Tiotepa

Tiotepa

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Tiotepa to silnie działający lek przeciwnowotworowy, który odgrywa kluczową rolę w przygotowaniu pacjentów do przeszczepienia komórek macierzystych. Stosuje się ją zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w leczeniu chorób układu krwiotwórczego oraz niektórych nowotworów litych. Lek podawany jest w specjalistycznych ośrodkach i zawsze pod ścisłą kontrolą lekarzy.

Jak działa tiotepa?

Tiotepa należy do grupy leków przeciwnowotworowych, znanych jako leki alkilujące. Jej główne zastosowanie to przygotowanie pacjentów do przeszczepienia komórek macierzystych w leczeniu chorób układu krwiotwórczego oraz niektórych nowotworów litych. Działa poprzez niszczenie komórek nowotworowych i hamowanie ich namnażania¹².

Dostępne postacie leku

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (15 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg); po rozpuszczeniu stężenie wynosi zwykle 10 mg/ml lub 1 mg/ml w zależności od postaci³⁴.
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (200 mg, 400 mg); po rozpuszczeniu 1 mg/ml⁴⁵.

Tiotepa jest podawana dożylnie. Występuje wyłącznie w monoterapii, ale zawsze jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, a niekiedy także z napromienianiem¹⁶.

Wskazania

Leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych w chorobach układu krwiotwórczego (np. białaczki, chłoniaki, szpiczak mnogi, talasemia)¹².
Leczenie guzów litych u dorosłych i dzieci, gdy konieczna jest chemioterapia wysokodawkowa i przeszczepienie komórek macierzystych¹⁶.

Dawkowanie

Najczęściej tiotepa podawana jest w formie infuzji dożylnej przez kilka kolejnych dni przed przeszczepieniem komórek macierzystych. Dawki są dobierane indywidualnie, zależnie od rodzaju choroby i masy ciała pacjenta⁷⁸.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na tiotepę⁹¹⁰.
Ciąża i karmienie piersią⁹.
Równoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze lub innymi żywymi szczepionkami⁹.

Profil bezpieczeństwa

Tiotepa nie powinna być stosowana w czasie ciąży i karmienia piersią. Lek może wpływać na płodność u kobiet i mężczyzn¹¹. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów podczas terapii, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy i inne objawy ze strony układu nerwowego¹². U osób z zaburzeniami pracy wątroby lub nerek konieczna jest szczególna ostrożność. U osób starszych i dzieci tiotepa jest stosowana, ale wymaga indywidualnej oceny i monitorowania¹³.

Przedawkowanie

Przedawkowanie tiotepy może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak znaczne uszkodzenie szpiku kostnego i pancytopenia (niedobór wszystkich rodzajów krwinek). W przypadku przedawkowania konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów krwi i zastosowanie leczenia wspomagającego¹⁴¹⁵.

Interakcje

Nie wolno stosować z żywymi szczepionkami, zwłaszcza przeciwko żółtej febrze¹⁶.
Lek wchodzi w interakcje z niektórymi lekami przeciwgrzybiczymi, antybiotykami, fenytoiną oraz innymi lekami cytotoksycznymi¹⁶.
Stosowanie z innymi lekami obniżającymi liczbę krwinek może zwiększać ryzyko działań niepożądanych¹⁷.

Najczęstsze działania niepożądane

Spadek liczby krwinek (leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość)¹⁸.
Zakażenia i gorączka¹⁸.
Nudności, wymioty, biegunka¹⁸.
Zapalenie błon śluzowych jamy ustnej¹⁸.
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego¹⁸.
Wysypka i łysienie¹⁸.

Mechanizm działania

Tiotepa działa na komórki nowotworowe, uszkadzając ich materiał genetyczny (DNA), co uniemożliwia im dalsze namnażanie się i prowadzi do ich śmierci¹⁹²⁰.

Stosowanie w ciąży

Tiotepa jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ może wywołać poważne uszkodzenia płodu⁹.

Stosowanie u dzieci

Tiotepa jest stosowana u dzieci w leczeniu nowotworów i chorób układu krwiotwórczego, ale zawsze pod ścisłym nadzorem doświadczonego zespołu medycznego⁷.

Stosowanie u kierowców

Podczas leczenia tiotepą mogą wystąpić objawy takie jak zawroty głowy czy zaburzenia świadomości, dlatego należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn¹².

Tiotepa – porównanie substancji czynnych

Tiotepa, busulfan i chlorambucyl to leki alkilujące stosowane głównie przed przeszczepem komórek krwiotwórczych oraz w leczeniu nowotworów krwi i guzów litych. Porównywane substancje czynne – co je łą...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TEPADINA 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji TEPADINA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TEPADINA 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). TEPADINA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały krystaliczny proszek.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TEPADINA jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:  z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.  w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego TEPADINA powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy TEPADINA jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego TEPADINA podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
(24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m 2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m 2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m 2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Specjalne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy TEPADINA powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji dożylnej trwającej 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
Każdą fiolkę produktu należy zrekonstytuować w 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) lub 10 ml (TEPADINA 100 mg) jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), tak aby otrzymać produkt TEPADINA o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/ml. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi. W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt TEPADINA należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt TEPADINA należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do spłodzenia dziecka w trakcie leczenia oraz przez rok po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TEPADINA wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropeniaz gorączką NiedokrwistośćPancytopenia Granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi Nadwrażliwość
Zaburzenia endokryno- logiczne Niedoczynność przysadki mózgowej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetytHiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie NerwowośćOmamy Pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia Tętniakwewnątrzczaszko wyZaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczychKrwotok mózgowy Leukoencefalopatia
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu OtotoksycznośćSzumy uszne
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapaleniemięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Krwotok Zator

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapaleniepęcherzyków płucnych Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenieprzełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelitagrubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobazarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapaleniepęcherzamoczowego Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawieniez macicy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobietNiepłodność u mężczyzn

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscuwstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięciaZapalenie błon śluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciałaZwiększeniestężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększeniestężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfer azyZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatnośćna zakażenia Posocznica Plamicamałopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego TrombocytopeniaNeutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowiPrzewlekła chorobaprzeszczep przeciwko gospodarzowi
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonadNiedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychicznewywołane ogólnym stanem zdrowia
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowy Zaburzenia pamięci Niedowład Ataksja Leukoencefalopatia
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowa Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płucKrwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa NiedotlenienieZatrzymanie oddychania Tętniczenadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błonyśluzowej jamy ustnej WymiotyBiegunka Ból brzucha Zapalenie jelit Niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona itoksycznej

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
martwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotocznezapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaZapalenie błon śluzowychBólNiewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: Autologiczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). P rzeżycie wolne od choroby (DFS) : Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności) W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież Autologiczny HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m 2 do 75 l/m 2 , co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N- acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m 2 . Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne populacje Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m 2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy TEPADINA jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 8 godzin po rekonstytucji podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 24 godziny po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Z przyczyn mikrobiologicznych produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TEPADINA 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przezroczysta szklana fiolka typu I z korkiem z gumy (chlorobutylowej) zawierająca 15 mg tiotepy. Wielkość opakowania: 1 fiolka. TEPADINA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przezroczysta szklana fiolka typu I z korkiem z gumy (butylowej) zawierająca 100 mg tiotepy. Wielkość opakowania: 1 fiolka.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego TEPADINA Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego TEPADINA, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Rekonstytucja TEPADINA 15 mg Produkt leczniczy TEPADINA należy rozpuścić w 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Należy usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Należy stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek. Przygotowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Rekonstytucja TEPADINA 100 mg Produkt leczniczy TEPADINA należy rozpuścić w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Należy usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Należy stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek. Przygotowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być ponownie rozcieńczony w 500 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby otrzymać produkt TEPADINA o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/ml. Sposób podawania Roztwór do infuzji TEPADINA przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć. Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzjiwyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działanie roztworu. Usuwanie odpadów Produkt leczniczy TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TEPADINA 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji TEPADINA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TEPADINA 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). TEPADINA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały krystaliczny proszek.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TEPADINA jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:  z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.  w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego TEPADINA powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy TEPADINA jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego TEPADINA podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
(24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m 2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m 2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m 2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Specjalne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy TEPADINA powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji dożylnej trwającej 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Każdą fiolkę produktu należy zrekonstytuować w 1,5 ml (TEPADINA 15 mg) lub 10 ml (TEPADINA 100 mg) jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, która ma być wstrzyknięta, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). W przypadku dzieci, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), tak aby otrzymać produkt TEPADINA o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/ml. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi. W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt TEPADINA należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt TEPADINA należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do spłodzenia dziecka w trakcie leczenia oraz przez rok po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TEPADINA wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropeniaz gorączką NiedokrwistośćPancytopenia Granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi Nadwrażliwość
Zaburzenia endokryno- logiczne Niedoczynność przysadki mózgowej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetytHiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie NerwowośćOmamy Pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia Tętniakwewnątrzczaszko wyZaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczychKrwotok mózgowy Leukoencefalopatia
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu OtotoksycznośćSzumy uszne
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapaleniemięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Krwotok Zator

