugiej stronie tabletki. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 7,6 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „LL” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wykazano skuteczności klinicznej monoterapii trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF (patrz punkt 5.1). Adjuwantowe leczenie czerniaka Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Dawkowanie Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, wynosi 2 mg raz na dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem wynosi 150 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki trametynibu należy ją przyjąć tylko, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 godzin. Modyfikacja dawki Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2). Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek trametynibu

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Dawka	Dawka trametynibuStosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem	Dawka dabrafenibu* Tylko, gdy lek jest stosowanyw skojarzeniu z trametynibem
Dawka początkowa	2 mg raz na dobę	150 mg dwa razy na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	1,5 mg raz na dobę	100 mg dwa razy na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	1 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę
3-cie zmniejszeniedawki (tylko leczenie skojarzone)	1 mg raz na dobę	50 mg dwa razy na dobę
Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniuz trametynibem.
*Wskazówki dotyczące dawkowania w monoterapii dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu, Dawkowanie i sposób podawania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibuStosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lubstopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jedenpoziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następniezredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) w wersji 4.0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz na dobę. Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o > 10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej instytucji (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 3. poniżej (patrz punkt 4.4). Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

RPED stopnia 1.	Kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjamii przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. Stopnia	Przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni	Wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mgtrametynibu na dobę.
RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu3 tygodni	Całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat. Częstsze modyfikacje dawkowania (patrz Tabele 1 i 2 powyżej) mogą być konieczne u pacjentów w wieku > 65 lat (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały występowanie działań niepożądanych trametynibu, których nie obserwowano u osobników dorosłych (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania dabrafenibu prezentowanymi w ChPL dabrafenibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600 Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600. Trametynib w monoterapii w porównaniu z inhibitorami BRAF Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Na podstawie porównania różnych badań, dane dotyczące przeżycia całkowitego i czasu przeżycia bez progresji wskazują na zbliżoną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF; całkowity odsetek odpowiedzi był jednak mniejszy u pacjentów leczonych trametynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nowe nowotwory złośliwe Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe skóry Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowe ognisko pierwotne czerniaka U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Przypadki nowych ognisk pierwotnych czerniaka można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowotwory złośliwe o lokalizacji poza skórą Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (< 75 000) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie LVEF / zaburzenia czynności lewej komory W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Należy przerwać leczenie (trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W badaniu fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u < 1% (2/209) i 1% (4/350) pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem rozwinęło się zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8). W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia, gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 3. (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z punktem 4.4 ChPL dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie trametynibu lub leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano zapalenie trzustki. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) obserwowano działania niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Sarkoidoza U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. Limfohistiocytoza hemofagocytarna W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2). Skojarzenie z dabrafenibem Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, patrz punkty 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu dotyczące interakcji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Wpływ pokarmu na trametynib Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu. Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka karmiących kobiet. Z uwagi na to, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu, zdolności ruchowych lub poznawczych, należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów z oczami, które mogą mieć wpływ na takie czynności.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano w zbiorczej populacji pochodzącej z badań MEK114267, MEK113583 oraz MEK111054, w których uczestniczyło 329 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę. Spośród tych pacjentów, 211 leczono trametynibem z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach otwartego, randomizowanego badania fazy III, MEK114267 (METRIC) (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi trametynibu (częstość występowania ≥ 20%) były wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry. Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1076 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z czerniakiem z przerzutami, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe) i z zaawansowanym NDRP leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów, 559 otrzymywało leczenie skojarzone z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w dwóch randomizowanych badaniach III fazy, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone w terapii adjuwantowej czerniaka z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji w randomizowanym badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z powodu NDRP z mutacją BRAF V600 w nierandomizowanym badaniu II fazy z wieloma kohortami, BRF113928 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  20%) trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, bóle stawów i wysypka. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane związane z trametynibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do trametynibu w monoterapii (Tabela 4) oraz trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (Tabela 5).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często ≥1/10 Często od ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1000 do <1/100 Rzadko od  1/10 000 do <1/1000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Kategorie przypisano według bezwzględnej częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane trametynibu w monoterapii

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo-narządowa	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Zapalenie tkanki łącznej
Wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie
Obrzęk okołooczodołowy
Zaburzenia widzenia
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Odwarstwienie siatkówki
Niedrożność naczyń żylnych siatkówki
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności lewej komory
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
Bradykardia
Niezbyt często	Niewydolność serca
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowyb
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokc
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Duszność
Często	Zapalenie płuc
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Nudności
Wymioty
Zaparcia
Ból brzucha
Suchość w jamie ustnej
Często	Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Perforacja przewodu pokarmowego
Zapalenie okrężnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka
Trądzikowe zapalenie skóry
Suchość skóry
Świąd
Łysienie
Często	Rumień
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Pęknięcia skóry
Spierzchnięcie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Obrzęk obwodowy
Gorączka
Często	Obrzęk twarzy
Stan zapalny błony śluzowej
Astenia
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
a Może przebiegać z objawami takimi jak: gorączka, wysypka, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zaburzenia widzenia.b W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełny.c Zdarzenia obejmują między innymi: krwawienie z nosa, obecność krwi w kale, krwawienie z dziąseł,krwiomocz, krwawienie z odbytnicy, guzków krwawniczych, żołądka, pochwy, spojówek, krwawienie śródczaszkowe i krwawienie pooperacyjne.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Działania niepożądane trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie części nosogardzieli
Często	Zakażenie układu moczowego
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Wysypka krostkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak płaskonabłonkowy skórya
Brodawczakb
Brodawka łojotokowa
Niezbyt często	Nowy czerniak pierwotnyc
Włókniaki starcze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwośćd
Sarkoidoza
Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Hiponatremia
Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zawroty głowy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia widzenia
Zapalenie błony naczyniowej oka
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Odwarstwienie siatkówki
Obrzęk wokół oczu
Zaburzenia serca	Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często	Blok przedsionkowo-komorowye
Bradykardia
Częstość nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokf
Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego
Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchag
Zaparcie
Biegunka
Nudności
Wymioty
Często	Suchość jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zapalenie okrężnicy
Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Suchość skóry
Świąd
Wysypka
Zaczerwienienieh
Często	Trądzikopodobne zapalenie skóry
Rogowacenie starcze
Nocne poty
Nadmierne rogowacenie
Łysienie
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Zmiany skórne
Nadmierne pocenie się
Zapalenie tkanki podskórnej
Pęknięcia skóry
Nadwrażliwość na światło
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi
Uogólnione złuszczające zapalenie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Ból mięśni
Ból kończyn
Skurcze mięśnii
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Dreszcze
Osłabienie
Obrzęki obwodowe
Gorączka
Choroba grypopodobna
Często	Zapalenie błony śluzowej
Obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
a Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowyb Brodawczak, brodawczak skóryc Czerniak złośliwy, czerniak złośliwy z przerzutami i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w III stadium zaawansowaniad W tym nadwrażliwość na lekie W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełnyf Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgong Ból nadbrzusza i podbrzuszah Rumień, rumień uogólnionyi Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nowe nowotwory złośliwe Nowe nowotwory złośliwe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa, leczonej trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem, śmiertelne krwotoki śródczaszkowe wystąpiły u <1% (8/1076) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń krwotocznych wśród pacjentów stosujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem wyniosła 94 dni w badaniach III fazy z czerniakiem i 75 dni w badaniu z NDRP u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko krwotoku może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / zaburzenia czynności lewej komory W przebiegu leczenia trametynibem gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zmniejszoną LVEF zgłaszano u 6% (65/1076) pacjentów, przy czym większość przypadków przebiegała bezobjawowo i była odwracalna. Pacjenci z LVEF poniżej przyjętej w danym ośrodku dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami mogącymi pogarszać czynność lewej komory serca (patrz punkty 4.2 i 4.4). Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.4 i 4.8 ChPL dabrafenibu. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących wątroby, z których najczęstszymi były zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co cztery tygodnie. Zaleca się, by przez 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub leczenie skojarzone z dabrafenibem monitorować czynność wątroby co cztery tygodnie. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc U pacjentów leczonych trametynibem lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia trametynibem obserwowano zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wysypka W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów w badaniach z leczeniem skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rabdomioliza U pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii lub w kombinacji z dabrafenibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niewydolność nerek Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami (n = 211), 49 pacjentów (23%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (4%) w wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane był podobny u pacjentów wieku < 65 lat i ≥ 65 lat. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat byli bardziej narażeni na występowanie działań niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia produktem leczniczym, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której trametynib był podawany w skojarzeniu z dabrafenibem (n = 1076) 265 pacjentów (25%) było w wieku  65 lat; 62 pacjentów (6%) było w wieku  75 lat.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku < 65 lat i osób  65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku  65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii trametynibem odnotowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania; pojedyncza dawka wynosiła 4 mg. Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych w następstwie tego przedawkowania. W badaniach klinicznych z leczeniem skojarzonym trametynibem i dabrafenibem 11 pacjentów zgłosiło przedawkowanie trametynibu (4 mg); nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE). Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), kod ATC: L01EE01 Mechanizm działania Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600. Leczenie skojarzone z dabrafenibem Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Określenie statusu mutacji BRAF Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu lub trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów konieczne jest potwierdzenie zwalidowanym testem statusu mutacji BRAF V600 w guzie. W badaniach klinicznych przeprowadzono centralne oznaczenie w kierunku mutacji BRAF V600, przy użyciu testu mutacji BRAF, w najnowszej dostępnej próbce guza.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Materiał z ogniska pierwotnego lub przerzutowego oceniano przy użyciu zwalidowanego testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) opracowanego przez firmę Response Genetics Inc. Test został opracowany specjalnie do różnicowania mutacji V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z nowotworami, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K. Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, któremu przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA wyekstrahowanego z tkanki FFPE).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%. Działanie farmakodynamiczne Trametynib hamował ufosforylowane kinazy ERK w liniach komórkowych guza czerniaka z mutacją BRAF i modelach ksenograftów czerniaka. U pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF i NRAS, podawanie trametynibu powodowało zależne od dawki zmiany stężenia biomarkerów w tkance guza, w tym hamowanie ufosforylowanych kinaz ERK, hamowanie białka Ki67 (markera proliferacji komórek) i zwiększenie stężenia białka p27 (markera apoptozy).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie trametynibu obserwowane po wielokrotnym podaniu dawki 2 mg raz na dobę przekracza docelowe stężenie niekliniczne przy 24-godzinnym odstępie dawkowania, zapewniając w ten sposób trwałe hamowanie szlaku sygnałowego kinaz MEK. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami W badaniach klinicznych oceniano tylko pacjentów ze skórną postacią czerniaka. Nie analizowano skuteczności u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej i czerniakiem błon śluzowych.  Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była  GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:12 stycznia 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib + Placebo(n=212)	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib+ Placebo(n=212)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Szacunkowa wartość OS (miesiace)
Mediana (95% CI)	25,1(19,2; NR)	18,7(15,2; 23,7)	25,8(19,2; 38,2)	18,7(15,2; 23,1)
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,71(0,55; 0,92)	0,80(0,63; 1,01)
Wartość p	0,011		NA
Szacunkowe przeżycie całkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja szacunkowej wartości przeżycia Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib	211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
Dabrafenib + Placebo	212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu monoterapią dabrafenibem (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna(data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)	Analiza zaktualizowana(data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)	Analiza po 5 latach(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka% (95% CI)	0,75(0,57; 0,99)	0,67(0,53; 0,84)	0,73(0,59; 0,91)
Wartość p	0,035	<0,001f	NA
ORRb(95% CI)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)	15e (6,0; 24,5)	NA
Wartość p	0,0015	0,0014f	NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)
a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkwity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałae – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrągleniaf –Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori, a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowaniaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK116513 (COMBI-v): Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była  GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały < 3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i szacunkowe wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem (Tabela 8, Rycina 2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:13 marca 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Szacunkowa wartość OS (miesiące)
Mediana (95% CI)	25,6(22,6; NR)	18,0(15,6; 20,7)	26,0(22,1; 33,8)	17,8(15,6; 20,7)
Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66(0,53; 0,81)	0,70(0,58; 0,84)
Wartość p	<0,001	NA
Szacunkowe przeżyciecałkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanej analizy OS w badaniu MEK116513 Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib Funkcja szacunkowej wartości przeżycia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib352	311	246	201	171	151	140	130	118	109	104	49	4	0
Wemurafenib352	287	201	154	120	104	94	86	78	72	65	30	1	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9). Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)	Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS(miesiące) (95 % CI)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka(95 % CI)	0,56(0,46; 0,69)	0,62(0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001	NA
ORRb %(95 % CI)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%)(95 % CI)	13(5,7; 20,2)	NA
Wartość p	0,0005	NA
Mediana DoRc (miesiące)(95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)
a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie trametynibu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF. Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF (patrz punkt 4.4). Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15% (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4). Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:  Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10. Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95 % CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)
CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Monoterapia trametynibem Pacjenci nieleczeni wcześniej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu u pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami z mutacją BRAF (V600E i V600K) oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (MEK114267 [METRIC]). U pacjentów konieczna była ocena statusu mutacji BRAF V600. Pacjentów (n = 322) wcześniej nieleczonych lub otrzymujących wcześniej jeden schemat chemioterapii z powodu choroby rozsianej [populacja zgodna z zamiarem leczenia ( ang. intent to treat , ITT)] randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej trametynib w dawce 2 mg raz na dobę lub chemioterapię (dakarbazyna 1000 mg/m 2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 raz na 3 tygodnie). Leczenie wszystkich pacjentów kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, zgonu lub wycofania z badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności trametynibu w porównaniu z chemioterapią w odniesieniu do PFS u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600E/K bez wcześniejszych przerzutów do mózgu (n = 273), określanych jako populacja poddawana podstawowej analizie skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym był PFS w populacji ITT i OS, całkowity ORR i DoR w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT. Pacjenci w grupie otrzymującej chemioterapię mieli możliwość przejścia do grupy leczonej trametynibem po uzyskaniu niezależnego potwierdzenia progresji choroby. Spośród pacjentów, u których potwierdzono progresję choroby w grupie otrzymującej chemioterapię, łącznie 51 pacjentów (47%) przeszło do grupy otrzymującej trametynib. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona między grupami leczenia w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT, 54% pacjentów stanowili mężczyźni i wszyscy byli rasy kaukaskiej. Mediana wieku wynosiła 54 lata (22% pacjentów było w wieku  65 lat); wynik w skali oceny sprawności wg ECOG wynosił dla wszystkich pacjentów 0 lub 1; u 3% występowały wcześniej przerzuty do mózgu. U większości pacjentów w populacji ITT (87%) występowała mutacja BRAF V600E, a u 12% mutacja V600K. Większość pacjentów (66%) nie otrzymywała wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanego czerniaka lub czerniaka z przerzutami. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ITT. Z tego powodu w Tabeli 11. przedstawiono tylko dane dotyczące skuteczności w populacji ITT. Na Rycinie 3 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera obrazujące OS w ocenie badacza (analiza typu post-hoc, 20 maja 2013). Tabela 11 Wyniki analizy skuteczności w ocenie badacza (populacja ITT)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Trametynib	Chemioterapiaa
Czas przeżycia bez progresji choroby	(N = 214)	(N = 108)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	4,8(4,3; 4,9)	1,5(1,4; 2,7)
Ryzyko względne(95% CI)Wartość p	0,45(0,33; 0,63)< 0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	22	8
ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności.a Chemioterapia obejmowała pacjentów otrzymujących dakarbazynę (DTIC) w dawce 1000 mg/m2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik dotyczący PFS był zbieżny w podgrupie pacjentów z czerniakiem z mutacją V600K (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18, 1,35], p=0,0788). Przeprowadzono dodatkową analizę OS na podstawie danych zebranych do 20 maja 2013-patrz Tabela 12. Do października 2011 roku 47% pacjentów przeszło do grupy otrzymującej trametynib, natomiast do maja 2013 roku – 65%. Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Daty graniczne gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Mediana liczby miesięcy przeżyciacałkowitego (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)	Odsetek przeżyć po12 miesiącach(95% CI)
26 października2011	Chemioterapia (n=108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32; 0,92)	NR
Trametynib (n=214)	35 (16)	NR	NR
20 maja 2013	Chemioterapia (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57; 1,06)	50 (39; 59)
Trametynib (n=214)	137(64)	15,6 (14,0;17,4)	61 (54; 67)
NR = nie osiągnięto (ang. not reached)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera obrazujące przeżycie całkowite (analiza OS typu ad hoc, 20 maja 2013)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem BRAF Do badania fazy II bez grupy kontrolnej, mającego na celu ocenę odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie, bezpieczeństwo i farmakokinetykę stosowania trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę u pacjentów z czerniakiem z przerzutami, z mutacją BRAF V600E, V600K lub V600D (MEK113583) włączono dwie osobne kohorty: Kohorta A: pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie inhibitorem BRAF oraz otrzymujący lub nieotrzymujący wcześniej innego leczenia; Kohorta B: pacjenci otrzymujący wcześniej co najmniej 1 schemat chemioterapii lub immunoterapii, bez wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. W Kohorcie A tego badania nie wykazano skuteczności klinicznej trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7. edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS). Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat). Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu trwania obserwacji (od randomizacji do ostatniego kontaktu lub zgonu) wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo. Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 13. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ). Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Nawrót	163 (37%)	247 (57%)
Nawrót z przerzutem odległym	103 (24%)	133 (31%)
Zgon	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (miesiące)	NE	16,6
(95% CI)	(44,5, NE)	(12,7, 22,1)
Współczynnik ryzyka[1]	0,47
(95% CI)	(0,39, 0,58)
wartość p[2]	1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)
[1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a.[2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby-IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC-i typ mutacji BRAF V600-V600E w por. z V600K)NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: (0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo. Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki) Grupa N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI) Dabrafenib + trametynib 438 190 NA (47,9, NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) HR dla nawrotu = 0,51 95% CI (0,42, 0,61)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 0,9 0,8 Odstetek pacjentów żyjących 0,7 i bez nawrotu 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Czas od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib + Trametynib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 Na podstawie 153 zdarzeń (60 [14%] w grupie leczenia skojarzonego i 93 [22%] w grupie placebo) odpowiadających 26% uzyskanych danych z całkowitej docelowej liczby 597 zdarzeń OS, szacowany współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te nie osiągnęły predefiniowanej wartości granicznej dla stwierdzenia znamienności statystycznej w pierwszej analizie okresowej OS (HR=0,50; p=0,000019). Szacunki dotyczące przeżycia po 1 roku i 2 latach od randomizacji wyniosły odpowiednio 97% i 91% w grupie leczenia skojarzonego oraz 94% i 83% w grupie placebo. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Badanie BRF113928 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem badano w wieloośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu II fazy z trzema kohortami, do którego włączono pacjentów z NDRP z mutacją BRAF V600E, w stadium IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie RECIST 1.1 oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały DoR, PFS, OS, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę populacyjną. ORR, DoR i PFS były również oceniane przez Niezależną Komisję Oceniającą w ramach analizy wrażliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorty włączano sekwencyjnie:  Kohorta A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę), 84 włączonych pacjentów. 78 pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie układowe z powodu rozsianej choroby nowotworowej.  Kohorta B: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 59 włączonych pacjentów. Pięćdziesięciu siedmiu (57) pacjentów otrzymywało wcześniej 1-3 schematy leczenia układowego z powodu rozsianej choroby nowotworowej. Dwóch (2) pacjentów nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia układowego oraz zostali poddani analizie dla pacjentów włączonych do kohorty C.  Kohorta C: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 34 włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy badany jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród łącznej liczby 93 pacjentów włączonych do kohort B i C otrzymujących leczenie skojarzone, większość stanowili pacjenci rasy białej (>90%), z podobnym odsetkiem kobiet i mężczyzn (odpowiednio 54% i 46%), a mediana wieku wyniosła 64 lata wśród pacjentów otrzymujących leczenie 2-giego lub wyższego rzutu i 68 lat wśród pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu. U większości pacjentów (94%) włączonych do kohort otrzymujących leczenie skojarzone stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1. Dwudziestu sześciu (26) pacjentów (28%) nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów występował rak niepłaskonabłonkowy. W populacji wcześniej leczonej 38 osób (67%) otrzymało jeden schemat układowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu rozsianego nowotworu. W czasie analizy pierwotnej, pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli ORR oceniany przez badacza, w populacji otrzymującej leczenie pierwszego rzutu wyniósł 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a w populacji wcześniej leczonej ORR wyniósł 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości te osiągnęły znamienność statystyczną, aby odrzucić hipotezę zerową, że ORR dla dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem w tej populacji z NDRP był mniejszy lub równy 30%. Wyniki ORR ocenione przez IRC były zgodne z oceną badacza. Ostateczną analizę skuteczności przeprowadzoną 5 lat po podaniu ostatniej dawki u pacjenta przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14 Podsumowanie skuteczności w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone, wg oceny badacza i niezależnej oceny radiologicznej

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Analiza	Leczenie skojarzone 1-go rzutun=361	Leczenie skojarzone 2-ego rzutu i dalszen=571
Potwierdzona	Przez Badacza	23 (63,9%)	39 (68,4%)
odpowiedź całkowita n (%)(95% CI)	Przez IRC	(46,2, 79,2)23 (63,9%)(46,2, 79,2)	(54,8, 80,1)36 (63,2%)(49,3, 75,6)
Mediana DoR	Przez Badacza	10,2 (8,3, 15,2)	9,8 (6,9, 18,3)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	15,2 (7,8, 23,5)	12,6 (5,8, 26,2)
Mediana PFS	Przez Badacza	10,8 (7,0, 14,5)	10,2 (6,9, 16,7)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	14,6 (7,0, 22,1)	8,6 (5,2, 16,8)
Mediana OS Miesiące (95% CI)	-	17,3 (12,3, 40,2)	18,2 (14,3, 28,6)
1 Data odcięcia danych: 7 stycznia 2021 r.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania – analiza postępowania z gorączką Badanie CPDR001F2301 (COMBI-i) i badanie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem obserwuje się gorączkę. Pierwsze badania rejestracyjne z leczeniem skojarzonym w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (COMBI-d i COMBI-v; N=559 łącznie) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecały przerwanie podawania samego dabrafenibu w przypadku wystąpienia gorączki (gorączka ≥38.5ºC). W dwóch kolejnych badaniach w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (grupa kontrolna w badaniu COMBI-i, N=264) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie podawania obu produktów leczniczych, gdy temperatura ciała pacjenta wyniosła ≥38ºC (COMBI-Aplus) lub po wystąpieniu pierwszego objawu gorączki (COMBI-i; COMBI-Aplus w przypadku nawracającej gorączki).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach COMBI-i i COMBI-Aplus odnotowano mniejszą częstość występowania gorączki stopnia 3/4, gorączki z powikłaniami, hospitalizacji z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych gorączki będących przedmiotem szczególnego monitorowania (AESI), czasu spędzonego w stanie gorączki będącej AESI oraz definitywnego odstawienia obu produktów leczniczych z powodu gorączki jako AESI (to ostatnie tylko w leczeniu adjuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Badanie COMBI-Aplus osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy o zbiorczym odsetku 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) obejmującym występowanie gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub definitywnego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) w historycznej grupie kontrolnej (COMBI-AD).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań trametynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka oraz nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trametynib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Średnia całkowita biodostępność jednej tabletki w dawce 2 mg wynosi 72% względem mikrodawki dożylnej. Zwiększenie ekspozycji (C max i AUC) po podaniu wielokrotnym było proporcjonalne do dawki. Po podawaniu dawki 2 mg raz na dobę, średnia geometryczna C max , AUC (0-  ) w stanie stacjonarnym i stężenie przed podaniem kolejnej dawki wynosiły odpowiednio 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml i 12,1 ng/ml, przy niewielkim stosunku największego do najmniejszego stężenia (1,8). Zmienność osobnicza w stanie stacjonarnym była niewielka (<28%). Średni współczynnik kumulacji trametynibu po wielokrotnym podawaniu dawki 2 mg raz na dobę wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki trametynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu skutkowało odpowiednio 70% i 10% zmniejszeniem C max i AUC w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Objętość dystrybucji trametynibu wynosi ok. 1200 l po podaniu mikrodawki dożylnej 5  g. Metabolizm W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez samą deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją. Deacetylowany metabolit jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację. Utlenianie z udziałem izoenzymów CYP3A4 jest uważane za poboczny szlak metaboliczny. Deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych. Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 godzin (5,3 dnia). Klirens trametynibu w osoczu po podaniu dożylnym wynosi 3,21 l/h. Całkowity odzysk dawki był niewielki w ciągu 10-dniowego okresu pobierania materiału (< 50%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej trametynibu znakowanego radioaktywnie w postaci roztworu, z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Substancja związana z lekiem była wydalana głównie z kałem (> 80% odzysk dawki radioaktywnej) i w mniejszym stopniu z moczem (  19%). Mniej niż 0,1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej i dane z badania farmakologii klinicznej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim podwyższeniem stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) wskazują, że czynność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens trametynibu po podaniu doustnym.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Z uwagi na niewielkie wydalanie trametynibu poprzez nerki, zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Farmakokinetykę trametynibu scharakteryzowano u 223 pacjentów włączonych do badań klinicznych trametynibu z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i 35 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek metodą populacyjnej analizy farmakokinetyki. Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało wpływu na ekspozycję na trametynib (< 6% dla każdej grupy). Brak dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (zakres od 19 do 92 lat) stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Brak dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu rasy na farmakokinetykę trametynibu, ponieważ dane kliniczne ograniczają się do rasy kaukaskiej. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę trametynibu u dzieci i młodzieży. Masa ciała i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć i masa ciała mają wpływ na klirens trametynibu po podaniu doustnym. Mimo że kobiety o mniejszej masie ciała będą bardziej narażone na lek niż mężczyźni o większej masie ciała, różnice te nie powinny być znaczące klinicznie i nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ trametynibu na enzymu metabolizujące leki i nośniki: dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych jest niewielkie. Na podstawie badań in vitro , trametynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 i CYP3A4.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro stwierdzono, że trametynib jest inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktorem CYP3A4 i hamuje nośniki OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp i BCRP. Biorąc jednak pod uwagę niewielką dawkę oraz niewielką ekspozycję układową względem wartości hamowania lub pobudzania w warunkach in vitro , trametynibu nie uznaje się za inhibitor lub induktor tych enzymów lub nośników w warunkach in vivo ; nie można jednak wykluczyć przejściowego hamowania substratów BCRP w jelicie (patrz punkt 4.5). Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib: Dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę trametynibu jest niewielkie. Trametynib nie jest substratem enzymów CYP lub transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 i MATE1. Trametynib jest in vitro substratem BSEP i nośnika błonowego P-gp.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mimo, iż jest mało prawdopodobne, by zahamowanie BSEP miało wpływ na ekspozycję na trametynib, nie można wykluczyć zwiększenia stężenia trametynibu po silnym zahamowaniu aktywności wątrobowej P-gp (patrz punkt 4.5). Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze: wpływ wielokrotnych dawek trametynibu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, noretyndronu i etynyloestradiolu, był oceniany w badanu klinicznym, w którym uczestniczyło 19 pacjentek z guzami litymi. Ekspozycja na noretyndron zwiększyła się o 20%, a ekspozycja na etynyloestradiol była podobna podczas jednoczesnego podawania trametynibu. Na podstawie tych wyników nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania monoterapii trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego trametynibu. Trametynib nie wykazywał genotoksyczności w badaniach oceniających rewersję mutacji u bakterii, aberracje chromosomowe w komórkach ssaków i indukowanie mikrojąder w szpiku kostnym szczurów. Trametynib może zaburzać płodność u kobiet. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zwiększenie częstości tworzenia torbieli pęcherzyków i zmniejszenie ciałka żółtego u samic szczurów po ekspozycji poniżej klinicznego narażenia człowieka na podstawie AUC. Ponadto, u młodych osobników szczura otrzymujących trametynib obserwowano zmniejszenie masy jajników, niewielkie opóźnienia cech dojrzewania płciowego samic (otwarcia pochwy i większej częstości występowania znaczących zakończeń przewodów mlecznych w obrębie gruczołu sutkowego) oraz nieznaczny przerost nabłonka powierzchni macicy.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te działania były odwracalne po okresie bez leczenia, a ich wystąpienie przypisywano właściwościom farmakologicznym leku. W badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 13 tygodni, nie stwierdzono jednak wpływu leczenia na tkanki rozrodcze samców. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach, trametynib indukował działania toksyczne u matki i płodu. U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów i zwiększenie liczby poronień po ekspozycji poniżej lub nieco powyżej ekspozycji klinicznej na podstawie AUC. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększenie częstości poronień oraz zwiększenie częstości występowania niepełnego kostnienia i deformacji kośćca po ekspozycji subklinicznej na podstawie AUC.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których podawano dawki wielokrotne, działania wynikające z ekspozycji na trametynib manifestowały się głównie na skórze, w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym, kościach i wątrobie. Większość działań niepożądanych ustępowała po okresie bez leczenia. U szczurów, po 8 tygodniach stosowania dawki ≥ 0,062 mg/kg/dobę (około 0,8 ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) obserwowano martwicę komórek wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz. U myszy obserwowano zmniejszenie tętna, masy serca i zaburzenia czynności lewej komory serca bez zmian patologicznych w tkance serca po 3 tygodniach stosowania trametynibu w dawce ≥ 0,25 mg/kg/dobę (dawka stanowiąca ok. 3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). U dorosłych szczurów mineralizacja wielu narządów wiązała się ze zwiększeniem stężenia fosforu w surowicy i była ściśle związana z martwicą serca, wątroby i nerek oraz krwotokami do płuc po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej u ludzi.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano przerost chrząstki nasadowej i zwiększony obrót kostny, jednak przerost chrząstki nasadowej nie powinien być klinicznie istotny u dorosłych ludzi. U szczurów i psów po podaniu trametynibu w dawce równej lub mniejszej niż ekspozycja kliniczna obserwowano martwicę szpiku kostnego, atrofię tkanki limfatycznej w grasicy i GALT oraz martwicę tkanki limfatycznej węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, co może wpływać na niedobory odporności. U młodych osobników szczura po podaniu dawki 0,35 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około dwukrotność ekspozycji klinicznej u osób dorosłych określanej na podstawie pola AUC) obserwowano zwiększenie masy serca przy braku zmian w badaniu histopatologicznym. W prowadzonym w warunkach in vitro badaniu mysich fibroblastów 3T3 z użyciem testu wychwytu czerwieni obojętnej (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