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapaleniepęcherzyków płucnych Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenieprzełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelitagrubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobazarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapaleniepęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapaleniepęcherzamoczowego Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawieniez macicy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobietNiepłodność u mężczyzn

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscuwstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięciaZapalenie błon śluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciałaZwiększeniestężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększeniestężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfer azyZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatnośćna zakażenia Posocznica Plamicamałopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego TrombocytopeniaNeutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowiPrzewlekła chorobaprzeszczep przeciwko gospodarzowi
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonadNiedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychicznewywołane ogólnym stanem zdrowia
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowy Zaburzenia pamięci Niedowład Ataksja Leukoencefalopatia
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowa Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płucKrwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa NiedotlenienieZatrzymanie oddychania Tętniczenadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błonyśluzowej jamy ustnej WymiotyBiegunka Ból brzucha Zapalenie jelit Niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona itoksycznej

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
martwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotocznezapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaZapalenie błon śluzowychBólNiewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: Autologiczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). P rzeżycie wolne od choroby (DFS) : Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności) W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież Autologiczny HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m 2 do 75 l/m 2 , co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N- acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m 2 . Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne populacje Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m 2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy TEPADINA jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 8 godzin po rekonstytucji podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 24 godziny po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Z przyczyn mikrobiologicznych produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TEPADINA 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przezroczysta szklana fiolka typu I z korkiem z gumy (chlorobutylowej) zawierająca 15 mg tiotepy. Wielkość opakowania: 1 fiolka. TEPADINA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przezroczysta szklana fiolka typu I z korkiem z gumy (butylowej) zawierająca 100 mg tiotepy. Wielkość opakowania: 1 fiolka.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego TEPADINA Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego TEPADINA, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Rekonstytucja TEPADINA 15 mg Produkt leczniczy TEPADINA należy rozpuścić w 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Należy usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Należy stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek. Przygotowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Rekonstytucja TEPADINA 100 mg Produkt leczniczy TEPADINA należy rozpuścić w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Należy usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Należy stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek. Przygotowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Dalsze rozcieńczanie w worku do infuzji Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być ponownie rozcieńczony w 500 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby otrzymać produkt TEPADINA o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/ml. Sposób podawania Roztwór do infuzji TEPADINA przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć. Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzjiwyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działanie roztworu. Usuwanie odpadów Produkt leczniczy TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały, krystaliczny proszek.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:  z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.  w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Thiotepa Riemser powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego Thiotepa Riemser podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
(24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m 2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym dobowym wlewie przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m 2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m 2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Specjalne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest przeznaczony do podawania dożylnego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
Powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci wlewu dożylnego trwającego 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Każdą fiolkę zawierającą 15 mg tiotepy należy zrekonstytuować w 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Każdą fiolkę zawierającą 100 mg tiotepy należy zrekonstytuować w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, które mają być wstrzyknięte, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). U dzieci i młodzieży, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, tak aby otrzymać produkt Thiotepa Riemser o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z różnicowaniem krwinek białych i oceną liczby płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt Thiotepa Riemser należy podać po zakończeniu ewentualnego wlewu cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt Thiotepa Riemser należy podawać po zakończeniu ewentualnego wlewu cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje
Interakcje wspólne dla wszystkich cytotoksycznych produktów leczniczych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Thiotepa Riemser wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany zleczeniem
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi Nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynnośćprzysadkimózgowej
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetytHiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowyNiewyraźne widzenie Encefalopatia DrgawkiZaburzenia czucia Tętniak wewnątrz- czaszkowy Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczych Krwotokmózgowy Leuko- encefalopatia
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchuOtotoksyczność Szumy uszne
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca TachykardiaNiewydolność serca KardiomiopatiaZapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienie tętnicze KrwotokZator

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płucKrwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapaleniepęcherzyków płucnych Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej Zapalenie przełyku WymiotyBiegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelitZapalenie jelita grubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznej martwicynaskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapalenie pęcherzamoczowego Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacieBrak miesiączki Krwawienie z pochwy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobietNiepłodność u mężczyzn

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie DreszczeObrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błonśluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatnośćna zakażenia Posocznica Plamica małopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Trombocytopenia Neutropenia z gorączką NiedokrwistośćPancytopenia Granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedoczynność gonadNiedoczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychiczne wywołane ogólnymstanem zdrowia
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowy Zaburzenia pamięciNiedowład Ataksja Leukoencefalopatia
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowa Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płucKrwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa NiedotlenienieZatrzymanie oddychania Tętnicze nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej WymiotyBiegunka Ból brzucha Zapalenie jelit Niedrożność jelit

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotoczne zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Zapalenie błon śluzowych Ból Niewydolnośćwielonarządowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas wlewu autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). P rzeżycie wolne od choroby (DFS) : Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności). W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestabilność kwasowa wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m 2 do 75 l/m 2 , co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że pozorna objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamma-globulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w PMR do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w PMR i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po wlewie. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N-acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m 2 . Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepy i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne populacje Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m 2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 18 miesięcy Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 24 miesięcy Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 8 godzin po rekonstytucji podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 24 godziny po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Z przyczyn mikrobiologicznych produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C–8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z przezroczystego szkła typu I z korkiem bromobutylowym zawierająca 15 mg tiotepy. Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z przezroczystego szkła typu I z korkiem bromobutylowym zawierająca 100 mg tiotepy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Thiotepa Riemser Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego Thiotepa Riemser, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Rekonstytucja Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Thiotepa Riemser należy rozpuścić w 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Thiotepa Riemser należy rozpuścić w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Należy usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Należy stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Dalsze rozcieńczanie w worku do wlewu Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być dodatkowo rozcieńczony w 500 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby otrzymać produkt Thiotepa Riemser o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/ml. Sposób podawania Roztwór do wlewu Thiotepa Riemser przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć. Przed każdym wlewem i po zakończonym wlewie założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Roztwór do wlewu musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do wlewu wyposażonego w filtr 0,2 µm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działania roztworu.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Usuwanie Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 15 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 1,5 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku zawiera 100 mg tiotepy. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań każdy mililitr roztworu zawiera 10 mg tiotepy (10 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały, krystaliczny proszek.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:  z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.  w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Thiotepa Riemser powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego Thiotepa Riemser podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
(24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc. (21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m 2 pc. (13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym dobowym wlewie przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m 2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednego lub dwóch wlewów na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m 2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczym wlewie na dobę podawanym przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch wlewów na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Specjalne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest przeznaczony do podawania dożylnego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci wlewu dożylnego trwającego 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Każdą fiolkę zawierającą 15 mg tiotepy należy zrekonstytuować w 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Każdą fiolkę zawierającą 100 mg tiotepy należy zrekonstytuować w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość zrekonstytuowanych fiolek, które mają być wstrzyknięte, należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg). U dzieci i młodzieży, jeśli dawka jest mniejsza niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, tak aby otrzymać produkt Thiotepa Riemser o stężeniu końcowym między 0,5 a 1 mg/mL. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i dalszego rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z różnicowaniem krwinek białych i oceną liczby płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt Thiotepa Riemser należy podać po zakończeniu ewentualnego wlewu cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt Thiotepa Riemser należy podawać po zakończeniu ewentualnego wlewu cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Interakcje wspólne dla wszystkich cytotoksycznych produktów leczniczych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Thiotepa Riemser wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany zleczeniem
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi Nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynnośćprzysadkimózgowej
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Jadłowstręt Zmniejszony apetytHiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowyNiewyraźne widzenie Encefalopatia DrgawkiZaburzenia czucia Tętniak wewnątrz- czaszkowy Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia funkcji poznawczych Krwotokmózgowy Leuko- encefalopatia
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Zaćma
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchuOtotoksyczność Szumy uszne
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca TachykardiaNiewydolność serca KardiomiopatiaZapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienie tętnicze KrwotokZator

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płucKrwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapaleniepęcherzyków płucnych Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej Zapalenie przełyku WymiotyBiegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelitZapalenie jelita grubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznej martwicynaskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Problemy z oddawaniem moczu Oliguria Niewydolność nerek Zapalenie pęcherzamoczowego Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacieBrak miesiączki Krwawienie z pochwy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobietNiepłodność u mężczyzn

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie DreszczeObrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błonśluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciałaZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatnośćna zakażenia Posocznica Plamica małopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Trombocytopenia Neutropenia z gorączką NiedokrwistośćPancytopenia Granulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedoczynność gonadNiedoczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychiczne wywołane ogólnymstanem zdrowia
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowy Zaburzenia pamięciNiedowład Ataksja Leukoencefalopatia
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowa Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płucKrwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa NiedotlenienieZatrzymanie oddychania Tętnicze nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej WymiotyBiegunka Ból brzucha Zapalenie jelit Niedrożność jelit

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotoczne zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Zapalenie błon śluzowych Ból Niewydolnośćwielonarządowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego

CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas wlewu autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). P rzeżycie wolne od choroby (DFS) : Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności). W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestabilność kwasowa wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m 2 do 75 l/m 2 , co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że pozorna objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamma-globulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w PMR do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w PMR i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po wlewie. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N-acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m 2 . Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepy i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne populacje Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m 2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 18 miesięcy Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 24 miesięcy Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 8 godzin po rekonstytucji podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C. Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 24 godziny po rozcieńczeniu podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez 4 godziny podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Z przyczyn mikrobiologicznych produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C–8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z przezroczystego szkła typu I z korkiem bromobutylowym zawierająca 15 mg tiotepy. Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka z przezroczystego szkła typu I z korkiem bromobutylowym zawierająca 100 mg tiotepy.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Thiotepa Riemser Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego Thiotepa Riemser, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Rekonstytucja Thiotepa Riemser 15 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Thiotepa Riemser należy rozpuścić w 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 1,5 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Thiotepa Riemser 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Thiotepa Riemser należy rozpuścić w 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę należy pobrać 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań z zachowaniem warunków aseptyki. Należy wstrzyknąć zawartość strzykawki do fiolki przez gumowy korek. Należy usunąć strzykawkę i igłę i wymieszać, wielokrotnie obracając. Należy stosować jedynie bezbarwne roztwory bez jakichkolwiek cząstek.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór może czasami wykazywać opalescencję; takie roztwory nadal mogą być podawane. Dalsze rozcieńczanie w worku do wlewu Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i przed podaniem musi być dodatkowo rozcieńczony w 500 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (1 000 ml, jeśli dawka jest większa niż 500 mg) lub w odpowiedniej objętości roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby otrzymać produkt Thiotepa Riemser o końcowym stężeniu między 0,5 a 1 mg/ml. Sposób podawania Roztwór do wlewu Thiotepa Riemser przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć. Przed każdym wlewem i po zakończonym wlewie założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Roztwór do wlewu musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do wlewu wyposażonego w filtr 0,2 µm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działania roztworu.
CHPL leku Thiotepa Riemser, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Usuwanie Produkt leczniczy Thiotepa Riemser jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TEPADINA 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji TEPADINA 400 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TEPADINA 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jeden worek zawiera 200 mg tiotepy. Po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji każdy worek zawiera 709 mg (30,8 mmol) sodu. TEPADINA 400 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jeden worek zawiera 400 mg tiotepy. Po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji każdy worek zawiera 1 418 mg (61,6 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek: biały proszek.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rozpuszczalnik: klarowny roztwór, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych, pH 4,5–7,0.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TEPADINA jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:  z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.  w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego TEPADINA powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy TEPADINA jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego TEPADINA podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
(24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc.(21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc.(21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc.(20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m 2 pc.(13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc.(10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m 2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc.(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m 2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Specjalne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
Powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji trwającej 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Worek należy wyjąć z aluminiowego opakowania wyłącznie bezpośrednio przed użyciem. TEPADINA 200 mg W razie konieczności dawkę produktu leczniczego TEPADINA należy dostosować w zależności określonego zastosowania. Jeśli obliczona dawka wymagana jest większa niż 200 mg, ale mniejsza od wielokrotności tej ilości, użytkownik powinien dodać wymagane mg z fiolek produktu leczniczego TEPADINA za pomocą dedykowanego portu produktu leczniczego TEPADINA 200 mg. Jeśli obliczona dawka wymagana jest mniejsza niż 200 mg, użytkownik musi usunąć zbędne mg w pełni odtworzonego roztworu 1 mg/ml lub ustawić pompę infuzyjną na wymaganą do podania ilość produktu leczniczego wyrażoną w ml. TEPADINA 400 mg W razie konieczności dawkę produktu leczniczego TEPADINA należy dostosować w zależności określonego zastosowania.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
Jeśli obliczona dawka wymagana jest większa niż 400 mg, ale mniejsza od wielokrotności tej ilości, użytkownik powinien dodać wymagane mg z fiolek produktu leczniczego TEPADINA za pomocą dedykowanego portu produktu leczniczego TEPADINA 400 mg. Jeśli obliczona dawka wymagana jest mniejsza niż 400 mg, użytkownik musi usunąć zbędne mg w pełni odtworzonego roztworu 1 mg/ml lub ustawić pompę infuzyjną na wymaganą do podania ilość produktu leczniczego wyrażoną w ml. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dawkowanie
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi. W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt TEPADINA należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). TEPADINA 400 mg zawiera 1 418 mg (61,6 mmol) sodu w worku, co odpowiada 70,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. TEPADINA 200 mg zawiera 709 mg (30,8 mmol) sodu w worku, co odpowiada 35,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Interakcje
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt TEPADINA należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Interakcje
Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i przez rok po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TEPADINA wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropeniaz gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczepprzeciwko gospodarzowi Nadwrażliwość
Zaburzenia endokryno-logiczne Niedoczynność przysadkimózgowej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszonyapetyt Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia Tętniakwewnątrzczaszko wyZaburzenia pozapiramidowe Zaburzeniafunkcji poznawczych Leukoencefalopatia

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Krwotok mózgowy
Zaburzenia oka Zapaleniespojówek Zaćma
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchuOtotoksyczność Szumy uszne
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapalenie mięśniasercowego
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienietętnicze Krwotok Zator
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapaleniepęcherzyków płucnych Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenieprzełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelitagrubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobazarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapaleniepęcherza Problemy z oddawaniem moczu

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
moczowego Oliguria Niewydolność nerek Zapaleniepęcherzamoczowego Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawieniez macicy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobietNiepłodność u mężczyzn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscuwstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błonśluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciałaZwiększeniestężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększeniestężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfer azyZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000 ), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażeniaPosocznica Plamicamałopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem
Zaburzenia krwi i układu chłonnego TrombocytopeniaNeutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowiPrzewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonadNiedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychicznewywołane ogólnym stanem zdrowia
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowy Zaburzenia pamięciNiedowład Ataksja Leukoencefalopatia
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowaNiewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płucKrwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa Niedotlenienie Zatrzymanieoddychania Tętniczenadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błonyśluzowej jamy ustnej Wymioty Zapalenie jelit Niedrożność jelit