NRU, Neutral Red Uptake) trametynib wykazywał fototoksyczność w stężeniach znacznie większych od ekspozycji klinicznej (IC 50 wynoszące 2,92 µg/ml, stężenie ≥ 130 większe niż ekspozycja kliniczna na podstawie wartości C max ), co wskazuje na małe ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących trametynib. Skojarzenie z dabrafenibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemu dwutlenek koloidalny (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy Żelaza tlenek żółty (E172) Mekinist 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemu dwutlenek koloidalny (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy Polisorbat 80 (E433) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości Butelka przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu butelki: 30 dni w temperaturze nie wyższej niż 30ºC.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Butelka zawiera środek osuszający. Wielkości opakowań: Jedna butelka zawiera 7 albo 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Mekinist 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Żółte, o kształcie zbliżonym do owalu, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 5,0 x 9,0 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „TT” po drugiej stronie tabletki. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 7,6 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „LL” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wykazano skuteczności klinicznej monoterapii trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF (patrz punkt 5.1). Adjuwantowe leczenie czerniaka Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Dawkowanie Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, wynosi 2 mg raz na dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem wynosi 150 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki trametynibu należy ją przyjąć tylko, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 godzin. Modyfikacja dawki Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2). Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek trametynibu

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Dawka	Dawka trametynibuStosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem	Dawka dabrafenibu* Tylko, gdy lek jest stosowanyw skojarzeniu z trametynibem
Dawka początkowa	2 mg raz na dobę	150 mg dwa razy na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	1,5 mg raz na dobę	100 mg dwa razy na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	1 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę
3-cie zmniejszeniedawki (tylko leczenie skojarzone)	1 mg raz na dobę	50 mg dwa razy na dobę
Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniuz trametynibem.
*Wskazówki dotyczące dawkowania w monoterapii dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu, Dawkowanie i sposób podawania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibuStosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lubstopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jedenpoziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następniezredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) w wersji 4.0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz na dobę. Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o > 10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej instytucji (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 3. poniżej (patrz punkt 4.4). Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

RPED stopnia 1.	Kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjamii przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. Stopnia	Przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni	Wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mgtrametynibu na dobę.
RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu3 tygodni	Całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat. Częstsze modyfikacje dawkowania (patrz Tabele 1 i 2 powyżej) mogą być konieczne u pacjentów w wieku > 65 lat (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały występowanie działań niepożądanych trametynibu, których nie obserwowano u osobników dorosłych (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania dabrafenibu prezentowanymi w ChPL dabrafenibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600 Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600. Trametynib w monoterapii w porównaniu z inhibitorami BRAF Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Na podstawie porównania różnych badań, dane dotyczące przeżycia całkowitego i czasu przeżycia bez progresji wskazują na zbliżoną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF; całkowity odsetek odpowiedzi był jednak mniejszy u pacjentów leczonych trametynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nowe nowotwory złośliwe Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe skóry Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowe ognisko pierwotne czerniaka U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Przypadki nowych ognisk pierwotnych czerniaka można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowotwory złośliwe o lokalizacji poza skórą Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (< 75 000) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie LVEF / zaburzenia czynności lewej komory W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Należy przerwać leczenie (trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W badaniu fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u < 1% (2/209) i 1% (4/350) pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem rozwinęło się zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8). W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia, gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 3. (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z punktem 4.4 ChPL dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie trametynibu lub leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano zapalenie trzustki. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) obserwowano działania niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Sarkoidoza U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. Limfohistiocytoza hemofagocytarna W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2). Skojarzenie z dabrafenibem Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, patrz punkty 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu dotyczące interakcji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Wpływ pokarmu na trametynib Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu. Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka karmiących kobiet. Z uwagi na to, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu, zdolności ruchowych lub poznawczych, należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów z oczami, które mogą mieć wpływ na takie czynności.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano w zbiorczej populacji pochodzącej z badań MEK114267, MEK113583 oraz MEK111054, w których uczestniczyło 329 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę. Spośród tych pacjentów, 211 leczono trametynibem z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach otwartego, randomizowanego badania fazy III, MEK114267 (METRIC) (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi trametynibu (częstość występowania ≥ 20%) były wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry. Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1076 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z czerniakiem z przerzutami, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe) i z zaawansowanym NDRP leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów, 559 otrzymywało leczenie skojarzone z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w dwóch randomizowanych badaniach III fazy, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone w terapii adjuwantowej czerniaka z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji w randomizowanym badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z powodu NDRP z mutacją BRAF V600 w nierandomizowanym badaniu II fazy z wieloma kohortami, BRF113928 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  20%) trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, bóle stawów i wysypka. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane związane z trametynibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do trametynibu w monoterapii (Tabela 4) oraz trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (Tabela 5).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często ≥1/10 Często od ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1000 do <1/100 Rzadko od  1/10 000 do <1/1000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Kategorie przypisano według bezwzględnej częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane trametynibu w monoterapii

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo-narządowa	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Zapalenie tkanki łącznej
Wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie
Obrzęk okołooczodołowy
Zaburzenia widzenia
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Odwarstwienie siatkówki
Niedrożność naczyń żylnych siatkówki
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności lewej komory
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
Bradykardia
Niezbyt często	Niewydolność serca
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowyb
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokc
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Duszność
Często	Zapalenie płuc
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Nudności
Wymioty
Zaparcia
Ból brzucha
Suchość w jamie ustnej
Często	Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Perforacja przewodu pokarmowego
Zapalenie okrężnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka
Trądzikowe zapalenie skóry
Suchość skóry
Świąd
Łysienie
Często	Rumień
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Pęknięcia skóry
Spierzchnięcie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Obrzęk obwodowy
Gorączka
Często	Obrzęk twarzy
Stan zapalny błony śluzowej
Astenia
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
a Może przebiegać z objawami takimi jak: gorączka, wysypka, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zaburzenia widzenia.b W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełny.c Zdarzenia obejmują między innymi: krwawienie z nosa, obecność krwi w kale, krwawienie z dziąseł,krwiomocz, krwawienie z odbytnicy, guzków krwawniczych, żołądka, pochwy, spojówek, krwawienie śródczaszkowe i krwawienie pooperacyjne.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Działania niepożądane trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie części nosogardzieli
Często	Zakażenie układu moczowego
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Wysypka krostkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak płaskonabłonkowy skórya
Brodawczakb
Brodawka łojotokowa
Niezbyt często	Nowy czerniak pierwotnyc
Włókniaki starcze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwośćd
Sarkoidoza
Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Hiponatremia
Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zawroty głowy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia widzenia
Zapalenie błony naczyniowej oka
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Odwarstwienie siatkówki
Obrzęk wokół oczu
Zaburzenia serca	Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często	Blok przedsionkowo-komorowye
Bradykardia
Częstość nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokf
Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego
Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchag
Zaparcie
Biegunka
Nudności
Wymioty
Często	Suchość jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zapalenie okrężnicy
Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Suchość skóry
Świąd
Wysypka
Zaczerwienienieh
Często	Trądzikopodobne zapalenie skóry
Rogowacenie starcze
Nocne poty
Nadmierne rogowacenie
Łysienie
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Zmiany skórne
Nadmierne pocenie się
Zapalenie tkanki podskórnej
Pęknięcia skóry
Nadwrażliwość na światło
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi
Uogólnione złuszczające zapalenie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Ból mięśni
Ból kończyn
Skurcze mięśnii
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Dreszcze
Osłabienie
Obrzęki obwodowe
Gorączka
Choroba grypopodobna
Często	Zapalenie błony śluzowej
Obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
a Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowyb Brodawczak, brodawczak skóryc Czerniak złośliwy, czerniak złośliwy z przerzutami i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w III stadium zaawansowaniad W tym nadwrażliwość na lekie W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełnyf Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgong Ból nadbrzusza i podbrzuszah Rumień, rumień uogólnionyi Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nowe nowotwory złośliwe Nowe nowotwory złośliwe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa, leczonej trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem, śmiertelne krwotoki śródczaszkowe wystąpiły u <1% (8/1076) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń krwotocznych wśród pacjentów stosujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem wyniosła 94 dni w badaniach III fazy z czerniakiem i 75 dni w badaniu z NDRP u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ryzyko krwotoku może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / zaburzenia czynności lewej komory W przebiegu leczenia trametynibem gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zmniejszoną LVEF zgłaszano u 6% (65/1076) pacjentów, przy czym większość przypadków przebiegała bezobjawowo i była odwracalna. Pacjenci z LVEF poniżej przyjętej w danym ośrodku dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami mogącymi pogarszać czynność lewej komory serca (patrz punkty 4.2 i 4.4). Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.4 i 4.8 ChPL dabrafenibu. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących wątroby, z których najczęstszymi były zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co cztery tygodnie. Zaleca się, by przez 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub leczenie skojarzone z dabrafenibem monitorować czynność wątroby co cztery tygodnie. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc U pacjentów leczonych trametynibem lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia trametynibem obserwowano zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wysypka W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów w badaniach z leczeniem skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rabdomioliza U pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii lub w kombinacji z dabrafenibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Niewydolność nerek Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami (n = 211), 49 pacjentów (23%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (4%) w wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane był podobny u pacjentów wieku < 65 lat i ≥ 65 lat. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat byli bardziej narażeni na występowanie działań niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia produktem leczniczym, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której trametynib był podawany w skojarzeniu z dabrafenibem (n = 1076) 265 pacjentów (25%) było w wieku  65 lat; 62 pacjentów (6%) było w wieku  75 lat.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku < 65 lat i osób  65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku  65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii trametynibem odnotowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania; pojedyncza dawka wynosiła 4 mg. Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych w następstwie tego przedawkowania. W badaniach klinicznych z leczeniem skojarzonym trametynibem i dabrafenibem 11 pacjentów zgłosiło przedawkowanie trametynibu (4 mg); nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE). Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), kod ATC: L01EE01 Mechanizm działania Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600. Leczenie skojarzone z dabrafenibem Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Określenie statusu mutacji BRAF Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu lub trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów konieczne jest potwierdzenie zwalidowanym testem statusu mutacji BRAF V600 w guzie. W badaniach klinicznych przeprowadzono centralne oznaczenie w kierunku mutacji BRAF V600, przy użyciu testu mutacji BRAF, w najnowszej dostępnej próbce guza.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Materiał z ogniska pierwotnego lub przerzutowego oceniano przy użyciu zwalidowanego testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) opracowanego przez firmę Response Genetics Inc. Test został opracowany specjalnie do różnicowania mutacji V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z nowotworami, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K. Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, któremu przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA wyekstrahowanego z tkanki FFPE).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%. Działanie farmakodynamiczne Trametynib hamował ufosforylowane kinazy ERK w liniach komórkowych guza czerniaka z mutacją BRAF i modelach ksenograftów czerniaka. U pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF i NRAS, podawanie trametynibu powodowało zależne od dawki zmiany stężenia biomarkerów w tkance guza, w tym hamowanie ufosforylowanych kinaz ERK, hamowanie białka Ki67 (markera proliferacji komórek) i zwiększenie stężenia białka p27 (markera apoptozy).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie trametynibu obserwowane po wielokrotnym podaniu dawki 2 mg raz na dobę przekracza docelowe stężenie niekliniczne przy 24-godzinnym odstępie dawkowania, zapewniając w ten sposób trwałe hamowanie szlaku sygnałowego kinaz MEK. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami W badaniach klinicznych oceniano tylko pacjentów ze skórną postacią czerniaka. Nie analizowano skuteczności u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej i czerniakiem błon śluzowych.  Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była  GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:12 stycznia 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib + Placebo(n=212)	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib+ Placebo(n=212)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Szacunkowa wartość OS (miesiace)
Mediana (95% CI)	25,1(19,2; NR)	18,7(15,2; 23,7)	25,8(19,2; 38,2)	18,7(15,2; 23,1)
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,71(0,55; 0,92)	0,80(0,63; 1,01)
Wartość p	0,011		NA
Szacunkowe przeżycie całkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja szacunkowej wartości przeżycia Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib	211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
Dabrafenib + Placebo	212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu monoterapią dabrafenibem (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna(data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)	Analiza zaktualizowana(data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)	Analiza po 5 latach(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka% (95% CI)	0,75(0,57; 0,99)	0,67(0,53; 0,84)	0,73(0,59; 0,91)
Wartość p	0,035	<0,001f	NA
ORRb(95% CI)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)	15e (6,0; 24,5)	NA
Wartość p	0,0015	0,0014f	NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)
a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkwity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałae – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrągleniaf –Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori, a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowaniaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK116513 (COMBI-v): Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była  GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały < 3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i szacunkowe wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem (Tabela 8, Rycina 2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:13 marca 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Szacunkowa wartość OS (miesiące)
Mediana (95% CI)	25,6(22,6; NR)	18,0(15,6; 20,7)	26,0(22,1; 33,8)	17,8(15,6; 20,7)
Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66(0,53; 0,81)	0,70(0,58; 0,84)
Wartość p	<0,001	NA
Szacunkowe przeżyciecałkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanej analizy OS w badaniu MEK116513 Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib Funkcja szacunkowej wartości przeżycia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib352	311	246	201	171	151	140	130	118	109	104	49	4	0
Wemurafenib352	287	201	154	120	104	94	86	78	72	65	30	1	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9). Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)	Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS(miesiące) (95 % CI)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka(95 % CI)	0,56(0,46; 0,69)	0,62(0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001	NA
ORRb %(95 % CI)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%)(95 % CI)	13(5,7; 20,2)	NA
Wartość p	0,0005	NA
Mediana DoRc (miesiące)(95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)
a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie trametynibu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF. Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF (patrz punkt 4.4). Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15% (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4). Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:  Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10. Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95 % CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)
CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Monoterapia trametynibem Pacjenci nieleczeni wcześniej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu u pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami z mutacją BRAF (V600E i V600K) oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (MEK114267 [METRIC]). U pacjentów konieczna była ocena statusu mutacji BRAF V600. Pacjentów (n = 322) wcześniej nieleczonych lub otrzymujących wcześniej jeden schemat chemioterapii z powodu choroby rozsianej [populacja zgodna z zamiarem leczenia ( ang. intent to treat , ITT)] randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej trametynib w dawce 2 mg raz na dobę lub chemioterapię (dakarbazyna 1000 mg/m 2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 raz na 3 tygodnie). Leczenie wszystkich pacjentów kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, zgonu lub wycofania z badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności trametynibu w porównaniu z chemioterapią w odniesieniu do PFS u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600E/K bez wcześniejszych przerzutów do mózgu (n = 273), określanych jako populacja poddawana podstawowej analizie skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym był PFS w populacji ITT i OS, całkowity ORR i DoR w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT. Pacjenci w grupie otrzymującej chemioterapię mieli możliwość przejścia do grupy leczonej trametynibem po uzyskaniu niezależnego potwierdzenia progresji choroby. Spośród pacjentów, u których potwierdzono progresję choroby w grupie otrzymującej chemioterapię, łącznie 51 pacjentów (47%) przeszło do grupy otrzymującej trametynib. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona między grupami leczenia w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT, 54% pacjentów stanowili mężczyźni i wszyscy byli rasy kaukaskiej. Mediana wieku wynosiła 54 lata (22% pacjentów było w wieku  65 lat); wynik w skali oceny sprawności wg ECOG wynosił dla wszystkich pacjentów 0 lub 1; u 3% występowały wcześniej przerzuty do mózgu. U większości pacjentów w populacji ITT (87%) występowała mutacja BRAF V600E, a u 12% mutacja V600K. Większość pacjentów (66%) nie otrzymywała wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanego czerniaka lub czerniaka z przerzutami. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ITT. Z tego powodu w Tabeli 11. przedstawiono tylko dane dotyczące skuteczności w populacji ITT. Na Rycinie 3 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera obrazujące OS w ocenie badacza (analiza typu post-hoc, 20 maja 2013). Tabela 11 Wyniki analizy skuteczności w ocenie badacza (populacja ITT)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Trametynib	Chemioterapiaa
Czas przeżycia bez progresji choroby	(N = 214)	(N = 108)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	4,8(4,3; 4,9)	1,5(1,4; 2,7)
Ryzyko względne(95% CI)Wartość p	0,45(0,33; 0,63)< 0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	22	8
ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności.a Chemioterapia obejmowała pacjentów otrzymujących dakarbazynę (DTIC) w dawce 1000 mg/m2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik dotyczący PFS był zbieżny w podgrupie pacjentów z czerniakiem z mutacją V600K (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18, 1,35], p=0,0788). Przeprowadzono dodatkową analizę OS na podstawie danych zebranych do 20 maja 2013-patrz Tabela 12. Do października 2011 roku 47% pacjentów przeszło do grupy otrzymującej trametynib, natomiast do maja 2013 roku – 65%. Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Daty graniczne gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Mediana liczby miesięcy przeżyciacałkowitego (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)	Odsetek przeżyć po12 miesiącach(95% CI)
26 października2011	Chemioterapia (n=108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32; 0,92)	NR
Trametynib (n=214)	35 (16)	NR	NR
20 maja 2013	Chemioterapia (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57; 1,06)	50 (39; 59)
Trametynib (n=214)	137(64)	15,6 (14,0;17,4)	61 (54; 67)
NR = nie osiągnięto (ang. not reached)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera obrazujące przeżycie całkowite (analiza OS typu ad hoc, 20 maja 2013)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem BRAF Do badania fazy II bez grupy kontrolnej, mającego na celu ocenę odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie, bezpieczeństwo i farmakokinetykę stosowania trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę u pacjentów z czerniakiem z przerzutami, z mutacją BRAF V600E, V600K lub V600D (MEK113583) włączono dwie osobne kohorty: Kohorta A: pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie inhibitorem BRAF oraz otrzymujący lub nieotrzymujący wcześniej innego leczenia; Kohorta B: pacjenci otrzymujący wcześniej co najmniej 1 schemat chemioterapii lub immunoterapii, bez wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. W Kohorcie A tego badania nie wykazano skuteczności klinicznej trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7. edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS). Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat). Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu trwania obserwacji (od randomizacji do ostatniego kontaktu lub zgonu) wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo. Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 13. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ). Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Nawrót	163 (37%)	247 (57%)
Nawrót z przerzutem odległym	103 (24%)	133 (31%)
Zgon	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (miesiące)	NE	16,6
(95% CI)	(44,5, NE)	(12,7, 22,1)
Współczynnik ryzyka[1]	0,47
(95% CI)	(0,39, 0,58)
wartość p[2]	1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)
[1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a.[2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby-IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC-i typ mutacji BRAF V600-V600E w por. z V600K)NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: (0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo. Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki) Grupa N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI) Dabrafenib + trametynib 438 190 NA (47,9, NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) HR dla nawrotu = 0,51 95% CI (0,42, 0,61)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 0,9 0,8 Odstetek pacjentów żyjących 0,7 i bez nawrotu 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Czas od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib + Trametynib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 Na podstawie 153 zdarzeń (60 [14%] w grupie leczenia skojarzonego i 93 [22%] w grupie placebo) odpowiadających 26% uzyskanych danych z całkowitej docelowej liczby 597 zdarzeń OS, szacowany współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te nie osiągnęły predefiniowanej wartości granicznej dla stwierdzenia znamienności statystycznej w pierwszej analizie okresowej OS (HR=0,50; p=0,000019). Szacunki dotyczące przeżycia po 1 roku i 2 latach od randomizacji wyniosły odpowiednio 97% i 91% w grupie leczenia skojarzonego oraz 94% i 83% w grupie placebo. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Badanie BRF113928 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem badano w wieloośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu II fazy z trzema kohortami, do którego włączono pacjentów z NDRP z mutacją BRAF V600E, w stadium IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie RECIST 1.1 oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały DoR, PFS, OS, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę populacyjną. ORR, DoR i PFS były również oceniane przez Niezależną Komisję Oceniającą w ramach analizy wrażliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorty włączano sekwencyjnie:  Kohorta A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę), 84 włączonych pacjentów. 78 pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie układowe z powodu rozsianej choroby nowotworowej.  Kohorta B: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 59 włączonych pacjentów. Pięćdziesięciu siedmiu (57) pacjentów otrzymywało wcześniej 1-3 schematy leczenia układowego z powodu rozsianej choroby nowotworowej. Dwóch (2) pacjentów nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia układowego oraz zostali poddani analizie dla pacjentów włączonych do kohorty C.  Kohorta C: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 34 włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy badany jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród łącznej liczby 93 pacjentów włączonych do kohort B i C otrzymujących leczenie skojarzone, większość stanowili pacjenci rasy białej (>90%), z podobnym odsetkiem kobiet i mężczyzn (odpowiednio 54% i 46%), a mediana wieku wyniosła 64 lata wśród pacjentów otrzymujących leczenie 2-giego lub wyższego rzutu i 68 lat wśród pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu. U większości pacjentów (94%) włączonych do kohort otrzymujących leczenie skojarzone stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1. Dwudziestu sześciu (26) pacjentów (28%) nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów występował rak niepłaskonabłonkowy. W populacji wcześniej leczonej 38 osób (67%) otrzymało jeden schemat układowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu rozsianego nowotworu. W czasie analizy pierwotnej, pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli ORR oceniany przez badacza, w populacji otrzymującej leczenie pierwszego rzutu wyniósł 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a w populacji wcześniej leczonej ORR wyniósł 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości te osiągnęły znamienność statystyczną, aby odrzucić hipotezę zerową, że ORR dla dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem w tej populacji z NDRP był mniejszy lub równy 30%. Wyniki ORR ocenione przez IRC były zgodne z oceną badacza. Ostateczną analizę skuteczności przeprowadzoną 5 lat po podaniu ostatniej dawki u pacjenta przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14 Podsumowanie skuteczności w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone, wg oceny badacza i niezależnej oceny radiologicznej