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Biegunka Ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona itoksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotocznezapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaZapalenie błon śluzowychBólNiewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: Autologiczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). P rzeżycie wolne od choroby (DFS) : Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności) W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież Autologiczny HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m 2 do 75 l/m 2 , co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N- acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m 2 . Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne populacje Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m 2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Brak Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy TEPADINA jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Worek inaktywowany 2 lata. Po aktywacji worka i rekonstytucji Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć bezpośrednio po aktywacji i rekonstytucji. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego produktu w aktywowanym worku przez do 48 godziny podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez do 6 godziny w temperaturze 25  C. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli odtworzenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Worek należy przechowywać w aluminiowym opakowaniu w celu ochrony przed aktywacją. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TEPADINA 200 mg TEPADINA jest dostarczany w dwukomorowym worku zawierającym 200 mg proszku w jednej komorze i 200 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w drugiej komorze. TEPADINA 400 mg TEPADINA jest dostarczany w dwukomorowym worku zawierającym 400 mg proszku w jednej komorze i 400 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w drugiej komorze. Worek TEPADINA 200 mg i 400 mg jest wykonany z wielowarstwowego kopolimeru blokowego poliolefina/styren i jest zmontowany z trzema przewodami wykonanymi z tego samego materiału zawierającego poliolefinę/styren oraz wyposażony w różne systemy zamykające: - port twist off (polipropylen lub elastomer termoplastyczny); - złącze nip-cap składajace się z zamknięcia luer lock (silikon/poliwęglan) i złącza z nasadką (polipropylen); - port ślepy, który jest stosowany wyłącznie w trakcie produkcji (liofilizacji), jest wykonany z polipropylenu i wyposażony w korek z gumy chlorobutylowej i aluminiowe wieczko typu flip- off.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Każdy worek jest zapakowany w opakowanie aluminiowe. Wielkość opakowania: 1 worek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego TEPADINA Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego TEPADINA, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Aktywacja worka i rekonstytucja Produkt TEPADINA w worku należy rozpuścić w roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Ostateczny odtworzony roztwór uzyskuje się po odłamaniu odrywanej plomby worka dwukomorowego i wymieszaniu zawartości (proszku i rozpuszczalnika) do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Po rekonstytucji z użyciem rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Wolno używać wyłącznie bezbarwnych roztworów, niezawierających cząstek stałych. Modyfikacje dawki obliczone w zależności od dawkowania (punkt 4.2) TEPADINA 200 mg Aby zapewnić podanie właściwej dawki, może być konieczne usunięcie lub dodanie roztworu, w następujący sposób: - usunięcie (jeśli wymagana dawka jest mniejsza niż 200 mg) w razie potrzeby usunąć odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji (1 mg/ml) za pomocą strzykawki z podziałką, korzystając z portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania) lub ustawić pompę infuzyjną na ilość produktu leczniczego, która ma zostać podana w ml; - dodanie (jeśli wymagana dawka jest większa niż 200 mg) odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji z fiolek produktu leczniczego TEPADINA 15 mg lub 100 mg (10 mg/ml) należy przenieść do worka infuzyjnego produktu leczniczego TEPADINA 200 mg za pomocą dedykowanego portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dane farmaceutyczne
TEPADINA 400 mg Aby zapewnić podanie właściwej dawki, może być konieczne usunięcie lub dodanie roztworu, w następujący sposób: - usunięcie (jeśli wymagana dawka jest mniejsza niż 400 mg) w razie potrzeby usunąć odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji (1 mg/ml) za pomocą strzykawki z podziałką, korzystając z portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania) lub ustawić pompę infuzyjną na ilość produktu leczniczego, która ma zostać podana w ml; - dodanie (jeśli wymagana dawka jest większa niż 400 mg) odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji z fiolek produktu leczniczego TEPADINA 15 mg lub 100 mg (10 mg/ml) należy przenieść do worka infuzyjnego produktu leczniczego TEPADINA 400 mg za pomocą dedykowanego portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania). Sposób podawania Roztwór do infuzji TEPADINA przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działanie roztworu. Usuwanie odpadów Produkt leczniczy TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TEPADINA 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji TEPADINA 400 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TEPADINA 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jeden worek zawiera 200 mg tiotepy. Po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji każdy worek zawiera 709 mg (30,8 mmol) sodu. TEPADINA 400 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Jeden worek zawiera 400 mg tiotepy. Po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji każdy worek zawiera 1 418 mg (61,6 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek: biały proszek.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Rozpuszczalnik: klarowny roztwór, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych, pH 4,5–7,0.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TEPADINA jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi:  z napromienianiem całego ciała lub bez, jako leczenie kondycjonujące przed allogenicznym lub autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation – HPCT) w chorobach układu krwiotwórczego u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci.  w leczeniu guzów litych u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, kiedy właściwym leczeniem jest chemioterapia wysokodawkowa z następowym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego TEPADINA powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dawkowanie Produkt leczniczy TEPADINA jest stosowany w różnych dawkach, w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego lub guzami litymi przed HPCT. Dawkowanie produktu leczniczego TEPADINA podano dla pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w zależności od typu HPCT (autologiczny lub allogeniczny) i choroby. Dorośli AUTOLOGICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
(24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 300 mg/m 2 pc./dobę (8,10 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 900 mg/m 2 pc. (24,32 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO (OUN) Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 2 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc.(21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
RAK SUTKA Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m 2 pc./dobę (3,24 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 do 5 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 800 mg/m 2 pc.(21,62 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (3,38 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 3 do 4 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc.(20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
RAK JAJNIKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed autologicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 500 mg/m 2 pc.(13,51 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. GUZY ZARODKOWE Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (4,05 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (6,76 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 750 mg/m 2 pc. (20,27 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. CHŁONIAK Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc.(10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. SZPICZAK MNOGI Zalecana dawka wynosi 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 185 mg/m 2 pc. (5 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 481 mg/m 2 pc./dobę (13 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 2 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 555 mg/m 2 pc.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi 370 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 370 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Dzieci i młodzież AUTOLOGICZNY HPCT Guzy lite Zalecana dawka w leczeniu guzów litych wynosi od 150 mg/m 2 pc./dobę (6 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 do 3 kolejnych dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
GUZY OUN Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) do 350 mg/m 2 pc./dobę (14 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed autologicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 1 050 mg/m 2 pc. (42 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. ALLOGENICZNY HPCT Choroby układu krwiotwórczego Zalecana dawka w chorobach układu krwiotwórczego wynosi od 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci jednej lub dwóch infuzji na dobę podawanych przez 1 do 3 kolejnych dni przed allogenicznym HPCT w zależności od schematu leczenia skojarzonego z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc.(15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
BIAŁACZKA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. TALASEMIA Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m 2 pc./dobę (8 mg/kg mc./dobę) do 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. OPORNA CYTOPENIA Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 3 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 375 mg/m 2 pc. (15 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
CHOROBY GENETYCZNE Zalecana dawka wynosi 125 mg/m 2 pc./dobę (5 mg/kg mc./dobę) w pojedynczej infuzji na dobę podawanej przez 2 kolejne dni przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATA Zalecana dawka wynosi 250 mg/m 2 pc./dobę (10 mg/kg mc./dobę) w postaci dwóch infuzji na dobę podanych przed allogenicznym HPCT, bez przekraczania całkowitej maksymalnej dawki łącznej 250 mg/m 2 pc. (10 mg/kg mc.) w całym okresie leczenia kondycjonującego. Specjalne populacje Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u osób z zaburzeniami czynności nerek. Tiotepa i jej metabolity są w niewielkim stopniu wydalane z moczem, dlatego u osób z niewydolnością nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku przemijających zmian parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących oceny stosowania tiotepy u osób w podeszłym wieku. Jednak w badaniach klinicznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat stosowano takie same dawki łączne, jak u innych pacjentów. Nie było potrzeby modyfikacji dawki. Sposób podawania Produkt TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia w postaci infuzji trwającej 2–4 godziny przy użyciu cewnika umieszczonego w żyle centralnej. Worek należy wyjąć z aluminiowego opakowania wyłącznie bezpośrednio przed użyciem. TEPADINA 200 mg W razie konieczności dawkę produktu leczniczego TEPADINA należy dostosować w zależności określonego zastosowania. Jeśli obliczona dawka wymagana jest większa niż 200 mg, ale mniejsza od wielokrotności tej ilości, użytkownik powinien dodać wymagane mg z fiolek produktu leczniczego TEPADINA za pomocą dedykowanego portu produktu leczniczego TEPADINA 200 mg. Jeśli obliczona dawka wymagana jest mniejsza niż 200 mg, użytkownik musi usunąć zbędne mg w pełni odtworzonego roztworu 1 mg/ml lub ustawić pompę infuzyjną na wymaganą do podania ilość produktu leczniczego wyrażoną w ml. TEPADINA 400 mg W razie konieczności dawkę produktu leczniczego TEPADINA należy dostosować w zależności określonego zastosowania.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli obliczona dawka wymagana jest większa niż 400 mg, ale mniejsza od wielokrotności tej ilości, użytkownik powinien dodać wymagane mg z fiolek produktu leczniczego TEPADINA za pomocą dedykowanego portu produktu leczniczego TEPADINA 400 mg. Jeśli obliczona dawka wymagana jest mniejsza niż 400 mg, użytkownik musi usunąć zbędne mg w pełni odtworzonego roztworu 1 mg/ml lub ustawić pompę infuzyjną na wymaganą do podania ilość produktu leczniczego wyrażoną w ml. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Przypadkowy kontakt z tiotepą może wywołać reakcje miejscowe. Dlatego podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się zakładanie rękawic ochronnych. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie obmyć skórę wodą i mydłem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne stosowanie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze i szczepionkami zawierającymi żywe wirusy i bakterie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskutek leczenia tiotepą w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem dochodzi do głębokiej mielosupresji, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub którekolwiek z tych objawów łącznie. Podczas leczenia i aż do momentu wyzdrowienia należy wykonywać częste badania morfologii krwi z oceną liczby krwinek białych i płytek krwi. W zależności od wskazań klinicznych należy stosować przetoczenia płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Podczas leczenia tiotepą i przez okres co najmniej 30 dni po przeszczepie zaleca się codzienne oznaczanie liczby krwinek białych i płytek krwi. W okresie neutropenii należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwko zakażeniom (bakteryjnym, grzybiczym, wirusowym) w profilaktyce i leczeniu zakażeń.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotepy u pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u osób z ciężką niewydolnością wątroby. Podczas leczenia takich pacjentów, po przeszczepie zaleca się regularne monitorowanie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny w surowicy w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. U pacjentów po przebytej radioterapii przewyższającej trzy cykle chemioterapii lub równoważnej bądź u osób po przeszczepie komórek macierzystych może wystąpić zwiększone ryzyko choroby zarostowej żył wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznanymi chorobami serca, a podczas stosowania tiotepy należy regularnie monitorować czynność serca.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami nerek, a podczas leczenia za pomocą tiotepy okresowo monitorować czynność nerek. Tiotepa może wywierać toksyczny wpływ na płuca, który może się nakładać na działania innych leków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze napromienianie mózgu lub czaszki i rdzenia kręgowego może przyczyniać się do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych (np. encefalopatia). Należy poinformować pacjenta o zwiększonym ryzyku rozwoju nowotworów wtórnych wskutek stosowania tiotepy, która jest znanym czynnikiem rakotwórczym u ludzi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionek przeciwko żółtej febrze), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz punkt 4.5). Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt TEPADINA należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować kliniczny stan pacjenta (patrz punkt 4.5). Podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia i nie powinni płodzić potomstwa w okresie leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). TEPADINA 400 mg zawiera 1 418 mg (61,6 mmol) sodu w worku, co odpowiada 70,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. TEPADINA 200 mg zawiera 709 mg (30,8 mmol) sodu w worku, co odpowiada 35,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Specyficzne interakcje z tiotepą Nie należy podawać żywych szczepionek bakteryjnych i wirusowych pacjentom leczonym chemioterapeutykami immunosupresyjnymi, a pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące. Wydaje się, że tiotepa jest metabolizowana z udziałem CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie leku z inhibitorami CYP2B6 (na przykład klopidogrel i tyklopidyna) lub CYP3A4 (na przykład azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i inhibitory proteazy) może prowadzić do zwiększenia stężenia tiotepy w osoczu i potencjalnego zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne podawanie induktorów cytochromu P450 (takich jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital) może prowadzić do zwiększenia metabolizmu tiotepy i w rezultacie do podwyższenia stężenia jej aktywnego metabolitu w osoczu.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i może przez to potencjalnie zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych z udziałem CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawirenz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje metaboliczną konwersję cyklofosfamidu do jego aktywnej postaci 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Zatem podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych produktów leczniczych należy monitorować stan kliniczny pacjenta. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami Szczepionka przeciwko żółtej febrze: ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby wywołanej szczepieniem.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Ogólnie rzecz biorąc, żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym immunosupresyjny lek chemioterapeutyczny i muszą upłynąć co najmniej trzy miesiące pomiędzy zakończeniem leczenia a szczepieniem. Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Żywe szczepionki atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze): ryzyko ogólnoustrojowej, możliwie śmiertelnej choroby. Ryzyko zwiększa się u osób, u których z powodu choroby podstawowej doszło już do immunosupresji. Jeśli to możliwe, w zastępstwie należy zastosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (poliomyelitis). Fenytoina: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym przez cytotoksyczny produkt leczniczy lub ryzyko zwiększenia toksyczności i utraty skuteczności cytotoksycznego produktu leczniczego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie należy rozważyć Cyklosporyna, takrolimus: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkilujące środki chemioterapeutyczne, takie jak tiotepa, hamują aktywność pseudocholinoesterazy w osoczu o 35–70%. Działanie sukcynylocholiny może być wydłużone o 5 do 15 minut. Tiotepy nie wolno stosować równocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba produkty lecznicze są obecne w tym samym schemacie leczenia kondycjonującego. Produkt TEPADINA należy podawać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tiotepy z innymi lekami mielosupresyjnymi lub mielotoksycznymi (takimi jak cyklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może zwiększać ryzyko niepożądanych działań hematologicznych z powodu nakładających się profilów toksyczności tych produktów leczniczych. Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych W chorobach nowotworowych, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepicy, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Ze względu na wysoką zmienność osobniczą stanu koagulacji podczas choroby nowotworowej i możliwe interakcje pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapeutykami przeciwnowotworowymi, w przypadku podjęcia decyzji o leczeniu pacjenta doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy zwiększyć częstość oznaczania wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni dopuścić do spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i przez rok po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tiotepy u kobiet w okresie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że podobnie jak większość środków alkilujących, tiotepa wywołuje obumieranie zarodka i płodu oraz powstawanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Dlatego tiotepa jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotepa przenika do mleka ludzkiego. Z powodu właściwości farmakologicznych i potencjalnej toksyczności dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Podobnie jak większość środków alkilujących tiotepa może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni postarać się o kriokonserwację nasienia (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TEPADINA wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe, że niektóre działania niepożądane tiotepy, takie jak zawroty głowy, bóle głowy i niewyraźne widzenie, mogą zaburzać te czynności.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tiotepy zostało ocenione podczas przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w opublikowanych danych z badań klinicznych. W tych badaniach tiotepa była stosowana u łącznie 6 588 pacjentów dorosłych i 902 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Ciężkie działania toksyczne dotyczące układu hematologicznego, wątroby i układu oddechowego zostały uznane za spodziewane skutki leczenia kondycjonującego i procesu przeszczepu. Obejmują one zakażenia i chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane z leczeniem, były głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności, zwłaszcza w przypadku allogenicznych HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania różnych schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę to: zakażenia, cytopenia, ostra GVHD, przewlekła GVHD, zaburzenia żołądka i jelit, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie błon śluzowych. Leukoencefalopatia U pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci, którzy wcześniej byli wielokrotnie poddawani chemioterapii, w tym leczeniu metotreksatem i radioterapią, po leczeniu tiotepą stwierdzano przypadki leukoencefalopatii, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dorośli Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dorosłych pacjentów częściej niż w pojedynczych przypadkach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica Zespół wstrząsu toksycznego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Leukopenia Trombocytopenia Neutropeniaz gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Przewlekła choroba przeszczepprzeciwko gospodarzowi Nadwrażliwość
Zaburzenia endokryno-logiczne Niedoczynność przysadkimózgowej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zmniejszonyapetyt Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Zaburzenia stanu psychicznego Niepokój Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowy Niewyraźne widzenie Encefalopatia Drgawki Zaburzenia czucia Tętniakwewnątrzczaszko wyZaburzenia pozapiramidowe Zaburzeniafunkcji poznawczych Leukoencefalopatia

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Krwotok mózgowy
Zaburzenia oka Zapaleniespojówek Zaćma
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchuOtotoksyczność Szumy uszne
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca Tachykardia Niewydolność serca Kardiomiopatia Zapalenie mięśniasercowego
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk limfatyczny Nadciśnienietętnicze Krwotok Zator
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Idiopatyczne zapalenie płuc Krwawienia z nosa Obrzęk płuc Kaszel Zapaleniepęcherzyków płucnych Niedotlenienie
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błony śluzowej jamy ustnej Zapalenieprzełyku Wymioty Biegunka Niestrawność Ból brzucha Zapalenie jelit Zapalenie jelitagrubego Zaparcie Perforacja przewodu pokarmowego Niedrożność jelit Owrzodzenie przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobazarostowa żył wątrobowych Powiększenie wątrobyŻółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Rumień Zaburzenia pigmentacji Erytrodermia łuszczycowa Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznejmartwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapaleniepęcherza Problemy z oddawaniem moczu

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
moczowego Oliguria Niewydolność nerek Zapaleniepęcherzamoczowego Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Brak plemników w ejakulacie Brak miesiączki Krwawieniez macicy Objawy menopauzalne Niepłodność u kobietNiepłodność u mężczyzn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Osłabienie Dreszcze Obrzęki uogólnione Stan zapalny w miejscuwstrzyknięcia Ból w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błonśluzowych Niewydolność wielonarządowa Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciałaZwiększeniestężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności amylazy we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększeniestężenia mocznika we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransfer azyZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Poniżej, według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania, zestawiono działania niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem kondycjonującym zawierającym tiotepę, które były zgłaszane u dzieci i młodzieży częściej niż w pojedynczych przypadkach. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000 ), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zwiększona podatność na zakażeniaPosocznica Plamicamałopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy) Wtórny nowotwór złośliwy związanyz leczeniem
Zaburzenia krwi i układu chłonnego TrombocytopeniaNeutropenia z gorączką Niedokrwistość PancytopeniaGranulocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowiPrzewlekła choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi
Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność przysadki mózgowej Niedorozwój gonadNiedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia stanu psychicznego Zaburzenia psychicznewywołane ogólnym stanem zdrowia
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Encefalopatia DrgawkiKrwotok mózgowy Zaburzenia pamięciNiedowład Ataksja Leukoencefalopatia
Zaburzenia ucha i błędnika Osłabienie słuchu
Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca Niewydolność sercowo-naczyniowaNiewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Krwotok Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Zapalenie pęcherzyków płucnych Idiopatyczne zapalenie płucKrwotok płucny Obrzęk płuc Krwawienia z nosa Niedotlenienie Zatrzymanieoddychania Tętniczenadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit NudnościZapalenie błonyśluzowej jamy ustnej Wymioty Zapalenie jelit Niedrożność jelit