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Analiza	Leczenie skojarzone 1-go rzutun=361	Leczenie skojarzone 2-ego rzutu i dalszen=571
Potwierdzona	Przez Badacza	23 (63,9%)	39 (68,4%)
odpowiedź całkowita n (%)(95% CI)	Przez IRC	(46,2, 79,2)23 (63,9%)(46,2, 79,2)	(54,8, 80,1)36 (63,2%)(49,3, 75,6)
Mediana DoR	Przez Badacza	10,2 (8,3, 15,2)	9,8 (6,9, 18,3)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	15,2 (7,8, 23,5)	12,6 (5,8, 26,2)
Mediana PFS	Przez Badacza	10,8 (7,0, 14,5)	10,2 (6,9, 16,7)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	14,6 (7,0, 22,1)	8,6 (5,2, 16,8)
Mediana OS Miesiące (95% CI)	-	17,3 (12,3, 40,2)	18,2 (14,3, 28,6)
1 Data odcięcia danych: 7 stycznia 2021 r.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania – analiza postępowania z gorączką Badanie CPDR001F2301 (COMBI-i) i badanie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem obserwuje się gorączkę. Pierwsze badania rejestracyjne z leczeniem skojarzonym w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (COMBI-d i COMBI-v; N=559 łącznie) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecały przerwanie podawania samego dabrafenibu w przypadku wystąpienia gorączki (gorączka ≥38.5ºC). W dwóch kolejnych badaniach w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (grupa kontrolna w badaniu COMBI-i, N=264) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie podawania obu produktów leczniczych, gdy temperatura ciała pacjenta wyniosła ≥38ºC (COMBI-Aplus) lub po wystąpieniu pierwszego objawu gorączki (COMBI-i; COMBI-Aplus w przypadku nawracającej gorączki).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach COMBI-i i COMBI-Aplus odnotowano mniejszą częstość występowania gorączki stopnia 3/4, gorączki z powikłaniami, hospitalizacji z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych gorączki będących przedmiotem szczególnego monitorowania (AESI), czasu spędzonego w stanie gorączki będącej AESI oraz definitywnego odstawienia obu produktów leczniczych z powodu gorączki jako AESI (to ostatnie tylko w leczeniu adjuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Badanie COMBI-Aplus osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy o zbiorczym odsetku 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) obejmującym występowanie gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub definitywnego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) w historycznej grupie kontrolnej (COMBI-AD).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań trametynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka oraz nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trametynib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Średnia całkowita biodostępność jednej tabletki w dawce 2 mg wynosi 72% względem mikrodawki dożylnej. Zwiększenie ekspozycji (C max i AUC) po podaniu wielokrotnym było proporcjonalne do dawki. Po podawaniu dawki 2 mg raz na dobę, średnia geometryczna C max , AUC (0-  ) w stanie stacjonarnym i stężenie przed podaniem kolejnej dawki wynosiły odpowiednio 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml i 12,1 ng/ml, przy niewielkim stosunku największego do najmniejszego stężenia (1,8). Zmienność osobnicza w stanie stacjonarnym była niewielka (<28%). Średni współczynnik kumulacji trametynibu po wielokrotnym podawaniu dawki 2 mg raz na dobę wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki trametynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu skutkowało odpowiednio 70% i 10% zmniejszeniem C max i AUC w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Objętość dystrybucji trametynibu wynosi ok. 1200 l po podaniu mikrodawki dożylnej 5  g. Metabolizm W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez samą deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją. Deacetylowany metabolit jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację. Utlenianie z udziałem izoenzymów CYP3A4 jest uważane za poboczny szlak metaboliczny. Deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych. Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 godzin (5,3 dnia). Klirens trametynibu w osoczu po podaniu dożylnym wynosi 3,21 l/h. Całkowity odzysk dawki był niewielki w ciągu 10-dniowego okresu pobierania materiału (< 50%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej trametynibu znakowanego radioaktywnie w postaci roztworu, z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Substancja związana z lekiem była wydalana głównie z kałem (> 80% odzysk dawki radioaktywnej) i w mniejszym stopniu z moczem (  19%). Mniej niż 0,1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej i dane z badania farmakologii klinicznej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim podwyższeniem stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) wskazują, że czynność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens trametynibu po podaniu doustnym.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Z uwagi na niewielkie wydalanie trametynibu poprzez nerki, zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Farmakokinetykę trametynibu scharakteryzowano u 223 pacjentów włączonych do badań klinicznych trametynibu z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i 35 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek metodą populacyjnej analizy farmakokinetyki. Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało wpływu na ekspozycję na trametynib (< 6% dla każdej grupy). Brak dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (zakres od 19 do 92 lat) stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Brak dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu rasy na farmakokinetykę trametynibu, ponieważ dane kliniczne ograniczają się do rasy kaukaskiej. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę trametynibu u dzieci i młodzieży. Masa ciała i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć i masa ciała mają wpływ na klirens trametynibu po podaniu doustnym. Mimo że kobiety o mniejszej masie ciała będą bardziej narażone na lek niż mężczyźni o większej masie ciała, różnice te nie powinny być znaczące klinicznie i nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ trametynibu na enzymu metabolizujące leki i nośniki: dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych jest niewielkie. Na podstawie badań in vitro , trametynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 i CYP3A4.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro stwierdzono, że trametynib jest inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktorem CYP3A4 i hamuje nośniki OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp i BCRP. Biorąc jednak pod uwagę niewielką dawkę oraz niewielką ekspozycję układową względem wartości hamowania lub pobudzania w warunkach in vitro , trametynibu nie uznaje się za inhibitor lub induktor tych enzymów lub nośników w warunkach in vivo ; nie można jednak wykluczyć przejściowego hamowania substratów BCRP w jelicie (patrz punkt 4.5). Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib: Dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę trametynibu jest niewielkie. Trametynib nie jest substratem enzymów CYP lub transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 i MATE1. Trametynib jest in vitro substratem BSEP i nośnika błonowego P-gp.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mimo, iż jest mało prawdopodobne, by zahamowanie BSEP miało wpływ na ekspozycję na trametynib, nie można wykluczyć zwiększenia stężenia trametynibu po silnym zahamowaniu aktywności wątrobowej P-gp (patrz punkt 4.5). Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze: wpływ wielokrotnych dawek trametynibu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, noretyndronu i etynyloestradiolu, był oceniany w badanu klinicznym, w którym uczestniczyło 19 pacjentek z guzami litymi. Ekspozycja na noretyndron zwiększyła się o 20%, a ekspozycja na etynyloestradiol była podobna podczas jednoczesnego podawania trametynibu. Na podstawie tych wyników nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania monoterapii trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego trametynibu. Trametynib nie wykazywał genotoksyczności w badaniach oceniających rewersję mutacji u bakterii, aberracje chromosomowe w komórkach ssaków i indukowanie mikrojąder w szpiku kostnym szczurów. Trametynib może zaburzać płodność u kobiet. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zwiększenie częstości tworzenia torbieli pęcherzyków i zmniejszenie ciałka żółtego u samic szczurów po ekspozycji poniżej klinicznego narażenia człowieka na podstawie AUC. Ponadto, u młodych osobników szczura otrzymujących trametynib obserwowano zmniejszenie masy jajników, niewielkie opóźnienia cech dojrzewania płciowego samic (otwarcia pochwy i większej częstości występowania znaczących zakończeń przewodów mlecznych w obrębie gruczołu sutkowego) oraz nieznaczny przerost nabłonka powierzchni macicy.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te działania były odwracalne po okresie bez leczenia, a ich wystąpienie przypisywano właściwościom farmakologicznym leku. W badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 13 tygodni, nie stwierdzono jednak wpływu leczenia na tkanki rozrodcze samców. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach, trametynib indukował działania toksyczne u matki i płodu. U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów i zwiększenie liczby poronień po ekspozycji poniżej lub nieco powyżej ekspozycji klinicznej na podstawie AUC. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększenie częstości poronień oraz zwiększenie częstości występowania niepełnego kostnienia i deformacji kośćca po ekspozycji subklinicznej na podstawie AUC.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których podawano dawki wielokrotne, działania wynikające z ekspozycji na trametynib manifestowały się głównie na skórze, w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym, kościach i wątrobie. Większość działań niepożądanych ustępowała po okresie bez leczenia. U szczurów, po 8 tygodniach stosowania dawki ≥ 0,062 mg/kg/dobę (około 0,8 ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) obserwowano martwicę komórek wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz. U myszy obserwowano zmniejszenie tętna, masy serca i zaburzenia czynności lewej komory serca bez zmian patologicznych w tkance serca po 3 tygodniach stosowania trametynibu w dawce ≥ 0,25 mg/kg/dobę (dawka stanowiąca ok. 3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). U dorosłych szczurów mineralizacja wielu narządów wiązała się ze zwiększeniem stężenia fosforu w surowicy i była ściśle związana z martwicą serca, wątroby i nerek oraz krwotokami do płuc po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej u ludzi.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano przerost chrząstki nasadowej i zwiększony obrót kostny, jednak przerost chrząstki nasadowej nie powinien być klinicznie istotny u dorosłych ludzi. U szczurów i psów po podaniu trametynibu w dawce równej lub mniejszej niż ekspozycja kliniczna obserwowano martwicę szpiku kostnego, atrofię tkanki limfatycznej w grasicy i GALT oraz martwicę tkanki limfatycznej węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, co może wpływać na niedobory odporności. U młodych osobników szczura po podaniu dawki 0,35 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około dwukrotność ekspozycji klinicznej u osób dorosłych określanej na podstawie pola AUC) obserwowano zwiększenie masy serca przy braku zmian w badaniu histopatologicznym. W prowadzonym w warunkach in vitro badaniu mysich fibroblastów 3T3 z użyciem testu wychwytu czerwieni obojętnej (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

NRU, Neutral Red Uptake) trametynib wykazywał fototoksyczność w stężeniach znacznie większych od ekspozycji klinicznej (IC 50 wynoszące 2,92 µg/ml, stężenie ≥ 130 większe niż ekspozycja kliniczna na podstawie wartości C max ), co wskazuje na małe ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących trametynib. Skojarzenie z dabrafenibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemu dwutlenek koloidalny (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy Żelaza tlenek żółty (E172) Mekinist 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemu dwutlenek koloidalny (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy Polisorbat 80 (E433) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości Butelka przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu butelki: 30 dni w temperaturze nie wyższej niż 30ºC.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Butelka zawiera środek osuszający. Wielkości opakowań: Jedna butelka zawiera 7 albo 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spexotras 0,05 mg/ml proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna butelka zawiera 4,7 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Każdy ml odtworzonego roztworu zawiera 0,05 mg trametynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml odtworzonego roztworu zawiera 100 mg soli sodowej sulfobutylobetadeksu, 0,8 mg parahydroksybenzoesanu metylu i 1,98 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Glejak o niskim stopniu złośliwości Produkt leczniczy Spexotras w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (ang. low- grade glioma , LGG) z mutacją BRAF V600E, którzy wymagają terapii systemowej. Glejak o wysokim stopniu złośliwości Produkt leczniczy Spexotras w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high- grade glioma , HGG) z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jeden cykl leczenia radioterapią i (lub) chemioterapią.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Spexotras powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spexotras, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu. Produkt leczniczy Spexotras jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkowanie dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL). Dawkowanie Zalecaną dawkę produktu leczniczego Spexotras stosowaną raz na dobę ustala się na podstawie masy ciała (Tabela 1).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1 Schemat dawkowania w zależności od masy ciała

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecana dawka
Objętość roztworu doustnego (ml) przyjmowana raz na dobę	odpowiadająca mg trametynibu
8 kg	6 ml	0,30 mg
9 do 10 kg	7 ml	0,35 mg
11 kg	8 ml	0,40 mg
12 do 13 kg	9 ml	0,45 mg
14 do 17 kg	11 ml	0,55 mg
18 do 21 kg	14 ml	0,70 mg
22 do 25 kg	17 ml	0,85 mg
26 do 29 kg	18 ml	0,90 mg
30 do 33 kg	20 ml	1 mg
34 do 37 kg	23 ml	1,15 mg
38 do 41 kg	25 ml	1,25 mg
42 do 45 kg	28 ml	1,40 mg
46 do 50 kg	32 ml	1,60 mg
≥51 kg	40 ml	2 mg
*W razie konieczności masę ciała zaokrąglić do najbliższej wartości w kg. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 8 kg.Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, punkty„Dawkowanie” i „Sposób podawania”, w których podano wskazówki dotyczące dawkowania dabrafenibu, gdy jest on stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Spexotras.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Leczenie produktem Spexotras należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza. Pominięcie lub opóźnienie podania dawki Jeśli dojdzie do pominięcia dawki produktu leczniczego Spexotras, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu produktu leczniczego Spexotras nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze. Modyfikacja dawki Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 2 i 3).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno trametynib, jak i dabrafenib. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction , LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (ang. retinal vein occlusion , RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ang. interstitial lung disease , ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry (szczegółowe informacje, patrz ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej). Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Stopień (CTCAE)*	Zalecane modyfikacje dawkowania trametynibu
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.Wskazówki dotyczące poziomu dawki, patrz Tabela 3.
Stopień 4	Całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.Wskazówki dotyczące poziomu dawki, patrz Tabela 3.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Zalecane zmniejszenie dawki do około 75% zalecanej dawki (pierwszy poziom zmniejszenia dawki) i do około 50% zalecanej dawki (drugi poziom zmniejszenia dawki) przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Zalecane poziomy zmniejszania dawek z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka	Zmniejszona dawka
ml roztworu (mg trametynibu) (raz na dobę)	Dawka po pierwszymzmniejszeniu (raz na dobę)	Dawka po drugim zmniejszeniu (raz na dobę)
8 kg	6 ml (0,30 mg)	5 ml	3 ml
9 do 10 kg	7 ml (0,35 mg)	5 ml	4 ml
11 kg	8 ml (0,40 mg)	6 ml	4 ml
12 do 13 kg	9 ml (0,45 mg)	7 ml	5 ml
14 do 17 kg	11 ml (0,55 mg)	8 ml	6 ml
18 do 21 kg	14 ml (0,70 mg)	11 ml	7 ml
22 do 25 kg	17 ml (0,85 mg)	13 ml	9 ml
26 do 29 kg	18 ml (0,90 mg)	14 ml	9 ml
30 do 33 kg	20 ml (1 mg)	15 ml	10 ml
34 do 37 kg	23 ml (1,15 mg)	17 ml	12 ml
38 do 41 kg	25 ml (1,25 mg)	19 ml	13 ml
42 do 45 kg	28 ml (1,40 mg)	21 ml	14 ml
46 do 50 kg	32 ml (1,60 mg)	24 ml	16 ml
≥51 kg	40 ml (2 mg)	30 ml	20 ml
Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego Spexotras do wartości poniżej 50% zalecanej dawki.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż zalecana dawka podana w Tabeli 1. Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) zmniejszając dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4). Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego trametynibem z dabrafenibem zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 4. poniżej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Tabela 4 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

RPED stopnia 1.	Kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami i przerwaćleczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2. lub 3. stopnia	Przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2. lub 3. stopnia ustępującedo stopnia 0 lub 1. w ciągu 3 tygodni	Wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (patrz Tabela 3) lub zaprzestać leczenia trametynibemu pacjentów otrzymujących najniższy poziom dawki.
RPED 2. lub 3. stopnianieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tygodni	Całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc Leczenie trametynibem należy wstrzymać u pacjentów z podejrzeniem ILD lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; dlatego nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej trametynibem z dabrafenibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania trametynibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Spexotras jest przeznaczony do doustnego podawania. Produkt leczniczy Spexotras w postaci proszku musi być odtwarzany do roztworu doustnego przez farmaceutę przed wydaniem. Zaleca się, by osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób podawania przepisanej dawki dobowej roztworu doustnego przed podaniem pierwszej dawki. Produkt leczniczy Spexotras należy przyjmować bez posiłku, co najmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Mleko matki i (lub) mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie dawki produktu leczniczego Spexotras mniej więcej o tej samej porze każdego dnia i korzystanie z dołączonej strzykawki doustnej wielokrotnego użytku. Dawkę produktu leczniczego Spexotras przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ , roztwór doustny produktu Spexotras może być podany przez zgłębnik. Instrukcję dotyczącą przygotowania zamieszczono w punkcie 6.6.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Spexotras jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z dabrafenibem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności trametynibu stosowanego w monoterapii i dabrafenibu stosowanego w monoterapii w leczeniu glejaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600E Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania glejaka w kierunku mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nowe nowotwory złośliwe Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma , cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania trametynibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Krwotok U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie krwotoku (patrz punkt 4.8). U pacjentów dorosłych przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm 3 ) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory Opisywano przypadki, w których trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła około jednego miesiąca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 miesięcy.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane. Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca, lub z nasileniem tych objawów. Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. U dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem mediana czasu do pierwszego wystąpienia gorączki wyniosła 1,3 miesiąca. Leczenie trametynibem i dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Zmiany ciśnienia krwi U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia, jak i hipotonii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W badaniu fazy III z udziałem dorosłych pacjentów u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W dwóch badaniach z udziałem dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem u 1% pacjentów rozwinęło się zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8). W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy koniecznie przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia trametynibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym RPED i RVO, przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka miesięcy. W badaniach klinicznych trametynibu z udziałem pacjentów dorosłych zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia. W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości. U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Wysypka W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wysypkę u około 47% dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms , DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U dorosłych pacjentów przyjmujących trametynib zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie leczenia. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie trzustki U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Niewydolność nerek Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U dorosłych pacjentów obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania trametynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Zaburzenia czynności wątroby Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakrzepica żył głębokich/Zatorowość płucna Może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). U dorosłych pacjentów zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność stosując trametynib u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sarkoidoza U dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym/Płodność mężczyzn Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednie poradnictwo w zakresie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Spexotras. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Limfohistiocytoza hemofagocytarna Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u dorosłych pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis ). Należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Substancje pomocnicze Sól sodowa sulfobutylobetadeksu Roztwór doustny produktu Spexotras zawiera sól sodową sulfobutylobetadeksu cyklodekstryny (100 mg/ml). Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości substancji czynnej lub innych leków. W badaniach przedklinicznych u zwierząt, którym dożylnie podawano cyklodekstryny zaobserwowano działania toksyczne na nerki i działania ototoksyczne.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Dane dotyczące bezpieczeństwa w zakresie wpływu cyklodekstryn na dzieci w wieku <2 lat są ograniczone. Parahydroksybenzoesan metylu Ten produkt leczniczy zawiera parahydroksybenzoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Sód Ten produkt leczniczy zawiera 1,98 mg sodu na ml roztworu doustnego produktu Spexotras, co odpowiada 4% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki 2 g sodu w diecie u osób dorosłych po przyjęciu maksymalnej dobowej dawki trametynibu wynoszącej 2 mg (40 ml). Potas Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maksymalną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Interakcje

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2). Jednak stosowanie z dabrafenibem może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Wpływ substancji pomocniczej, soli sodowej sulfobutylobetadeksu na inne produkty lecznicze podawane doustnie o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym Trametynib w postaci roztworu doustnego zawiera 100 mg/ml soli sodowej sulfobutylobetadeksu, która może wpływać na rozpuszczalność i biodostępność innych doustnych produktów leczniczych.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podając roztwór doustny trametynibu z doustnymi produktami leczniczymi o małej biodostępności i wąskim indeksie terapeutycznym (np. imipramina, dezypramina). Należy także zapoznać się ze wskazówkami dla dabrafenibu dotyczącymi interakcji produktu leczniczego, znajdującymi się w punktach 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia trametynibem i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową podczas leczenia skojarzonego trametynibem/dabrafenibem. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Ciąża Nie ma dostępnych danych na temat stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Nie należy podawać trametynibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli trametynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy podawać matkom karmiącym. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu na płodność ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano wpływ na żeńskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Aby uzyskać dalsze informacje należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji oraz zdolności ruchowych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów dotyczących oczu, które mają wpływ na takie czynności.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością ≥20%) były: gorączka (65%), wysypka (47%), ból głowy (40%), wymioty (38%), uczucie zmęczenia (35%), suchość skóry (34%), biegunka (31%), krwotok (30%), nudności (26%), trądzikopodobne zapalenie skóry (26%), neutropenia (25%), ból brzucha (23%) i kaszel (22%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi (stopień 3/4) działaniami niepożądanymi były: neutropenia (15%), gorączka (9%), zwiększona aktywność aminotransferaz (6%) i zwiększenie masy ciała (5%). Dane dotyczące wpływu długotrwałego stosowania na wzrost i dojrzewanie kośćca u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone (patrz punkt 5.3). Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był w dużej mierze spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym uprzednio u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Wymienione niżej dodatkowe działania niepożądane były dotychczas zgłaszane wyłącznie u pacjentów dorosłych leczonych trametynibem w postaci tabletek i dabrafenibem w postaci kapsułek: rak płaskonabłonkowy skóry, rogowacenie łojotokowe, obrzęk limfatyczny, suchość w jamie ustnej, rogowacenie słoneczne, nadwrażliwość na światło, niewydolność nerek (często), czerniak, brodawka starcza, sarkoidoza, chorioretinopatia, zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek, niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, choroba śródmiąższowa płuc, rabdomioliza (niezbyt często), perforacja przewodu pokarmowego, limfohistiocytoza hemofagocytarna (rzadko), zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (częstość nieznana). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w puli danych zbiorczych do oceny bezpieczeństwa, pochodzących od 171 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z dwóch badań z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania czterech (2,3%) pacjentów było w wieku od 1 do <2 lat, 39 (22,8%) pacjentów było w wieku od 2 do <6 lat, 54 (31,6%) pacjentów było w wieku od 6 do <12 lat, a 74 (43,3%) pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Średni czas trwania leczenia wyniósł 80 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w połączonej populacji dzieci i młodzieży poddanej ocenie bezpieczeństwa (Tabela 5) zostały przedstawione niżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA zgodnie z następującą konwencją dotyczącą częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 5 Działania niepożądane zgłaszane w połączonej populacji dzieci i młodzieży poddanej ocenie bezpieczeństwa stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (n=171)

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zanokcica
Często	Zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie jamy nosowo- gardłowej*1
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Brodawczak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Neutropenia*2, niedokrwistość, leukopenia*
Często	Małopłytkowość*
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Odwodnienie, zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy*3
Zaburzenia oka
Często	Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka*4
Niezbyt często	Odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu
Zaburzenia serca
Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotok*5
Często	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel*
Często	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha*, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty
Często	Zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie okrężnicy*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Trądzikopodobne zapalenie skóry*6, suchość skóry*7, świąd, wysypka*8, rumień
Często	Uogólnione złuszczające zapalenie skóry*9, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa, zapalenie mieszków włosowych, zmiana skórna, zapalenie tkankitłuszczowej, nadmierne rogowacenie
Niezbyt często	Pęknięcia skóry, nocne poty, nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból w kończynie
Często	Ból mięśni*, skurcze mięśni*10
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka*, uczucie zmęczenia*11, zwiększenie masy ciała
Często	Zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy*, dreszcze, obrzęk obwodowy, choroba grypopodobna
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz*12
Często	Hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy,zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
*Oznacza termin zbiorczy obejmujący co najmniej dwa preferowane terminy MedDRA, które uznano za podobne klinicznie.1 zapalenie jamy nosowo-gardłowej obejmuje zapalenie gardła2 neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby neutrofilów i gorączkę neutropeniczną3 zawroty głowy obejmują zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego4 zapalenie błony naczyniowej oka obejmuje zapalenie ciała rzęskowego tęczówki5 krwotok obejmuje krwawienie z nosa, krwiomocz, stłuczenie, krwiak, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z odbytu, krwotok z miejsca założenia cewnika, krwotok mózgowy, wybroczyny, krwiak nadtwardówkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, wybroczyny punktowe, krwotok po zabiegach, krwawienie z odbytnicy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok maciczny6 trądzikopodobne zapalenie skóry obejmuje trądzik i trądzik krostkowy7 suchość skóry obejmuje nadmierne rogowacenie skóry i kserodermię8 wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, wysypkę plamkową9 uogólnione złuszczające zapalenie skóry obejmuje złuszczanie skóry i złuszczające zapalenie skóry10 skurcze mięśni obejmują sztywność mięśniowo-szkieletową11 uczucie zmęczenia obejmuje złe samopoczucie i astenię12 zwiększenie aktywności aminotransferaz obejmuje zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie masy ciała Zwiększenie masy ciała było zgłaszane tylko w populacji dzieci i młodzieży. Działanie to było zgłaszane jako działanie niepożądane u 16% dzieci i młodzieży, w tym w 3. stopniu nasilenia u 4,7% pacjentów, a odsetek zakończenia leczenia wyniósł 0,6% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zgłoszonego zwiększenia masy ciała u dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem wyniosła 3,1 miesiąca. Zwiększenie masy ciała o ≥2 percentyle BMI (wskaźnik masy ciała) dla wieku względem wartości wyjściowych obserwowano u 29,8% pacjentów. Krwotok Epizody krwotoku obserwowano u 30% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 1,2% pacjentów. Najczęstsze zdarzenie krwotoku (krwawienie z nosa) zgłoszono u 18% dzieci i młodzieży. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu krwotoku u dzieci i młodzieży wyniosła 2,4 miesiąca.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki powodujące zgon. Ryzyko wystąpienia krwotoku może zwiększać się pod wpływem jednoczesnego stosowania leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. W przypadku wystąpienia krwotoku pacjentów należy leczyć stosownie do wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory serca Zmniejszenie LVEF zgłaszano u 5,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u <1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wyniosła około jednego miesiąca. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Do badań klinicznych trametynibu nie włączano pacjentów z wartościami LVEF mniejszymi niż dolna granica normy przyjęta w ośrodku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów, których stan może powodować zaburzenia czynności lewej komory serca (patrz punkt 4.2 i 4.4). Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Gorączkę zgłoszono u 65% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 8,8% pacjentów. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowało bardzo często; było ono zgłaszane odpowiednio u 12,3% i 15,2% pacjentów (patrz punkt 4.4). Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby polegające na zwiększeniu aktywności AlAT i AspAT były najczęstszymi zdarzeniami występującymi u dorosłych pacjentów, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co cztery tygodnie. Zaleca się, by przez 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących trametynib monitorować czynność wątroby co cztery tygodnie. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Zmiany ciśnienia krwi Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu nadciśnienia u dzieci i młodzieży wyniosła 5,4 miesiąca. Niedociśnienie zgłoszono u 3,5% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia ≥3. wystąpiły u 2,3% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu hipotonii u dzieci i młodzieży wyniosła 1,5 miesiąca. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4). Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc U pacjentów leczonych trametynibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia U dzieci i młodzieży leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano reakcje okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka u 1,8% pacjentów i zapalenie ciała rzęskowego tęczówki u 1,2% pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 3. wystąpiło u <1% dzieci i młodzieży. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) wystąpiło u <1% dzieci i młodzieży. W przebiegu leczenia trametynibem zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) obserwowano także u dorosłych pacjentów. W badaniach klinicznych trametynibu z udziałem dorosłych pacjentów zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Wysypka W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wysypkę u około 47% dzieci i młodzież. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rabdomioliza U pacjentów leczonych trametynibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłoszono u 1,2% dzieci i młodzieży, przy czym u <1% pacjentów miało ono 3. stopień nasilenia. Bóle brzucha o niewyjaśnionej przyczynie powinny być szybko diagnozowane, z uwzględnieniem oznaczenia aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować wznawiając leczenie po epizodzie zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Po zastosowaniu trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Niewydolność nerek wywołana przez azotemię przednerkową związaną z gorączką lub ziarniniakowe zapalenie nerek występowały niezbyt często u pacjentów dorosłych; jednakże, nie oceniano trametynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określanej jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN). U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano ostrych objawów przedawkowania u dzieci i młodzieży otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych. Przewlekłe przedawkowanie trametynibu mogłoby spowodować nasilenie wysypki, zmniejszenie LVEF lub zaburzenia dotyczące siatkówki. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednią kontrolę.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), kod ATC: L01EE01 Mechanizm działania Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. extracellular signal-related kinase , ERK). W nowotworach złośliwych występujących u ludzi szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Leczenie skojarzone z dabrafenibem Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek rakowych z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dzieci i młodzież Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania leczenia skojarzonego dabrafenibem z trametynibem u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat, chorujących na glejaka z mutacją BRAF V600 oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym II fazy (EudraCT 2015- 004015-20). Pacjenci z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (stopnia 1. i 2. według WHO 2016) wymagający pierwszej terapii systemowej zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem lub do grupy leczonej karboplatyną w skojarzeniu z winkrystyną, a pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (stopnia 3.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

lub 4. według WHO 2016) zostali włączeni do pojedynczej kohorty otrzymującej dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Obecność lub brak mutacji BRAF stwierdzano prospektywnie w tkankach guza na podstawie testu wykonywanego lokalnie lub przez laboratorium centralne przy użyciu zestawu bioMérieux THxID- BRAF kit, jeśli badanie z laboratorium lokalnego nie było dostępne. Ponadto, laboratorium centralne przeprowadziło retrospektywne badanie dostępnych próbek guza, aby potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E. Dawkowanie dabrafenibu i trametynibu w tym badaniu klinicznym było ustalane na podstawie wieku i masy ciała, przy czym dabrafenib był podawany doustnie w dawce 2,625 mg/kg mc. dwa razy na dobę pacjentom w wieku <12 lat oraz w dawce 2,25 mg/kg mc. dwa razy na dobę pacjentom w wieku 12 lat i starszym; trametynib był podawany doustnie w dawce 0,032 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom w wieku <6 lat oraz w dawce 0,025 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom w wieku 6 lat i starszym.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Limit dawki dla dabrafenibu wynosił 150 mg dwa razy na dobę, a dla trametynibu - 2 mg raz na dobę. Dawkowanie karboplatyny i winkrystyny było ustalane na podstawie wieku i powierzchni ciała, z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio 175 mg/m 2 pc. i 1,5 mg/m 2 pc. w cotygodniowych infuzjach. Karboplatynę i winkrystynę podawano w jednej kuracji indukcyjnej trwającej 10 tygodni, po której następowało osiem 6-tygodniowych cykli w ramach leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu kohortach był całkowity odsetek odpowiedzi (ORR, suma potwierdzonych odpowiedzi całkowitych/CR i odpowiedzi częściowych/PR) potwierdzony w niezależnej ocenie w oparciu o kryteria RANO (2017) w kohorcie z glejakiem o niskim stopniu złośliwości oraz w oparciu o kryteria RANO (2010) w kohorcie z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci z obu kohort ukończyli przynajmniej 32 tygodnie leczenia.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak z mutacją BRAF o niskim stopniu złośliwości (stopnia 1. i 2. wg WHO) W kohorcie pacjentów z glejakiem o niskim stopniu złośliwości 110 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem (n=73) lub karboplatynę w skojarzeniu z winkrystyną (n=37). Mediana wieku wyniosła 9,5 roku, przy czym 34 pacjentów (30,9%) było w wieku od 12 miesięcy do <6 lat, 36 pacjentów (32.7%) było w wieku od 6 do <12 lat, a 40 pacjentów (36,4%) było w wieku od 12 do <18 lat; 60% stanowiły dziewczęta. U większości pacjentów (80%) występował glejak stopnia 1. w chwili pierwszego rozpoznania. Najczęstszymi patologiami były: gwiaździak włosowatokomórkowy (30,9%), zwojakoglejak (27,3%) i glejak o niskim stopniu złośliwości, nieokreślony (ang. not otherwise specified , NOS) (18,2%). U 9 pacjentów (8,2%) występowały przerzuty.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 91 pacjentów (82,7%) zgłoszono wcześniejsze leczenie chirurgiczne; w tej grupie u 28 pacjentów (25,5%) zabiegiem wykonywanym podczas ostatniej operacji chirurgicznej było wycięcie. Podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowo zgłoszono u 36 pacjentów (32,7%). Wartość ORR w grupie leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wykazywała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z leczeniem skojarzonym karboplatyną z winkrystyną. Przeprowadzona następnie procedura hierarchicznego testowania także wykazała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu z chemioterapią (Tabela 6). W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej po tym, jak wszyscy pacjenci ukończyli przynajmniej 32 tygodnie leczenia lub wcześniej zakończyli leczenie, dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) były nadal niedojrzałe (zgłoszono jeden zgon w grupie leczonej karboplatyną w skojarzeniu z winkrystyną (C+V)).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Odpowiedź i przeżycie wolne od progresji choroby w badaniu rejestracyjnym G2201 (kohorta z glejakiem o niskim stopniu złośliwości, analiza pierwotna)

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + trametynib (D+T)N=73	Karboplatyna + winkrystyna (C+V)N=37
Najlepsza odpowiedź całkowita
Odpowiedź całkowita (CR), n (%)	2 (2,7)	1 (2,7)
Odpowiedź częściowa (PR),n (%)	32 (43,8)	3 (8,1)
Stabilizacja choroby (SD), n (%)	30 (41,1)	15 (40,5)
Progresja choroby (PD), n (%)	8 (11,0)	12 (32,4)
Nieznana, n (%)	1 (1,4)	6 (16,2)1
Całkowity odsetek odpowiedzi
ORR (CR+PR), 95% CI	46,6% (34,8 - 58,6%)	10,8% (3,0 - 25,4%)
Iloraz szans2	7,19 (2,3 - 22,4), p<0,001
Różnica ryzyka	35,8% (20,6 – 51,0)
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)
PFS (miesiące), (95% CI)	20,1 (12,8 - NE)	7,4 (3,6 – 11,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI), wartość p	0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001
NE=niemożliwe do oceny1 4 pacjentów przydzielonych losowo do grupy C+V zakończyło udział przed otrzymaniem leczenia.2 Iloraz szans (D+T w por. z C+V) i 95% CI otrzymano w wyniku regresji logistycznej, w której leczenie jest jedyną zmienną towarzyszącą, tj. jest to szansa wystąpienia odpowiedzi w grupie D+T w porównaniu z szansą wystąpienia odpowiedzi w grupie C+V. Iloraz szans >1 przemawia na korzyść D+T.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie wolne od progresji choroby w badaniu rejestracyjnym G2201 (kohorta z glejakiem o niskim stopniu złośliwości, analiza pierwotna) D+T (n/N = 30/73) C+V (n/N = 22/37) 100. Prawdopodobieństwo (%) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Czas (miesiące)

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

D+T	73	67	64	62	49	40	33	25	23	13	11	7	4	3	2	2	0
C+V	37	25	19	17	10	7	4	2	1	1	1	1	0	0	0	0	0

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak z mutacją BRAF o wysokim stopniu złośliwości BRAF (stopnia 3. i 4. wg WHO), występujący u dzieci i młodzieży Do kohorty w ramach badania z pojedyncza grupą pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości włączono 41 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości, których leczono dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem; mediana czasu trwania leczenia wyniosła 72,7 tygodnia. Mediana wieku pacjentów wyniosła 13,0 lat, przy czym 5 pacjentów (12,2%) było w wieku od 12 miesięcy do <6 lat, 10 pacjentów (24,4%) było w wieku od 6 do <12 lat, a 26 pacjentów (63,4%) było w wieku od 12 do <18 lat; 56% stanowiły dziewczęta. W chwili pierwszego rozpoznania wyniki badań histologicznych dotyczących stopnia zaawansowania przedstawiały się następująco: stopień 4. u 20 pacjentów (48,8%), stopień 3. u 13 pacjentów (31,7%), stopień 2. u 4 pacjentów (9,8%), stopień 1. u 3 pacjentów (7,3%) i brak oceny stopnia zaawansowania u 1 pacjenta (2,4%).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi patologiami były: glejak wielopostaciowy (31,7%), anaplastyczny wielopostaciowy żółtakogwiaździak (14,6%), glejak o wysokim stopniu złośliwości, nieokreślony (9,8%) i wielopostaciowy żółtakogwiaździak (9,8%). U 40 pacjentów (97,6%) zgłoszono wcześniejsze leczenie chirurgiczne; w tej grupie u 24 pacjentów (58,5%) zabiegiem wykonywanym podczas ostatniej operacji chirurgicznej było wycięcie. Wcześniejsze stosowanie chemioterapii przeciwnowotworowej zgłoszono u 33 pacjentów (80,5%). Wcześniejsze stosowanie radioterapii zgłoszono u 37 pacjentów (90,2%). Podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowo podczas leczenia objętego badaniem zgłoszono u 21 pacjentów (51,2%). ORR w tej kohorcie wyniósł 56,1% (23/41), 95% CI (39,7%; 71,5%): CR wystąpiła u 12 pacjentów (29,3%), a PR wystąpiła u 11 pacjentów (26,8%).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie (DOR) wyniosła 22,2 miesiąca (95% CI: 7,6 – NE), przy czym u 15 pacjentów (65,2%) obserwacje zostały ucięte w chwili przeprowadzania analizy pierwotnej.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne trametynibu zostały określone głównie u pacjentów dorosłych stosujących postać stałą (tabletka). Farmakokinetykę trametynibu po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu dawki ustalonej na podstawie masy ciała oceniano także u 244 dzieci i młodzieży. Charakterystyka farmakokinetyczna (prędkość wchłaniania leku i klirens) trametynibu u dzieci i młodzieży była porównywalna do charakterystyki farmakokinetycznej u pacjentów dorosłych. Stwierdzono, że masa ciała wpływa na klirens po doustnym podaniu trametynibu, natomiast wiek nie ma takiego wpływu. Farmakokinetyczne parametry ekspozycji na trametynib po zastosowaniu zalecanej dawki ustalonej na podstawie masy ciała u dzieci i młodzieży mieściły się z zakresach wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Trametynib w postaci roztworu doustnego był szybko wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wyniosła 1 godzinę po podaniu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wyniosła 72%. W badaniu biodostępności względnej porównującym roztwór doustny z postacią tabletek po podaniu pojedynczej dawki w stanie na czczo pacjentom dorosłym, podanie leku w postaci roztworu doustnego spowodowało, że AUC (0-inf) , AUC (0-last) i C max były większe odpowiednio o 12%, 10% i 71% w porównaniu z postacią tabletek. Ekspozycja na trametynib zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,125 mg do 4 mg po wielokrotnym podaniu z częstotliwością raz na dobę. W rejestracyjnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, średnia geometryczna (%CV) C max i AUC tau w stanie stacjonarnym wyniosła 22,7 ng/ml (41,1%) i 339 ng*h/ml (22,2%) w kohorcie z glejakiem o niskim stopniu złośliwości oraz 21,3 ng/ml (36,3%) i 307 ng*h/ml (22,8%) w kohorcie z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Trametynib ulega kumulacji po wielokrotnym codziennym podawaniu. Średni współczynnik kumulacji po podaniu dawki 2 mg raz na dobę w postaci tabletek wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15. Wpływ pokarmu Nie badano wpływu pokarmu na farmakokinetykę odtworzonego roztworu doustnego. Podanie pojedynczej dawki trametynibu (w postaci tabletki) z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem spowodował zmniejszenie C max i AUC odpowiednio o 70% i 10% w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Objętość dystrybucji trametynibu wynosi ok. 1200 l po podaniu mikrodawki dożylnej 5  g. Metabolizm W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez samą deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją. Deacetylowany metabolit jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację. Utlenianie z udziałem izoenzymów CYP3A4 jest uważane za poboczny szlak metaboliczny.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych. Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu. Eliminacja Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 godzin (5,3 dnia). Pozorny klirens trametynibu u dzieci i młodzieży (mediana masy ciała: 32,85 kg) wyniósł 3,44 L/h (CV 20%). Całkowity odzysk dawki był niewielki w ciągu 10-dniowego okresu pobierania materiału (<50%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej trametynibu znakowanego radioaktywnie w postaci roztworu, z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Substancja związana z trametynibem była wydalana głównie z kałem (>80% odzysk dawki radioaktywnej) i w mniejszym stopniu z moczem (  19%). Mniej niż 0,1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ trametynibu na enzymy metabolizujące leki i nośniki Dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych jest niewielkie. Na podstawie badań in vitro , trametynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że trametynib jest inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktorem CYP3A4 i hamuje nośniki OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp i BCRP. Biorąc jednak pod uwagę niewielką dawkę oraz niewielką ekspozycję układową względem wartości hamowania lub pobudzania w warunkach in vitro , trametynibu nie uznaje się za inhibitor lub induktor tych enzymów lub nośników w warunkach in vivo ; nie można jednak wykluczyć przejściowego hamowania substratów BCRP w jelicie (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib Dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę trametynibu jest niewielkie. Trametynib nie jest substratem enzymów CYP lub transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 i MATE1. Trametynib jest in vitro substratem BSEP i nośnika błonowego P-gp. Mimo, iż jest mało prawdopodobne, by zahamowanie BSEP miało wpływ na ekspozycję na trametynib, nie można wykluczyć zwiększenia stężenia trametynibu po silnym zahamowaniu aktywności wątrobowej P-gp (patrz punkt 4.5). Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze Wpływ wielokrotnych dawek trametynibu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, noretyndronu i etynyloestradiolu, był oceniany w badanu klinicznym, w którym uczestniczyło 19 pacjentek z guzami litymi.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na noretyndron zwiększyła się o 20%, a ekspozycja na etynyloestradiol była podobna podczas jednoczesnego podawania trametynibu. Na podstawie tych wyników nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania trametynibu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej i dane z badania farmakologii klinicznej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim podwyższeniem stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) wskazują, że czynność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens trametynibu po podaniu doustnym. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na niewielkie wydalanie trametynibu poprzez nerki, zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę trametynibu scharakteryzowano u 223 dorosłych pacjentów włączonych do badań klinicznych trametynibu z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i 35 dorosłych pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek metodą populacyjnej analizy farmakokinetyki. Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało wpływu na ekspozycję na trametynib (<6% dla każdej grupy). Brak dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Rasa Brak dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu rasy na farmakokinetykę trametynibu, ponieważ dane kliniczne ograniczają się do rasy kaukaskiej. Płeć Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży stwierdzono, że płeć ma wpływ na klirens trametynibu po podaniu doustnym. Mimo że pacjentki będą bardziej narażone na lek niż pacjenci, różnice te nie powinny być znaczące klinicznie i nie jest konieczna modyfikacja dawki.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego trametynibu. Trametynib nie wykazywał genotoksyczności w badaniach oceniających rewersję mutacji u bakterii, aberracje chromosomowe w komórkach ssaków i indukowanie mikrojąder w szpiku kostnym szczurów. Trametynib może zaburzać płodność u kobiet. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zwiększenie częstości tworzenia torbieli pęcherzyków i zmniejszenie ciałka żółtego u samic szczurów po ekspozycji poniżej klinicznego narażenia człowieka na podstawie AUC. Ponadto, u młodych osobników szczura otrzymujących trametynib obserwowano zmniejszenie masy jajników, niewielkie opóźnienia cech dojrzewania płciowego samic (otwarcia pochwy i większej częstości występowania znaczących zakończeń przewodów mlecznych w obrębie gruczołu sutkowego) oraz nieznaczny przerost nabłonka powierzchni macicy.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te działania były odwracalne po okresie bez leczenia, a ich wystąpienie przypisywano właściwościom farmakologicznym leku. W badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 13 tygodni, nie stwierdzono jednak wpływu leczenia na tkanki rozrodcze samców. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach, trametynib indukował działania toksyczne u matki i płodu. U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów i zwiększenie liczby poronień po ekspozycji poniżej lub nieco powyżej ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększenie częstości poronień oraz zwiększenie częstości występowania niepełnego kostnienia i deformacji kośćca po ekspozycji subklinicznej na podstawie AUC.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których podawano dawki wielokrotne, działania wynikające z ekspozycji na trametynib manifestowały się głównie na skórze, w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym, kościach i wątrobie. Większość działań niepożądanych ustępowała po okresie bez leczenia. U szczurów, po 8 tygodniach stosowania dawki ≥0,062 mg/kg/dobę (około 0,8 ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) obserwowano martwicę komórek wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz. U myszy obserwowano zmniejszenie tętna, masy serca i zaburzenia czynności lewej komory serca bez zmian patologicznych w tkance serca po 3 tygodniach stosowania trametynibu w dawce ≥0,25 mg/kg/dobę (dawka 3 razy wyższa od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). U dorosłych szczurów mineralizacja wielu narządów wiązała się ze zwiększeniem stężenia fosforu w surowicy i była ściśle związana z martwicą serca, wątroby i nerek oraz krwotokami do płuc po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej u ludzi.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano przerost chrząstki nasadowej i zwiększony obrót kostny. U szczurów i psów po podaniu trametynibu w dawce równej lub mniejszej niż ekspozycja kliniczna u ludzi obserwowano martwicę szpiku kostnego, atrofię tkanki limfatycznej w grasicy i GALT oraz martwicę tkanki limfatycznej węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, co może wpływać na niedobory odporności. U młodych osobników szczura po podaniu dawki 0,35 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 2 razy większa od ekspozycji klinicznej u ludzi określanej na podstawie pola AUC) obserwowano zwiększenie masy serca przy braku zmian w badaniu histopatologicznym. W prowadzonym w warunkach in vitro badaniu mysich fibroblastów 3T3 z użyciem testu wychwytu czerwieni obojętnej (ang. Neutral Red Uptake , NRU) trametynib wykazywał fototoksyczność w stężeniach znacznie większych od ekspozycji klinicznej (IC 50 wynoszące 2,92 µg/ml, stężenie ≥130 razy większe niż ekspozycja kliniczna u ludzi na podstawie wartości C max ), co wskazuje na małe ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących trametynib Skojarzenie z dabrafenibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa sulfobutylobetadeksu Sukraloza (E 955) Kwas cytrynowy jednowodny (E 330) Disodu fosforan (E 339) Potasu sorbinian (E 202) Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Aromat truskawkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Proszek do sporządzania roztworu doustnego 3 lata. Roztwór doustny po odtworzeniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie zamrażać. Wyrzucić niezużyty roztwór 35 dni po odtworzeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego o pojemności 180 ml z nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierająca 12 g proszku.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę, jeden łącznik i jedną strzykawkę doustną wielokrotnego użytku o pojemności 20 ml, z podziałką co 0,5/1 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed wydaniem leku pacjentowi Spexotras w postaci proszku musi być poddany rekonstytucji do roztworu doustnego przez farmaceutę. Instrukcja rekonstytucji (tylko dla farmaceuty): 1. Umyć i osuszyć ręce. 2. Sprawdzić termin ważności proszku na butelce. 3. Opukać butelkę, aby rozluźnić proszek. 4. Zdjąć nakrętkę i dodać 90 ml wody destylowanej lub oczyszczonej do proszku w butelce. 5. Nałożyć nakrętkę i odwracać wielokrotnie butelkę dnem do góry przez maksymalnie 5 minut, aż do pełnego rozpuszczenia proszku. Można także delikatnie wstrząsać. 6. Odłączyć łącznik butelki od strzykawki doustnej. Zdjąć nakrętkę butelki i założyć łącznik butelki na szyjkę butelki. Mocno docisnąć łącznik butelki tak, by całkowicie umieścić go w butelce.

CHPL leku Spexotras, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,05 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Łącznik butelki powinien znajdować się w równej linii z butelką. 7. Napisać datę przygotowania roztworu na pudełku. Roztwór traci ważność po 35 dniach od przygotowania. 8. Poinformować odbiorcę o wielkości dawki i dacie przygotowania roztworu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mektovi 15 mg tabletki powlekane Mektovi 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mektovi 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg binimetynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 133,5 mg laktozy jednowodnej. Mektovi 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg binimetynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 234,9 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mektovi 15 mg tabletki powlekane Żółta lub ciemnożółta, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana bez rowka dzielącego, o długości około 12 mm i szerokości 5 mm, z wytłoczonym logo „A” po jednej stronie tabletki i liczbą „15” po drugiej stronie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Biała lub biaława, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana bez rowka dzielącego, o długości około 15 mm i szerokości 6 mm, z wytłoczoną liczbą „45” po jednej stronie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie Zalecana dawka binimetynibu wynosi 45 mg (trzy tabletki 15 mg lub jedna tabletka 45 mg) dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin, co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 90 mg. Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania produktu lub całkowitego odstawienia produktu (patrz Tabela 1 i Tabela 2 poniżej). U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu dwa razy na dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 30 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg doustnie dwa razy na dobę, należy przerwać leczenie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg dwa razy na dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia 4. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych opisano poniżej oraz w Tabelach 1 i 2. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu produktów leczniczych jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (działania niepożądane związane głównie ze stosowaniem enkorafenibu), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a także wydłużenie odstępu QTc.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) enkorafenibu, w której znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania stosowania binimetynibu (patrz Tabele 1 i 2), gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek enkorafenibu, patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku wybranych działań niepożądanych

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
Reakcje skórne
	Należy kontynuować leczenie binimetynibem.W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po2 tygodniach leczenia, należy przerwać stosowanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny.
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny.
	Należy całkowicie odstawić leczenie binimetynibem.
Powikłania oczne
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do2 tygodni i powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Działania niepożądane dotyczące serca
	Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie.Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. Należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tygodni wystąpią wszystkie poniższe stany:

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Stopień 2.  Stopień 3.  Stopień 4.  Objawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachments, RPED) (stopnia 2. lub 3.)  Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., należy wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce.  Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., należy wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce.  W przypadku braku poprawy do stopnia 2. należy całkowicie odstawić binimetynib.  Objawowe RPED (stopień 4.) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4.)  Zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO)  Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) stopnia 2. lub niedające objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości  W przypadku braku objawów: o LVEF na poziomie lub powyżej DGN

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN)
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy.
Rabdomioliza, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
	Należy kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i odpowiednio nawadniać pacjenta.
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Należy odpowiednio nawadniać pacjenta.
lub niewydolnością nerek	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa z(VTE)
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
przekraczająca górną granicę normy (GGN).	Należy kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu. W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach, należy przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

o bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej.  Jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib.  Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory.  Stopień 3. (CK > 5-10 x górna granica normy (GGN)), brak objawów  Stopień 4. (CK > 10 x GGN), brak objawów  Stopień 3. lub 4. (CK > 5 x GGN) z objawami ze strony mięśni  W przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tygodni należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub  Należy całkowicie odstawić binimetynib.  Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia ≤ 3.  W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Zatorowość płucna stopnia 4.  Stopień 2.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

(aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) > 3 x – ≤ 5 x  Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT > 5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi > 2 x GGN) • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.Lub należy całkowicie odstawić binimetynib.
	Należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu.
>20 x GGN)	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), zapalenie płuc
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT > 20 x GGN) • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN)  Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT  Stopień 2.  W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub  Jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib.  Stopień 3. lub stopień 4. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanego	Binimetynib
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.w zmniejszonej dawce, lub
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.w zmniejszonej dawce, lubLub należy całkowicie odstawić binimetynib.
	Należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

 Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2.  Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3.  W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4.  W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Nawracające działania niepożądane stopnia 3.  Nawracające działania niepożądane stopnia 4. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 godzin do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu binimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować ponownej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), podawanie binimetynibu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Mektovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem. Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia enkorafenibem, patrz punkt 4.4 ChPL enkorafenibu. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność lewej komory serca Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny LVEF za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy. Krwotok Podczas podawania binimetynibu mogą występować krwotoki, w tym poważne zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8). Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2) lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Z tego względu u pacjentów tych należy zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu. Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawowe RPED można leczyć poprzez przerwanie stosowania produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). W przypadku wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL enkorafenibu. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza U pacjentów leczonych binimetynibem obserwowano niedające objawów zwiększenie aktywności CK (patrz punkt 4.8), a także zgłaszano niezbyt częste przypadki rabdomiolizy. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększona aktywność CK i rabdomioliza. Aktywność CK i stężenie kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia objawów i stopnia zwiększenia aktywności CK lub stężenia kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania produktu lub ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Nadciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania binimetynibu może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub może nasilić się istniejące nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) Podczas podawania binimetynibu może wystąpić żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując binimetynib u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub u których w wywiadzie stwierdzono VTE. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi VTE lub zatorowość płucna, właściwe postępowanie przewiduje zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc W przypadku stosowania binimetynibu może wystąpić zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8). Złośliwe nowotwory skóry U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badania dermatologiczne, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia skojarzonego. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może zakończyć się zgonem, związane było ze stosowaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, występująca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby Podczas leczenia binimetynibem mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, w tym zwiększona aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. Właściwym postępowaniem w przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm wątrobowy, głównie poprzez glukuronidację, jest główną drogą eliminacji binimetynibu (patrz punkt 5.2). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa- Pugha), nie zaleca się podawania binimetynibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy Mektovi zawiera laktozę.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na binimetynib Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Przypuszczalnie, możliwy zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 5.2); ponieważ jednak nie oceniono tego zagadnienia w formalnym badaniu klinicznym, induktory UGT1A1 (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory UGT1A1 (takie jak indynawir, atazanawir, sorafenib) należy stosować ostrożnie. Chociaż enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego produktu leczniczego z enkorafenibem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Induktory enzymów CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) i induktory transportu Pgp (takie jak ziele dziurawca i fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Wpływ binimetynibu na inne produkty lecznicze Binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak duloksetyna lub teofilina). Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak prawastatyna lub cyprofloksacyna).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia binimetynibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania binimetynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania binimetynibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania binimetynibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania binimetynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Mektovi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu binimetynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Binimetynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych binimetynibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania binimetynibu (45 mg doustnie dwa razy na dobę) w skojarzeniu z enkorafenibem (450 mg doustnie raz na dobę) oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600E (określanych dalej jako grupa Combo 450 ISP). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, Część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy bez randomizacji (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych binimetynibem z enkorafenibem były: zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawów. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, Część 2). Najczęstsze działania niepożądane (≥25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetinibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania określoną w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

W obrębie grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem w zalecanych dawkach (n = 372)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Rak płaskonabłonkowy skórya	Często
Brodawczak skóry*	Często
Rak podstawnokomórkowy*	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwośćb	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zespół rozpadu guza	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa*	Bardzo często
Zawroty głowy*	Bardzo często
Ból głowy*	Bardzo często
Zaburzenia odczuwania smaku	Często
Niedowład mięśni twarzyc	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Pogorszenie widzenia*	Bardzo często
Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki*	Bardzo często
Zapalenie błony naczyniowej oka*	Często
Zaburzenia serca	Niewydolność lewej komory sercad	Często
Zaburzenia naczyniowe	Krwotoke	Bardzo często
Nadciśnienie tętnicze*	Bardzo często
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowaf	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzucha*	Bardzo często
Biegunka*	Bardzo często
Wymioty*	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
Zaparcia	Bardzo często
Zapalenie jelita grubego g	Często
Zapalenie trzustki*	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Hiperkeratoza*	Bardzo często
Wysypka*	Bardzo często
Suchość skóry*	Bardzo często
Świąd*	Bardzo często
Łysienie*	Bardzo często
Nadwrażliwość na światło*	Często
Trądzikowe zapalenie skóry*	Często
Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa	Często
Rumień *	Często
Zapalenie tkanki podskórnej*	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów*	Bardzo często
Miopatia/Zaburzenia mięśnih	Bardzo często
Bóle pleców*	Bardzo często
Bóle kończyn	Bardzo często
Rabdomioliza	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Niewydolność nerek*	Często

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka*	Bardzo często
Obrzęk obwodowyi	Bardzo często
Zmęczenie*	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz*	Bardzo często
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy*	Bardzo często
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi *	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Często
Zwiększenie aktywności amylazy	Często
Zwiększenie aktywności lipazy	Często

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy skóry b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenia dotyczące nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa e W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz f W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej g W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu h W tym bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni i W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301-Część 2, kategoria częstości była niższa w porównaniu do połączonej populacji leczonej Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększone stężenie amylazy i zwiększone stężenie lipazy (niezbyt często).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory skórne Przypadki CuSCC zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Powikłania oczne W grupie Combo 450 ISP zgłoszono występowanie odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) u 22,3% (83/372) pacjentów. RPED było stopnia 1. (bezobjawowe) u 15,6% (58/372) pacjentów, stopnia 2. u 5,1% (19/372) pacjentów i stopnia 3. u 1,6% (6/372) pacjentów. Większość zdarzeń zgłaszano jako retinopatię, odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, obrzęk plamki i chorioretinopatię surowiczą, i były one przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 3,8% (14/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia RPED (dowolnego stopnia) wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,0 do 17,5 miesiąca). Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Pogorszenie widzenia było na ogół przemijające. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano również przypadki zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano przypadki RPED u 12,5% (32/257) pacjentów ze zdarzeniem stopnia 4. u 0,4% (1/257). Niewydolność lewej komory serca W grupie Combo 450 ISP, u 9,4% (35/372) pacjentów zgłoszono niewydolność lewej komory serca. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,3% (5/372) pacjentów. Niewydolność lewej komory serca doprowadziła do przerwania leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i doprowadziła do przerwania stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenia dawki u 6,2% (23/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niewydolności lewej komory serca (dowolnego stopnia) wynosiła 5,2 miesiąca (zakres od 0,0 do 25,7 miesiąca) u pacjentów, u których stwierdzono wartość LVEF poniżej 50%.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Średnia wartość LVEF zmniejszyła się o 5,3% w grupie Combo 450 ISP, ze średniej początkowej wartości 63,3% do 58,0%. Niewydolność lewej komory serca była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Krwotok W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

U jednego pacjenta odnotowano zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,3% (5/372) pacjentów wystąpił krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w przypadku nowych lub postępujących przerzutów do mózgu. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zdarzenia krwotoczne odnotowano u 6,6% (17/257) pacjentów i zdarzenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 1,6% (4/257) pacjentów. Nadciśnienie tętnicze krwi W grupie Combo 450 ISP wystąpienie po raz pierwszy wysokiego ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego odnotowano u 11,0% (41/372) pacjentów . Nadciśnienie tętnicze sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 3. u 5,1% (19/372) pacjentów, z czego część stanowiły przypadki przełomu nadciśnieniowego (0,3%, czyli 1/372).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie doprowadziło do przerwania leczenia lub modyfikacji dawki u 2,2% (8/372) pacjentów. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym wymagały zastosowania dodatkowej terapii u 7,5% (28/372) pacjentów. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W grupie Combo 450 ISP żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 4,8% (18/372) pacjentów w tym u 1,9% (7/372) pacjentów rozwinęła się zatorowość płucna. VTE sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. lub 2. u 4,0% (15/372) pacjentów i stopnia 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. VTE była przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 1,1% (4/372) pacjentów i wymagała zastosowania dodatkowej terapii u 4,6% (17/372) pacjentów. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Reakcje skórne Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem mogą występować reakcje skórne.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Wysypka W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów. Trądzikowe zapalenie skóry W grupie Combo 450 ISP trądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 4,0% (15/372) pacjentów. Trądzikowe zapalenie skóry było stopnia 1. lub 2.u 3,8% (14/372) pacjentów, a stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Modyfikację dawki zgłoszono u 0,5% (2/372) pacjentów. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa może wystąpić podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Większość zdarzeń było stopnia 1. - 2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Przypadki przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. Niedowład mięśni twarzy Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłoszono niedowład mięśni twarzy (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Zwiększona aktywność CK, rabdomioliza W grupie Combo 450 ISP u 23,9% (89/372) pacjentów zgłoszono zwiększoną aktywność CK we krwi, która w większości przypadków miała łagodne nasilenie i nie powodowała objawów. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,1% (19/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,5 do 26 miesięcy). Przypadki rabdomiolizy zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

U tego pacjenta rabdomiolizie towarzyszyło dające objawy zwiększenie aktywności CK stopnia 4. Zaburzenia czynności nerek Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i niewydolność nerek (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby Częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:  Zwiększona aktywność aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.  Zwiększona aktywność GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, częstość występowania nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby opisano poniżej:  Zwiększona aktywność aminotranseraz: 13,2% (34/257) ogółem; 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

 Zwiększona aktywność GGT: 14,0% (36/257) ogółem – 4,7% (12/257) stopnia 3.-4.: Zaburzenia żołądka i jelit W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, a u 3,8% (14/372) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3. u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów, a ich nasilenie 3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

stopnia zgłaszano u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, a jej nasilenie 3. stopnia zgłoszono u 1,6% (4/257) pacjentów . Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a u 3,2% (12/372) pacjentów konieczne było przerwanie stosowania produktu leczniczego lub modyfikacja dawki. W badaniu CMEK162B2301-Część 2., w ramieniu Combo 300, odnotowano przypadki niedokrwistości u 9,7% (25/257) pacjentów, a jej nasilenie stopnia 3.-4. zgłoszono u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, w tym stopnia 3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

u 0,4% (1/257) pacjentów. Zmęczenie W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów, w tym 1,6% (4/257) zdarzenie było 3.-4. stopnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

(62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%). Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka binimetynibu ocenianego w monoterapii w badaniach klinicznych wynosiła 80 mg podane doustnie dwa razy na dobę i po jej zastosowaniu odnotowano wystąpienie działań toksycznych na narząd wzroku (chorioretinopatia) i skórę (trądzikowe zapalenie skóry). Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające i w razie konieczności odpowiednio monitorować stan pacjenta. Ponieważ binimetynib w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna w leczeniu przedawkowania binimetynibu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EE03 Mechanizm działania Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy 1 aktywowanej mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W systemie bezkomórkowym binimetynib hamuje MEK1 i MEK2 przy wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) wynoszącego 12-46 nM. Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku kinazy regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK), która przyczynia się do proliferacji komórek. W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy genu BRAF, który pobudza białko MEK. Binimetynib hamuje aktywację MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Binimetynib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W skojarzeniu z enkorafenibem Binimetynib i enkorafenib (inhibitor BRAF, patrz punkt 5.1 ChPL enkorafenibu) hamują szlak MAPK, co powoduje silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym produktem leczniczym aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym, dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w teście BRAF. U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone. Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania binimetynibu w dawce 45 mg doustnie dwa razy na dobę i enkorafenibu w dawce 450 mg doustnie raz na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (w dalszej części określanego jako Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części określanego jako Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z Enco 300.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne oceny drugorzędowych punktów końcowych w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% stanowiły osoby rasy kaukaskiej. U 72% pacjentów stan sprawności w skali ECOG na początku leczenia wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono na początku badania zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów leczonych Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem 300 mg i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 99,6% dla binimetynibu i 100% dla enkorafenibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu. W części 1.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 4 i na Rycinie 1 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowego stężenia LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC. Tabela 4: Badanie CMEK162B2301, część 1.: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib n=192(Combo 450)	Enkorafenibn=194(Enco 300)	Wemurafenibn=191(Vem)
Data graniczna: 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna analiza)
Liczba zdarzeń (progresja choroby (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące (95% CI)	14,9(11,0; 18,5)	9,6(7,5; 14,8)	7,3(5,6; 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41; 0,71)<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52; 0,90)0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,75 (0,56; 1,00)0,051
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%) (95% CI)	121 (63,0)(55,8; 69,9)	98 (50,5)(43,3; 57,8)	77 (40,3)(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%) (95% CI)	177 (92,2)(87,4; 95,6)	163 (84,0)(78,1; 88,9)	156 (81,7)(75,4; 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące (95% CI)	16,6(12,2; 20,4)	14,9(11,1; NE)	12,3(6,9; 16,9)
Zaktualizowana analiza, data graniczna: 7 listopada 2017 r.
PFS
Liczba zdarzeń (progresja choroby) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, miesiące (95% CI)	14,9(11,0; 20,2)	9,6(7,4; 14,8)	7,3(5,6; 7,9)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p	0,51 (0,39; 0,67)<0,001

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52; 0,88)0,0038
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,77 (0,59; 1,00)
Nominalna wartość p	0,0498

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Nie-CR/Nie- PD; Nie-CR/Nie-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub mieli PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego) Leczenie Mediana PFS (miesiące) COMBO 450 14.9 ENCO 300 9.6 Wemurafenib 7.3 Czas (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem COMBO 450 ENCO 300 Wemurafenib

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rycina 1: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Okresowa analiza OS w części 1. badania CMEK162B2301 (data graniczna: 7 listopada 2017 r.) wykazała statystycznie istotną poprawę OS w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (patrz Tabela 5 i Rycina 2). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymał późniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, głównie pembrolizumabem, niwolumabem i ipilimumabem (34,4% pacjentów z grupy stosującej Combo 450, 36,1% z grupy leczonej enkorafenibem i 39,8% z grupy otrzymującej wemurafenib). Tabela 5: Badanie CMEK162B2301, część 1: Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib n=192 (Combo 450)	Enkorafenib n=194(Enco 300)	Wemurafenib n=191(Vem)
OS
Liczba zdarzeń (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, miesiące	33,6	23,5	16,9
(95% CI)	(24,4; 39,2)	(19,6; 33,6)	(14,0; 24,5)
Przeżycie 12 miesięcy	75,5%	74,6%	63,1%
(95% CI)	(68,8; 81,0)	(67,6; 80,3)	(55,7, 69,6)
Przeżycie 24 miesięcy	57,6%	49,1%	43.2%
(95% CI)	(50,3; 64,3)	(41,5; 56,2)	(35,9; 50,2)
HRa (95% CI) (vs Vem)	0,61 (0,47; 0,79)
Wartość p (stratyfikowany test	<0,0001
log-rank)
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,81 (0,61;1,06)
Wartość p (stratyfikowany test	0,061
log-rank)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Leczenie COMBO 450 Mediana OS (miesiące) 33.6 ENCO 300 23.5 Wemurafenib 16.9 Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem COMBO 450 ENCO 300 Wemurafenib Czas (miesiące)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%) Rycina 2: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę cząstkową przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.) Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ- C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. 10% definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT-M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72). Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M. Badanie CMEK162B2301, część 2 Część 2.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

badania CMEK162B2301 zaprojektowano w celu oceny roli binimetynibu w skojarzeniu enkorafenibu z binimetynibem. PFS w grupie otrzymującej enkorafenib 300 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 300, n=258) został porównany z PFS w grupie Enco 300 (n=280, w tym 194 pacjentów z części 1 i 86 pacjentów z części 2). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1. Wstępne dane z części 2. w dniu odcięcia danych, 9 listopada 2016r., wskazują na udział binimetynibu uzyskując poprawę wartości mediany: 12,9 miesiąca (95% CI: 10,1; 14,0) dla Combo 300 w stosunku do 9,2 miesiąca (95% CI: 7,4; 11,0) dla Enco 300 (Część 1. i 2.), według niezależnej oceny centralnej (BIRC). Podobne wyniki uzyskano według oceny badacza. Potwierdzony ORR według BIRC wyniósł 65,9% (95% CI: 59,8; 71,7) w grupie Combo 300 i 50,4% (95% CI: 44,3; 56,4) w grupie Enco 300 (Część1. i 2.).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana DOR dla potwierdzonych odpowiedzi według BIRC wyniosła 12,7 miesiąca [95% CI: 9,3; 15,1] w grupie Combo 300 i 12,9 miesiąca [95% CI: 8,9; 15,5] w grupie Enco 300. Mediana czasu leczenia była dłuższa w grupie Combo 300 niż w grupie Enco 300, 52,1 tygodnia wobec 31,5 tygodnia. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600 - badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność binimetynibu w połączeniu z enkorafenibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202, PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj. dowolny krótki wariant V600E z efektem białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka). Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) z przy użyciem u metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency, VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie 3,2% VAF.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę z enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review (IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych. Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu. U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka. W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 95,4% dla binimetynibu i 99,2% dla enkorafenibu. W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy - całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR - wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR). Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Binimetynib z enkorafenibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące(95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8; NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3; NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania Badanie elektrofizjologiczne serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem, stosującej enkorafenib w monoterapii.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkt 5.1 ChPL enkorafenibu). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego binimetynib w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego binimetynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę binimetynibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Po wielokrotnym dawkowaniu dwa razy na dobę równocześnie z enkorafenibem, stan stacjonarny binimetynibu osiągnięto w ciągu 15 dni, bez istotnej kumulacji. Średnie (% CV) C max ss wyniosło 654 ng/ml (34,7%) i średnie AUC ss wyniosło 2,35 µg.h/ml (28,0%) w skojarzeniu z enkorafenibem, jak oszacowano na podstawie modelowania PK populacyjnej u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600. Wykazano, że farmakokinetyka binimetynibu jest w przybliżeniu liniowo zależna od dawki. Wchłanianie Po podaniu doustnym binimetynib jest szybko wchłaniany, a mediana T max wynosi 1,5 godziny. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg co najmniej 50% dawki binimetynibu zostało wchłonięte.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia binimetynibu (C max ) o 17%, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia produktu leczniczego od czasu (AUC) pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że w obecności produktu leczniczego zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) stopień ekspozycji na binimetynib pozostał niezmieniony. Dystrybucja W warunkach in vitro binimetynib wiąże się w 97,2% z białkami osocza ludzkiego . Binimetynib charakteryzuje się większą dystrybucją w osoczu niż we krwi pełnej. U ludzi stosunek stężenia w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,718. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) binimetynibu wyniosła 374 l.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Zaobserwowano, że po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg głównymi szlakami metabolicznymi binimetynibu u ludzi były glukuronidacja, N-dealkilacja, hydroliza amidów i utrata etanodiolu z bocznego łańcucha. Oszacowano, że maksymalny udział bezpośredniej glukuronidacji w klirensie binimetynibu wynosi 61,2%. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg co najmniej 60% radioaktywności (AUC) w osoczu krwi krążącej było związane z binimetynibem. W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, który stanowi mniej niż 20% klinicznej ekspozycji na binimetynib. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg stwierdzono, że średnio 62,3% radioaktywności było wydalane z kałem, a 31,4% z moczem.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

6,5% radioaktywności zostało wydalone z moczem w postaci binimetynibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) binimetynibu wynosił 28,2 l/h (17,5%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2 ) binimetynibu wyniosła 8,66 h (od 8,10 do 13,6 h). Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ induktorów lub inhibitorów UGT1A1 na binimetynib Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Jednak w analizie podgrupy w badaniu klinicznym nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy ekspozycją na binimetynib a statusem mutacji UGT1A1. Dodatkowo symulacje mające na celu zbadanie wpływu atazanawiru (inhibitora UGT1A1) w dawce 400 mg na ekspozycję na binimetynib w dawce 45 mg przewidują podobną wartość C max binimetynibu w obecności atazanawiru i bez atazanawiru.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 jest minimalny i przypuszczalnie nieistotny klinicznie; ponieważ jednak nie zostało to ocenione w formalnym badaniu klinicznym, induktory i inhibitory UGT1A1 należy stosować ostrożnie. Wpływ enzymów CYP na binimetynib W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, AR00426032 (M3), na drodze N-demetylacji oksydacyjnej. Wpływ binimetynibu na substraty CYP Binimetynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP1A2 i CYP2C9. Wpływ transporterów na binimetynib Badania w warunkach in vitro wykazują, że binimetynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Zahamowanie aktywności P-gp lub BCRP najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia binimetynibu, gdyż binimetynib wykazuje umiarkowaną do wysokiej przepuszczalność bierną. Wpływ binimetynibu na transportery Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji typu lek- lek w wyniku działania binimetynibu na inne transportery. Binimetynib jest metabolizowany przez UGT i CYP1A2 i jest substratem P-gp. Nie badano konkretnych induktorów tych enzymów, a mogą one prowadzić do zmniejszenia skuteczności binimetynibu. Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na binimetynib. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne binimetynibu u mężczyzn były podobne w porównaniu z kobietami. Rasa Nie ma wystarczających danych umożliwiających ocenę potencjalnych różnic w ekspozycji na binimetynib w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ binimetynib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na binimetynib może być zwiększona. Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego z zastosowaniem binimetynibu wskazują jedynie na podobną ekspozycję u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) na binimetynib (patrz punkt 4.2). To zwiększenie było trzykrotne zarówno u pacjentów z umiarkowanymi, jak i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy oceniano ekspozycję na binimetynib w postaci niezwiązanej (patrz punkt 4.2). Zespół Gilberta Nie oceniano stosowania binimetynibu u pacjentów z zespołem Gilberta.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ głównym szlakiem metabolizmu wątrobowego binimetynibu jest glukuronidacja, decyzję o rozpoczęciu leczenia powinien podjąć lekarz prowadzący pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualny stosunek korzyści do ryzyka. Zaburzenia czynności nerek Binimetynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego pokazały, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m 2 ) nastąpiło zwiększenie ekspozycji (AUC inf ) o 29%, zwiększenie wartości C max o 21% i zmniejszenie CL/F o 22% w porównaniu ze zdrowymi, odpowiednio dobranymi ochotnikami. Te różnice mieściły się w zakresie zmienności obserwowanej dla tych parametrów w obu kohortach tego badania (25%-49%) i zmienności odnotowanej we wcześniejszych badaniach klinicznych pacjentów; z tego względu uważa się, że różnice te nie będą istotne klinicznie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dotychczas nie oceniano w badaniach klinicznych wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę binimetynibu stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wielokrotne doustne podawanie binimetynibu szczurom przez okres do 6 miesięcy wiązało się z mineralizacją tkanek miękkich, powstaniem zmian w błonie śluzowej żołądka oraz z odwracalnymi, minimalnymi lub łagodnymi zmianami kliniczno-patologicznymi przy ekspozycji odpowiadającej 7- do 12,5-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. W badaniu podrażnienia żołądka u szczurów zaobserwowano częstsze występowanie powierzchownych zmian błony śluzowej i wrzodów krwotocznych. U makaków doustne podawanie binimetynibu wiązało się z nietolerancją żołądkowo-jelitową, umiarkowanymi zmianami kliniczno-patologicznymi, bogatokomórkowym szpikiem kostnym i widocznymi w badaniu mikroskopowym objawami stanu zapalnego w przewodzie pokarmowym. Te powikłania były przemijające w przypadku stosowania najmniejszych dawek, które były mniejsze od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Nie oceniano działania rakotwórczego binimetynibu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Standardowe badania genotoksyczności binimetynibu dały ujemne wyniki. Potencjalne toksyczne działanie binimetynibu na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała w okresie ciąży oraz zmniejszoną masę ciała płodu, a także mniejszą liczbę skostniałych segmentów mostka u płodu. Nie stwierdzono żadnego działania toksycznego przy dawkach odpowiadających 14-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. U królików odnotowano przypadki zgonu, objawy fizyczne toksyczności u matki, mniejszą masę ciała w okresie ciąży i poronienia. Liczba żywych płodów i masa ciała płodów były zmniejszone, a liczba przypadków utraty i resorpcji zagnieżdżonego zarodka była zwiększona. Podczas podawania największych dawek obserwowano częstsze występowanie w danym miocie ubytku przegrody międzykomorowej u płodu i zmian w pniu płucnym.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono żadnego działania toksycznego po dawkach odpowiadających 3-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu binimetynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania patologiczne narządów rozrodczych u szczurów i małp nie wzbudziły żadnych obaw dotyczących szkodliwego wpływu na płodność. Binimetynib wykazuje działanie fototoksyczne w warunkach in vitro. W badaniach in vivo wykazano minimalne ryzyko działania fotouczulającego w przypadku podawania doustnego dawki zapewniającej 3,8-krotnie większą ekspozycję niż w przypadku stosowania zalecanych dawek u ludzi. Dane te wskazują na minimalne ryzyko fototoksyczności w przypadku podawania pacjentom binimetynibu w dawkach terapeutycznych.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Mektovi 15 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E533b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Mektovi 45 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 4000 (E1521) Węglan wapnia (E170) Talk (E533b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Mektovi 15 mg tabletki powlekane Blister z PVC/PVDC/Al zawierający 12 tabletek. Każde opakowanie zawiera 84 lub 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Blister z PVC/PVDC/Al zawierający 14 tabletek. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mektovi 15 mg tabletki powlekane Mektovi 45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mektovi 15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg binimetynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 133,5 mg laktozy jednowodnej. Mektovi 45 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg binimetynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 234,9 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mektovi 15 mg tabletki powlekane Żółta lub ciemnożółta, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana bez rowka dzielącego, o długości około 12 mm i szerokości 5 mm, z wytłoczonym logo „A” po jednej stronie tabletki i liczbą „15” po drugiej stronie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Biała lub biaława, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana bez rowka dzielącego, o długości około 15 mm i szerokości 6 mm, z wytłoczoną liczbą „45” po jednej stronie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie Zalecana dawka binimetynibu wynosi 45 mg (trzy tabletki 15 mg lub jedna tabletka 45 mg) dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin, co odpowiada całkowitej dawce dobowej wynoszącej 90 mg. Modyfikacja dawki Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania produktu lub całkowitego odstawienia produktu (patrz Tabela 1 i Tabela 2 poniżej). U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu dwa razy na dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki poniżej 30 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg doustnie dwa razy na dobę, należy przerwać leczenie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg dwa razy na dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia 4. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w przypadku wystąpienia działań niepożądanych opisano poniżej oraz w Tabelach 1 i 2. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu produktów leczniczych jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (działania niepożądane związane głównie ze stosowaniem enkorafenibu), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, a także wydłużenie odstępu QTc.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) enkorafenibu, w której znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania stosowania binimetynibu (patrz Tabele 1 i 2), gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek enkorafenibu, patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku wybranych działań niepożądanych

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
Reakcje skórne
	Należy kontynuować leczenie binimetynibem.W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po2 tygodniach leczenia, należy przerwać stosowanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny.
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny.
	Należy całkowicie odstawić leczenie binimetynibem.
Powikłania oczne
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do2 tygodni i powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Działania niepożądane dotyczące serca
	Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie.Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. Należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tygodni wystąpią wszystkie poniższe stany:

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Stopień 2.  Stopień 3.  Stopień 4.  Objawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachments, RPED) (stopnia 2. lub 3.)  Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., należy wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce.  Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., należy wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce.  W przypadku braku poprawy do stopnia 2. należy całkowicie odstawić binimetynib.  Objawowe RPED (stopień 4.) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4.)  Zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO)  Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) stopnia 2. lub niedające objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości  W przypadku braku objawów: o LVEF na poziomie lub powyżej DGN

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN)
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy.
Rabdomioliza, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)
	Należy kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i odpowiednio nawadniać pacjenta.
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Należy odpowiednio nawadniać pacjenta.
lub niewydolnością nerek	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa z(VTE)
	Należy wstrzymać podawanie binimetynibu.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
przekraczająca górną granicę normy (GGN).	Należy kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu. W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach, należy przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

o bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej.  Jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib.  Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory.  Stopień 3. (CK > 5-10 x górna granica normy (GGN)), brak objawów  Stopień 4. (CK > 10 x GGN), brak objawów  Stopień 3. lub 4. (CK > 5 x GGN) z objawami ze strony mięśni  W przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tygodni należy wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub  Należy całkowicie odstawić binimetynib.  Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia ≤ 3.  W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Zatorowość płucna stopnia 4.  Stopień 2.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

(aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) > 3 x – ≤ 5 x  Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT > 5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi > 2 x GGN) • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Binimetynib
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.Lub należy całkowicie odstawić binimetynib.
	Należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu.
>20 x GGN)	Należy całkowicie odstawić binimetynib.
Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), zapalenie płuc
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT > 20 x GGN) • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN)  Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT  Stopień 2.  W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub  Jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib.  Stopień 3. lub stopień 4. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanego	Binimetynib
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.w zmniejszonej dawce, lub
	Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni.w zmniejszonej dawce, lubLub należy całkowicie odstawić binimetynib.
	Należy rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu.
	Należy całkowicie odstawić binimetynib.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

 Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2.  Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3.  W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4.  W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie binimetynibem  W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić binimetynib.  Nawracające działania niepożądane stopnia 3.  Nawracające działania niepożądane stopnia 4. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 godzin do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu binimetynibu, pacjent nie powinien przyjmować ponownej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), podawanie binimetynibu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2 ChPL enkorafenibu). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Mektovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem. Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia enkorafenibem, patrz punkt 4.4 ChPL enkorafenibu. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność lewej komory serca Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny LVEF za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć poprzez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy. Krwotok Podczas podawania binimetynibu mogą występować krwotoki, w tym poważne zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8). Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2) lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa stosowania binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Z tego względu u pacjentów tych należy zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu. Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawowe RPED można leczyć poprzez przerwanie stosowania produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). W przypadku wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL enkorafenibu. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza U pacjentów leczonych binimetynibem obserwowano niedające objawów zwiększenie aktywności CK (patrz punkt 4.8), a także zgłaszano niezbyt częste przypadki rabdomiolizy. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększona aktywność CK i rabdomioliza. Aktywność CK i stężenie kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia objawów i stopnia zwiększenia aktywności CK lub stężenia kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania produktu lub ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Nadciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania binimetynibu może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub może nasilić się istniejące nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) Podczas podawania binimetynibu może wystąpić żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując binimetynib u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub u których w wywiadzie stwierdzono VTE. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi VTE lub zatorowość płucna, właściwe postępowanie przewiduje zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc W przypadku stosowania binimetynibu może wystąpić zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8). Złośliwe nowotwory skóry U pacjentów leczonych binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badania dermatologiczne, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia skojarzonego. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może zakończyć się zgonem, związane było ze stosowaniem binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, występująca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby Podczas leczenia binimetynibem mogą wystąpić nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, w tym zwiększona aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. Właściwym postępowaniem w przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Metabolizm wątrobowy, głównie poprzez glukuronidację, jest główną drogą eliminacji binimetynibu (patrz punkt 5.2). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa- Pugha), nie zaleca się podawania binimetynibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy Mektovi zawiera laktozę.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na binimetynib Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Przypuszczalnie, możliwy zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 5.2); ponieważ jednak nie oceniono tego zagadnienia w formalnym badaniu klinicznym, induktory UGT1A1 (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory UGT1A1 (takie jak indynawir, atazanawir, sorafenib) należy stosować ostrożnie. Chociaż enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego produktu leczniczego z enkorafenibem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Interakcje

Induktory enzymów CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) i induktory transportu Pgp (takie jak ziele dziurawca i fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Wpływ binimetynibu na inne produkty lecznicze Binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak duloksetyna lub teofilina). Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3, w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania go z wrażliwymi substratami (takimi jak prawastatyna lub cyprofloksacyna).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia binimetynibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania binimetynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania binimetynibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania binimetynibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania binimetynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy należy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Mektovi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu binimetynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Binimetynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych binimetynibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania binimetynibu (45 mg doustnie dwa razy na dobę) w skojarzeniu z enkorafenibem (450 mg doustnie raz na dobę) oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600E (określanych dalej jako grupa Combo 450 ISP). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, Część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy bez randomizacji (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych binimetynibem z enkorafenibem były: zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawów. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, Część 2). Najczęstsze działania niepożądane (≥25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetinibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania określoną w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

W obrębie grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem w zalecanych dawkach (n = 372)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Rak płaskonabłonkowy skórya	Często
Brodawczak skóry*	Często
Rak podstawnokomórkowy*	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwośćb	Często
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zespół rozpadu guza	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Neuropatia obwodowa*	Bardzo często
Zawroty głowy*	Bardzo często
Ból głowy*	Bardzo często
Zaburzenia odczuwania smaku	Często
Niedowład mięśni twarzyc	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Pogorszenie widzenia*	Bardzo często
Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki*	Bardzo często
Zapalenie błony naczyniowej oka*	Często
Zaburzenia serca	Niewydolność lewej komory sercad	Często
Zaburzenia naczyniowe	Krwotoke	Bardzo często
Nadciśnienie tętnicze*	Bardzo często
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowaf	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzucha*	Bardzo często
Biegunka*	Bardzo często
Wymioty*	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
Zaparcia	Bardzo często
Zapalenie jelita grubego g	Często
Zapalenie trzustki*	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Hiperkeratoza*	Bardzo często
Wysypka*	Bardzo często
Suchość skóry*	Bardzo często
Świąd*	Bardzo często
Łysienie*	Bardzo często
Nadwrażliwość na światło*	Często
Trądzikowe zapalenie skóry*	Często
Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa	Często
Rumień *	Często
Zapalenie tkanki podskórnej*	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów*	Bardzo często
Miopatia/Zaburzenia mięśnih	Bardzo często
Bóle pleców*	Bardzo często
Bóle kończyn	Bardzo często
Rabdomioliza	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Niewydolność nerek*	Często

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka*	Bardzo często
Obrzęk obwodowyi	Bardzo często
Zmęczenie*	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Bardzo często
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz*	Bardzo często
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy*	Bardzo często
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi *	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Często
Zwiększenie aktywności amylazy	Często
Zwiększenie aktywności lipazy	Często

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy skóry b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenia dotyczące nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa e W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz f W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej g W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu h W tym bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni i W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna Gdy stosowano enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301-Część 2, kategoria częstości była niższa w porównaniu do połączonej populacji leczonej Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększone stężenie amylazy i zwiększone stężenie lipazy (niezbyt często).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory skórne Przypadki CuSCC zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Powikłania oczne W grupie Combo 450 ISP zgłoszono występowanie odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) u 22,3% (83/372) pacjentów. RPED było stopnia 1. (bezobjawowe) u 15,6% (58/372) pacjentów, stopnia 2. u 5,1% (19/372) pacjentów i stopnia 3. u 1,6% (6/372) pacjentów. Większość zdarzeń zgłaszano jako retinopatię, odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, obrzęk plamki i chorioretinopatię surowiczą, i były one przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 3,8% (14/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia RPED (dowolnego stopnia) wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,0 do 17,5 miesiąca). Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Pogorszenie widzenia było na ogół przemijające. Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłaszano również przypadki zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano przypadki RPED u 12,5% (32/257) pacjentów ze zdarzeniem stopnia 4. u 0,4% (1/257). Niewydolność lewej komory serca W grupie Combo 450 ISP, u 9,4% (35/372) pacjentów zgłoszono niewydolność lewej komory serca. Zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,3% (5/372) pacjentów. Niewydolność lewej komory serca doprowadziła do przerwania leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i doprowadziła do przerwania stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenia dawki u 6,2% (23/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niewydolności lewej komory serca (dowolnego stopnia) wynosiła 5,2 miesiąca (zakres od 0,0 do 25,7 miesiąca) u pacjentów, u których stwierdzono wartość LVEF poniżej 50%.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Średnia wartość LVEF zmniejszyła się o 5,3% w grupie Combo 450 ISP, ze średniej początkowej wartości 63,3% do 58,0%. Niewydolność lewej komory serca była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego. Krwotok W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

U jednego pacjenta odnotowano zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,3% (5/372) pacjentów wystąpił krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w przypadku nowych lub postępujących przerzutów do mózgu. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zdarzenia krwotoczne odnotowano u 6,6% (17/257) pacjentów i zdarzenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 1,6% (4/257) pacjentów. Nadciśnienie tętnicze krwi W grupie Combo 450 ISP wystąpienie po raz pierwszy wysokiego ciśnienia tętniczego lub nasilenie istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego odnotowano u 11,0% (41/372) pacjentów . Nadciśnienie tętnicze sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 3. u 5,1% (19/372) pacjentów, z czego część stanowiły przypadki przełomu nadciśnieniowego (0,3%, czyli 1/372).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie doprowadziło do przerwania leczenia lub modyfikacji dawki u 2,2% (8/372) pacjentów. Działania niepożądane związane z nadciśnieniem tętniczym wymagały zastosowania dodatkowej terapii u 7,5% (28/372) pacjentów. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W grupie Combo 450 ISP żylna choroba zakrzepowo-zatorowa wystąpiła u 4,8% (18/372) pacjentów w tym u 1,9% (7/372) pacjentów rozwinęła się zatorowość płucna. VTE sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. lub 2. u 4,0% (15/372) pacjentów i stopnia 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. VTE była przyczyną przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 1,1% (4/372) pacjentów i wymagała zastosowania dodatkowej terapii u 4,6% (17/372) pacjentów. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Reakcje skórne Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem mogą występować reakcje skórne.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Wysypka W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów. Trądzikowe zapalenie skóry W grupie Combo 450 ISP trądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 4,0% (15/372) pacjentów. Trądzikowe zapalenie skóry było stopnia 1. lub 2.u 3,8% (14/372) pacjentów, a stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Modyfikację dawki zgłoszono u 0,5% (2/372) pacjentów. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa może wystąpić podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Nadwrażliwość na światło Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

Większość zdarzeń było stopnia 1. - 2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Przypadki przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. Niedowład mięśni twarzy Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem zgłoszono niedowład mięśni twarzy (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Zwiększona aktywność CK, rabdomioliza W grupie Combo 450 ISP u 23,9% (89/372) pacjentów zgłoszono zwiększoną aktywność CK we krwi, która w większości przypadków miała łagodne nasilenie i nie powodowała objawów. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 5,1% (19/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,5 do 26 miesięcy). Przypadki rabdomiolizy zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

U tego pacjenta rabdomiolizie towarzyszyło dające objawy zwiększenie aktywności CK stopnia 4. Zaburzenia czynności nerek Podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem występowało zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i niewydolność nerek (patrz punkt 4.8 ChPL enkorafenibu). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby Częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:  Zwiększona aktywność aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.  Zwiększona aktywność GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, częstość występowania nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby opisano poniżej:  Zwiększona aktywność aminotranseraz: 13,2% (34/257) ogółem; 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

 Zwiększona aktywność GGT: 14,0% (36/257) ogółem – 4,7% (12/257) stopnia 3.-4.: Zaburzenia żołądka i jelit W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, a u 3,8% (14/372) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania stosowania produktu leczniczego lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3. u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i miały nasilenie stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów, a ich nasilenie 3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

stopnia zgłaszano u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, a jej nasilenie 3. stopnia zgłoszono u 1,6% (4/257) pacjentów . Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów była ona stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a u 3,2% (12/372) pacjentów konieczne było przerwanie stosowania produktu leczniczego lub modyfikacja dawki. W badaniu CMEK162B2301-Część 2., w ramieniu Combo 300, odnotowano przypadki niedokrwistości u 9,7% (25/257) pacjentów, a jej nasilenie stopnia 3.-4. zgłoszono u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, w tym stopnia 3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

u 0,4% (1/257) pacjentów. Zmęczenie W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301-Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów, w tym 1,6% (4/257) zdarzenie było 3.-4. stopnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Działania niepożądane

(62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%). Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka binimetynibu ocenianego w monoterapii w badaniach klinicznych wynosiła 80 mg podane doustnie dwa razy na dobę i po jej zastosowaniu odnotowano wystąpienie działań toksycznych na narząd wzroku (chorioretinopatia) i skórę (trądzikowe zapalenie skóry). Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające i w razie konieczności odpowiednio monitorować stan pacjenta. Ponieważ binimetynib w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna w leczeniu przedawkowania binimetynibu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EE03 Mechanizm działania Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym do ATP inhibitorem kinazy 1 aktywowanej mitogenami (MEK1 i MEK2), regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W systemie bezkomórkowym binimetynib hamuje MEK1 i MEK2 przy wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) wynoszącego 12-46 nM. Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku kinazy regulowanej sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK), która przyczynia się do proliferacji komórek. W przypadku czerniaka i innych nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy genu BRAF, który pobudza białko MEK. Binimetynib hamuje aktywację MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Binimetynib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W skojarzeniu z enkorafenibem Binimetynib i enkorafenib (inhibitor BRAF, patrz punkt 5.1 ChPL enkorafenibu) hamują szlak MAPK, co powoduje silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym produktem leczniczym aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym, dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w teście BRAF. U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone. Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania binimetynibu w dawce 45 mg doustnie dwa razy na dobę i enkorafenibu w dawce 450 mg doustnie raz na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (w dalszej części określanego jako Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części określanego jako Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z Enco 300.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne oceny drugorzędowych punktów końcowych w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% stanowiły osoby rasy kaukaskiej. U 72% pacjentów stan sprawności w skali ECOG na początku leczenia wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono na początku badania zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów leczonych Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem 300 mg i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 99,6% dla binimetynibu i 100% dla enkorafenibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu. W części 1.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 4 i na Rycinie 1 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowego stężenia LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC. Tabela 4: Badanie CMEK162B2301, część 1.: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib n=192(Combo 450)	Enkorafenibn=194(Enco 300)	Wemurafenibn=191(Vem)
Data graniczna: 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna analiza)
Liczba zdarzeń (progresja choroby (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące (95% CI)	14,9(11,0; 18,5)	9,6(7,5; 14,8)	7,3(5,6; 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41; 0,71)<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52; 0,90)0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,75 (0,56; 1,00)0,051
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%) (95% CI)	121 (63,0)(55,8; 69,9)	98 (50,5)(43,3; 57,8)	77 (40,3)(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%) (95% CI)	177 (92,2)(87,4; 95,6)	163 (84,0)(78,1; 88,9)	156 (81,7)(75,4; 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące (95% CI)	16,6(12,2; 20,4)	14,9(11,1; NE)	12,3(6,9; 16,9)
Zaktualizowana analiza, data graniczna: 7 listopada 2017 r.
PFS
Liczba zdarzeń (progresja choroby) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, miesiące (95% CI)	14,9(11,0; 20,2)	9,6(7,4; 14,8)	7,3(5,6; 7,9)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p	0,51 (0,39; 0,67)<0,001

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52; 0,88)0,0038
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,77 (0,59; 1,00)
Nominalna wartość p	0,0498

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Nie-CR/Nie- PD; Nie-CR/Nie-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub mieli PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego) Leczenie Mediana PFS (miesiące) COMBO 450 14.9 ENCO 300 9.6 Wemurafenib 7.3 Czas (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem COMBO 450 ENCO 300 Wemurafenib

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rycina 1: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Okresowa analiza OS w części 1. badania CMEK162B2301 (data graniczna: 7 listopada 2017 r.) wykazała statystycznie istotną poprawę OS w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (patrz Tabela 5 i Rycina 2). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymał późniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, głównie pembrolizumabem, niwolumabem i ipilimumabem (34,4% pacjentów z grupy stosującej Combo 450, 36,1% z grupy leczonej enkorafenibem i 39,8% z grupy otrzymującej wemurafenib). Tabela 5: Badanie CMEK162B2301, część 1: Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib n=192 (Combo 450)	Enkorafenib n=194(Enco 300)	Wemurafenib n=191(Vem)
OS
Liczba zdarzeń (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, miesiące	33,6	23,5	16,9
(95% CI)	(24,4; 39,2)	(19,6; 33,6)	(14,0; 24,5)
Przeżycie 12 miesięcy	75,5%	74,6%	63,1%
(95% CI)	(68,8; 81,0)	(67,6; 80,3)	(55,7, 69,6)
Przeżycie 24 miesięcy	57,6%	49,1%	43.2%
(95% CI)	(50,3; 64,3)	(41,5; 56,2)	(35,9; 50,2)
HRa (95% CI) (vs Vem)	0,61 (0,47; 0,79)
Wartość p (stratyfikowany test	<0,0001
log-rank)
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,81 (0,61;1,06)
Wartość p (stratyfikowany test	0,061
log-rank)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Leczenie COMBO 450 Mediana OS (miesiące) 33.6 ENCO 300 23.5 Wemurafenib 16.9 Liczba pacjentów zagrożonych zdarzeniem COMBO 450 ENCO 300 Wemurafenib Czas (miesiące)

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%) Rycina 2: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę cząstkową przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.) Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ- C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. 10% definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT-M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72). Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M. Badanie CMEK162B2301, część 2 Część 2.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

badania CMEK162B2301 zaprojektowano w celu oceny roli binimetynibu w skojarzeniu enkorafenibu z binimetynibem. PFS w grupie otrzymującej enkorafenib 300 mg doustnie raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 300, n=258) został porównany z PFS w grupie Enco 300 (n=280, w tym 194 pacjentów z części 1 i 86 pacjentów z części 2). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1. Wstępne dane z części 2. w dniu odcięcia danych, 9 listopada 2016r., wskazują na udział binimetynibu uzyskując poprawę wartości mediany: 12,9 miesiąca (95% CI: 10,1; 14,0) dla Combo 300 w stosunku do 9,2 miesiąca (95% CI: 7,4; 11,0) dla Enco 300 (Część 1. i 2.), według niezależnej oceny centralnej (BIRC). Podobne wyniki uzyskano według oceny badacza. Potwierdzony ORR według BIRC wyniósł 65,9% (95% CI: 59,8; 71,7) w grupie Combo 300 i 50,4% (95% CI: 44,3; 56,4) w grupie Enco 300 (Część1. i 2.).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana DOR dla potwierdzonych odpowiedzi według BIRC wyniosła 12,7 miesiąca [95% CI: 9,3; 15,1] w grupie Combo 300 i 12,9 miesiąca [95% CI: 8,9; 15,5] w grupie Enco 300. Mediana czasu leczenia była dłuższa w grupie Combo 300 niż w grupie Enco 300, 52,1 tygodnia wobec 31,5 tygodnia. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600 - badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność binimetynibu w połączeniu z enkorafenibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202, PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj. dowolny krótki wariant V600E z efektem białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka). Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) z przy użyciem u metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency, VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie 3,2% VAF.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę z enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review (IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych. Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu. U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka. W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 95,4% dla binimetynibu i 99,2% dla enkorafenibu. W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy - całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR - wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR). Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Binimetynib z enkorafenibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące(95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8; NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3; NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania Badanie elektrofizjologiczne serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem, stosującej enkorafenib w monoterapii.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkt 5.1 ChPL enkorafenibu). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego binimetynib w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego binimetynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę binimetynibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Po wielokrotnym dawkowaniu dwa razy na dobę równocześnie z enkorafenibem, stan stacjonarny binimetynibu osiągnięto w ciągu 15 dni, bez istotnej kumulacji. Średnie (% CV) C max ss wyniosło 654 ng/ml (34,7%) i średnie AUC ss wyniosło 2,35 µg.h/ml (28,0%) w skojarzeniu z enkorafenibem, jak oszacowano na podstawie modelowania PK populacyjnej u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600. Wykazano, że farmakokinetyka binimetynibu jest w przybliżeniu liniowo zależna od dawki. Wchłanianie Po podaniu doustnym binimetynib jest szybko wchłaniany, a mediana T max wynosi 1,5 godziny. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg co najmniej 50% dawki binimetynibu zostało wchłonięte.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki binimetynibu wynoszącej 45 mg z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia binimetynibu (C max ) o 17%, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia produktu leczniczego od czasu (AUC) pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że w obecności produktu leczniczego zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) stopień ekspozycji na binimetynib pozostał niezmieniony. Dystrybucja W warunkach in vitro binimetynib wiąże się w 97,2% z białkami osocza ludzkiego . Binimetynib charakteryzuje się większą dystrybucją w osoczu niż we krwi pełnej. U ludzi stosunek stężenia w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,718. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) binimetynibu wyniosła 374 l.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Zaobserwowano, że po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg głównymi szlakami metabolicznymi binimetynibu u ludzi były glukuronidacja, N-dealkilacja, hydroliza amidów i utrata etanodiolu z bocznego łańcucha. Oszacowano, że maksymalny udział bezpośredniej glukuronidacji w klirensie binimetynibu wynosi 61,2%. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg co najmniej 60% radioaktywności (AUC) w osoczu krwi krążącej było związane z binimetynibem. W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, który stanowi mniej niż 20% klinicznej ekspozycji na binimetynib. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki binimetynibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 45 mg stwierdzono, że średnio 62,3% radioaktywności było wydalane z kałem, a 31,4% z moczem.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

6,5% radioaktywności zostało wydalone z moczem w postaci binimetynibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) binimetynibu wynosił 28,2 l/h (17,5%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2 ) binimetynibu wyniosła 8,66 h (od 8,10 do 13,6 h). Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ induktorów lub inhibitorów UGT1A1 na binimetynib Binimetynib jest głównie metabolizowany na drodze zależnej od UGT1A1 glukuronidacji. Jednak w analizie podgrupy w badaniu klinicznym nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy ekspozycją na binimetynib a statusem mutacji UGT1A1. Dodatkowo symulacje mające na celu zbadanie wpływu atazanawiru (inhibitora UGT1A1) w dawce 400 mg na ekspozycję na binimetynib w dawce 45 mg przewidują podobną wartość C max binimetynibu w obecności atazanawiru i bez atazanawiru.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu zakres interakcji lekowych zależnych od UGT1A1 jest minimalny i przypuszczalnie nieistotny klinicznie; ponieważ jednak nie zostało to ocenione w formalnym badaniu klinicznym, induktory i inhibitory UGT1A1 należy stosować ostrożnie. Wpływ enzymów CYP na binimetynib W warunkach in vitro CYP1A2 i CYP2C19 katalizują reakcję powstawania czynnego metabolitu, AR00426032 (M3), na drodze N-demetylacji oksydacyjnej. Wpływ binimetynibu na substraty CYP Binimetynib jest słabym odwracalnym inhibitorem CYP1A2 i CYP2C9. Wpływ transporterów na binimetynib Badania w warunkach in vitro wykazują, że binimetynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Zahamowanie aktywności P-gp lub BCRP najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia binimetynibu, gdyż binimetynib wykazuje umiarkowaną do wysokiej przepuszczalność bierną. Wpływ binimetynibu na transportery Binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji typu lek- lek w wyniku działania binimetynibu na inne transportery. Binimetynib jest metabolizowany przez UGT i CYP1A2 i jest substratem P-gp. Nie badano konkretnych induktorów tych enzymów, a mogą one prowadzić do zmniejszenia skuteczności binimetynibu. Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na binimetynib. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne binimetynibu u mężczyzn były podobne w porównaniu z kobietami. Rasa Nie ma wystarczających danych umożliwiających ocenę potencjalnych różnic w ekspozycji na binimetynib w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ binimetynib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na binimetynib może być zwiększona. Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego z zastosowaniem binimetynibu wskazują jedynie na podobną ekspozycję u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) na binimetynib (patrz punkt 4.2). To zwiększenie było trzykrotne zarówno u pacjentów z umiarkowanymi, jak i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy oceniano ekspozycję na binimetynib w postaci niezwiązanej (patrz punkt 4.2). Zespół Gilberta Nie oceniano stosowania binimetynibu u pacjentów z zespołem Gilberta.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ głównym szlakiem metabolizmu wątrobowego binimetynibu jest glukuronidacja, decyzję o rozpoczęciu leczenia powinien podjąć lekarz prowadzący pacjenta, biorąc pod uwagę indywidualny stosunek korzyści do ryzyka. Zaburzenia czynności nerek Binimetynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego pokazały, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m 2 ) nastąpiło zwiększenie ekspozycji (AUC inf ) o 29%, zwiększenie wartości C max o 21% i zmniejszenie CL/F o 22% w porównaniu ze zdrowymi, odpowiednio dobranymi ochotnikami. Te różnice mieściły się w zakresie zmienności obserwowanej dla tych parametrów w obu kohortach tego badania (25%-49%) i zmienności odnotowanej we wcześniejszych badaniach klinicznych pacjentów; z tego względu uważa się, że różnice te nie będą istotne klinicznie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dotychczas nie oceniano w badaniach klinicznych wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę binimetynibu stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wielokrotne doustne podawanie binimetynibu szczurom przez okres do 6 miesięcy wiązało się z mineralizacją tkanek miękkich, powstaniem zmian w błonie śluzowej żołądka oraz z odwracalnymi, minimalnymi lub łagodnymi zmianami kliniczno-patologicznymi przy ekspozycji odpowiadającej 7- do 12,5-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. W badaniu podrażnienia żołądka u szczurów zaobserwowano częstsze występowanie powierzchownych zmian błony śluzowej i wrzodów krwotocznych. U makaków doustne podawanie binimetynibu wiązało się z nietolerancją żołądkowo-jelitową, umiarkowanymi zmianami kliniczno-patologicznymi, bogatokomórkowym szpikiem kostnym i widocznymi w badaniu mikroskopowym objawami stanu zapalnego w przewodzie pokarmowym. Te powikłania były przemijające w przypadku stosowania najmniejszych dawek, które były mniejsze od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Nie oceniano działania rakotwórczego binimetynibu.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Standardowe badania genotoksyczności binimetynibu dały ujemne wyniki. Potencjalne toksyczne działanie binimetynibu na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała w okresie ciąży oraz zmniejszoną masę ciała płodu, a także mniejszą liczbę skostniałych segmentów mostka u płodu. Nie stwierdzono żadnego działania toksycznego przy dawkach odpowiadających 14-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. U królików odnotowano przypadki zgonu, objawy fizyczne toksyczności u matki, mniejszą masę ciała w okresie ciąży i poronienia. Liczba żywych płodów i masa ciała płodów były zmniejszone, a liczba przypadków utraty i resorpcji zagnieżdżonego zarodka była zwiększona. Podczas podawania największych dawek obserwowano częstsze występowanie w danym miocie ubytku przegrody międzykomorowej u płodu i zmian w pniu płucnym.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono żadnego działania toksycznego po dawkach odpowiadających 3-krotności ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu binimetynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania patologiczne narządów rozrodczych u szczurów i małp nie wzbudziły żadnych obaw dotyczących szkodliwego wpływu na płodność. Binimetynib wykazuje działanie fototoksyczne w warunkach in vitro. W badaniach in vivo wykazano minimalne ryzyko działania fotouczulającego w przypadku podawania doustnego dawki zapewniającej 3,8-krotnie większą ekspozycję niż w przypadku stosowania zalecanych dawek u ludzi. Dane te wskazują na minimalne ryzyko fototoksyczności w przypadku podawania pacjentom binimetynibu w dawkach terapeutycznych.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Mektovi 15 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E533b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Mektovi 45 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 4000 (E1521) Węglan wapnia (E170) Talk (E533b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Mektovi 15 mg tabletki powlekane Blister z PVC/PVDC/Al zawierający 12 tabletek. Każde opakowanie zawiera 84 lub 168 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Mektovi, tabletki powlekane, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Mektovi 45 mg tabletki powlekane Blister z PVC/PVDC/Al zawierający 14 tabletek. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Koselugo 10 mg kapsułki twarde Koselugo 25 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Koselugo 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg selumetynibu (w postaci wodorosiarczanu). Koselugo 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg selumetynibu (w postaci wodorosiarczanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Koselugo 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda barwy białej do białawej, nieprzezroczysta, w rozmiarze 4 (około 14 mm x 5 mm), która ma opaskę w części środkowej i jest oznaczona napisem „SEL 10” wydrukowanym czarnym tuszem. Koselugo 25 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda barwy niebieskiej, nieprzezroczysta, w rozmiarze 4 (około 14 mm x 5 mm), która ma opaskę w części środkowej i jest oznaczona napisem „SEL 25” wydrukowanym czarnym tuszem.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Koselugo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (ang. plexiform neurofibromas, PN) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z neurofibromatozą typu 1 (NF1).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Koselugo powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Koselugo wynosi 25 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), przyjmowana doustnie dwa razy na dobę (co około 12 godzin). Dawka jest ustalana indywidualnie na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ) i zaokrąglana do najbliższej dostępnej wartości dawki 5 mg lub 10 mg (do maksymalnej pojedynczej dawki 50 mg). Można łączyć kapsułki Koselugo o różnej mocy, aby osiągnąć pożądaną dawkę (Tabela 1). Tabela 1. Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (pc.) a	Zalecana dawka
0,55 – 0,69 m2	20 mg rano i 10 mg wieczorem
0,70 – 0,89 m2	20 mg dwa razy na dobę
0,90 – 1,09 m2	25 mg dwa razy na dobę
1,10 – 1,29 m2	30 mg dwa razy na dobę
1,30 – 1,49 m2	35 mg dwa razy na dobę
1,50 – 1,69 m2	40 mg dwa razy na dobę
1,70 – 1,89 m2	45 mg dwa razy na dobę
≥ 1,90 m2	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

a Nie ustalono zalecanych dawek dla pacjentów z powierzchnią ciała mniejszą niż 0,55 m 2 . Leczenie produktem Koselugo należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu progresji PN lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia do wieku dorosłego powinna opierać się na korzyściach i ryzyku dla indywidualnego pacjenta w ocenie lekarza. Jednak rozpoczynanie leczenia produktem Koselugo u osób dorosłych nie jest właściwe. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu Koselugo zostanie pominięta, należy ją przyjąć tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Wymioty Jeśli po podaniu produktu Koselugo wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania Czasowe wstrzymanie i (lub) zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia selumetynibem może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecane zmniejszenie dawki podano w Tabeli 2 i może ono wymagać podzielenia dawki dobowej na dwa podania o różnej mocy lub podania dawki raz na dobę. Tabela 2. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (pc.)	Początkowa dawka produktu Koselugoa (mg/dwa razy nadobę)	Pierwsze zmniejszenie dawki (mg/dawkę)	Drugie zmniejszenie dawki (mg/dawkę)b
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
0,55 – 0,69 m2	20 mg rano i 10 mg wieczorem	10	10	10 raz na dobę
0,70 – 0,89 m2	20	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	25	25	10	10	10
1,10 – 1,29 m2	30	25	20	20	10
1,30 – 1,49 m2	35	25	25	25	10

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (pc.)	Początkowa dawka produktu Koselugoa (mg/dwa razy nadobę)	Pierwsze zmniejszenie dawki (mg/dawkę)	Drugie zmniejszenie dawki (mg/dawkę)b
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
1,50 – 1,69 m2	40	30	30	25	20
1,70 – 1,89 m2	45	35	30	25	20
≥ 1,90 m2	50	35	35	25	25

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

a N podstawie powierzchni ciała, jak pokazano w Tabeli 1. b Trwale zakończyć leczenie u pacjentów, którzy nie tolerują produktu Koselugo po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Tabela 3 przedstawia modyfikacje dawkowania w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi związanymi z tym produktem leczniczym . Tabela 3. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Stopień według CTCAE*	Zalecana modyfikacja dawki
Stopień 1. lub 2. (tolerowany – można kontrolować stosując leczenie wspomagające)	Kontynuować leczenie i monitorować według wskazań klinicznych
Stopień 2. (nietolerowany – nie można kontrolować stosując leczenie wspomagające) lub stopień 3.	Przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom (patrz Tabela 2)
Stopień 4.	Przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom (patrz Tabela 2). Rozważyć zakończenie leczenia.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych) Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) W przypadku bezobjawowego zmniejszenia LVEF o ≥ 10 punktów procentowych względem wartości początkowej i poniżej dolnej granicy normy (DGN) stosowanej w danej instytucji, leczenie selumetynibem należy przerwać do ustąpienia objawów. Po ich ustąpieniu, wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom (patrz Tabela 2). U pacjentów, u których wystąpi objawowe zmniejszenie LVEF lub zmniejszenie LVEF w stopniu 3. lub 4. należy zakończyć stosowanie selumetynibu oraz niezwłocznie skierować pacjenta na konsultację z kardiologiem (patrz punkt 4.4). Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku toksycznego działania na narząd wzroku Leczenie selumetynibem należy przerwać u pacjentów z rozpoznanym odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

retinal pigment epithelial detachment, RPED) lub centralną surowiczą retinopatią (ang. central serous retinopathy, CSR) ze zmniejszoną ostrością widzenia do czasu ich ustąpienia; wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom (patrz Tabela 2). U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tygodnie do czasu ustąpienia tych zaburzeń. U pacjentów z rozpoznaną niedrożnością naczyń żylnych siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO) leczenie selumetynibem należy przerwać i nie wznawiać (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 i należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A4 lub CYP2C19 musi być podawany jednocześnie, zaleca się następujące zmniejszenie dawki produktu leczniczego Koselugo: jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 25 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, zmniejszyć dawkę do 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, zmniejszyć dawkę do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 4 i punkt 4.5). Tabela 3. Zalecana dawka w celu uzyskania dawki 20 mg/m 2 pc. lub 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała	20 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (mg/dawkę)	15 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (mg/dawkę)
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
0,55 – 0,69 m2	10	10	10 mg raz na dobę
0,70 – 0,89 m2	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	20	20	20	10
1,10 – 1,29 m2	25	25	25	10
1,30 – 1,49 m2	30	25	25	20
1,50 – 1,69 m2	35	30	25	25
1,70 – 1,89 m2	35	35	30	25
≥ 1,90 m2	40	40	30	30

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę początkową należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby do 20 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę (patrz Tabela 4). Produkt Koselugo jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pochodzenie etniczne Obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową u dorosłych Azjatów, chociaż zachodzi wyraźne nakładanie się z danym pochodzącymi od osób z krajów zachodnich po skorygowaniu o masę ciała.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki początkowej u dzieci i młodzieży pochodzenia azjatyckiego, jednak pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Koselugo u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Koselugo jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt należy przyjmować na czczo bez pożywienia ani napojów innych niż woda na 2 godziny przed przyjęciem i 1 godzinę po przyjęciu dawki (patrz punkty 4.5 i 5.2). Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ mogłoby to zaburzyć uwalnianie leku i wpłynąć na wchłanianie selumetynibu. Produktu Koselugo nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kapsułki w całości. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zdolność pacjentów do połknięcia kapsułki.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Standardowe techniki połykania leków powinny umożliwić połknięcie kapsułki selumetynibu. Pacjentom, którzy mają trudności z połknięciem kapsułki, może być potrzebne skierowanie do odpowiedniego pracownika służby zdrowia, takiego jak logopeda, w celu określenia metod wspomagających techniki połykania u danego pacjenta.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) Donoszono o przypadkach bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej u 22% dzieci i młodzieży w rejestracyjnym badaniu klinicznym. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia tych działań niepożądanych wyniosła 226 dni. Zgłoszono niewielką liczbę poważnych przypadków zmniejszenia LVEF związanego z selumetynibem u dzieci i młodzieży, które uczestniczyły w programie rozszerzonego dostępu do leku (patrz punkt 4.8). Do badań nie włączono dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności lewej komory serca w wywiadzie lub z początkową wartością LVEF poniżej DGN obowiązującej w danej instytucji. LVEF należy oceniać w echokardiografii przed rozpoczęciem leczenia, w celu ustalenia wartości początkowych. Przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem frakcja wyrzutowa u pacjentów powinna być wyższa niż DGN obowiązująca w danej instytucji.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocenę LVEF należy przeprowadzać w odstępach około 3-miesięcznych lub częściej według wskazań klinicznych w trakcie leczenia. Postępowanie w przypadku zmniejszenia LVEF może obejmować przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2). Toksyczne działanie na narząd wzroku Należy doradzić pacjentom, aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Działania niepożądane polegające na niewyraźnym widzeniu były zgłaszane u dzieci i młodzieży otrzymujących selumetynib. Obserwowano pojedyncze przypadki RPED, CSR i RVO u dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami nowotworów, otrzymujących selumetynib w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz u jednego dziecka z gwiaździakiem włosowatokomórkowym otrzymującego selumetynib w monoterapii (patrz punkt 4.8). Zgodnie z praktyką kliniczną zaleca się ocenę okulistyczną przed rozpoczęciem leczenia i za każdym razem, gdy pacjent zgłosi nowe zaburzenia widzenia.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia, badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tygodnie do czasu ustąpienia objawów. Jeśli rozpoznane zostanie RPED lub CSR, a ostrość widzenia jest zmieniona, terapię selumetynibem należy przerwać, a dawkę zmniejszyć, gdy terapia będzie wznawiana (patrz punkt 4.2). Jeżeli rozpoznane zostanie RVO, leczenie selumetynibem należy trwale zakończyć (patrz punkt 4.2). Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby Podczas leczenia selumetynibem mogą wystąpić odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby, takie jak zwiększenie aktywności AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8). Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby należy monitorować przed włączeniem selumetynibu i przynajmniej raz na miesiąc w pierwszych 6 miesiącach leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby obejmuje przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i trwałe zakończenie leczenia (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W rejestracyjnym badaniu klinicznym bardzo często zgłaszano występowanie wysypki skórnej (w tym wysypki grudkowo-plamistej i wysypki trądzikopodobnej), zanokcicy i zmian dotyczących włosów (patrz punkt 4.8). Wysypka krostkowa, zmiany koloru włosów i suchość skóry były obserwowane częściej u młodszych dzieci (w wieku 3-11 lat), a wysypka trądzikopodobna była obserwowana częściej u dzieci w wieku popokwitaniowym (12-16 lat). Suplementacja witaminy E Pacjentom należy doradzić, aby nie przyjmowali żadnych suplementów witaminy E. Kapsułki Koselugo 10 mg zawierają 32 mg witaminy E jako substancji pomocniczej, w postaci bursztynianu glikolu polietylenowego 1000 d-alfa-tokoferylu (TPGS). Kapsułki Koselugo 25 mg zawierają 36 mg witaminy E w postaci TPGS.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Duże dawki witaminy E mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia u pacjentów jednocześnie przyjmujących przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe produkty lecznicze (np. warfarynę lub kwas acetylosalicylowy). Ocenę krzepliwości, w tym międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy, należy przeprowadzać częściej, aby wykryć sytuacje, w których uzasadnione będzie dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych (patrz punkt 4.5). Ryzyko zadławienia Selumetynib jest dostępny w postaci kapsułek, które należy połykać w całości. U niektórych pacjentów, zwłaszcza dzieci w wieku < 6 lat, istnieje ryzyko zadławienia się kapsułką z przyczyn rozwojowych, anatomicznych lub psychologicznych. Dlatego selumetynibu nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kapsułki w całości (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Produkt Koselugo nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u zdrowych dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie selumetynibu w osoczu Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 (200 mg itrakonazolu dwa razy na dobę przez 4 dni) zwiększało C max selumetynibu o 19% (90% CI 4, 35), a AUC o 49% (90% CI 40, 59) u zdrowych dorosłych. Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem CYP2C19/umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (200 mg flukonazolu raz na dobę przez 4 dni) zwiększało odpowiednio C max selumetynibu o 26% (90% CI 10, 43), a AUC o 53% (90% CI 44, 63) u zdrowych dorosłych. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) lub fluoksetyny (silny inhibitor CYP2C19/CYP2D6) zwiększy AUC selumetynibu o ~30-40% i C max o ~20%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

klarytromycyna, sok z grejpfrutów, ketokonazol w postaci doustnej) i CYP2C19 (np. tyklopidyna). Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna i flukonazol) oraz CYP2C19 (np. omeprazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, należy uważnie monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych, a dawkę selumetynibu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i Tabela 4). Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie selumetynibu w osoczu Jednoczesne stosowanie z silnym induktorem CYP3A4 (600 mg ryfampicyny na dobę przez 8 dni) zmniejszało C max selumetynibu o -26% (90% CI -17, -34), a AUC o -51% (90% CI -47, -54). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, ziela dziurawca zwyczajnego) lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 i produktu Koselugo.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez selumetynib W warunkach in vitro selumetynib jest inhibitorem OAT3. Nie można wykluczyć potencjalnego, istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych substratów OAT3 (np. metotreksatu i furosemidu) (patrz punkt 5.2). TPGS jest inhibitorem P-gp w warunkach in vitro i nie można wykluczyć, że może on powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. digoksyną lub feksofenadyną). Nie oceniano wpływu selumetynibu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody mechanicznej (patrz punkt 4.6). Wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego na selumetynib Selumetynib w postaci kapsułek nie wykazuje rozpuszczania zależnego od odczynu pH. Produkt Koselugo może być bez ograniczeń stosowany jednocześnie z lekami modyfikującymi pH żołądka (tj.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej), z wyjątkiem omeprazolu, który jest inhibitorem CYP2C19. Witamina E Kapsułki Koselugo zawierają witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS. W związku z tym pacjenci powinni unikać suplementacji witaminy E, a ocenę parametrów krzepliwości należy przeprowadzać częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe produkty lecznicze (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania produktu Koselugo. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno mężczyznom, jak i kobietom (w wieku rozrodczym) należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie oraz przynajmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia produktem Koselugo. Nie można wykluczyć, że selumetynib może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody mechanicznej (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania selumetynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym obumarcie zarodka i płodu, wady budowy i zmniejszoną masę ciała płodów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Koselugo nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjentka lub partnerka pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Koselugo zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy selumetynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Selumetynib i jego aktywny metabolit przenikają do mleka myszy w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią i w związku z tym podczas leczenia produktem Koselugo należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Koselugo na płodność u ludzi. Selumetynib nie wpływał na płodność i zdolność kojarzenia się samców i samic myszy, chociaż u samic myszy obserwowano zmniejszenie przeżywalności zarodków (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Koselugo może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano uczucie zmęczenia, astenię i zaburzenia widzenia w trakcie leczenia selumetynibem, a pacjenci, u których wystąpią takie obajwy, powinni zachować ostrożność prowadząc pojazdy i obsługując maszyny.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa selumetynibu w monoterapii u dzieci i młodzieży z NF1 i nieoperacyjnym PN został określony po dokonaniu oceny połączonej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania, złożonej z 74 dzieci i nastolatków (20-30 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę). Ta grupa dzieci i młodzieży obejmowała 50 pacjentów z I podgrupy badania II fazy SPRINT, leczonych selumetynibem w dawce 25 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (zbiór danych w badaniu rejestracyjnym) i 24 pacjentów z I fazy badania SPRINT leczonych selumetynibem w dawce 20 do 30 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (badanie w celu ustalenia dawki). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy I fazą badania SPRINT a I podgrupą w II fazie badania SPRINT.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Ten profil bezpieczeństwa został także potwierdzony w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z 7 badań sponsorowanych przez firmę AstraZeneca z udziałem dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami guzów (N = 347), którzy otrzymywali dawkę 75 do 100 mg dwa razy na dobę. W grupie dzieci i młodzieży mediana całkowitego czasu trwania leczenia selumetynibem u dzieci i młodzieży z NF1, u których występują PN wyniosła 28 miesięcy (zakres: < 1 do 71 miesięcy), u 23% pacjentów ekspozycja na leczenie selumetynibem wyniosła > 48 miesięcy. U pacjentów w wieku od ≥ 2 do 11 lat (N = 45) następujące działania niepożądane występowały częściej w porównaniu z pacjentami w wieku od 12 do 18 lat (N = 29): hipoalbuminemia, suchość skóry, gorączka, zmiany koloru włosów. W grupie dzieci i młodzieży (N = 74; obejmuje 50 pacjentów z podgrupy I głównego badania rejestracyjnego SPRINT II fazy i 24 pacjentów ze wspomagającego badania SPRINT I fazy), najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia (częstość ≥ 45%) były wymioty (82%), wysypka (80%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (76%), biegunka (77%), nudności (73%), zdarzenia astenii (59%), suchość skóry (58%), gorączka (57%), wysypka trądzikopodobna (54%), hipoalbuminemia (50%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (50%) i zanokcica (45%).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Czasowe wstrzymanie podawania produktu i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono odpowiednio u 78% i 32% pacjentów. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane prowadzące do zmiany dawkowania (czasowe wstrzymanie podawania lub zmniejszenie dawki) selumetynibu to wymioty (26%), zanokcica (16%), biegunka (15%) i nudności (11%). Trwałe zakończenie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 12% pacjentów. Zgłaszano następujące ciężkie działania niepożądane: biegunkę (3%), niedokrwistość (3%), gorączkę (3%), zwiększenie aktywności CPK we krwi (3%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane stwierdzane w populacji dzieci i młodzieży z NF1 i nieoperacyjnym PN oraz u dorosłych pacjentów (patrz przypis do Tabeli 5).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość jest określana na podstawie grupy dzieci i młodzieży (N = 74); obejmuje 50 pacjentów z kluczowego badania SPRINT fazy II podgrupa I i 24 pacjentów ze wspomagającego zbioru danych badania SPRINT fazy I. Działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions, ADR) uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (SOC). W każdej klasie układów i narządów preferowane terminy przedstawiono według zmniejszającej się częstości, a następnie według malejącego stopnia ciężkości. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych), w tym pojedyncze zgłoszenia. Tabela 5.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w populacji dzieci i młodzieży (podgrupa I badania rejestracyjnego II fazy SPRINT [N = 50] i wspomagające dane z badania I fazy SPRINT [N = 24]) oraz w innych zidentyfikowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów (N = 347) ††

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Określenie słownikowe według MedDRA	Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)Grupa dzieci i młodzieży NF1 ‡(N = 74)	Częstość występowania działań o nasileniu stopnia3. i wyższego według CTCAE† Grupa dzieci i młodzieży NF1 ‡(N = 74)
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie^	Często (9%)	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność*	Często (5%)	-
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty^	Bardzo często(82%)	Często (8%)
Biegunka^	Bardzo często(77%)	Bardzo często(15%)
Nudności^	Bardzo często(73%)	Często (1%)
Zapalenie jamy ustnej^	Bardzo często(38%)	Często (1%)
Suchość w jamie ustnej	Często (5%)	-
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka ^ *	Bardzo często (80%)	Często (5%)
Suchość skóry	Bardzo często(58%)	-
Wysypka trądzikopodobna^*	Bardzo często (54%)	Często (3%)
Zanokcica^	Bardzo często(45%)	Często (9%)
Zmiany dotyczące włosów^*	Bardzo często (39%)	-
Zaburzenia ogólne	Zdarzenia astenii*	Bardzo często(59%)	-
Gorączka	Bardzo często (57%)	Często (8%)
Obrzęk obwodowy*	Bardzo często(12%)	-

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Określenie słownikowe według MedDRA	Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)Grupa dzieci imłodzieży NF1 ‡ (N = 74)	Częstość występowania działań o nasileniu stopnia3. i wyższego według CTCAE† Grupa dzieci i młodzieży NF1 ‡(N = 74)
	Obrzęk twarzy*	Często (7%)	-
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywnościCPK we krwi^	Bardzo często(76%)	Często (9%)
Hipoalbuminemia	Bardzo często(50%)	-
Zwiększenie aktywnościAspAT	Bardzo często(50%)	Często (1%)
Zmniejszenie stężeniahemoglobiny*	Bardzo często(45%)	Często (3%)
Zwiększenie aktywnościAlAT	Bardzo często(36%)	Często (3%)
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi	Bardzo często(28%)	Często (1%)
Zmniejszenie frakcjiwyrzutowej^	Bardzo często(23%)	Często (1%)
Wzrost ciśnienia tętniczegokrwi*	Bardzo często(16%)	-
Zaburzenia oka	Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/Centralna surowicza retinopatia(CSR)* ††	Niezbyt często (0,6%)	-
Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO)*††	Niezbyt często (0,3%)	-

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Według CTCAE opracowanych przez National Cancer Institute, wersja 4.03 CPK = kinaza kreatynowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; AlAT = aminotransferaza alaninowa. ^ Patrz Opis wybranych działań niepożądanych † Wszystkie reakcje były nasilone w stopniu 3. według CTCAE, poza jednym zdarzeniem w stopniu 4. według CTCAE zwiększenie aktywności CPK we krwi i jednym zdarzeniem w stopniu 4. według CTCAE zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Nie odnotowano zgonów. †† Zidentyfikowane działania niepożądane na podstawie innych danych z badań klinicznych u dorosłych pacjentów (N = 347), z wieloma typami guzów, otrzymujących leczenie selumetynibem (75 mg dwa razy na dobę). Tych działań niepożądanych nie zgłaszano u dzieci i młodzieży z NF1 z nieoperacyjnym PN. ‡ Grupa dzieci i młodzieży (N = 74) procent w zaokrągleniu do najbliższego miejsca po przecinku.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

*ADR dotyczą terminów zbiorczych obejmujących poszczególne preferowane terminy (PT): Zdarzenia astenii: uczucie zmęczenia, astenia CSR/RPED: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki w plamce, chorioretinopatia Duszność: duszność wysiłkowa, duszność, duszność spoczynkowa Obrzęk twarzy: obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy Zmniejszenie stężenia hemoglobiny: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zmiany dotyczące włosów: łysienie, zmiana koloru włosów Wzrost ciśnienia tętniczego krwi: nadciśnienie tętnicze, wzrost ciśnienia tętniczego krwi Obrzęk obwodowy: obrzęk obwodowy, obrzęk Wysypka (trądzikopodobna): zapalenie skóry trądzikopodobne Wysypka: zapalenie skóry trądzikopodobne, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamkowa RVO: zaburzenia naczyniowe siatkówki, niedrożność naczyń żylnych siatkówki, zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I zmniejszenie LVEF (preferowany termin: zmniejszona frakcja wyrzutowa) zgłoszono u 11 (22%) pacjentów; wszystkie przypadki miały nasilenie stopnia 2., przebiegały bezobjawowo i nie prowadziły do wstrzymania podawania leku, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Spośród 11 pacjentów, u 6 działanie to ustąpiło, a u 5 pacjentów nie zgłoszono wyników leczenia. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zmniejszenia LVEF wyniosła 226 dni (mediana czasu trwania 78 dni). Większość działań niepożądanych polegających na zmniejszeniu LVEF zgłaszano jako zmniejszenie LVEF względem wartości początkowej (zmniejszenie o ≥ 10%), ale uznano, że mieszczą się one w zakresie normy. Pacjenci z wartością początkową LVEF mniejszą niż DGN przyjęta w danej instytucji nie zostali włączeni do badania rejestracyjnego. Ponadto zgłoszono 2 ciężkie przypadki zmniejszenia LVEF związane z selumetynibem u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy uczestniczyli w programie rozszerzonego dostępu do leku. Postępowanie kliniczne w przypadku zmniejszenia LVEF, patrz punkty 4.2 i 4.4. Toksyczne działanie na narząd wzroku W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I działania niepożądane polegające na niewyraźnym widzeniu stopnia 1. i 2. zgłoszono u 4 (8%) pacjentów.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

U dwóch pacjentów konieczne było wstrzymanie podawania leku. Postępowanie we wszystkich tych działaniach niepożądanych nie obejmowało zmniejszenia dawki. Postępowanie kliniczne w przypadku nowych zaburzeń widzenia, patrz punkty 4.2 i 4.4. Ponadto, pojedyncze zdarzenie RPED zgłoszono u pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego selumetynib w monoterapii (25 mg /m 2 pc.dwa razy na dobę) z powodu gwiaździaka pilocytarnego z zajęciem drogi nerwu wzrokowego w sponsorowanym zewnętrznie badaniu pediatrycznym (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zanokcica W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I zanokcicę zgłoszono u 23 (46%) pacjentów, mediana czasu do pierwszego wystąpienia działania niepożądanego zanokcica w najwyższym stopniu nasilenia wyniosła 306 dni, a mediana czasu trwania działań niepożądanych wyniosła 96 dni. Większość tych działań niepożądanych miała 1. lub 2. stopień nasilenia; zastosowano leczenie wspomagające lub objawowe i (lub) modyfikację dawki. Działania niepożądane stopnia ≥ 3.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

wystąpiły u trzech (6%) pacjentów. U siedmiu pacjentów (3 pacjentów z działaniem niepożądanym o maksymalnym nasileniu stopnia 3. i 4 pacjentów z działaniem niepożądanym o maksymalnym nasileniu stopnia 2.) doszło do czasowego wstrzymania podawania selumetynibu z powodu działania niepożądanego zanokcica, spośród których u 3 wstrzymano podawanie leku, a następnie zmniejszono dawkę (u 2 pacjentów konieczne było drugie zmniejszenie dawki). U jednego pacjenta (2%) działanie niepożądane doprowadziło do zakończenia leczenia. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej(CPK) we krwi Działania niepożądane polegające na zwiększeniu aktywności CPK we krwi wystąpiły u 76% pacjentów w badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności CPK w maksymalnym stopniu nasilenia wyniosła 106 dni, a mediana czasu trwania działań niepożądanych wyniosła 126 dni. Większość działań niepożądanych miała nasilenie stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

oraz ustąpiła bez zmiany dawki selumetynibu. Działania niepożądane w stopniu ≥ 3. wystąpiły u trzech (6%) pacjentów. Działanie niepożądane w stopniu 4. doprowadziło do wstrzymania leczenia, a następnie zmniejszenia dawki. Toksyczne działanie na żołądek i jelita W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I wymioty (41 pacjentów, 82%, mediana czasu trwania 3 dni), biegunka (35 pacjentów, 70%, mediana czasu trwania 5 dni), nudności (33 pacjentów, 66%, mediana czasu trwania 16 dni) i zapalenie jamy ustnej (25 pacjentów, 50%, mediana czasu trwania 12 dni) były najczęściej zgłaszanymi działaniami dotyczącymi żołądka i jelit. Większość tych przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i nie wymagała wstrzymania podawania leku lub zmniejszenia dawki. Działania niepożądane stopnia 3. zgłaszano w przypadku biegunki (8 pacjentów, 16%), nudności (1 pacjent, 2%) i wymiotów (3 pacjentów, 6%). U jednego pacjenta biegunka doprowadziła do zmniejszenia dawki, a następnie do zakończenia leczenia.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia nie były konieczne w przypadku takich działań niepożądanych, jak nudności, wymioty i zapalenie jamy ustnej. Toksyczne działania na skórę W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I wysypkę trądzikopodobną zaobserwowano u 25 (50%) pacjentów (mediana czasu do wystąpienia działania wyniosła 13 dni; mediana czasu trwania wyniosła 60 dni dla zdarzenia o maksymalnym stopniu nasilenia według CTCAE). Większość tych przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2., obserwowano je u pacjentów w wieku po pokwitaniu (> 12 lat) i nie wymagały one wstrzymania podawania leku ani zmniejszenia dawki. Działania niepożądane stopnia 3. zgłoszono u 4% pacjentów. Inne (nietrądzikopodobne) wysypki obserwowano u 35 (70%) pacjentów w badaniu rejestracyjnym i miały one nasilenie głównie stopnia 1. i 2.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany dotyczące włosów W badaniu SPRINT fazy II w podgrupie I u 32% pacjentów wystąpiły zmiany dotyczące włosów (zgłaszane jako rozjaśnienie włosów [preferowany termin: zmiana koloru włosów] u 11 pacjentów (22%) i przerzedzenie włosów [preferowany termin: łysienie]) u 12 pacjentów (24%); u 7 pacjentów (14%) zgłoszono zarówno łysienie, jak i zmianę koloru włosów w trakcie leczenia. Wszystkie przypadki miały nasilenie 1. stopnia i nie wymagały wstrzymania podawania leku lub zmniejszenia dawki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego system zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie przedawkowania. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz w razie potrzeby stosować leczenie wspomagające z odpowiednim monitorowaniem. Dializa jest nieskuteczna w leczeniu przedawkowania.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC : L01EE04 Mechanizm działania Selumetynib jest selektywnym inhibitorem kinaz kinazy białkowej aktywowanej mitogenami 1 i 2 (ang. mitogen activated protein kinase kinases 1 and 2, MEK 1/2). Selumetynib blokuje działanie MEK i hamuje wzrost linii komórkowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK. W związku z tym zahamowanie MEK może zablokować proliferację i przeżycie komórek nowotworowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK. Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Koselugo oceniano w 1 podgrupie otwartego, wieloośrodkowego badania II fazy z jedną grupą terapeutyczną (SPRINT), w którym uczestniczyło 50 dzieci i młodzieży z NF1 i nieoperacyjnym PN, powodującym znaczne powikłania. Nieoperacyjny PN zdefiniowano jako PN, którego nie można całkowicie usunąć operacyjnie bez istotnego ryzyka powikłań z powodu objęcia lub bliskiej odległości do najważniejszych narządów, inwazyjności lub silnego unaczynienia PN.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów wykluczono z powodu następujących toksyczności ocznych: jakiejkolwiek obecnej lub przeszłej CSR, obecnego lub przebytego RVO, znanego ciśnienia wewnątrzgałkowego> 21 mmHg (lub górnej granicy normy skorygowanej o wiek) lub niekontrolowanej jaskry. Pacjenci otrzymywali dawkę 25 mg/m 2 (pc.) dwa razy na dobę przez 28 dni (1 cykl leczenia) w schemacie podawania ciągłego. Leczenie kończono, jeśli pacjent nie odnosił już żadnych korzyści klinicznych, doświadczył niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, progresji PN lub jeśli taka była decyzja badacza. Odsetek odpowiedzi ze strony docelowego PN, czyli PN dającego istotne objawy kliniczne lub powikłania (powikłania związane z PN), oceniano na podstawie analizy centralnego odczytu wyników wolumetrycznego badania rezonansu magnetycznego (MRI) według kryteriów oceny odpowiedzi w nerwiakowłókniakowatości i schwannomatozie (ang. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź ze strony guza oceniano w badaniu początkowym i w trakcie leczenia po każdych 4 cyklach przez 2 lata, a następnie po 6 cyklach. U pacjentów przeprowadzano badanie wolumetryczne MRI docelowego PN i ocenę klinicznych wyników leczenia, która obejmowała ocenę funkcjonalną i wyniki zgłaszane przez pacjenta. Mediana wieku pacjentów wyniosła 10,2 roku (zakres: 3,5 do 17,4 roku), 60% pacjentów stanowili mężczyźni, a 84% pacjentów było rasy białej. Mediana objętości docelowego PN w punkcie wyjściowym wyniosła 487,5 ml (zakres: 5,6 – 3820 ml). Choroby związane z PN, które były obecne u ≥20% pacjentów obejmowały zniekształcenie, zaburzenia motoryczne, ból, zaburzenia dróg oddechowych, zaburzenia widzenia oraz zaburzenia pęcherza/jelit. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą (zdefiniowaną jako zanik docelowego PN) lub potwierdzoną odpowiedzią częściową (zdefiniowaną jako zmniejszenie objętości PN o ≥ 20%, potwierdzone w kolejnej ocenie nowotworu w ciągu 3-6 miesięcy), na podstawie scentralizowanego schematu National Cancer Institute (NCI). Oceniano także czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki skuteczności w 1 podgrupie badania II fazy SPRINT

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	SPRINT (N = 50)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie a, b
Odsetek obiektywnych odpowiedzi, % (95% CI)	33 (66%) (51,2 – 78,8)
Odpowiedź całkowita	0
Potwierdzona odpowiedź częściowa, n (%)b	33 (66%)
Czas trwania odpowiedzi
DoR ≥ 12 miesięcy, n (%)	27 (82%)

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI – przedział ufności, DoR – czas trwania odpowiedzi. a Odpowiedzi wymagały potwierdzenia przynajmniej 3 miesiące po spełnieniu kryteriów pierwszej odpowiedzi częściowej. b Odpowiedź całkowita: zanik zmiany docelowej; odpowiedź częściowa: zmniejszenie objętości docelowego PN o ≥ 20% w porównaniu z pomiarem początkowym. Według niezależnej oceny odpowiedzi ze strony guza przeprowadzonej centralnie w oparciu o kryteria REiNS, ORR wyniósł 44% (95% CI: 30,0; 58,7). Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wyniosła 7,2 miesiąca (zakres 3,3 miesiąca do 1,6 roku ). Mediana (min-maks) czasu od wystąpienia maksymalnego zmniejszenia PN względem wartości wyjściowej wyniosła 14,6 miesiąca (3,3 miesiąca do 2,7 roku). Mediana DoR od wystąpienia odpowiedzi nie została osiągnięta; w chwili zakończenia zbierania danych mediana obserwacji wyniosła 22,1 miesiąca. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do progresji choroby w trakcie leczenia nie została osiągnięta.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili zakończenia zbierania danych u 28 (56%) pacjentów utrzymywała się potwierdzona odpowiedź częściowa, u 2 (4%) - niepotwierdzona odpowiedź częściowa, u 15 (30%) choroba była stabilna, a u 3 (6%) wystąpiła progresja choroby. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Koselugo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z PN w przebiegu NF1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przy zalecanej dawce wynoszącej 25 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę podawanej dzieciom i młodzieży (w wieku 3 do ≤ 18 lat) średnia geometryczna (współczynnik zmienności [CV%]) maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) wyniosła 731 (62%) ng/ml, a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC 0-12 ) po podaniu pierwszej dawki wyniosło 2009 (35%) ng·h/ml. Minimalną kumulację wynoszącą około 1,1-krotność zaobserwowano w stanie stacjonarnym przy podawaniu leku z częstością dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży po podaniu dawki wynoszącej 25 mg/m 2 pc. pozorny klirens selumetynibu po podaniu doustnym wyniósł 8,8 l/h, średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 78 l, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł około 6,2 godziny. Wchłanianie U zdrowych dorosłych średnia bezwzględna biodostępność selumetynibu po podaniu doustnym wyniosła 62%.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym selumetynib jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (T max ) wyniosło pomiędzy 1 a 1,5 godziny po podaniu leku. Wpływ pokarmu W osobnych badaniach klinicznych z udziałem zdrowych dorosłych i dorosłych pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawkę 75 mg, jednoczesne podanie selumetynibu z wysokotłuszczowym posiłkiem prowadziło do średniego zmniejszenia się C max odpowiednio o 50% i 62% w porównaniu z podaniem na czczo. Średnie AUC selumetynibu zmniejszyło się odpowiednio o 16% i 19%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) był opóźniony o około 1,5 do 3 godzin (patrz punkt 4.2). U zdrowych dorosłych po podaniu dawki 50 mg jednoczesne podanie selumetynibu z niskotłuszczowym posiłkiem powodowało zmniejszenie C max o 60% w porównaniu z podaniem na czczo.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC selumetynibu zmniejszyło się o 38%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) był opóźniony o około 0,9 godziny (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym selumetynibu w zakresie od 20 do 30 mg/m 2 pc. wynosiła od 78 do 171 l u dzieci i młodzieży, wskazując na umiarkowaną dystrybucję w tkankach. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi 98,4% u ludzi. Selumetynib wiąże się głównie z albuminami w surowicy (96,1%), a w mniejszym stopniu z α-1 kwaśną glikoproteiną (< 35%). Metabolizm W warunkach in vitro selumetynib podlega reakcjom metabolicznym 1 fazy, m.in. utlenianiu łańcucha bocznego, N-demetylacji i utracie łańcucha bocznego, tworząc amidy i metabolity kwasów. CYP3A4 jest dominującą izoformą odpowiedzialną za metabolizm oksydacyjny selumetynibu, a CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5 są zaangażowane w mniejszym stopniu.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach i n vitro wskazują, że selumetynib podlega także bezpośrednim reakcjom metabolicznym 2 fazy, tworząc koniugaty glukuronidu, głównie z udziałem enzymów UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacja stanowi istotną drogę eliminacji metabolitów selumetynibu w fazie 1, z udziałem kilku izoform UGT. Po podaniu doustnym selumetynibu znakowanego izotopem 14 C zdrowym mężczyznom selumetynib w postaci niezmienionej (~40% radioaktywności) z innymi metabolitami, m.in. glukuronidem imidazoindazolu (M2; 22%), glukuronidem selumetynibu (M4; 7%), N-demetylo-selumetynibem (M8; 3%) i N-demetylo metabolitem kwasu karboksylowego (M11; 4%) odpowiadały za większość radioaktywności w ludzkim osoczu. N-demetylo-selumetynib odpowiada za mniej niż 10% stężenia selumetynibu w osoczu u ludzi, ale ma około 3 do 5 razy silniejsze działanie niż związek macierzysty, odpowiadając za około 21% do 35% całkowitego działania farmakologicznego.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje W warunkach in vitro selumetynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. W warunkach in vitro selumetynib nie jest induktorem CYP1A2 i CYP2B6. Selumetynib jest induktorem CYP3A4 w warunkach in vitro , nie oczekuje się jednak, aby miało to znaczenie kliniczne. W warunkach in vitro selumetynib hamuje działanie UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A9 nie oczekuje się jednak, aby miało to znaczenie kliniczne. Interakcje z białkami transportowymi Na podstawie badań w warunkach in vitro stwierdzono, że selumetynib jest substratem dla transporterów BCRP i P-gp, ale jest mało prawdopodobne, by podlegał klinicznie istotnym interakcjom z lekami . Badania w warunkach in vitro sugerują, że selumetynib nie hamuje czynności białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), glikoproteiny P (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K, jeśli podaje się go w dawkach zalecanych u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można wykluczyć istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę podawanych jednocześnie substratów OAT3. Eliminacja U zdrowych dorosłych po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg selumetynibu znakowanego izotopem, 59% dawki wykrywano w kale (19% w postaci niezmienionej), natomiast 33% podanej dawki leku (< 1% w postaci związku macierzystego) wykrywano w moczu w próbkach pobieranych przez 9 dni. Specjalne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ekspozycję na selumetynib w dawce 50 mg podanej doustnie zbadano u zdrowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek (n = 11) i u osób z ESRD (n = 12). W grupie pacjentów z ESRD wykazano C max mniejsze o 16% i AUC mniejsze o 28%, przy czym frakcja niezwiązanego selumetynibu była o 35% większa u osób z ESRD. W rezultacie wartości stosunku C max i AUC dla niezwiązanego leku wyniosły 0,97 i 1,13 w grupie ESRD w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykryto niewielkie zwiększenie, około 20% AUC, stosunku N-demetylowego metabolitu do związku macierzystego w grupie pacjentów z ESRD w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ ekspozycja w grupie pacjentów z ESRD była podobna do ekspozycji w grupie osób z prawidłową czynnością nerek, nie przeprowadzono badań z udziałem osób z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Można oczekiwać, że zaburzenia czynności nerek nie będą miały znaczącego wpływu na ekspozycję na selumetynib (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dorosłym osobom z prawidłową czynnością wątroby (n = 8) i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A, n = 8) podano 50 mg selumetynibu, osobom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B, n = 8) podano dawkę 50 lub 25 mg, a osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C, n = 8) podano dawkę 20 mg.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC znormalizowane dla całkowitej dawki selumetynibu oraz AUC niezwiązanego leku wyniosły odpowiednio 86% i 69%, w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z wartościami AUC u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ekspozycja na selumetynib (AUC) była większa u pacjentów z umiarkowanymi (Child-Pugh B) i ciężkimi (Child-Pugh C) zaburzeniami czynności wątroby; wartości AUC dla dawki całkowitej i AUC niezwiązanego leku wyniosły odpowiednio 159% i 141% (Child-Pugh B) oraz 157% i 317% (Child-Pugh C) wartości odnotowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Obserwowano tendencję do mniejszego wiązania z białkami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chociaż wiązanie z białkami pozostawało na poziomie > 99% (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pochodzenie etniczne Po podaniu pojedynczej dawki ekspozycja na selumetynib wydaje się być większa u zdrowych, dorosłych Japończyków, Azjatów pochodzenia innego niż japońskie i Hindusów w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi pochodzącymi z krajów zachodnich, jednak wyniki nakładają się znacząco z wynikami osób pochodzących z krajów zachodnich po skorygowaniu ich o masę lub powierzchnię ciała (patrz punkt 4.2). Dorośli pacjenci (> 18 lat) Parametry PK u zdrowych dorosłych i dorosłych pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi są podobne do parametrów PK obserwowanych u dzieci i młodzieży (w wieku 3 do ≤18 lat) z NF1. U dorosłych pacjentów wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 25 mg do 100 mg.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Genotoksyczność Selumetynib miał działanie genotoksyczne w teście mikrojądrowym u myszy w mechanizmie działania aneugenicznego. Średnia ekspozycja na lek w postaci niezwiązanej (C max ) po podaniu dawki niepowodującej objawów działań niepożądanych (ang. no observed effect level, NOEL) była około 27-krotnie większa niż ekspozycja kliniczna na lek w postaci niezwiązanej po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 25 mg/m 2 pc. Działanie rakotwórcze Selumetynib nie miał działania rakotwórczego u szczurów i transgenicznych myszy. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym na myszach, szczurach i małpach, główne działania obserwowane po ekspozycji na selumetynib dotyczyły skóry, przewodu pokarmowego i kości.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów po ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej podobnej do ekspozycji klinicznej (AUC leku w postaci niezwiązanej) po podaniu MRHD obserwowano powstawanie strupów w przebiegu mikroskopijnych nadżerek i owrzodzenia. U myszy obserwowano zmiany zapalne i owrzodzenia w przewodzie pokarmowym związane z występowaniem wtórnych zmian w wątrobie i układzie chłonnym po ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej stanowiącej około28-krotność ekspozycji klinicznej na lek w postaci niezwiązanej po podaniu MRHD. Obserwowano dysplazję płytki wzrostowej (nasadową) u samców szczurów, którym podawano selumetynib przez maksymalnie 3 miesiące, przy ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej stanowiącej 11-krotność ekspozycji klinicznej na lek w postaci niezwiązanej (60-krotność całkowitej ekspozycji klinicznej) po podaniu MRHD. Odkrycia dotyczące przewodu pokarmowego wykazywały dowody na odwracalność po okresie rekonwalescencji.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie oceniano odwracalności toksyczności skórnej i dysplazji płytki wzrostowej. Obrzęk naczyniowy ciał jamistych mięśnia opuszkowo- jamistego obserwowano u samców myszy w 26 tygodniowym badaniu po zastosowaniu dawki 40 mg/kg mc./dobę (28-krotności wartości AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD) prowadzącej do znacznej niedrożności dróg moczowych, a także zapalenia i krwotoku ze światła cewki moczowej prowadzącego do przedwczesnego zgonu samców myszy. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję przeprowadzono u myszy. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców myszy po podaniu dawek do 40 mg/kg mc./dobę (co odpowiada około 22-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC leku w postaci niezwiązanej po podaniu MRHD). U samic myszy po ekspozycji na selumetynib w dawce 75 mg/kg mc./dobę nie obserwowano wpływu na sprawność parzenia się i płodność, ale przy tym poziomie dawki liczba żywych płodów była zmniejszona i działanie to było odwracalne; dawkę, po podaniu której nie obserwowano działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) pod względem wpływu na reprodukcję ustalono na 5 mg/kg mc./dobę (około 3,5-krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi po podaniu MRHD). W badaniach nad rozwojem zarodków i płodów z zastosowaniem dawek > 5 mg/kg mc./dobę oraz w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego po podaniu dawek ≥ 1 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 0,4-krotności C max leku w postaci niezwiązanej u ludzi po podaniu MRHD) zgłaszano związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zewnętrznych wad wrodzonych (otwartych oczu, rozszczepu podniebienia) przy braku toksycznych działań na samicę. Inne działania związane z leczeniem obserwowane po podaniu dawek niewywołujących działań toksycznych u samicy w tych badaniach obejmowały śmiertelność zarodków i zmniejszoną masę ciała płodów po podaniu dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 22- krotności AUC leku w postaci niezwiązanej u ludzi po podaniu MHRD), zmniejszenie pourodzeniowego wzrostu młodych oraz mniejszej liczby młodych spełniających kryterium zwężania źrenicy w chwili zakończenia karmienia piersią po podaniu dawek 15 mg/kg mc./dobę (odpowiadających 3,6-krotności C max leku w postaci niezwiązanej u ludzi po podaniu MRHD).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Selumetynib i jego aktywny metabolit przenikały do mleka karmiących myszy przy stężeniach w przybliżeniu takich samych, jak w osoczu.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Bursztynian glikolu polietylenowego witaminy E (bursztynian glikolu polietylenowego d-alfa- tokoferylu). Otoczka kapsułki Koselugo 10 mg kapsułki twarde Hypromeloza (E464) Karagen (E407) Potasu chlorek (E508) Tytanu dwutlenek (E171) Wosk carnauba (E903) Koselugo 25 mg kapsułki twarde Hypromeloza (E464) Karagen (E407) Potasu chlorek (E508) Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyny lak glinowy (E132) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk carnauba (E903) Skrobia kukurydziana Tusz drukarski Koselugo 10 mg kapsułki twarde Szelak substancja glazurująca, standardowy (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek (E527) Koselugo 25 mg kapsułki twarde Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyny lak glinowy (E132) Wosk carnauba (E903) Szelak, standardowy (E904) Glicerolu monooleinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koselugo 10 mg kapsułki twarde Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z białym zamknięciem polipropylenowym z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Koselugo 25 mg kapsułki twarde Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z niebieskim zamknięciem polipropylenowym z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 60 kapsułek twardych oraz krzemionkowy żel osuszający. W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy pouczyć pacjentów, by nie usuwali środka osuszającego z butelki.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Koselugo 10 mg kapsułki twarde Koselugo 25 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Koselugo 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg selumetynibu (w postaci wodorosiarczanu). Koselugo 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg selumetynibu (w postaci wodorosiarczanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Koselugo 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda barwy białej do białawej, nieprzezroczysta, w rozmiarze 4 (około 14 mm x 5 mm), która ma opaskę w części środkowej i jest oznaczona napisem „SEL 10” wydrukowanym czarnym tuszem. Koselugo 25 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda barwy niebieskiej, nieprzezroczysta, w rozmiarze 4 (około 14 mm x 5 mm), która ma opaskę w części środkowej i jest oznaczona napisem „SEL 25” wydrukowanym czarnym tuszem.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Koselugo w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (ang. plexiform neurofibromas, PN) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z neurofibromatozą typu 1 (NF1).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Koselugo powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Koselugo wynosi 25 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), przyjmowana doustnie dwa razy na dobę (co około 12 godzin). Dawka jest ustalana indywidualnie na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ) i zaokrąglana do najbliższej dostępnej wartości dawki 5 mg lub 10 mg (do maksymalnej pojedynczej dawki 50 mg). Można łączyć kapsułki Koselugo o różnej mocy, aby osiągnąć pożądaną dawkę (Tabela 1). Tabela 1. Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (pc.) a	Zalecana dawka
0,55 – 0,69 m2	20 mg rano i 10 mg wieczorem
0,70 – 0,89 m2	20 mg dwa razy na dobę
0,90 – 1,09 m2	25 mg dwa razy na dobę
1,10 – 1,29 m2	30 mg dwa razy na dobę
1,30 – 1,49 m2	35 mg dwa razy na dobę
1,50 – 1,69 m2	40 mg dwa razy na dobę
1,70 – 1,89 m2	45 mg dwa razy na dobę
≥ 1,90 m2	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

a Nie ustalono zalecanych dawek dla pacjentów z powierzchnią ciała mniejszą niż 0,55 m 2 . Leczenie produktem Koselugo należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu progresji PN lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia do wieku dorosłego powinna opierać się na korzyściach i ryzyku dla indywidualnego pacjenta w ocenie lekarza. Jednak rozpoczynanie leczenia produktem Koselugo u osób dorosłych nie jest właściwe. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu Koselugo zostanie pominięta, należy ją przyjąć tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Wymioty Jeśli po podaniu produktu Koselugo wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawkowania Czasowe wstrzymanie i (lub) zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia selumetynibem może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecane zmniejszenie dawki podano w Tabeli 2 i może ono wymagać podzielenia dawki dobowej na dwa podania o różnej mocy lub podania dawki raz na dobę. Tabela 2. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (pc.)	Początkowa dawka produktu Koselugoa (mg/dwa razy nadobę)	Pierwsze zmniejszenie dawki (mg/dawkę)	Drugie zmniejszenie dawki (mg/dawkę)b
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
0,55 – 0,69 m2	20 mg rano i 10 mg wieczorem	10	10	10 raz na dobę
0,70 – 0,89 m2	20	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	25	25	10	10	10
1,10 – 1,29 m2	30	25	20	20	10
1,30 – 1,49 m2	35	25	25	25	10

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (pc.)	Początkowa dawka produktu Koselugoa (mg/dwa razy nadobę)	Pierwsze zmniejszenie dawki (mg/dawkę)	Drugie zmniejszenie dawki (mg/dawkę)b
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
1,50 – 1,69 m2	40	30	30	25	20
1,70 – 1,89 m2	45	35	30	25	20
≥ 1,90 m2	50	35	35	25	25

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

a N podstawie powierzchni ciała, jak pokazano w Tabeli 1. b Trwale zakończyć leczenie u pacjentów, którzy nie tolerują produktu Koselugo po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Tabela 3 przedstawia modyfikacje dawkowania w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi związanymi z tym produktem leczniczym . Tabela 3. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Stopień według CTCAE*	Zalecana modyfikacja dawki
Stopień 1. lub 2. (tolerowany – można kontrolować stosując leczenie wspomagające)	Kontynuować leczenie i monitorować według wskazań klinicznych
Stopień 2. (nietolerowany – nie można kontrolować stosując leczenie wspomagające) lub stopień 3.	Przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom (patrz Tabela 2)
Stopień 4.	Przerwać leczenie do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom (patrz Tabela 2). Rozważyć zakończenie leczenia.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych) Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) W przypadku bezobjawowego zmniejszenia LVEF o ≥ 10 punktów procentowych względem wartości początkowej i poniżej dolnej granicy normy (DGN) stosowanej w danej instytucji, leczenie selumetynibem należy przerwać do ustąpienia objawów. Po ich ustąpieniu, wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom (patrz Tabela 2). U pacjentów, u których wystąpi objawowe zmniejszenie LVEF lub zmniejszenie LVEF w stopniu 3. lub 4. należy zakończyć stosowanie selumetynibu oraz niezwłocznie skierować pacjenta na konsultację z kardiologiem (patrz punkt 4.4). Porady dotyczące modyfikacji dawki w przypadku toksycznego działania na narząd wzroku Leczenie selumetynibem należy przerwać u pacjentów z rozpoznanym odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

retinal pigment epithelial detachment, RPED) lub centralną surowiczą retinopatią (ang. central serous retinopathy, CSR) ze zmniejszoną ostrością widzenia do czasu ich ustąpienia; wznawiając leczenie należy zmniejszyć dawkę selumetynibu o jeden poziom (patrz Tabela 2). U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tygodnie do czasu ustąpienia tych zaburzeń. U pacjentów z rozpoznaną niedrożnością naczyń żylnych siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO) leczenie selumetynibem należy przerwać i nie wznawiać (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 i należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Jeśli silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A4 lub CYP2C19 musi być podawany jednocześnie, zaleca się następujące zmniejszenie dawki produktu leczniczego Koselugo: jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 25 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, zmniejszyć dawkę do 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Jeśli pacjent obecnie przyjmuje dawkę 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, zmniejszyć dawkę do 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 4 i punkt 4.5). Tabela 3. Zalecana dawka w celu uzyskania dawki 20 mg/m 2 pc. lub 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała	20 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (mg/dawkę)	15 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (mg/dawkę)
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
0,55 – 0,69 m2	10	10	10 mg raz na dobę
0,70 – 0,89 m2	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	20	20	20	10
1,10 – 1,29 m2	25	25	25	10
1,30 – 1,49 m2	30	25	25	20
1,50 – 1,69 m2	35	30	25	25
1,70 – 1,89 m2	35	35	30	25
≥ 1,90 m2	40	40	30	30

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badań klinicznych nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę początkową należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby do 20 mg/m 2 pc., dwa razy na dobę (patrz Tabela 4). Produkt Koselugo jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pochodzenie etniczne Obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową u dorosłych Azjatów, chociaż zachodzi wyraźne nakładanie się z danym pochodzącymi od osób z krajów zachodnich po skorygowaniu o masę ciała.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki początkowej u dzieci i młodzieży pochodzenia azjatyckiego, jednak pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Koselugo u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Koselugo jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt należy przyjmować na czczo bez pożywienia ani napojów innych niż woda na 2 godziny przed przyjęciem i 1 godzinę po przyjęciu dawki (patrz punkty 4.5 i 5.2). Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ mogłoby to zaburzyć uwalnianie leku i wpłynąć na wchłanianie selumetynibu. Produktu Koselugo nie należy podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kapsułki w całości. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zdolność pacjentów do połknięcia kapsułki.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Standardowe techniki połykania leków powinny umożliwić połknięcie kapsułki selumetynibu. Pacjentom, którzy mają trudności z połknięciem kapsułki, może być potrzebne skierowanie do odpowiedniego pracownika służby zdrowia, takiego jak logopeda, w celu określenia metod wspomagających techniki połykania u danego pacjenta.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) Donoszono o przypadkach bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej u 22% dzieci i młodzieży w rejestracyjnym badaniu klinicznym. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia tych działań niepożądanych wyniosła 226 dni. Zgłoszono niewielką liczbę poważnych przypadków zmniejszenia LVEF związanego z selumetynibem u dzieci i młodzieży, które uczestniczyły w programie rozszerzonego dostępu do leku (patrz punkt 4.8). Do badań nie włączono dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności lewej komory serca w wywiadzie lub z początkową wartością LVEF poniżej DGN obowiązującej w danej instytucji. LVEF należy oceniać w echokardiografii przed rozpoczęciem leczenia, w celu ustalenia wartości początkowych. Przed rozpoczęciem leczenia selumetynibem frakcja wyrzutowa u pacjentów powinna być wyższa niż DGN obowiązująca w danej instytucji.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocenę LVEF należy przeprowadzać w odstępach około 3-miesięcznych lub częściej według wskazań klinicznych w trakcie leczenia. Postępowanie w przypadku zmniejszenia LVEF może obejmować przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2). Toksyczne działanie na narząd wzroku Należy doradzić pacjentom, aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Działania niepożądane polegające na niewyraźnym widzeniu były zgłaszane u dzieci i młodzieży otrzymujących selumetynib. Obserwowano pojedyncze przypadki RPED, CSR i RVO u dorosłych pacjentów z licznymi rodzajami nowotworów, otrzymujących selumetynib w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi oraz u jednego dziecka z gwiaździakiem włosowatokomórkowym otrzymującego selumetynib w monoterapii (patrz punkt 4.8). Zgodnie z praktyką kliniczną zaleca się ocenę okulistyczną przed rozpoczęciem leczenia i za każdym razem, gdy pacjent zgłosi nowe zaburzenia widzenia.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia, badanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tygodnie do czasu ustąpienia objawów. Jeśli rozpoznane zostanie RPED lub CSR, a ostrość widzenia jest zmieniona, terapię selumetynibem należy przerwać, a dawkę zmniejszyć, gdy terapia będzie wznawiana (patrz punkt 4.2). Jeżeli rozpoznane zostanie RVO, leczenie selumetynibem należy trwale zakończyć (patrz punkt 4.2). Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby Podczas leczenia selumetynibem mogą wystąpić odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby, takie jak zwiększenie aktywności AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8). Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby należy monitorować przed włączeniem selumetynibu i przynajmniej raz na miesiąc w pierwszych 6 miesiącach leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Koselugo, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby obejmuje przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i trwałe zakończenie leczenia (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W rejestracyjnym badaniu klinicznym bardzo często zgłaszano występowanie wysypki skórnej (w tym wysypki grudkowo-plamistej i wysypki trądzikopodobnej), zanokcicy i zmian dotyczących włosów (patrz punkt 4.8). Wysypka krostkowa, zmiany koloru włosów i suchość skóry były obserwowane częściej u młodszych dzieci (w wieku 3-11 lat), a wysypka trądzikopodobna była obserwowana częściej u dzieci w wieku popokwitaniowym (12-16 lat). Suplementacja witaminy E Pacjentom należy doradzić, aby nie przyjmowali żadnych suplementów witaminy E. Kapsułki Koselugo 10 mg zawierają 32 mg witaminy E jako substancji pomocniczej, w postaci bursztynianu glikolu polietylenowego 1000 d-alfa-tokoferylu (TPGS). Kapsułki Koselugo 25 mg zawierają 36 mg witaminy E w postaci TPGS.