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana
Biegunka Ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba zarostowa żył wątrobowych Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka RumieńŁuszczenie się skóry Zaburzenia pigmentacji Ciężkie, toksyczne reakcje skórne, w tym przypadki zespołu Stevensa- Johnsona itoksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zahamowanie wzrostu
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia pęcherza moczowego Niewydolność nerek Krwotocznezapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania GorączkaZapalenie błon śluzowychBólNiewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenieaktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zaburzenia elektrolitowe we krwiWydłużenie czasu protrombinowego

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego z przedawkowaniem leku. Najważniejsze działania niepożądane spodziewane w przypadku przedawkowania to ablacja szpiku kostnego i pancytopenia. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie tiotepy. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować skuteczne środki podtrzymujące w zależności od wskazań leczniczych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, kod ATC: L01AC01 Mechanizm działania Tiotepa jest wieloczynnym środkiem cytotoksycznym związanym pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Uważa się, że działanie radiomimetyczne tiotepy występuje poprzez uwolnienie rodników imin etylenowych, w wyniku czego, podobnie jak w przypadku radioterapii, dochodzi do rozerwania wiązań DNA np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania pomiędzy podstawą purynową i cukrem i uwolnienie alkilowanej guaniny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kondycjonujące musi prowadzić do zmniejszenia liczby komórek nowotworowych i w idealnym przypadku do eradykacji choroby. Tiotepa doprowadza do ablacji szpiku, ponieważ jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia istotne zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W allogenicznym HPCT leczenie kondycjonujące musi doprowadzić do immunosupresji i ablacji szpiku w stopniu wystarczającym do uniknięcia odrzucenia przeszczepu przez gospodarza. Z powodu silnych właściwości mieloablacyjnych tiotepa zwiększa immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy i w ten sposób umacnia przeszczep; kompensuje to utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Jako środek alkilujący tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek guza in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Z powodu braku toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększenia dawki powyżej dawki mielotoksycznej, tiotepę stosuje się od dziesięcioleci w skojarzeniu z innymi chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi przed autologicznym i allogenicznym HPCT.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowano wyniki opublikowanych badań klinicznych, stanowiące poparcie skuteczności tiotepy: Autologiczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wynosi 43% po pięciu latach, co potwierdza, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HTCP stanowią skuteczną strategię leczenia u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano 60% lub mniejszy odsetek nawrotów po ponad roku, co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności. W niektórych ocenionych schematach leczenia kondycjonującego obserwowano także mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po pięciu latach. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wykazano wartości RRM w zakresie 2,5%–29%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 21% po roku, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Guzy lite Przeszczep: Udowodniono mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Odsetki zgłaszane w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano mniejszy niż 60% odsetek nawrotów po ponad roku, co jest uznawane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności leku.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W niektórych przypadkach wykazano 35% i 45% wskaźniki nawrotu, odpowiednio po 5 i 6 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie wyniosło od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : Wartości RRM wyniosły od 0% do 2%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 7,4%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w autologicznych HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego (92–100%) i uznano, że doszło do nich w spodziewanym czasie. Zatem można uznać, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę prowadzą do ablacji szpiku kostnego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GvHD (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): we wszystkich ocenionych schematach leczenia kondycjonującego odsetki występowania ostrej GvHD w stopniu III-IV były niskie (od 4% do 24%). P rzeżycie wolne od choroby (DFS) : Odsetki zgłaszane po okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznych HPCT są skuteczne w leczeniu pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę wykazano niższy niż 40% odsetek nawrotów (co zostało uznane przez lekarzy za próg potwierdzenia skuteczności) W niektórych przypadkach wykazano niższe niż 40% wskaźniki nawrotu również po 5 i po 10 latach. Ogólne przeżycie: Ogólne przeżycie mieściło się w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) : wykazano niskie wartości, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w allogenicznych HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego. Dzieci i młodzież Autologiczny HPCT Guzy lite Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Przeżycie wolne od choroby (DFS): DFS mieściło się w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy. Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka, wyniki DFS potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po autologicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z guzami litymi. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12–57 miesiącach.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu nawrotu choroby lub źle rokujących guzów litych, wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 26,7%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 18%, co potwierdza bezpieczeństwo schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę w autologicznych HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi. Allogeniczny HPCT Choroby układu krwiotwórczego Przeszczep: Przeszczepy wykonano we wszystkich ocenianych schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę ze skutecznością sięgającą 96%–100%. Poprawa hematologiczna wystąpiła w oczekiwanym czasie. Przeżycie wolne od choroby (DFS): Wykazano 40%–75% DFS w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki DSF potwierdzają, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające tiotepę po allogenicznym HPCT są skuteczne w leczeniu dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego. Nawrót choroby : We wszystkich schematach leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę obserwowano odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%. Wyniki te potwierdzają skuteczność schematów leczenia kondycjonującego zawierających tiotepę we wszystkich chorobach układu krwiotwórczego. Ogólne przeżycie (OS): Ogólne przeżycie wyniosło od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) i śmiertelność związana z przeszczepem (TRM): Wartości RRM wyniosły od 0% do 2,5%. Wartości TRM mieściły się w zakresie od 0% do 30%, co potwierdza bezpieczeństwo leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę w allogenicznych HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie tiotepy z przewodu pokarmowego jest niepewne: niestała kwasowość wyklucza doustne podawanie tiotepy. Dystrybucja Tiotepa jest środkiem o wysokiej lipofilności. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają modelowi dwukompartmentowemu z fazą szybkiej dystrybucji. Objętość dystrybucji tiotepy jest duża i wynosi od 40,8 l/m 2 do 75 l/m 2 , co oznacza dystrybucję w całkowitej ilości wody w organizmie. Wydaje się, że objętość dystrybucji tiotepy jest niezależna od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; wykryto nieistotne wiązanie tiotepy z gamaglobulinami i minimalne wiązanie z albuminami (10–30%). Po podaniu dożylnym ekspozycja OUN na produkt leczniczy jest prawie taka sama jak ta uzyskana w osoczu; średni stosunek wartości AUC w OUN do wartości AUC w osoczu dla tiotepy wynosi 0,93.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia TEPA, pierwszego wykrytego aktywnego metabolitu tiotepy, w OUN i osoczu przewyższają stężenia składnika macierzystego. Metabolizm Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity wykryto w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Te metabolity to czynne środki alkilujące, ale znaczenie, jakie odgrywają w aktywności przeciwnowotworowej tiotepy, jest nadal niewyjaśnione. Tiotepa ulega desulfuryzacji oksydacyjnej w układzie enzymatycznym cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego czynnego metabolitu – TEPA (trietylenofosforamid). Ogólna ilość wydalonej tiotepy i jej wykrytych metabolitów wynosi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co świadczy o obecności innych metabolitów alkilujących. Podczas konwersji koniugatów GSH do koniugatów N- acetylocysteiny wytwarzane są GSH, cysteinyloglicyna i koniugaty cysteiny.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity te nie są wykrywane w moczu i, jeśli są wytwarzane, są prawdopodobnie wydalane z żółcią lub jako metabolity pośrednie szybko przekształcane do kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Eliminacja Całkowity klirens tiotepy wynosi od 11,4 do 23,2 l/h/m 2 . Okres półtrwania wynosi od 1,5 do 4,1 godziny. Wszystkie wykryte metabolity: TEPA, monochlorotepa i tiotepa-kwas merkapturanowy są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem jest niemal całkowicie zakończone odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie odzyskiwanie tiotepy i jej metabolitów z moczu wynosi 0,5% dla niezmienionego produktu leczniczego i monochlorotepa i 11% dla TEPA i kompleksu tiotepa-kwas merkapturanowy. Liniowość lub nieliniowość Nie potwierdzono jednoznacznie nasycenia mechanizmów klirensu metabolicznego w przypadku dużych dawek tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne populacje Dzieci i młodzież Wydaje się, że farmakokinetyka dużych dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m 2 lub u osób dorosłych otrzymujących podobne dawki leku. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności nerek na eliminację tiotepy. Zaburzenia czynności wątroby Nie zbadano wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i eliminację tiotepy.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym. Wykazano genotoksyczość tiotepy in vitro i in vivo i działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Wykazano szkodliwy wpływ tiotepy na rozrodczość i spermatogenezę u samców myszy oraz na czynność jajników u samic myszy. Lek powodował powstawanie wad rozwojowych u myszy i szczurów i obumieranie płodów u królików. Działania te obserwowano w dawkach mniejszych niż stosowane u ludzi.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Brak Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy TEPADINA jest niestabilny w środowisku kwaśnym. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Worek inaktywowany 2 lata. Po aktywacji worka i rekonstytucji Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć bezpośrednio po aktywacji i rekonstytucji. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego produktu w aktywowanym worku przez do 48 godziny podczas przechowywania w temperaturze 2°C–8°C i przez do 6 godziny w temperaturze 25  C. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Produktu zwykle nie należy przechowywać dłużej niż określono powyżej, nawet jeśli odtworzenie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Worek należy przechowywać w aluminiowym opakowaniu w celu ochrony przed aktywacją. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TEPADINA 200 mg TEPADINA jest dostarczany w dwukomorowym worku zawierającym 200 mg proszku w jednej komorze i 200 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w drugiej komorze. TEPADINA 400 mg TEPADINA jest dostarczany w dwukomorowym worku zawierającym 400 mg proszku w jednej komorze i 400 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w drugiej komorze. Worek TEPADINA 200 mg i 400 mg jest wykonany z wielowarstwowego kopolimeru blokowego poliolefina/styren i jest zmontowany z trzema przewodami wykonanymi z tego samego materiału zawierającego poliolefinę/styren oraz wyposażony w różne systemy zamykające: - port twist off (polipropylen lub elastomer termoplastyczny); - złącze nip-cap składajace się z zamknięcia luer lock (silikon/poliwęglan) i złącza z nasadką (polipropylen); - port ślepy, który jest stosowany wyłącznie w trakcie produkcji (liofilizacji), jest wykonany z polipropylenu i wyposażony w korek z gumy chlorobutylowej i aluminiowe wieczko typu flip- off.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Każdy worek jest zapakowany w opakowanie aluminiowe. Wielkość opakowania: 1 worek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego TEPADINA Należy stosować się do procedur właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Podobnie jak w przypadku innych substancji cytotoksycznych należy zachować ostrożność podczas podawania i przygotowywania roztworu produktu leczniczego TEPADINA, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Przypadkowy kontakt z lekiem tiotepa może wywołać reakcje miejscowe. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic ochronnych.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skórę wodą i mydłem. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu roztworu tiotepy z błonami śluzowymi, należy je natychmiast dokładnie spłukać dużą ilością wody. Aktywacja worka i rekonstytucja Produkt TEPADINA w worku należy rozpuścić w roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Ostateczny odtworzony roztwór uzyskuje się po odłamaniu odrywanej plomby worka dwukomorowego i wymieszaniu zawartości (proszku i rozpuszczalnika) do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Po rekonstytucji z użyciem rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera 1 mg tiotepy. Wolno używać wyłącznie bezbarwnych roztworów, niezawierających cząstek stałych. Modyfikacje dawki obliczone w zależności od dawkowania (punkt 4.2) TEPADINA 200 mg Aby zapewnić podanie właściwej dawki, może być konieczne usunięcie lub dodanie roztworu, w następujący sposób: - usunięcie (jeśli wymagana dawka jest mniejsza niż 200 mg) w razie potrzeby usunąć odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji (1 mg/ml) za pomocą strzykawki z podziałką, korzystając z portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania) lub ustawić pompę infuzyjną na ilość produktu leczniczego, która ma zostać podana w ml; - dodanie (jeśli wymagana dawka jest większa niż 200 mg) odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji z fiolek produktu leczniczego TEPADINA 15 mg lub 100 mg (10 mg/ml) należy przenieść do worka infuzyjnego produktu leczniczego TEPADINA 200 mg za pomocą dedykowanego portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania).
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
TEPADINA 400 mg Aby zapewnić podanie właściwej dawki, może być konieczne usunięcie lub dodanie roztworu, w następujący sposób: - usunięcie (jeśli wymagana dawka jest mniejsza niż 400 mg) w razie potrzeby usunąć odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji (1 mg/ml) za pomocą strzykawki z podziałką, korzystając z portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania) lub ustawić pompę infuzyjną na ilość produktu leczniczego, która ma zostać podana w ml; - dodanie (jeśli wymagana dawka jest większa niż 400 mg) odpowiednią objętość roztworu po rekonstytucji z fiolek produktu leczniczego TEPADINA 15 mg lub 100 mg (10 mg/ml) należy przenieść do worka infuzyjnego produktu leczniczego TEPADINA 400 mg za pomocą dedykowanego portu luer (Etap 5 w instrukcji użycia zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania). Sposób podawania Roztwór do infuzji TEPADINA przed podaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek. Roztwory zawierające osad należy usunąć.
CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Przed każdą infuzją i po zakończonej infuzji założony cewnik należy przepłukać około 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań. Roztwór do infuzji musi być podawany pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 μm. Filtrowanie nie ma wpływu na siłę działanie roztworu. Usuwanie odpadów Produkt leczniczy TEPADINA jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myleran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg busulfanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „GX EF3” po jednej stronie i „M” po drugiej stronie.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia paliatywnego przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej. Produkt leczniczy Myleran skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością. Produkt leczniczy Myleran może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6). Dawkowanie Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego. Dorośli U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600 mg/m2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem (patrz punkt 5.2). Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych. Przewlekła białaczka szpikowa: Indukcja remisji u dorosłych Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu. Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Produkt leczniczy Myleran można podawać w pojedynczej dawce.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej. Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15-25 x 109/L, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 109/L lub płytek krwi poniżej 100 x 109/L wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące u dorosłych Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 109/L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby. Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 - 15 x 109/L. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.5 i 4.8). Dzieci i młodzież Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci. Produkt leczniczy Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia-dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia-ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba. Czerwienica prawdziwa Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji. W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi. Mielofibroza Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia. Nadpłytkowość samoistna Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 109/L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 109/L. Pacjenci otyli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii. Produkt leczniczy Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej. Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność. Produkt leczniczy Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Busulfan jest głównie metabolizowany przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dawek konwencjonalnych Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Patrz punkt 6.6. 5. Genotoksyczność Produkt leczniczy Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Mutagenność W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Rakotwórczość W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem - WHO) zakwalifikowała produkt leczniczy Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka. Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych. Zwiększa się liczba dowodów na to, że produkt leczniczy Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym produkt leczniczy Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania. Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3), należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Oogeneza i spermatogeneza Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływać niepłodność.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6, podpunkt „Wpływ na płodność” oraz punkt 4.8). Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80%. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek z partnerów. Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki. Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie produktu leczniczego w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały produkt leczniczy Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na produkt leczniczy w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy busulfan i jego metabolity są przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran. Płodność Produkt leczniczy Myleran może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz do zahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobiet busulfan może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożność osiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. Może też wywoływać niepłodność, azoospermię i zanik jąder u mężczyzn, otrzymujących busulfan (patrz punkty 4.8 i 5.3).
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem busulfanu lub busulfanu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią i, w szczególności, małopłytkowości?
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Przy dużej dawce: napady drgawkowe (patrz punkty 4.4 i 4.5) Bardzo rzadko: Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki (zgłaszane po przeszczepieniu szpiku kostnego, poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach) Zaburzenia serca Często: Po zastosowaniu dużych dawek: tamponada serca u pacjentów z talasemi? Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: idiopatyczne zapalenie płuc Często: Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej Rzadko: Przy dawkach konwencjonalnych: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, które można złagodzić stosując dawki podzielone.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Suchość w jamie ustnej Częstość nieznana: Hipoplazja zębów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: hiperbilirubinemia, żółtaczka, żylno-okluzyjna choroba wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5) i zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwica wątroby Rzadko: Żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, przy dawkach konwencjonalnych. Zwłóknienie dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie po zastosowaniu dużych dawek, przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania) Rzadko: Łysienie podczas stosowania dawek konwencjonalnych, reakcje skórne takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: zespół Sjögrena Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko: U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce po leczeniu dużymi dawkami busulfanu popromienne uszkodzenia skóry są bardziej nasilone Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Po zastosowaniu dużych dawek: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego w przypadku stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym zaburzenia dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan. Niezbyt często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. Bardzo rzadko: Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Dysplazja * Opis wybranych działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek konwencjonalnych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami nieprawidłowej czynności płuc.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5). Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe. Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek konwencjonalnych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienie występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrz „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu. U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczego Myleran, jest mielosupresja (patrz punkt 4.8). Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz pancytopenia. Postępowanie Nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważ istnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu. Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej. Ponieważ busulfan metabolizowany jest na drodze sprzęgania z glutationem, można rozważyć podawanie egzogennego glutationu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, środki alkilujące, alkilosulfoniany; kod ATC L01AB01. Mechanizm działania Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym - dwufunkcyjnym środkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo, że nie powoduje wyleczenia, produkt leczniczy Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktem leczniczym Myleran są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%). Pole powierzchni pod krzywą stężeń (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) busulfanu wykazują liniową zależność od dawki. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg AUC i Cmax busulfanu wynosiły odpowiednio 125±17 nanogramów•h/mL i 28±5 nanogramów/mL. Odstęp czasu pomiędzy podaniem busulfanu a wykryciem go w osoczu wynosił do 2 godzin. Stosowanie dużych dawek Produkt leczniczy oznaczano stosując chromatografię gazowo-cieczową z użyciem detektora z wychwytem elektronów lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC). U dorosłych po doustnym zastosowaniu dużych dawek busulfanu (1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni) AUC i Cmax wykazywały znaczną zmienność i wynosiły odpowiednio 8260 nanogramów.h/mL (zakres 2484 do 21090) i 1047 nanogramów/mL (zakres 295 do 2558) podczas stosowania metody HPLC oraz 6135 nanogramów.h/mL (zakres 3978 do 12304) i 1980 nanogramów/mL (zakres 894 do 3800) podczas stosowania chromatografii gazowej.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji busulfanu o dorosłych wynosi 0,64±0,12 L/kg. U pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykazano obecność produktu leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do stężeń notowanych w osoczu. Średni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosi 1,3 : 1. Stosunek stężenia produktu leczniczego w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,1 : 1. Odnotowano następujące, bardzo zróżnicowane wartości odwracalnego wiązania produktu leczniczego z białkami osocza: od statystycznie nieistotnych do około 55%. Stopień trwałego wiązania produktu leczniczego z krwinkami i białkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem, w wątrobie, z udziałem S-transferazy glutationowej.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykryto następujące metabolity produktu leczniczego: 3-hydroksysulfolan, 1-tlenek tetrahydrotiofenu oraz sulfolan. Eliminacja Końcowy okres półtrwania busulfanu wynosi od 2,3 do 2,8 godzin. Klirens busulfanu u dorosłych wynosi od 2,4 do 2,6 mL/min/kg mc. Końcowy okres półtrwania busulfanu zmniejsza się po dawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przez busulfan. W niewielkich ilościach (1-2%) busulfan w postaci niezmienionej jest wydalany w moczu. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze oraz wynosi w populacji dzieci i młodzieży od 22% do 120% (średnio 68%). Klirens osoczowy w populacji pediatrycznej jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawkowanie produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmax podobnych do wartości uzyskanych u dorosłych. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowę mniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągało jedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych. Objętość dystrybucji busulfanu w populacji pediatrycznej wynosi 1,15±0,52 L/kg. Po podaniu busulfanu w dawce 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił 1,02 : 1. Natomiast po podaniu busulfanu w dawce 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek ten wynosił 1,39 : 1. Pacjenci otyli Stwierdzono, że otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość, mutagenność W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na bakteriach (test Amesa na salmonellę), grzybach, Drosophila i hodowlach mysich komórek chłoniaka wykazano mutagenne działanie busulfanu. Badania cytogenetyczne in vivo na gryzoniach wykazały zwiększoną częstość występowania aberracji chromosomalnych po leczeniu busulfanem zarówno w komórkach somatycznych jak i rozrodczych. Ograniczone dane z badań nieklinicznych wskazują, że busulfan jest rakotwórczy u zwierząt (patrz punkt 4.4). Toksyczny wpływ na reprodukcję Istnieją dane z badań na zwierzętach, potwierdzające, iż busulfan powoduje wady płodu i działania niepożądane u potomstwa, w tym uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego, małą masę i długość urodzeniową, zaburzenia rozwoju gonad oraz wpływa na płodność. Busulfan wpływa na spermatogenezę u zwierząt eksperymentalnych.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ograniczone badania na samicach wykazują znaczny i nieodwracalny wpływ na płodność, poprzez redukcję liczby oocytów.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Skrobia żelowana Magnezu stearynian Skład otoczki Opadry White OY-S-7322: hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myleran jest dostarczany w butelce ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 25 lub 100 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Jeśli otoczka tabletki nie jest uszkodzona, to dotykanie tabletek jest bezpieczne. Tabletek produktu leczniczego Myleran nie należy dzielić.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran zaleca się postępowanie zgodne z obowiązującymi przepisami, dotyczącymi leków cytotoksycznych. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busilvex 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Klarowny, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Busilvex przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busilvex z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem klasycznego zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie u dorosłych Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu: - w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek. - a następnie podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5). Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-17 lat) Zalecane dawki produktu Busilvex:
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Rzeczywista masa ciała (kg) Busilvex – dawka w mg/kg
< 9 1,0
9 do < 16 1,2
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
16 do 23 1,1
> 23 do 34 0,95
> 34 0,8
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Następnie podaje się: - cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub - melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5). Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m 2 pc.) > 30kg/m 2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie prowadzono badań u chorych z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby : Badania produktu Busilvex oraz busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Busilvex przed podaniem należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Produktu Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busilvex. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu Busilvex należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0g/dl) występowała u 100% pacjentów.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów. Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex (patrz punkt 4.8). W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem Busilvex odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność: busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busilvex.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Publikowane wyniki badań u dorosłych sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia oboma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano w celu zapobiegania drgawkom pacjentom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla produktu Busilvex. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi 5-HT 3 , jak ondansetron i granisetron.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busilvex jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem Busilvex. Płodność Bulsufan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u dorosłych Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft- versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a- GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Ponadto w literaturze można znaleźć doniesienia o zmianach w obrębie rogówki i soczewki u pacjentów leczonych doustnie busulfanem. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, u dorosłych i u dzieci i młodzieży występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100, <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1 000, <1/100).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Lęk Depresja Bezsenność Splątanie Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zawroty głowy Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia rytmu Skurcze dodatkowe

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych HepatomegaliaŻółtaczka Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Dyzuria Oliguria Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężeniakreatyniny
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
* choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku. Badania kliniczne u dorosłych Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem objęto chorych na ostrą białaczkę po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali Busilvex według schematu 16/16 dawek. Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Busilvex. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5x10 9 /l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogennym i (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 10 9 /l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogennych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu Busilvex była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o metabolizmie i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnym wlewie dożylnym leku po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia leku w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji V z wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku. Wydalanie Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Farmakokinetyka liniowa Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego pomiędzy 900 a 1500 µmol/minutę dla AUC. Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanu, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/minutę) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/minutę). Szczególne grupy pacjentów Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h. Schemat dawkowania, opisany w punkcie 4.2, pozwolił na uzyskanie podobnego docelowego AUC niezależnie od wieku dziecka i porównywalnego z ekspozycją osocza dorosłych. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem poziomu bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe obejmowały poważne wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do przygotowania roztworu Busilvex nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych. 6.3 Okres ważności Fiolki : 2 lata Gotowy roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono: - w okresie 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C - w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas wlewu). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć bezpośrednio po rozcieńczeniu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór; warunkiem prawidłowego działania leku jest przestrzeganie czasów przechowywania podanych powyżej oraz rozcieńczanie roztworu w warunkach kontrolowanej i standaryzowanej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu produktu Busilvex. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przejrzystych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych korkiem wykonanym z butylu. Korek umocowany i zabezpieczony jest fioletowym kapslem wykonanym z aluminium. Wielkość opakowania: 8 fiolek w pudełku.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Busilvex Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu produktu Busilvex należy postępować ostrożnie: - zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych - w przypadku kontaktu roztworu Busilvex lub rozcieńczonego roztworu Busilvex ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą Obliczanie ilości produktu Busilvex do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busilvex należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości roztworu produktu Busilvex, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość roztworu Busilvex i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:  Ilość roztworu Busilvex: Y (kg) x D (mg/kg) - = A ml roztworu Busilvex do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka produktu Busilvex (patrz punkt 4.2)  Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu Busilvex) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml roztworu Busilvex do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań). Przygotowanie roztworu do infuzji  Busilvex musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: - obliczona objętość roztworu Busilvex musi zostać pobrana z fiolki - zawartość strzykawki musi zostać wstrzyknięta do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Produkt Busilvex musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do roztworu Busilvex. Roztworu Busilvex nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.  Roztwór po rozcieńczeniu musi zostać dokładnie wymieszany przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Rozcieńczony Busilvex jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdym wlewie, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiego wlewu roztworu Busilvex i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu Busilvex powinna być podana w ciągu dwóch godzin. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do wlewów o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem wlewu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć. Roztworu Busilvex nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu Busilvex. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, bez zmętnień.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zwiększona podatność nazakażenia Posocznica		Zespół wstrząsu toksycznego

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zwiększona podatnośćna zakażenia Posocznica	Plamicamałopłytkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Wtórny nowotwór złośliwy związany z leczeniem

Rzeczywista masa ciała (kg)	Busilvex – dawka w mg/kg
< 9	1,0
9 do < 16	1,2

Układ narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Lęk Depresja Bezsenność	Splątanie	Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy		Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca	Tachykardia	Zaburzenia rytmu	Skurcze dodatkowe

		Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia	komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń		Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka	Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy	Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu	Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku	Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	HepatomegaliaŻółtaczka	Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Świąd Łysienie	Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria Oliguria	Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT	Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

16 do 23	1,1
> 23 do 34	0,95
> 34	0,8

Spis treści

Jak działa tiotepa?

Dostępne postacie leku

Wskazania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Tiotepa – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgInterakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgInterakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgInterakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgInterakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgInterakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Interakcje

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 15 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tepadina, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności