Tezakaftor -przedawkowanie substancji

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała	Rano(1 tabletka)	Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg	50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru	75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

- jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 75 mg - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

- jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Symkevi nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę, którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1. Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby Dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepu i zgonu, zgłaszano u pacjentów z mukowiscydozą z istniejącą wcześniej marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR . Tezakaftor z iwakaftorem (TEZ/IVA) podawany w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli produkt leczniczy TEZ/IVA jest stosowany u tych pacjentów, należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki podwyższonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę i obserwowano je u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. W związku z tym zaleca się przeprowadzanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co trzy miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny > 2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA/TEZ zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem — patrz punkt

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor może być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz punkt 4.5 oraz tabela 2 w punkcie 4.2). Dzieci i młodzież Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych zgodnie ze schematami zawierającymi iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru Induktory CYP3A Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (pole pod krzywą — ang. area under the curve , AUC).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Można się również spodziewać, że ekspozycja na tezakaftor będzie istotnie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykładami silnych induktorów CYP3A są ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie ekspozycji na tezakaftor (mierzonej na podstawie AUC) o 4 razy i zwiększenie AUC iwakaftoru o 15,6 raza. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A są ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Wyniki modelowania farmakokinetycznego opartego na badaniach fizjologicznych sugerowały, że jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, może około dwukrotnie zwiększać ekspozycję na tezakaftor (AUC). Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało trzykrotne zwiększenie AUC iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A są flukonazol, erytromycyna i werapamil. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor i tezakaftor. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Możliwość interakcji skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że tezakaftor jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Tezakaftor nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na tezakaftor ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2- TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp z produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają tezakaftor i iwakaftor Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. CYP3A, digoksyna i inne substraty P-gp Substraty CYP3A Jednoczesne stosowanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem. Digoksyna i inne substraty P-gp Jednoczesne podawanie z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało ekspozycję na digoksynę o 1,3 raza. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innym substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Substraty OATP1B1 Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z pitawastatyną, czyli substratem OATP1B.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Wykazano, że skojarzenie to nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leczenia w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Tezakaftor Brak danych dotyczących wpływu tezakaftoru na płodność u ludzi. Tezakaftor w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Iwakaftor Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor wpływał na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, określonymi na podstawie badań klinicznych III fazy, były ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i podczas leczenia iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła*	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układuprzedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa	bardzo często
Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka	bardzo często
Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem iwakaftoru i tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące od 1042 osób dorosłych i 130 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem przez okres dodatkowych 96 tygodni w dwóch badaniach z powtórnym udziałem badanych, dotyczących długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności (odpowiednio badanie 661-110 i badanie 661-116 część A), były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z udziałem osób dorosłych częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN były podobne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i u pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła odpowiednio 0,2%, 1,0% oraz 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi oraz 0,4%, 1,0% i 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i dwóch pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 × GGN. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do < 40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Podczas 24–tygodniowego, otwartego badania III fazy u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113 część B, n=70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 x GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego pacjenta, który był leczony produktem leczniczym Symkevi, nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN ani nie odstawiono leczenia produktem leczniczym Symkevi z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. U jednego pacjenta przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, a następnie pomyślnie wznowiono leczenie produktem leczniczym Symkevi (postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym w odniesieniu do objawów ze strony układu oddechowego (np.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności i nieprawidłowości oddychania), był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci oraz początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second , ppFEV 1 ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem produktu leczniczego Symkevi i nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX31 Mechanizm działania Tezakaftor jest wybiórczym korektorem CFTR, który wiąże się z pierwszą domeną obejmującą błonę (ang. first membrane spanning domain , MSD-1) białka CFTR. Tezakaftor ułatwia przetwarzanie i transport na poziomie komórkowym normalnych oraz wielu zmutowanych postaci białka CFTR (w tym F508del-CFTR), zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki, co prowadzi do zwiększenia transportu jonów chlorkowych w warunkach in vitro . Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia się kanału CFTR na powierzchni komórki (wpływa na bramkowanie), zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Aby iwakaftor mógł działać, białko CFTR musi być obecne na powierzchni komórki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwakaftor może wzmacniać działanie białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki dzięki tezakaftorowi, prowadząc do dodatkowego zwiększenia transportu jonów chlorkowych w porównaniu z dowolną z tych substancji czynnych podawanych w monoterapii. Substancje czynne w skojarzeniu działają na nieprawidłowe białko CFTR, zwiększając ilość i aktywność białka CFTR na powierzchni komórek i w następstwie zwiększając grubość warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstość ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego w badaniach in vitro (ang. human bronchial epithelial cells , HBE) pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del . Dokładne mechanizmy, dzięki którym tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, są nieznane.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 661-106 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalna wartość p < 0,0001*). W badaniu 661-108 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między iwakaftorem a placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-115 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w trakcie leczenia od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalna wartość p < 0,0001). W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u pacjentów z genotypem F/RF średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych. W badaniu 661-116 część A pacjenci (w wieku co najmniej 6 lat) pochodzili z badań 661-113 część B i 661-115. Zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie obserwowane w badaniu 661-113 część B oraz w badaniu 661-115 utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w poprzedzającym badaniu, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Badanie EKG Ani tezakaftor, ani iwakaftor nie powodują wydłużenia odstępu QTcF u zdrowych pacjentów przy trzykrotności dawki terapeutycznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z tabletkami zawierającymi 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych i młodzieży chorych na mukowiscydozę wykazano w dwóch kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (badanie 661-106 i 661-108) i jednym otwartym badaniu III fazy w fazie przedłużenia (badaniu 661-110).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 661-106 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Randomizacji poddano w sumie 504 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,3 lat), homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR (randomizacja w stosunku 1:1: 248 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 256 pacjentów otrzymujących placebo). W czasie badań przesiewowych procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV 1 ) u pacjentów wynosiła od 40 do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 60,0% (zakres: 27,8% do 96,2%). Badanie 661-108 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 8 tygodni badaniem prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby w 2 okresach i z zastosowaniem 3 opcji leczenia.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacji poddano w sumie 244 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 34,8 lat), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR. Uczestnicy otrzymywali sekwencje leczenia obejmujące produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, iwakaftor i placebo. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła od 40% do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 62,3% (zakres: 34,6% do 93,5%). U pacjentów w badaniach 661-106 i 661-108 kontynuowano standardowe leczenie mukowiscydozy w czasie trwania badania (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli) i kwalifikowali się oni do wzięcia udziału w 96-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badaniu 661-110). U pacjentów potwierdzono genotyp mutacji genu CFTR określonej w protokole i rozpoznanie mukowiscydozy.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z obecnością w wywiadzie kolonizacji przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, takie jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub co najmniej dwoma nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, AP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) bądź wynikami oznaczeń aktywności AspAT lub AlAT ≥ 5 × GGN byli wyłączani z udziału w obu badaniach. Badanie 661-106 W badaniu 661-106 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem spowodowało statystycznie istotną poprawę ppFEV 1 (patrz tabela 5). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi (w skojarzeniu z iwakaftorem) i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie wynosiła 4,0 punkty procentowe (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24 - tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,6 (-1,3; 0,0)	245/2483,4 (2,7; 4,0)
Bezwzględna zmianawartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	4,0 (3,1; 4,8)p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,5 (-1,7; 0,6)	245/2486,3 (5,1; 7,4)
Względna zmiana wartościod początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	6,8 (5,3; 8,3)p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc	Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowanyodsetek zdarzeń rocznie†)	88/256122 (0,99)	62/24878 (0,64)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początkubadania do tygodnia 24. włącznie	Częstość względna (RR)(95% CI)wartość p	0,65 (0,48; 0,88)p=0,0054*

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
BMI
Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25621,12 (2,88)	248/24820,96 (2,95)
	n/N	245/256	237/248
	Wartość zmiany w obrębie	0,12 (0,03;	0,18 (0,08; 0,28)
	grupy oznaczona metodą	0,22)
	najmniejszych kwadratów
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24 (kg/m2)**	(95% CI)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów	0,06 (-0,08; 0,19)
	(95% CI)
	wartość p	p=0,4127#
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początkubadania	n/N Średnia (SD)	256/25669,9 16,6)	248/24870,1 (16,8)
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)**	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,1 (-1,6; 1,4)	246/2485,0 (3,5; 6,5)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	5,1 (3,2; 7,0)Nominalna wartość p<0,0001±
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, płcią, grupą wiekową (<18, ≥18 lat) podczas badania przesiewowego, wartością początkową oraz interakcją pomiędzy wartością początkowej a wizytą przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.†Szacunkowy odsetek występowania zdarzenia na rok obliczono w odniesieniu do 48 tygodni na rok.#Wartość p nieistotna statystycznie.±Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wiązało się z mniejszą częstością występowania w ciągu roku ciężkich zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii (0,29) w porównaniu z placebo (0,54). Częstość względna (ang. rate ratio , RR) w porównaniu z placebo wynosiła 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających dożylnej antybiotykoterapii była mniejsza w grupie terapeutycznej niż w grupie placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji była zbliżona w obu grupach terapeutycznych (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801). Wskaźnik BMI wzrósł w obu grupach terapeutycznych (produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: 0,18 kg/m 2 ; placebo: 0,12 kg/m 2 ).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między terapiami w zakresie średniej zmiany BMI od początku badania do tygodnia 24. wynosząca 0,06 kg/m 2 (95% CI: -0,08; 0,19) nie była statystycznie istotna ( p = 0,4127). W ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (miara objawów ze strony układu oddechowego występujących u pacjentów chorych na mukowiscydozę, w tym kaszlu, wytwarzania plwociny i trudności w oddychaniu), odsetek pacjentów ze wzrostem wyniku o co najmniej 4 punkty od początku badania do tygodnia 24. (minimalna klinicznie istotna różnica) wynosił 51,1% w przypadku produktu leczniczego Symkevi i 35,7% w przypadku placebo. Badanie 661-108 U 244 pacjentów włączonych do badania 661-108 obecne były następujące wskazane mutacje związane z resztkową aktywnością białka CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-108 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawą ppFEV 1 (patrz tabela 6). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 6,8 punktu procentowego (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Różnica w leczeniu wynosiła 4,7 punktu procentowego (95% CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001) między grupą otrzymującą iwakaftor w monoterapii i grupą otrzymującą placebo oraz 2,1 punktu procentowego (95% CI: 1,2; 2,9) między pacjentami leczonymi produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a pacjentami leczonym iwakaftorem w monoterapii. Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 8-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, ciężkości choroby, płci, klasy mutacji, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 6.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 Wartość napoczątku badania	n/N Średnia (SD)	161/16162,2 (14,3)	156/15662,1 (14,6)	161/16162,1 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-0,3 (-1,2;0,6)	156/1564,4 (3,5;5,3)	159/1616,5 (5,6; 7,3)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	4,7 (3,7;5,8)p<0,0001*	6,8 (5,7; 7,8)p<0,0001*
Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-RWartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	161/16168,7 (18,3)	156/15667,9 (16,9)	161/16168,2 (17,5)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczonametodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-1,0 (-2,9;1,0)	156/1568,7 (6,8;10,7)	161/16110,1 (8,2; 12,1)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	9,7 (7,2;12,2)p<0,0001*	11,1 (8,7; 13,6)p<0,0001*
Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodąnajmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	1,4 (-1,0; 3,9)

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); nd. — nie dotyczy; IVA — iwakaftor (ang. ivacaftor); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, okresem i wartością początkowąppFEV1 przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w podgrupach pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności płuc (ppFEV 1 < 40) W badaniu 661-106 i 661-108 w sumie uczestniczyło 39 pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, u których stwierdzono wartość ppFEV 1 < 40. W badaniu 661- 106 odnotowano na początku badania 23 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i 24 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo przez średnio do tygodnia 24 włącznie wynosiła w tej podgrupie 3,5 punktu procentowego (95% CI: 1,0; 6,1). W badaniu 661-108 odnotowano na początku badania 16 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi, 13 wśród osób otrzymujących iwakaftor i 15 wśród osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 1,1; 7,8). Średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 0,9; 7,9). Badanie 661-110 Badanie 661-110 było trwającym 96 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów pochodzących z badań 661-106 (n = 462) i 661-108 (n = 227). W badaniu 661-110 skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym, a w punktach końcowych oceny skuteczności nie zastosowano korekty dla porównań wielokrotnych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali placebo zarówno w badaniu 661-106, jak i w badaniu 661-108, a w badaniu 661-110 byli leczeni z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, stwierdzano poprawę wartości ppFEV 1 (badanie 661-106: zmiana w obrębie grupy = 2,1 [95% CI: 0,8; 3,3] punktu procentowego; badanie 661-108: zmiana w obrębie grupy = 4,1 [95% CI: 2,2; 6,0] punktu procentowego). U pacjentów, którzy w poprzedzających badaniach otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i kontynuowali leczenie, wykazano niewielkie zmniejszenie wartości ppFEV 1 w badaniu w fazie przedłużenia. Mimo to wciąż obserwowano ogólnie pozytywną zmianę przez 120 tygodni i 104 tygodnie odpowiednio w przypadku badania 661-106 i badania 661-108. Podobną zależność obserwowano przy ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, częstości zaostrzeń schorzeń płuc oraz wskaźnika BMI.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Młodzież w wieku 12 lat i starsza Pacjenci z grupy młodzieży uczestniczyli w badaniach razem z osobami dorosłymi. Młodzież z mukowiscydozą, która jest homozygotyczna pod względem mutacji F508del w genie CFTR (badanie 661-106) W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 3,5 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz -0,4 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-106 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 1,5 [1,6] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano zwiększenie o 0,9 (1,7) punktu procentowego.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła -0,01(0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,00 (0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI u pacjentów otrzymujących produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem została utrzymana, a u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo obserwowano zwiększenie wartości o 0,12 (0,07) kg/m 2 . Badanie prowadzone u pacjentów z grupy młodzieży z mukowiscydozą, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji F508del i występuje u niej druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 11,7 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 7,6 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej iwakaftor oraz -0,4 (1,2) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-108 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 16,9 [4,0] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem lub placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano, odpowiednio, zwiększenie o 4,1 (4,5) oraz 6,0 (3,5) punktów procentowych. W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła 0,24 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej iwakaftor oraz 0,04 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI została utrzymana w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem (0,29 [0,22] kg/m 2 ), w grupie otrzymującej iwakaftor (0,23 (0,27) kg/m 2 ) i w grupie placebo (0,23 (0,19) kg/m 2 ). Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 661-115 Badanie 661-115 było trwającym 8 tygodni, podwójnie zaślepionym, badaniem III fazy z udziałem 67 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 lat), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symkevi lub do grupy zaślepionej. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Symkevi obejmowała pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del (F/F) (n=42) lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF) (n=12).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zaślepionych grupach pacjenci przyjmowali placebo, jeśli byli homozygotyczni i mieli genotyp F/F (n=10), lub iwakaftor, jeśli byli heterozygotyczni i mieli genotyp F/RF (n=3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru w skojarzeniu z 75 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała <40 kg na początku badania) lub 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥40 kg na początku badania), w odstępie 12 godzin. U pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor przesiewowa wartość ppFEV 1 wynosiła ≥70% [średnia początkowa wartość ppFEV 1 wynosiła 86,5% (zakres: 57,9; 124,1%)], początkowa wartość LCI 2.5 wynosiła 9,56 (zakres: 6,95; 15,52), a masa ciała ≥15 kg. Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby lub nerek byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieprawidłową czynność wątroby definiowano jako aktywność dowolnych dwóch lub więcej parametrów ≥3 x GGN spośród AlAT, AspAT, GGT, ALP; stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 x GGN lub aktywność AlAT lub AspAT ≥5 x GGN. Nieprawidłową czynność nerek definiowano jako GFR ≤45 ml/min/1,73 m 2 obliczane według wzoru Counahana-Barratta. W badaniu 661-115 leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem prowadziło do statystycznie istotnego w obrębie grupy zmniejszenia wartości LCI 2.5 od początku badania do tygodnia 8. włącznie. Zmniejszenie wartości LCI 2.5 , zaobserwowane w tygodniu 2., utrzymywało się do tygodnia 8. włącznie. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych, patrz tabela 7. Parametry wzrostu, będące eksploracyjnymi punktami końcowymi, pozostawały stabilne przez 8 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr	Wartość początkowa Średnia (SD)N=54	Różnica bezwzględnado tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI)N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5	9,56 (2,06)	–0,51 (-0,74, –0,29)p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punktykońcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty)	84,6 (11,4)	2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second)* zmiana w obrębie grupy

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F i F/RF średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w obrębie grupy wynosiła odpowiednio -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) i -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Średnia zmiana wyniku dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R u pacjentów z genotypem F/F i F/RF w obrębie grupy wynosiła odpowiednio 1,4 punktu (95% CI: -1,9; 4,7) oraz 5,6 punktu (95% CI: -2,8; 13,9). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do <40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Badanie 661-116 część A Badanie 661-116 część A było otwartym, wieloośrodkowym, trwającym 96 tygodni badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w badaniu 661-116 część A pochodzili z badań 661- 113 część B (n=64) i 661-115 (n=66). Badanie 661-113 było otwartym badaniem III fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Średnie szacunkowe wartości oznaczone metodą najmniejszych kwadratów dla pacjentów pochodzących z badania 661-115 obliczono według danych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tezakaftor i iwakaftor w poprzedzającym badaniu (n=53). Skuteczność była celem drugorzędowym części A badania. Zmiany obserwowane w poprzedzających badaniach utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,95 u pacjentów z badania 661-115 (95% CI: -1,38; -0,52).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia bezwzględna zmiana w wyniku w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rw stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 6,0 punktów (95% CI: 1,1; 10,8) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 6,4 punktu (95% CI: 3,5; 9,3) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Średnia bezwzględna zmiana wyniku z-score wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,07 (SD: 0,61) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 0,05 (SD: 0,52) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. W przypadku dawkowania tezakaftoru raz na dobę i iwakaftoru dwa razy na dobę u pacjentów chorych na mukowiscydozę stężenia tezakaftoru i iwakaftoru w osoczu osiągają stan stacjonarny odpowiednio w ciągu 8 dni oraz 3 do 5 dni po rozpoczęciu leczenia. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy zwiększających się dawkach od 10 mg do 300 mg raz na dobę. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
	Substancjaczynna	Cmax(μg/ml)	t½ (h)	AUC0-24h lub AUC0-12h(μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin	Tezakaftor	6,52(1,83)	156(52,7)	82,7 (23,3)
Iwakaftor	1,28(0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) tezakaftoru po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku wynosiła około 4 godzin (2 do 6 godzin). Mediana (zakres) wartości t max iwakaftoru po spożyciu posiłku wynosiła około 6 godzin (3 do 10 godzin). Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się około trzykrotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Dystrybucja Tezakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 271 (157) l i 206 (82,9) l. Ani w przypadku tezakaftoru, ani iwakaftoru nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro sugerowały, że tezakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami tezakaftoru obecnymi w krążeniu u ludzi, odpowiadając kolejno za 15%, 31% i 33% całkowitej radioaktywności.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ jest w przybliżeniu 1,5 raza większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji tezakaftoru. Iwakaftor także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Dwoma, głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A4*22. Eliminacja Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 1,31 (0,41) i 15,7 (6,38) l/h. Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła w odpowiednio około 156 (52,7) godzin i 9,3 (1,7) godziny.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ była podobna do wartości obserwowanej w przypadku związku macierzystego. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-IVA i M6-IVA wynosiła odpowiednio 11,3 (2,12) h i 14,4 (6,14) h. Po podaniu doustnym tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi. Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej biotransformacji. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, od 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC o około 36% i C max o 10% w przypadku tezakaftoru oraz zwiększenie wartości AUC o 50% w przypadku iwakaftoru w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Na podstawie tych wyników zaleca się zmodyfikowany schemat stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę tezakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi tezakaftor i jego metabolity w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 13,7% całkowitej dawki radioaktywności w moczu, a za 0,79% odpowiadał niezmieniony produkt leczniczy).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). W populacyjnej analizie farmakokinetyki dane uzyskane u 665 pacjentów przyjmujących tezakaftor lub tezakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniach klinicznych II/III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek [N=147; szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), ustalony za pomocą wzoru MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek, ang. modification of diet in renal disease ) w zakresie 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m 2 ] oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=7; eGFR w zakresie 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na tezakaftor u pacjentów rasy białej (n = 652) i innej niż biała (n = 8). Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem nie włączano pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru przedstawiono w tabeli 9. Nie badano farmakokinetyki skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa	Dawka	Średnia (SD)	Średnia (SD)	Średnia (SD)
wiekowa		AUC0-24h	AUC0-12h	M1-TEZ
		tezakaftoru	iwakaftoru	AUC0-24h (μg∙h/ml)
		(μg∙h/ml)	(μg∙h/ml)
6 do < 12 lat< 30 kg	TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 do < 12 lat≥ 30 kg*	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Młodzież	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Dorośli	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie tezakaftoru przez łożysko. Badania toksyczności u młodych szczurów narażonych w okresie od 7 do 35 dni po urodzeniu wykazały śmiertelność i umieralność nawet przy małych dawkach. Działania były zależne od dawki i na ogół bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów w okresie od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy największej dawce, która była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż zamierzona ekspozycja u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit, M1-TEZ, są substratami dla P-gp.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność P-gp w mózgu u młodszych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1- TEZ w mózgu. Wyniki te nie odnoszą się do wskazanej populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat, u której poziomy aktywności P-gp są równoważne z poziomami obserwowanymi u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a następnie ze zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności jest w przybliżeniu pięciokrotnie większy od ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu przed- i pourodzeniowym iwakaftor zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu czterokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom w dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez łożysko. Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. do 35.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru 0,25 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku stosowania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane. Tezakaftor z iwakaftorem W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano tezakaftor i iwakaftor w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Hypromeloza 2910 (E464) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki (Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Otoczka tabletki (Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 4 lata Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i polichlorku winylu (PVC) z pokryciem z folii aluminiowej wzmocnionej papierem. Wielkości opakowań: 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 37,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 25 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 50 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Jasnopomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 6,4 mm × 12,2 mm).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 7,9 mm × 15,5 mm).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci tabletek jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku co najmniej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
6 do <12 lat	<30 kg	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru
6 do <12 lat	≥30 kg	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru
12 lati powyżej	-	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze.  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do<12 lat	<30 kg	Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
6 do<12 lat	≥30 kg	Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
12 lati powyżej	-	Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha)	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do <12 lat	<30 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			50 mg ELX rano;50 mg ELX rano.
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

6 do <12 lat	≥30 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

12 lati powyżej	-	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2.). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, flukonazolem, erytromycyną i werapamilem, może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa*	często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa*	bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania*	często
Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*, ból brzucha*	bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia*	często

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*	bardzo często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej*	bardzo często
Uszkodzenie wątroby†	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*	bardzo często
Trądzik*, świąd*	często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*	bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze*	niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątrobyprowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B), otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego i w trakcie okresu leczenia, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. U pacjentów w tych badaniach kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornazę alfa i hipertoniczny roztwór soli), lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. U pacjentów potwierdzono rozpoznanie mukowiscydozy. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach 445-102, 445-103, 445-104 i 445-106. Pacjenci w badaniach 445- 102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106 i 445-116 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń	Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń	113 (0,98)	41 (0,37)
objawów ze strony płuc	rocznie†)
od początku badania do	Częstość względna (95% CI)	nd.	0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie*	Wartość p	nd.	p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)	Średnia (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI (kg/m2)	Średnia (SD)	21,31(3,14)	21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI odpoczątku badania do tygodnia 24. (kg/m2)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza*	Statystyka	Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52	Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężeniejonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	-45,1
stężenia jonów			(-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie	Wartość p	nd.	p <0,0001
od początku badania	Wartość zmiany w obrębie grupy	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
do tygodnia 4.	(SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty)	Średnia (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badania do tygodnia 4.(punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD —odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 8. włącznie (punkty procentowe)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,2 (-0,7; 1,1)nd.	3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie(mmol/l)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,7 (-1,4; 2,8)nd.	-22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	-23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)	Średnia (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
badania do tygodnia 8. włącznie(punkty)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym, otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107), otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
		Badanie 445-105, 192. tydzień
		Placebo w badaniu445-102	IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-102	TEZ/IVAw badaniu 445-103	IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-103N = 55
Analiza	Statystyka	N = 203	N = 196	N = 52
Bezwzględna	n	136	133	32	36
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
ppFEV1 odpoczątku badania*	95% CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6);;	(8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania* (mmol/l)	nŚrednia LS95% CI	133-47,0(-50,1; -43,9);	128-45,3(-48,5; -42,2)	31-48,2(-55,8; -40,7)	38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności†	Liczba zdarzeńSzacunkowa liczba zdarzeń na rok (95% CI)	3850,21 (0,17; 0,25)	710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana wartości	Średnia LS	1,81	1,74	1,72	1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2)	95% CI	(1,50; 2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana masy ciała	Średnia LS	6,6	6,0	6,1	6,3
od początkubadania* (kg)	95% CI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
Bezwzględna	n	148	147	33	42
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	18,3	14,8	17,6
wyników ocenyobjawów ze strony	95% CI	(12,3; 18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
układu
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA/TEZ/ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebolub TEZ/IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza	Średnia na początku badania (SD)	Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)	Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3; 11,9)	n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty)	n=65 80,3 (15,2)	n=655,6 (2,9; 8,2)	n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13; 0,30)†	n=330,37 (0,26; 0,48)‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07; 0,18)†	n=330,25 (0,16; 0,33)‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06; 0,00)†	n=33-0,05 (-0,12; 0,01)‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc††	nd.	nd.	n=664 (0,12)§
Wartość LCI2.5	n=539,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18; -1,49)	n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.††Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym*AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci granulatu była o około 20% mniejsza w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7–9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 11. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/ma sa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16)	IVA 60 mg raz na dobę rano/TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mg raz na dobę oraz IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59)	IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lato masie ciała<30 kg(N = 36)	IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała≥30 kg (N = 30)	IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od 12 do<18 lat)(N = 72)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Kroskarmeloza sodowa (E468) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane 3 lata Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC) i uszczelniony pokryciem z folii blistrowej. Wielkość opakowania: 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała	Rano(1 tabletka)	Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg	50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru	75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

- jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca 75 mg - jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

- jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia - jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Symkevi nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę, którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1. Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby Dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepu i zgonu, zgłaszano u pacjentów z mukowiscydozą z istniejącą wcześniej marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR . Tezakaftor z iwakaftorem (TEZ/IVA) podawany w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli produkt leczniczy TEZ/IVA jest stosowany u tych pacjentów, należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki podwyższonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę i obserwowano je u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. W związku z tym zaleca się przeprowadzanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co trzy miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny > 2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA/TEZ zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem — patrz punkt

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor może być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz punkt 4.5 oraz tabela 2 w punkcie 4.2). Dzieci i młodzież Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych zgodnie ze schematami zawierającymi iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru Induktory CYP3A Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (pole pod krzywą — ang. area under the curve , AUC).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

Można się również spodziewać, że ekspozycja na tezakaftor będzie istotnie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykładami silnych induktorów CYP3A są ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie ekspozycji na tezakaftor (mierzonej na podstawie AUC) o 4 razy i zwiększenie AUC iwakaftoru o 15,6 raza. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A są ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

Wyniki modelowania farmakokinetycznego opartego na badaniach fizjologicznych sugerowały, że jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, może około dwukrotnie zwiększać ekspozycję na tezakaftor (AUC). Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało trzykrotne zwiększenie AUC iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A są flukonazol, erytromycyna i werapamil. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor i tezakaftor. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

Możliwość interakcji skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że tezakaftor jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Tezakaftor nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na tezakaftor ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2- TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp z produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają tezakaftor i iwakaftor Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. CYP3A, digoksyna i inne substraty P-gp Substraty CYP3A Jednoczesne stosowanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem. Digoksyna i inne substraty P-gp Jednoczesne podawanie z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało ekspozycję na digoksynę o 1,3 raza. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innym substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Substraty OATP1B1 Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z pitawastatyną, czyli substratem OATP1B.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Interakcje

Wykazano, że skojarzenie to nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leczenia w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Tezakaftor Brak danych dotyczących wpływu tezakaftoru na płodność u ludzi. Tezakaftor w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Iwakaftor Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor wpływał na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, określonymi na podstawie badań klinicznych III fazy, były ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i podczas leczenia iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła*	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układuprzedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa	bardzo często
Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka	bardzo często
Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem iwakaftoru i tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące od 1042 osób dorosłych i 130 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem przez okres dodatkowych 96 tygodni w dwóch badaniach z powtórnym udziałem badanych, dotyczących długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności (odpowiednio badanie 661-110 i badanie 661-116 część A), były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z udziałem osób dorosłych częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN były podobne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i u pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła odpowiednio 0,2%, 1,0% oraz 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi oraz 0,4%, 1,0% i 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Działania niepożądane

Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i dwóch pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 × GGN. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do < 40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Działania niepożądane

Podczas 24–tygodniowego, otwartego badania III fazy u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113 część B, n=70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 x GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego pacjenta, który był leczony produktem leczniczym Symkevi, nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN ani nie odstawiono leczenia produktem leczniczym Symkevi z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. U jednego pacjenta przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, a następnie pomyślnie wznowiono leczenie produktem leczniczym Symkevi (postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym w odniesieniu do objawów ze strony układu oddechowego (np.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Działania niepożądane

uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności i nieprawidłowości oddychania), był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci oraz początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second , ppFEV 1 ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem produktu leczniczego Symkevi i nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX31 Mechanizm działania Tezakaftor jest wybiórczym korektorem CFTR, który wiąże się z pierwszą domeną obejmującą błonę (ang. first membrane spanning domain , MSD-1) białka CFTR. Tezakaftor ułatwia przetwarzanie i transport na poziomie komórkowym normalnych oraz wielu zmutowanych postaci białka CFTR (w tym F508del-CFTR), zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki, co prowadzi do zwiększenia transportu jonów chlorkowych w warunkach in vitro . Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia się kanału CFTR na powierzchni komórki (wpływa na bramkowanie), zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Aby iwakaftor mógł działać, białko CFTR musi być obecne na powierzchni komórki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwakaftor może wzmacniać działanie białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki dzięki tezakaftorowi, prowadząc do dodatkowego zwiększenia transportu jonów chlorkowych w porównaniu z dowolną z tych substancji czynnych podawanych w monoterapii. Substancje czynne w skojarzeniu działają na nieprawidłowe białko CFTR, zwiększając ilość i aktywność białka CFTR na powierzchni komórek i w następstwie zwiększając grubość warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstość ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego w badaniach in vitro (ang. human bronchial epithelial cells , HBE) pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del . Dokładne mechanizmy, dzięki którym tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, są nieznane.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 661-106 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalna wartość p < 0,0001*). W badaniu 661-108 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między iwakaftorem a placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-115 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w trakcie leczenia od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalna wartość p < 0,0001). W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u pacjentów z genotypem F/RF średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych. W badaniu 661-116 część A pacjenci (w wieku co najmniej 6 lat) pochodzili z badań 661-113 część B i 661-115. Zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie obserwowane w badaniu 661-113 część B oraz w badaniu 661-115 utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w poprzedzającym badaniu, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Badanie EKG Ani tezakaftor, ani iwakaftor nie powodują wydłużenia odstępu QTcF u zdrowych pacjentów przy trzykrotności dawki terapeutycznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z tabletkami zawierającymi 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych i młodzieży chorych na mukowiscydozę wykazano w dwóch kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (badanie 661-106 i 661-108) i jednym otwartym badaniu III fazy w fazie przedłużenia (badaniu 661-110).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 661-106 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Randomizacji poddano w sumie 504 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,3 lat), homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR (randomizacja w stosunku 1:1: 248 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 256 pacjentów otrzymujących placebo). W czasie badań przesiewowych procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV 1 ) u pacjentów wynosiła od 40 do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 60,0% (zakres: 27,8% do 96,2%). Badanie 661-108 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 8 tygodni badaniem prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby w 2 okresach i z zastosowaniem 3 opcji leczenia.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacji poddano w sumie 244 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 34,8 lat), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR. Uczestnicy otrzymywali sekwencje leczenia obejmujące produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, iwakaftor i placebo. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła od 40% do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 62,3% (zakres: 34,6% do 93,5%). U pacjentów w badaniach 661-106 i 661-108 kontynuowano standardowe leczenie mukowiscydozy w czasie trwania badania (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli) i kwalifikowali się oni do wzięcia udziału w 96-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badaniu 661-110). U pacjentów potwierdzono genotyp mutacji genu CFTR określonej w protokole i rozpoznanie mukowiscydozy.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z obecnością w wywiadzie kolonizacji przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, takie jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub co najmniej dwoma nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, AP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) bądź wynikami oznaczeń aktywności AspAT lub AlAT ≥ 5 × GGN byli wyłączani z udziału w obu badaniach. Badanie 661-106 W badaniu 661-106 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem spowodowało statystycznie istotną poprawę ppFEV 1 (patrz tabela 5). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi (w skojarzeniu z iwakaftorem) i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie wynosiła 4,0 punkty procentowe (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24 - tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,6 (-1,3; 0,0)	245/2483,4 (2,7; 4,0)
Bezwzględna zmianawartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	4,0 (3,1; 4,8)p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,5 (-1,7; 0,6)	245/2486,3 (5,1; 7,4)
Względna zmiana wartościod początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	6,8 (5,3; 8,3)p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc	Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowanyodsetek zdarzeń rocznie†)	88/256122 (0,99)	62/24878 (0,64)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początkubadania do tygodnia 24. włącznie	Częstość względna (RR)(95% CI)wartość p	0,65 (0,48; 0,88)p=0,0054*

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
BMI
Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25621,12 (2,88)	248/24820,96 (2,95)
	n/N	245/256	237/248
	Wartość zmiany w obrębie	0,12 (0,03;	0,18 (0,08; 0,28)
	grupy oznaczona metodą	0,22)
	najmniejszych kwadratów
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24 (kg/m2)**	(95% CI)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów	0,06 (-0,08; 0,19)
	(95% CI)
	wartość p	p=0,4127#
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początkubadania	n/N Średnia (SD)	256/25669,9 16,6)	248/24870,1 (16,8)
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)**	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,1 (-1,6; 1,4)	246/2485,0 (3,5; 6,5)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	5,1 (3,2; 7,0)Nominalna wartość p<0,0001±
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, płcią, grupą wiekową (<18, ≥18 lat) podczas badania przesiewowego, wartością początkową oraz interakcją pomiędzy wartością początkowej a wizytą przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.†Szacunkowy odsetek występowania zdarzenia na rok obliczono w odniesieniu do 48 tygodni na rok.#Wartość p nieistotna statystycznie.±Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wiązało się z mniejszą częstością występowania w ciągu roku ciężkich zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii (0,29) w porównaniu z placebo (0,54). Częstość względna (ang. rate ratio , RR) w porównaniu z placebo wynosiła 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających dożylnej antybiotykoterapii była mniejsza w grupie terapeutycznej niż w grupie placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji była zbliżona w obu grupach terapeutycznych (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801). Wskaźnik BMI wzrósł w obu grupach terapeutycznych (produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: 0,18 kg/m 2 ; placebo: 0,12 kg/m 2 ).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między terapiami w zakresie średniej zmiany BMI od początku badania do tygodnia 24. wynosząca 0,06 kg/m 2 (95% CI: -0,08; 0,19) nie była statystycznie istotna ( p = 0,4127). W ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (miara objawów ze strony układu oddechowego występujących u pacjentów chorych na mukowiscydozę, w tym kaszlu, wytwarzania plwociny i trudności w oddychaniu), odsetek pacjentów ze wzrostem wyniku o co najmniej 4 punkty od początku badania do tygodnia 24. (minimalna klinicznie istotna różnica) wynosił 51,1% w przypadku produktu leczniczego Symkevi i 35,7% w przypadku placebo. Badanie 661-108 U 244 pacjentów włączonych do badania 661-108 obecne były następujące wskazane mutacje związane z resztkową aktywnością białka CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-108 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawą ppFEV 1 (patrz tabela 6). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 6,8 punktu procentowego (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Różnica w leczeniu wynosiła 4,7 punktu procentowego (95% CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001) między grupą otrzymującą iwakaftor w monoterapii i grupą otrzymującą placebo oraz 2,1 punktu procentowego (95% CI: 1,2; 2,9) między pacjentami leczonymi produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a pacjentami leczonym iwakaftorem w monoterapii. Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 8-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, ciężkości choroby, płci, klasy mutacji, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 6.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 Wartość napoczątku badania	n/N Średnia (SD)	161/16162,2 (14,3)	156/15662,1 (14,6)	161/16162,1 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-0,3 (-1,2;0,6)	156/1564,4 (3,5;5,3)	159/1616,5 (5,6; 7,3)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	4,7 (3,7;5,8)p<0,0001*	6,8 (5,7; 7,8)p<0,0001*
Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-RWartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	161/16168,7 (18,3)	156/15667,9 (16,9)	161/16168,2 (17,5)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczonametodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-1,0 (-2,9;1,0)	156/1568,7 (6,8;10,7)	161/16110,1 (8,2; 12,1)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	9,7 (7,2;12,2)p<0,0001*	11,1 (8,7; 13,6)p<0,0001*
Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodąnajmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	1,4 (-1,0; 3,9)

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); nd. — nie dotyczy; IVA — iwakaftor (ang. ivacaftor); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, okresem i wartością początkowąppFEV1 przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w podgrupach pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności płuc (ppFEV 1 < 40) W badaniu 661-106 i 661-108 w sumie uczestniczyło 39 pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, u których stwierdzono wartość ppFEV 1 < 40. W badaniu 661- 106 odnotowano na początku badania 23 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i 24 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo przez średnio do tygodnia 24 włącznie wynosiła w tej podgrupie 3,5 punktu procentowego (95% CI: 1,0; 6,1). W badaniu 661-108 odnotowano na początku badania 16 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi, 13 wśród osób otrzymujących iwakaftor i 15 wśród osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 1,1; 7,8). Średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 0,9; 7,9). Badanie 661-110 Badanie 661-110 było trwającym 96 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów pochodzących z badań 661-106 (n = 462) i 661-108 (n = 227). W badaniu 661-110 skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym, a w punktach końcowych oceny skuteczności nie zastosowano korekty dla porównań wielokrotnych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali placebo zarówno w badaniu 661-106, jak i w badaniu 661-108, a w badaniu 661-110 byli leczeni z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, stwierdzano poprawę wartości ppFEV 1 (badanie 661-106: zmiana w obrębie grupy = 2,1 [95% CI: 0,8; 3,3] punktu procentowego; badanie 661-108: zmiana w obrębie grupy = 4,1 [95% CI: 2,2; 6,0] punktu procentowego). U pacjentów, którzy w poprzedzających badaniach otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i kontynuowali leczenie, wykazano niewielkie zmniejszenie wartości ppFEV 1 w badaniu w fazie przedłużenia. Mimo to wciąż obserwowano ogólnie pozytywną zmianę przez 120 tygodni i 104 tygodnie odpowiednio w przypadku badania 661-106 i badania 661-108. Podobną zależność obserwowano przy ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, częstości zaostrzeń schorzeń płuc oraz wskaźnika BMI.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Młodzież w wieku 12 lat i starsza Pacjenci z grupy młodzieży uczestniczyli w badaniach razem z osobami dorosłymi. Młodzież z mukowiscydozą, która jest homozygotyczna pod względem mutacji F508del w genie CFTR (badanie 661-106) W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 3,5 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz -0,4 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-106 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 1,5 [1,6] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano zwiększenie o 0,9 (1,7) punktu procentowego.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła -0,01(0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,00 (0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI u pacjentów otrzymujących produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem została utrzymana, a u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo obserwowano zwiększenie wartości o 0,12 (0,07) kg/m 2 . Badanie prowadzone u pacjentów z grupy młodzieży z mukowiscydozą, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji F508del i występuje u niej druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 11,7 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 7,6 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej iwakaftor oraz -0,4 (1,2) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-108 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 16,9 [4,0] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem lub placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano, odpowiednio, zwiększenie o 4,1 (4,5) oraz 6,0 (3,5) punktów procentowych. W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła 0,24 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej iwakaftor oraz 0,04 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI została utrzymana w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem (0,29 [0,22] kg/m 2 ), w grupie otrzymującej iwakaftor (0,23 (0,27) kg/m 2 ) i w grupie placebo (0,23 (0,19) kg/m 2 ). Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 661-115 Badanie 661-115 było trwającym 8 tygodni, podwójnie zaślepionym, badaniem III fazy z udziałem 67 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 lat), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symkevi lub do grupy zaślepionej. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Symkevi obejmowała pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del (F/F) (n=42) lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF) (n=12).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zaślepionych grupach pacjenci przyjmowali placebo, jeśli byli homozygotyczni i mieli genotyp F/F (n=10), lub iwakaftor, jeśli byli heterozygotyczni i mieli genotyp F/RF (n=3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru w skojarzeniu z 75 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała <40 kg na początku badania) lub 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥40 kg na początku badania), w odstępie 12 godzin. U pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor przesiewowa wartość ppFEV 1 wynosiła ≥70% [średnia początkowa wartość ppFEV 1 wynosiła 86,5% (zakres: 57,9; 124,1%)], początkowa wartość LCI 2.5 wynosiła 9,56 (zakres: 6,95; 15,52), a masa ciała ≥15 kg. Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby lub nerek byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieprawidłową czynność wątroby definiowano jako aktywność dowolnych dwóch lub więcej parametrów ≥3 x GGN spośród AlAT, AspAT, GGT, ALP; stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 x GGN lub aktywność AlAT lub AspAT ≥5 x GGN. Nieprawidłową czynność nerek definiowano jako GFR ≤45 ml/min/1,73 m 2 obliczane według wzoru Counahana-Barratta. W badaniu 661-115 leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem prowadziło do statystycznie istotnego w obrębie grupy zmniejszenia wartości LCI 2.5 od początku badania do tygodnia 8. włącznie. Zmniejszenie wartości LCI 2.5 , zaobserwowane w tygodniu 2., utrzymywało się do tygodnia 8. włącznie. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych, patrz tabela 7. Parametry wzrostu, będące eksploracyjnymi punktami końcowymi, pozostawały stabilne przez 8 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr	Wartość początkowa Średnia (SD)N=54	Różnica bezwzględnado tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI)N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5	9,56 (2,06)	–0,51 (-0,74, –0,29)p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punktykońcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty)	84,6 (11,4)	2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second)* zmiana w obrębie grupy

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F i F/RF średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w obrębie grupy wynosiła odpowiednio -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) i -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Średnia zmiana wyniku dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R u pacjentów z genotypem F/F i F/RF w obrębie grupy wynosiła odpowiednio 1,4 punktu (95% CI: -1,9; 4,7) oraz 5,6 punktu (95% CI: -2,8; 13,9). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do <40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Badanie 661-116 część A Badanie 661-116 część A było otwartym, wieloośrodkowym, trwającym 96 tygodni badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w badaniu 661-116 część A pochodzili z badań 661- 113 część B (n=64) i 661-115 (n=66). Badanie 661-113 było otwartym badaniem III fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Średnie szacunkowe wartości oznaczone metodą najmniejszych kwadratów dla pacjentów pochodzących z badania 661-115 obliczono według danych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tezakaftor i iwakaftor w poprzedzającym badaniu (n=53). Skuteczność była celem drugorzędowym części A badania. Zmiany obserwowane w poprzedzających badaniach utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,95 u pacjentów z badania 661-115 (95% CI: -1,38; -0,52).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia bezwzględna zmiana w wyniku w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rw stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 6,0 punktów (95% CI: 1,1; 10,8) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 6,4 punktu (95% CI: 3,5; 9,3) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Średnia bezwzględna zmiana wyniku z-score wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,07 (SD: 0,61) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 0,05 (SD: 0,52) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. W przypadku dawkowania tezakaftoru raz na dobę i iwakaftoru dwa razy na dobę u pacjentów chorych na mukowiscydozę stężenia tezakaftoru i iwakaftoru w osoczu osiągają stan stacjonarny odpowiednio w ciągu 8 dni oraz 3 do 5 dni po rozpoczęciu leczenia. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy zwiększających się dawkach od 10 mg do 300 mg raz na dobę. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
	Substancjaczynna	Cmax(μg/ml)	t½ (h)	AUC0-24h lub AUC0-12h(μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin	Tezakaftor	6,52(1,83)	156(52,7)	82,7 (23,3)
Iwakaftor	1,28(0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) tezakaftoru po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku wynosiła około 4 godzin (2 do 6 godzin). Mediana (zakres) wartości t max iwakaftoru po spożyciu posiłku wynosiła około 6 godzin (3 do 10 godzin). Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się około trzykrotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Dystrybucja Tezakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 271 (157) l i 206 (82,9) l. Ani w przypadku tezakaftoru, ani iwakaftoru nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro sugerowały, że tezakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami tezakaftoru obecnymi w krążeniu u ludzi, odpowiadając kolejno za 15%, 31% i 33% całkowitej radioaktywności.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ jest w przybliżeniu 1,5 raza większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji tezakaftoru. Iwakaftor także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Dwoma, głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A4*22. Eliminacja Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 1,31 (0,41) i 15,7 (6,38) l/h. Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła w odpowiednio około 156 (52,7) godzin i 9,3 (1,7) godziny.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ była podobna do wartości obserwowanej w przypadku związku macierzystego. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-IVA i M6-IVA wynosiła odpowiednio 11,3 (2,12) h i 14,4 (6,14) h. Po podaniu doustnym tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi. Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej biotransformacji. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, od 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC o około 36% i C max o 10% w przypadku tezakaftoru oraz zwiększenie wartości AUC o 50% w przypadku iwakaftoru w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Na podstawie tych wyników zaleca się zmodyfikowany schemat stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę tezakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi tezakaftor i jego metabolity w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 13,7% całkowitej dawki radioaktywności w moczu, a za 0,79% odpowiadał niezmieniony produkt leczniczy).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). W populacyjnej analizie farmakokinetyki dane uzyskane u 665 pacjentów przyjmujących tezakaftor lub tezakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniach klinicznych II/III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek [N=147; szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), ustalony za pomocą wzoru MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek, ang. modification of diet in renal disease ) w zakresie 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m 2 ] oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=7; eGFR w zakresie 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na tezakaftor u pacjentów rasy białej (n = 652) i innej niż biała (n = 8). Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem nie włączano pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru przedstawiono w tabeli 9. Nie badano farmakokinetyki skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa	Dawka	Średnia (SD)	Średnia (SD)	Średnia (SD)
wiekowa		AUC0-24h	AUC0-12h	M1-TEZ
		tezakaftoru	iwakaftoru	AUC0-24h (μg∙h/ml)
		(μg∙h/ml)	(μg∙h/ml)
6 do < 12 lat< 30 kg	TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 do < 12 lat≥ 30 kg*	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Młodzież	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Dorośli	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie tezakaftoru przez łożysko. Badania toksyczności u młodych szczurów narażonych w okresie od 7 do 35 dni po urodzeniu wykazały śmiertelność i umieralność nawet przy małych dawkach. Działania były zależne od dawki i na ogół bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów w okresie od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy największej dawce, która była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż zamierzona ekspozycja u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit, M1-TEZ, są substratami dla P-gp.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność P-gp w mózgu u młodszych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1- TEZ w mózgu. Wyniki te nie odnoszą się do wskazanej populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat, u której poziomy aktywności P-gp są równoważne z poziomami obserwowanymi u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a następnie ze zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności jest w przybliżeniu pięciokrotnie większy od ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu przed- i pourodzeniowym iwakaftor zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu czterokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom w dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez łożysko. Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. do 35.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru 0,25 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku stosowania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane. Tezakaftor z iwakaftorem W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano tezakaftor i iwakaftor w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Hypromeloza 2910 (E464) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki (Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Otoczka tabletki (Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 4 lata Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 50 mg + 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i polichlorku winylu (PVC) z pokryciem z folii aluminiowej wzmocnionej papierem. Wielkości opakowań: 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 37,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 25 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 50 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane Jasnopomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 6,4 mm × 12,2 mm).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „T100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 7,9 mm × 15,5 mm).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci tabletek jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku co najmniej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
6 do <12 lat	<30 kg	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftorui 50 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru
6 do <12 lat	≥30 kg	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru
12 lati powyżej	-	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftorui 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze.  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do<12 lat	<30 kg	Naprzemienne każdego dnia rano:w pierwszym dniu;Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i 50 mg ELX dwa razy w tygodniu w przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
6 do<12 lat	≥30 kg	Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.
12 lati powyżej	-	Naprzemienne każdego dnia rano:(IVA+TEZ+ELX) w pierwszym dniu;iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.	Dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELXdwa razy w tygodniuw przybliżeniu co 3–4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

 dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg  dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru  jedna tabletka zawierająca 150 mg Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3). Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniamiczynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha)	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do <12 lat	<30 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			50 mg ELX rano;50 mg ELX rano.
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawki wieczornej tabletki zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg IVA, 25 mg TEZ i

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

6 do <12 lat	≥30 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

12 lati powyżej	-	Nie ma konieczności dostosowania dawki	Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.	Nie należy stosować
			W przypadku stosowania produktu leczniczego Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, zgodnie z następującym schematem:
			Następnie kontynuować podawanie dawek zgodnie ze schematem dla dnia 1. i 2.w naprzemienne dni.
			Nie należy przyjmować dawkiwieczornej tabletki zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

 dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano;  dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX rano. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania. Nie należy żuć ani kruszyć tabletek. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dawkowanie

Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2.). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, flukonazolem, erytromycyną i werapamilem, może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa*	często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa*	bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania*	często
Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*, ból brzucha*	bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia*	często

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*	bardzo często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej*	bardzo często
Uszkodzenie wątroby†	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*	bardzo często
Trądzik*, świąd*	często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*	bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze*	niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątrobyprowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B), otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego i w trakcie okresu leczenia, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. U pacjentów w tych badaniach kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornazę alfa i hipertoniczny roztwór soli), lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. U pacjentów potwierdzono rozpoznanie mukowiscydozy. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach 445-102, 445-103, 445-104 i 445-106. Pacjenci w badaniach 445- 102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106 i 445-116 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń	Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń	113 (0,98)	41 (0,37)
objawów ze strony płuc	rocznie†)
od początku badania do	Częstość względna (95% CI)	nd.	0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie*	Wartość p	nd.	p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)	Średnia (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI (kg/m2)	Średnia (SD)	21,31(3,14)	21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI odpoczątku badania do tygodnia 24. (kg/m2)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza*	Statystyka	Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52	Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężeniejonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	-45,1
stężenia jonów			(-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie	Wartość p	nd.	p <0,0001
od początku badania	Wartość zmiany w obrębie grupy	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
do tygodnia 4.	(SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty)	Średnia (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badania do tygodnia 4.(punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD —odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 8. włącznie (punkty procentowe)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,2 (-0,7; 1,1)nd.	3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie(mmol/l)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,7 (-1,4; 2,8)nd.	-22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	-23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)	Średnia (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
badania do tygodnia 8. włącznie(punkty)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym, otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107), otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
		Badanie 445-105, 192. tydzień
		Placebo w badaniu445-102	IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-102	TEZ/IVAw badaniu 445-103	IVA/TEZ/ELXw badaniu 445-103N = 55
Analiza	Statystyka	N = 203	N = 196	N = 52
Bezwzględna	n	136	133	32	36
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
ppFEV1 odpoczątku badania*	95% CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6);;	(8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania* (mmol/l)	nŚrednia LS95% CI	133-47,0(-50,1; -43,9);	128-45,3(-48,5; -42,2)	31-48,2(-55,8; -40,7)	38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności†	Liczba zdarzeńSzacunkowa liczba zdarzeń na rok (95% CI)	3850,21 (0,17; 0,25)	710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana wartości	Średnia LS	1,81	1,74	1,72	1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2)	95% CI	(1,50; 2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana masy ciała	Średnia LS	6,6	6,0	6,1	6,3
od początkubadania* (kg)	95% CI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
Bezwzględna	n	148	147	33	42
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	18,3	14,8	17,6
wyników ocenyobjawów ze strony	95% CI	(12,3; 18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
układu
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA/TEZ/ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebolub TEZ/IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza	Średnia na początku badania (SD)	Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)	Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3; 11,9)	n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty)	n=65 80,3 (15,2)	n=655,6 (2,9; 8,2)	n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13; 0,30)†	n=330,37 (0,26; 0,48)‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07; 0,18)†	n=330,25 (0,16; 0,33)‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06; 0,00)†	n=33-0,05 (-0,12; 0,01)‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc††	nd.	nd.	n=664 (0,12)§
Wartość LCI2.5	n=539,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18; -1,49)	n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.††Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 10. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym*AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci granulatu była o około 20% mniejsza w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7–9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 11. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/ma sa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16)	IVA 60 mg raz na dobę rano/TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mg raz na dobę oraz IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59)	IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lato masie ciała<30 kg(N = 36)	IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała≥30 kg (N = 30)	IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od 12 do<18 lat)(N = 72)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Kroskarmeloza sodowa (E468) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg tabletki powlekane 3 lata Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg tabletki powlekane 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC) i uszczelniony pokryciem z folii blistrowej. Wielkość opakowania: 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek).

CHPL leku Kaftrio, tabletki powlekane, 37,5 mg + 25 mg + 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
		Jedna saszetka granulatu
	10 kg do	zawierająca 60 mg iwakaftoru,	Jedna saszetka granulatu
	<14 kg	40 mg tezakaftoru i 80 mg	zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
2 do poniżej		eleksakaftoru
6 lat		Jedna saszetka granulatu
	≥14 kg	zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg	Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru
		eleksakaftoru

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do<14 kg	Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu;	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
		Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu;	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
		Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

 jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha)	Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
			Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do<14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki		Nie należy stosować
			W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
			Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

			Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	ELX każdego dnia;ELX każdego dnia;	Nie należy stosować
			W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
			Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dawkowanie

Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A − flukonazolem, erytromycyną i werapamilem − może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa*	często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwieniebłony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa*	bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzeniaoddychania*	często
Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*, ból brzucha*	bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia*	często

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*	bardzo często
Uszkodzenie wątroby†	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*	bardzo często
Trądzik*, świąd*	często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawkisutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*	bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze*	niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniemwrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B) otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 445-111 (pacjenci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. wyniosła -57,9 mmol/l (95% CI: od -61,3 do -54,6). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu. Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych mieściła się w zakresie 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. Badanie 445-111 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 4,1 roku). Do udziału włączono w sumie 75 pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie wieku.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci o masie ciała od 10 kg do <14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 60 mg + TEZ 40 mg/ELX 80 mg raz na dobę rano i IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem. Pacjenci o masie ciała ≥14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę. U pacjentów w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy, lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in. Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 445-111 wykluczano również pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ≥2 x GGN. Pacjenci w badaniach 445-102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106, 445-116 i 445-111 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń	Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń	113 (0,98)	41 (0,37)
objawów ze strony płuc	rocznie†)
od początku badania do	Częstość względna (95% CI)	nd.	0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie*	Wartość p	nd.	p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowegowedług kwestionariusza CFQ-R (punkty)	Średnia (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI(kg/m2)	Średnia (SD)	21,31(3,14)	21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania dotygodnia 24. (kg/m2)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza*	Statystyka	Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52	Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punktyprocentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	-45,1
stężenia jonów			(-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie	Wartość p	nd.	p <0,0001
od początku badania	Wartość zmiany w obrębie grupy	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
do tygodnia 4.	(SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty)	Średnia (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badaniado tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie (punkty procentowe)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,2 (-0,7; 1,1)nd.	3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (mmol/l)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,7 (-1,4; 2,8)nd.	-22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	-23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawówze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)	Średnia (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (punkty)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
		Badanie 445-105, 192. tydzień
		Placebo w	IVA+TEZ+EL	TEZ+IVA	IVA+TEZ+ELX
		badaniu	X w badaniu	w badaniu	w badaniu
		445-102	445-102	445-103	445-103
Analiza	Statystyka	N = 203	N = 196	N = 52	N = 55
Bezwzględna	n	136	133	32	36
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
ppFEV1 odpoczątku badania*	95% CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6);;	(8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania* (mmol/l)	nŚrednia LS95% CI	133-47,0(-50,1; -43,9);	128-45,3(-48,5; -42,2)	31-48,2(-55,8; -40,7)	38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności†	Liczba zdarzeńSzacunkow a liczba zdarzeń na rok (95% CI)	3850,21 (0,17; 0,25)	710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana wartości	Średnia LS	1,81	1,74	1,72	1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2)	95% CI	(1,50;2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana masy ciała	Średnia LS	6,6	6,0	6,1	6,3
od początkubadania* (kg)	95% CI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
Bezwzględna	n	148	147	33	42
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	18,3	14,8	17,6
wyników ocenyobjawów ze strony układu	95% CI	(12,3;18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA+TEZ+ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub TEZ+IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzemaproduktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza	Średnia na początku badania (SD)	Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)	Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3; 11,9)	n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty)	n=65 80,3 (15,2)	n=655,6 (2,9; 8,2)	n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13; 0,30) †	n=330,37 (0,26; 0,48) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07; 0,18) †	n=330,25 (0,16; 0,33) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06; 0,00) †	n=33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc††	nd.	nd.	n=664 (0,12) §
Wartość LCI2.5	n=539,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18; -1,49)	n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.†† Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowychi podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Badanie 445-111 W badaniu 445-111 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności, w tym bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie (patrz punkt „Działanie farmakodynamiczne”) i wartości LCI 2.5 od punktu początkowego do tygodnia 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-111)
Analiza	Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA/TEZ/ELX w skojarzeniu z IVA
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocieod punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l)	N = 75-57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktupoczątkowego do tygodnia 24.	N = 63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI — przedział ufności (ang. confidence interval); LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 11.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym* AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci granulek była o około 20% niższa w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 12. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 12. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/masa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16)	IVA 60 mg raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mgraz na dobę oraz IVA59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59)	IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mgraz na dobę	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6do<12 lat,<30 kg(N = 36)	IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat,≥30 kg (N = 30)	IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od12 do <18 lat)(N = 72)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. areaunder the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Laurylosiarczan sodu (E487) Sukraloza (E955) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina zachowuje trwałość przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Laminowana saszetka z folii z nadrukiem na bazie dwuosiowo orientowanego politereftalanu etylenu/polietylenu/folii/polietylenu (BOPET/PE/folia/PE). Wielkość opakowania: 28 saszetek (4 torebki z dawką tygodniową, każda zawierająca 7 saszetek).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 60 mg + 40 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 60 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 40 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 80 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 188,6 mg laktozy jednowodnej. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 100 mg eleksakaftoru ( elexacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 235,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce Niearomatyzowane, słodzone granulki o barwie od białej do białawej i średnicy około 2 mm.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaftrio w postaci granulatu jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w leczeniu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u których występuje co najmniej jedna mutacja F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kaftrio powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji F508del (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie co roku. W przypadku pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie (patrz punkt 4.4.). Dawkowanie Dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat podano w Tabeli 1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat
Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
		Jedna saszetka granulatu
	10 kg do	zawierająca 60 mg iwakaftoru,	Jedna saszetka granulatu
	<14 kg	40 mg tezakaftoru i 80 mg	zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
2 do poniżej		eleksakaftoru
6 lat		Jedna saszetka granulatu
	≥14 kg	zawierająca 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg	Jedna saszetka granulatuzawierająca 75 mg iwakaftoru
		eleksakaftoru

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od:  pominięcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. LUB  pominięcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Schemat dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek	Masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do<14 kg	Przyjmowanie w naprzemiennedni:w pierwszym dniu;	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
		Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Przyjmowanie w naprzemienne dni:w pierwszym dniu;	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg ELX dwa razyw tygodniu w odstępie około 3– 4 dni.Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.
		Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającejIVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu.  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru (IVA+TEZ+ELX)  jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru (IVA) w kolejnym dniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Kaftrio należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy się jednak spodziewać większej ekspozycji niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kaftrio. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Wiek	Masa ciała	Łagodne (klasa A w skali Childa-Pugha)	Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
			Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do<14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki		Nie należy stosować
			W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
			Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA, 40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg IVA ,40 mg TEZ i 80 mg ELX każdego dnia;  dzień 7.: brak dawki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

			Stosowanie niezalecane.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.
			W przypadku stosowania produkt leczniczy Kaftrio należy podawać z zachowaniem ostrożnościw zmniejszonej dawce, zgodniez następującym schematem:
2 lata do poniżej 6 lat	≥14 kg	Nie ma konieczności dostosowania dawki	ELX każdego dnia;ELX każdego dnia;	Nie należy stosować
			W każdym tygodniu powtarzać przedstawiony powyżej schemat dawkowania.
			Nie należy przyjmować wieczornej saszetki granulatu zawierającej IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

 dni 1.–3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 4.: brak dawki;  dni 5.–6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg IVA, 50 mg TEZ i 100 mg  dzień 7.: brak dawki. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaftrio w skojarzeniu z iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Zawartość całej saszetki granulatu należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu i podać całość mieszaniny. Temperatura pokarmu lub płynu nie powinna przekraczać temperatury pokojowej.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dawkowanie

Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wykazano, że po wymieszaniu produkt leczniczy zachowuje trwałość przez jedną godzinę, dlatego powinien zostać spożyty w tym czasie. Przykładowymi miękkimi pokarmami lub płynami są przetarte owoce lub warzywa, jogurt, woda, mleko lub sok. Bezpośrednio przed zażyciem leku lub tuż po jego przyjęciu należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze. Produkt leczniczy Kaftrio należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła, oleju lub zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia produktem leczniczym Kaftrio należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on produkt złożony zawierający skojarzenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA). Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym), a leczenie należy stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przypadki zwiększonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA niż u pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Ocena aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej jest zalecana u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego, należy go podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce (patrz tabela 3).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni produktem IVA+TEZ+ELX (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano poprawę objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów po przeszczepie narządu. Interakcje z często stosowanymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5. Epizody wysypki Częstość występowania epizodów wysypki była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest stosowne.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem produktu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) oraz iwakaftoru (IVA) w monoterapii (patrz punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i oczekuje się, że powoduje ono zmniejszenie ekspozycji także na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz punkt 4.5 i tabela 2 w punkcie 4.2). Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę ELX, TEZ i (lub) IVA Induktory CYP3A ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało pole pod krzywą (ang. area under the curve , AUC) IVA. Można się również spodziewać, że ekspozycja na ELX i TEZ będzie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.4). Przykłady silnych induktorów CYP3A:  ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4,0–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:  ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol;  telitromycyna i klarytromycyna. Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A − flukonazolem, erytromycyną i werapamilem − może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ około 1,9– 2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkcie 4.4). Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:  flukonazol;  erytromycyna. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla transportera wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX .

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają ELX, TEZ i (lub) IVA Substraty CYP2C9 IVA może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Możliwość interakcji z transporterami Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Podawanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Produkt złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów, takie jak statyny, gliburyd, nateglinid i repaglinid. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. W badaniu 445-102 obserwowano łagodne zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l). Wynik ten jest zgodny z hamowaniem transporterów bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przez ELX i M23-ELX. ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP, takie jak rozuwastatyna. W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA razem z produktem złożonym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel i wykazano, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i IVA wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ELX, TEZ lub IVA u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu IVA+TEZ+ELX w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że ELX, TEZ i IVA przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ELX, TEZ i IVA na płodność u ludzi. Przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji TEZ nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

ELX i IVA wpływały na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, produkt leczniczy TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki, które wystąpiły u pacjentów w wieku 12 lat i starszych, zgłoszono u 1,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w przypadku stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych*, zapalenie nosa i gardła	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa*, grypa*	często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwieniebłony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa*	bardzo często
Wodnisty katar*, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzeniaoddychania*	często
Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*, ból brzucha*	bardzo często
Nudności, ból w nadbrzuszu*, wzdęcia*	często

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej*	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*	bardzo często
Uszkodzenie wątroby†	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka*	bardzo często
Trądzik*, świąd*	często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawkisutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi*	bardzo często
Zwiększone ciśnienie tętnicze*	niezbyt często
*Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA.†W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniemwrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące z poniższych badań były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniu 445-102:  trwające 4 tygodnie, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 107 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-103);  trwające 192 tygodnie, otwarte badanie bezpieczeństwa i skuteczności (badanie 445-105) z powtórnym udziałem 506 badanych z badań 445-102 i 445-103;  trwające 8 tygodni, randomizowane, kontrolowane czynnym lekiem porównawczym badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u 258 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (badanie 445-104);  trwające 24 tygodnie otwarte badanie (badanie 445-106) z udziałem 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 24 tygodnie, randomizowane, kontrolowane placebo badanie (badanie 445-116) z udziałem 121 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat;  trwające 192 tygodnie, dwuczęściowe (część A i część B) otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (badanie 445-107) z powtórnym udziałem pacjentów wieku 6 lat i starszych z badania 445-106, z analizą części A (96 tygodni) przeprowadzoną u 64 pacjentów;  trwające 24 tygodnie, otwarte badanie (badanie 445-111) z udziałem 75 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,5%, 2,5% oraz 7,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas badań otwartych niektórzy pacjenci przerywali leczenie ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Epizody wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania epizodów wysypki (tj.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych produktem IVA+TEZ+ELX częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej wartości aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowane przypadki zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej były zwykle przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny. Żaden z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności kinazy fosfokreatynowej. Zwiększone ciśnienie tętnicze W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie, względem początku badania, średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX (wartości początkowe: 113 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 69 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartości początkowe: 114 mmHg w przypadku ciśnienia skurczowego i 70 mmHg w przypadku ciśnienia rozkurczowego).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość skurczowego ciśnienia tętniczego >140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX oraz 3,5% i 3,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach 102, 103, 104, 106 i 111 pochodzą z ocen prowadzonych u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów. W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% oraz 10,6%.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% oraz 8,0%. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem IVA+TEZ+ELX nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN ani nie przerwano leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypka W badaniu 445-111, u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, u 15 (20,0%) uczestników wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki, u 4 (9,8%) kobiet i 11 (32,4%) mężczyzn.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Inne szczególne grupy pacjentów Z wyjątkiem związanych z płcią różnic w występowaniu wysypki profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in one second , ppFEV 1 ) oraz regionów geograficznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX32 Mechanizm działania ELX i TEZ to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka F508del-CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania), który tworzy białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do wariantów CFTR w drugim allelu, innych niż F508del, nie jest jasne, czy i do jakiego stopnia skojarzenie ELX+TEZ+IVA również zwiększa poziom tych zmutowanych wariantów CFTR na powierzchni komórki i zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania). Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 445-102 (pacjenci z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja będąca czynnikiem predykcyjnym braku wytwarzania białka CFTR lub wytwarzania białka CFTR z defektem transportu chlorków niereagującego na inne modulatory CFTR [IVA i TEZ+IVA] w warunkach in vitro ) zaobserwowano zmniejszenie stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4., które utrzymywało się przez cały 24-tygodniowy okres leczenia.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; p <0,0001). W badaniu 445-103 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4. włącznie wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; p <0,0001). W badaniu 445-104 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wynosiła -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; p <0,0001). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą kontrolną (grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA) wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1; p <0,0001). W badaniu 445-106 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n=62) do tygodnia 24. włącznie (n=60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * . Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n=59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało zmniejszenie stężenia chlorków w pocie do tygodnia 24. włącznie w porównaniu z placebo. Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS), pod względem bezwzględnej zmiany stężenia chlorków w pocie od początku badania do 24. tygodnia włącznie, pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna wartość p <0,0001).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 445-111 (pacjenci w wieku od 2 do poniżej 6 lat, homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od punktu początkowego do tygodnia 24. wyniosła -57,9 mmol/l (95% CI: od -61,3 do -54,6). Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na odstęp QT W dawkach do dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki ELX i trzykrotności maksymalnej zalecanej dawki TEZ i IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie ulegał klinicznie istotnemu wydłużeniu. Częstość akcji serca W badaniu 445-102 zaobserwowano średnie zmniejszenie akcji serca o 3,7–5,8 uderzeń na minutę (ang. beats per minute , bpm) względem początku badania (76 bpm) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę wykazano w sześciu badaniach III fazy. Pacjenci włączeni do tych badań byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji (MF), defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu. Badania kliniczne z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie obejmowały wszystkich heterozygot z mutacją F508del . Badanie 445-102 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu oraz mutacją MF w drugim allelu. U pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania musiały występować albo mutacje klasy I stanowiące czynnik predykcyjny braku wytwarzania białka CFTR (w tym mutacje nonsensowne, kanoniczne mutacje splicingowe oraz małe (≤ 3 nukleotydów) i duże (> 3 nukleotydów) mutacje typu wstawianie/usuwanie ramek odczytu), albo mutacje zmiany sensu, w wyniku których powstaje białko z defektem transportu chlorków, które nie wykazuje odpowiedzi na IVA i TEZ+IVA in vitro .

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi allelami z minimalną wartością funkcji ocenianymi w badaniu były: G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A oraz 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T . W sumie 403 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,2 roku) zostało poddanych randomizacji i otrzymywało placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 61,4% (zakres: od 32,3% do 97,1%). Badanie 445-103 było trwającym 4 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del . W sumie 107 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 28,4 roku) otrzymywało schemat z zastosowaniem TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie zostali oni poddani randomizacji i otrzymywali albo produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA w czasie 4-tygodniowego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 60,9% (zakres: od 35,0% do 89,0%). Badanie 445-104 było trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z mutacją w drugim allelu związaną z defektem bramkowania (gating) lub resztkową aktywnością CFTR (RF). W sumie 258 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 37,7 roku) otrzymywało albo IVA (F/gating), albo produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (F/RF) w czasie 4-tygodniowego otwartego okresu wstępnego, a pacjenci z genotypem F/R117H otrzymywali IVA podczas okresu wstępnego.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie pacjenci zostali poddani randomizacji i albo otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, albo dalej podawano im modulator CFTR stosowany w okresie wstępnym. Wartość ppFEV 1 u pacjentów podczas badań przesiewowych mieściła się w zakresie 40–90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania, po okresie wstępnym wynosiła 67,6% (zakres: od 29,7% do 113,5%). Badanie 445-106 było trwającym 24 tygodnie otwartym badaniem z udziałem pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. W sumie 66 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 9,3 roku) otrzymywało produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie masy ciała. Pacjentom o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. Podczas badań przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥40% oraz masę ciała ≥15 kg. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wyniosła 88,8% (zakres: 39,0%; 127,1%). Badanie 445-116 było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku na początku badania: 9,2 roku), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji z minimalną wartością funkcji. Łącznie 121 pacjentów zostało randomizowanych do grupy otrzymującej placebo lub produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjentom, którzy otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA o masie ciała < 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 37,5 mg + TEZ 25 mg + ELX 50 mg rano i jedną tabletkę IVA 75 mg wieczorem.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom o masie ciała ≥ 30 kg na początku badania podawano dwie tabletki IVA 75 mg + TEZ 50 mg + ELX 100 mg rano i jedną tabletkę IVA 150 mg wieczorem. W badaniach przesiewowych u pacjentów stwierdzono wartość ppFEV 1 ≥ 70% (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania: 89,3% [zakres: 44,6%; 121,8%]), wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index ) LCI 2,5 ≥ 7,5 (średnia wartość LCI 2,5 na początku badania: 10,01 [zakres: 6,91; 18,36]) oraz masę ciała ≥ 15 kg. Badanie 445-111 było trwającym 24 tygodnie, otwartym badaniem z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (średnia wieku w punkcie początkowym: 4,1 roku). Do udziału włączono w sumie 75 pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją z minimalną wartością funkcji, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce dostosowanej na podstawie wieku.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci o masie ciała od 10 kg do <14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 60 mg + TEZ 40 mg/ELX 80 mg raz na dobę rano i IVA 59,5 mg raz na dobę wieczorem. Pacjenci o masie ciała ≥14 kg w punkcie początkowym otrzymywali skojarzenie IVA 75 mg co 12 godzin/TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę. U pacjentów w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 kontynuowano stosowane dotychczas leczenie mukowiscydozy, lecz przerwano wcześniejsze leczenie modulatorami CFTR, z wyjątkiem badanych produktów leczniczych. Pacjenci z zakażeniem płuc wywołanym przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, w tym m.in. Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub nieprawidłowymi wynikami testu czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, ALP, GGT ≥3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 × GGN) byli wyłączeni z udziału w badaniach.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 445-111 wykluczano również pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT ≥2 x GGN. Pacjenci w badaniach 445-102 i 445-103 kwalifikowali się do wzięcia udziału w 192-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badanie 445-105). Pacjenci w badaniach 445-104, 445-106, 445-116 i 445-111 kwalifikowali się do wzięcia udziału w osobnych otwartych badaniach w fazie przedłużenia. Badanie 445-102 W badaniu 445-102 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu z placebo powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 14,3 punktu procentowego (95% CI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (patrz tabela 5). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, początkowej wartości ppFEV 1 , płci oraz regionu geograficznego. W sumie u 18 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA stwierdzono wartość ppFEV 1 <40 punktów procentowych na początku badania. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej podgrupie były zgodne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i grupą otrzymującą placebo do tygodnia 24. włącznie wynosiła w tej podgrupie 18,4 punktu procentowego (95% CI: 11,5; 25,3). Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8)p <0,000113,9 (0,6)
Najważniejsze drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania dotygodnia 4. (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3)p <0,000113,5 (0,6)
Liczba zaostrzeń	Liczba zdarzeń (odsetek zdarzeń	113 (0,98)	41 (0,37)
objawów ze strony płuc	rocznie†)
od początku badania do	Częstość względna (95% CI)	nd.	0,37 (0,25; 0,55)
tygodnia 24. włącznie*	Wartość p	nd.	p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania dotygodnia 24. włącznie (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-0,4 (0,9)	-41,8 (-44,4; -39,3)p <0,0001-42,2 (0,9)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania do tygodnia 4. (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,1 (1,0)	-41,2 (-44,0; -38,5)p <0,0001-41,2 (1,0)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-102)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 203	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 200
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowegowedług kwestionariusza CFQ-R (punkty)	Średnia (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 24. włącznie (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0)p <0,000117,5 (1,0)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.-1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2)p <0,000118,1 (1,1)
Początkowa wartość BMI(kg/m2)	Średnia (SD)	21,31(3,14)	21,49 (3,07)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od początku badania dotygodnia 24. (kg/m2)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy (SE)	nd.nd.0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23)p <0,00011,13 (0,07)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index).*Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony zatok i płuc.†Szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie obliczono w oparciu o okres 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-103 W badaniu 445-103 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 4. okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w porównaniu ze schematem obejmującym produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 10,0 punktu procentowego (95% CI: 7,4; 12,6; p <0,0001) (patrz tabela 6). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 6. W analizie post hoc pacjentów z ostatnio stosowanym modulatorem CFTR (N = 66) i bez ostatnio stosowanego modulatora CFTR (N = 41) zaobserwowano poprawę ppFEV 1 odpowiednio o 7,8 punktu procentowego (95% CI: 4,8; 10,8) i 13,2 punktu procentowego (95% CI: 8,5; 17,9).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 445-103)
Analiza*	Statystyka	Produkt leczniczy TEZ+IVAw skojarzeniu z IVAN = 52	Produkt leczniczy IVA+TEZ+EL Xw skojarzeniu z IVAN = 55
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 4. (punktyprocentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6)p <0,000110,4 (0,9)
Najważniejsze drugorzędowe
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Bezwzględna zmiana	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	-45,1
stężenia jonów			(-50,1; -40,1)
chlorkowych w pocie	Wartość p	nd.	p <0,0001
od początku badania	Wartość zmiany w obrębie grupy	1,7 (1,8)	-43,4 (1,7)
do tygodnia 4.	(SE)
(mmol/l)
Początkowe wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ- R (punkty)	Średnia (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ- R od początku badaniado tygodnia 4. (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p Wartość zmiany w obrębie grupy(SE)	nd.nd.-1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0)p <0,000116,0 (2,0)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); SE — błąd standardowy (ang. standard error); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania TEZ+IVA w skojarzeniuz IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-104 W badaniu 445-104 pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia bezwzględna zmiana w obrębie grupy wartości ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie, w grupie otrzymującej produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 o 3,7 punktu procentowego od początku badania (95% CI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (patrz tabela 7). Ogólną poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , regionu geograficznego i grup genotypowych (F/gating lub F/RF). Pierwszorzędowy i drugorzędowe punkty końcowe w ogólnej populacji badanej zestawiono w tabeli 7. W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/gating różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 50) i grupą otrzymującą IVA (N = 45) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 5,8 punktu procentowego (95% CI: 3,5; 8,0).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup pacjentów z genotypem F/RF różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA (N = 82) i grupą otrzymującą produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA (N = 81) w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 wynosiła 2,0 punktu procentowego (95% CI: 0,5; 3,4). Wyniki w podgrupach o genotypie F/gating i F/RF w odniesieniu do poprawy stężenia jonów chlorkowych w pocie i wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R były zgodne z ogólnymi wynikami.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Pierwszorzędowy
Początkowa wartość ppFEV1	Średnia (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie (punkty procentowe)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,2 (-0,7; 1,1)nd.	3,7 (2,8; 4,6)p <0,0001
Najważniejsze i inne drugorzędowe
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od początku badania do tygodnia 8. włącznie w porównaniuz grupą kontrolną (punkty procentowe)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	3,5 (2,2; 4,7)p <0,0001
Początkowe stężenie jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Średnia (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (mmol/l)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)Wartość p	0,7 (-1,4; 2,8)nd.	-22,3 (-24,5; -20,2)p <0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (mmol/l)	Różnica między terapiami (95% CI)Wartość p	nd.nd.	-23,1 (-26,1; -20,1)p <0,0001
Początkowe wyniki oceny objawówze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)	Średnia (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Analiza pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-104)
Analiza*	Statystyka	Grupa kontrolna† N = 126	Produkt leczniczy IVA+TEZ+ELXw skojarzeniu z IVAN = 132
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początkubadania do tygodnia 8. włącznie (punkty)	Wartość zmiany w obrębie grupy(95% CI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Bezwzględna zmiana wartości wyników oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do tygodnia 8. włączniew porównaniu z grupą kontrolną (punkty)	Różnica między terapiami (95% CI)	nd.	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); nd. — nie dotyczy; CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised).*Początek badania w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych definiuje się jako koniec 4-tygodniowego okresu wstępnego podawania IVA lub produktu leczniczego TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.†Grupa otrzymująca IVA lub grupa otrzymująca produkt leczniczy TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-105 Badanie 445-105 było 192-tygodniowym otwartym badaniem w fazie przedłużenia mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) otrzymywali produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA. W badaniu 445-105 u pacjentów z grup kontrolnych w badaniach nadrzędnych wykazano poprawę w zakresie punktów końcowych skuteczności, zgodną z obserwowaną u uczestników, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych. U pacjentów z grup kontrolnych, jak również pacjentów, którzy otrzymywali IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w badaniach nadrzędnych, wykazano utrzymującą się poprawę. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zestawiono w tabeli 8.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Badanie 445-105: Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (pacjenci z mutacją F/MF i F/F)
		Badanie 445-105, 192. tydzień
		Placebo w	IVA+TEZ+EL	TEZ+IVA	IVA+TEZ+ELX
		badaniu	X w badaniu	w badaniu	w badaniu
		445-102	445-102	445-103	445-103
Analiza	Statystyka	N = 203	N = 196	N = 52	N = 55
Bezwzględna	n	136	133	32	36
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	13,8	10,9	10,7
ppFEV1 odpoczątku badania*	95% CI	(13,7; 16,8)	(12,3; 15,4)	(8,2; 13,6);;	(8,1; 13,3)
(punkty
procentowe)

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie odpoczątku badania* (mmol/l)	nŚrednia LS95% CI	133-47,0(-50,1; -43,9);	128-45,3(-48,5; -42,2)	31-48,2(-55,8; -40,7)	38-48,2(-55,1; -41,3)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc podczas okresu skojarzonego leczenia trzema produktami leczniczymi (ang. Triple Combination, TC), obejmującego skumulowane danedotyczące skuteczności†	Liczba zdarzeńSzacunkow a liczba zdarzeń na rok (95% CI)	3850,21 (0,17; 0,25)	710,18 (0,12; 0,25)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana wartości	Średnia LS	1,81	1,74	1,72	1,85
BMI od początkubadania* (kg/m2)	95% CI	(1,50;2,12)	(1,43; 2,05)	(1,25; 2,19)	(1,41; 2,28)
Bezwzględna	n	144	139	32	42
zmiana masy ciała	Średnia LS	6,6	6,0	6,1	6,3
od początkubadania* (kg)	95% CI	(5,5; 7,6)	(4,9; 7,0)	(4,6; 7,6)	(4,9; 7,6)
Bezwzględna	n	148	147	33	42
zmiana wartości	Średnia LS	15,3	18,3	14,8	17,6
wyników ocenyobjawów ze strony układu	95% CI	(12,3;18,3)	(15,3; 21,3)	(9,7; 20,0)	(12,8; 22,4)
oddechowego
według
kwestionariusza
CFQ-R od
początku badania*
(punkty)
ppFEV1 = procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); SwCl = jony chlorkowe w pocie (ang. sweat chloride); PEx = zaostrzenie objawów płucnych (ang. pulmonary exacerbation); BMI = wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); CFQ-R RD= poprawiony kwestionariusz dotyczący objawów ze strony układu oddechowego w mukowiscydozie (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); CI = przedział ufności (ang. confidence interval).* Początek badania = początek badania nadrzędnego.† W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy IVA+TEZ+ELX, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzema produktami leczniczymi obejmuje dane z badań nadrzędnych z 192 tygodni leczenia w badaniu 445-105 (N = 255, w tym 4 pacjentów, którzy nie przeszli do badania 445-105). W przypadku pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub TEZ+IVA, okres skumulowanych danych dotyczących skuteczności w trakcie leczenia skojarzonego trzemaproduktami leczniczymi obejmuje dane z 192 tygodni leczenia wyłącznie w badaniu 445-105 (N = 255).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 12 lat Badanie 445-106 W badaniu 445-106 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 9.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (N=66) (badanie 445-106)
Analiza	Średnia na początku badania (SD)	Zmiana bezwzględna do 12. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)	Zmiana bezwzględna do 24. tygodnia włącznieZmiana w obrębiegrupy (95% CI)*
ppFEV1 (punkty procentowe)	n=62 88,8 (17,7)	n=599,6 (7,3; 11,9)	n=5910,2 (7,9; 12,6)
CFQ-R (ang. CFQ-Rrespiratory domain) (punkty)	n=65 80,3 (15,2)	n=655,6 (2,9; 8,2)	n=657,0 (4,7; 9,2)
Współczynnik z-score dla stosunku BMI i wieku	n=66-0,16 (0,74)	n=580,22 (0,13; 0,30) †	n=330,37 (0,26; 0,48) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku masy ciała i wieku	n=66-0,22 (0,76)	n=580,13 (0,07; 0,18) †	n=330,25 (0,16; 0,33) ‡
Współczynnik z-score dla stosunku wzrostu i wieku	n=66-0,11 (0,98)	n=58-0,03 (-0,06; 0,00) †	n=33-0,05 (-0,12; 0,01) ‡
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc††	nd.	nd.	n=664 (0,12) §
Wartość LCI2.5	n=539,77 (2,68)	n=48-1,83 (-2,18; -1,49)	n=50-1,71 (-2,11; -1,30)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); CI — przedział ufności (ang. confidence interval); ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); nd. — nie dotyczy; LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia.† Ocena w 12. tygodniu.‡ Ocena w 24. tygodniu.†† Zaostrzenie objawów ze strony płuc definiowano jako zmianę antybiotykoterapii (dożylnej, wziewnej lub doustnej) w wyniku co najmniej 4 z 12 wstępnie określonych objawów przedmiotowychi podmiotowych ze strony zatok i płuc.§ Liczba zdarzeń i szacunkowy odsetek zdarzeń rocznie na podstawie okresu 48 tygodni na rok.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 445-107 Badanie 445-107 jest trwającym 192 tygodnie, dwuczęściowym (część A i część B), otwartym badaniem w fazie przedłużenia, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności długotrwałego leczenia produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX u pacjentów, którzy ukończyli badanie 445-106. Punkty końcowe skuteczności uwzględniono jako drugorzędowe punkty końcowe. Analizę części A przeprowadzono w 96. tygodniu u 64 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Po dodatkowych 96 tygodniach leczenia wykazano trwałą poprawę wartości ppFEV 1 , stężenia jonów chlorkowych w pocie, wyniku kwestionariusza CFQ-R RD oraz wskaźnika LCI 2,5 , co jest zgodne z wynikami zaobserwowanymi w badaniu 445-106. Badanie 445-116 W badaniu 445-116 leczenie produktem leczniczym IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat spowodowało statystycznie istotną poprawę w ciągu 24 tygodni w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (LCI 2,5 ).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica między terapiami, mierzona metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square mean , LS) pod względem bezwzględnej zmiany wskaźnika LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia włącznie pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA a grupą otrzymującą placebo, wynosiła -2,26 (95% CI: -2,71; -1,81; p <0,0001). Badanie 445-111 W badaniu 445-111 pierwszorzędowy punkt końcowy oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji analizowano do tygodnia 24. włącznie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę farmakokinetyki i skuteczności, w tym bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie (patrz punkt „Działanie farmakodynamiczne”) i wartości LCI 2.5 od punktu początkowego do tygodnia 24. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności zestawiono w tabeli 10.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Analiza drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 445-111)
Analiza	Zmiana w obrębie grupy (95% CI) w przypadku stosowania produktu złożonego IVA/TEZ/ELX w skojarzeniu z IVA
Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocieod punktu początkowego do tygodnia 24. (mmol/l)	N = 75-57,9 (-61,3; -54,6)
Bezwzględna zmiana wartości LCI2.5 od punktupoczątkowego do tygodnia 24.	N = 63*-0,83 (-1,01; -0,66)
CI — przedział ufności (ang. confidence interval); LCI — wskaźnik oczyszczania płuc (ang. lung clearance index).* LCI oceniano wyłącznie w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3 lat podczas badań przesiewowych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ raz na dobę oraz IVA dwa razy na dobę stężenia ELX, TEZ i IVA w osoczu osiągają stan stacjonarny w ciągu około 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu złożonego IVA+TEZ+ELX współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 3,6 dla ELX, 2,8 dla TEZ i 4,7 dla IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów z mukowiscydozą w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 11.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 11. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat
Dawka	Substancja czynna	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss lub AUC0-12h, ss(μg∙h/ml)*
IVA 150 mg co12 godzin/TEZ 100 mg i ELX 200 mg raz na dobę	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation); Cmax: zaobserwowane stężenie maksymalne (ang. maximum observed concentration); AUCss — pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. area under the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym* AUC0-24h w przypadku ELX i TEZ oraz AUC0-12h w przypadku IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Całkowita biodostępność ELX po podaniu doustnym po spożyciu posiłku wynosi około 80%. Wchłanianie ELX charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) wynosząca około 6 godzin (od 4 do 12 godzin), podczas gdy mediana (zakres) t max TEZ i IVA wynosi odpowiednio około 3 godzin (od 2 do 4 godzin) i 4 godzin (od 3 do 6 godzin). Ekspozycja na ELX (AUC) zwiększa się w przybliżeniu od 1,9 do 2,5 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na IVA zwiększa się w przybliżeniu od 2,5 do 4 razy w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków (patrz punkt 4.2). Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci granulek była o około 20% niższa w porównaniu z ekspozycją po podaniu referencyjnego skojarzenia IVA/TEZ/ELX w postaci tabletek, tych dwóch postaci produktu leczniczego nie można stosować zamiennie.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w około 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. Po podawaniu doustnym produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji ELX, TEZ i IVA wynosiła odpowiednio 53,7 (17,7) l, 82,0 (22,3) l i 293 (89,8) l. W przypadku ELX, TEZ i IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm ELX jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg ELX znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związek M23-ELX był jedynym głównym metabolitem obecnym w krążeniu. M23-ELX ma podobną siłę działania do ELX i jest uważany za farmakologicznie czynny. TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną siłę działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ. IVA także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dwoma, głównymi metabolitami IVA u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania IVA i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po stosowaniu dawek wielokrotnych podawanych po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu ELX, TEZ i IVA w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h i 10,2 (3,13) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 24,7 (4,87) godziny, 60,3 (15,7) godziny i 13,1 (2,98) godziny.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania TEZ po podaniu produktu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce w postaci tabletek wynosi 11,9 (3,79) godziny. Po podaniu doustnym ELX znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki ELX (87,3%) była eliminowana z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki. Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem 14 C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej przemianie metabolicznej. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie ELX w monoterapii lub w skojarzeniu z produktem złożonym TEZ+IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów). Po podawaniu wielokrotnych dawek ELX, TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano większą o około 25% wartość AUC i większą o 12% wartość C max w przypadku ELX, większą o 73% wartość AUC i większą o 70% wartość C max dla M23-ELX, większą o 20% wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku TEZ, mniejszą o 22% wartość AUC i mniejszą o 20% wartość C max dla M1-TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości ELX i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem C max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Tezakaftor i iwakaftor Po podawaniu wielokrotnych dawek TEZ i IVA przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o około 36% wartość AUC i większą o 10% wartość C max w przypadku TEZ oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość C max w przypadku IVA w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Iwakaftor W badaniu z zastosowaniem IVA w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max IVA była podobna, jednak wartość AUC 0-∞ IVA była około 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania ELX w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i IVA u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR] poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę ELX, TEZ i IVA u ludzi ELX, TEZ i IVA w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (odpowiednio jedynie 0,23%, 13,7% [0,79% w postaci niezmienionej] i 6,6% całkowitej dawki radioaktywności). W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na ELX była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 75; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 341; eGFR co najmniej 90 ml/min). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u 817 pacjentów otrzymujących TEZ w monoterapii lub w skojarzeniu z IVA w badaniach II lub III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 172; eGFR od 60 do poniżej 90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N = 8; eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens TEZ (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Parametry farmakokinetyczne ELX (porównanie 244 mężczyzn i 174 kobiet), TEZ i IVA są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ELX w analizie farmakokinetyki populacyjnej u osób rasy białej (N = 373) i innej niż biała (N = 45). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 30 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 1 osobę rasy mieszanej i 14 osób o innym pochodzeniu etnicznym (bez osób rasy azjatyckiej). Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku. Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę IVA u osób rasy białej (N = 379) i innej niż biała (N = 29) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 27 Afroamerykanów oraz 2 osoby rasy azjatyckiej. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycję na ELX, TEZ i IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 12. Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 12. Średnia (SD) ekspozycja na ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA obserwowana w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach wiekowych i w odniesieniu do podanych dawek
Grupa wiekowa/masa ciała	Dawka	ELX AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h,ss(µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h,ss(μg∙h/ml)	IVA AUC0-12h,ss(µg∙h/ml)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,10 kg do<14 kg(N = 16)	IVA 60 mg raz na dobę rano/ TEZ 40 mg raz na dobę/ELX 80 mgraz na dobę oraz IVA59,5 mg raz na dobę wieczorem	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Pacjenciw wieku od 2do <6 lat,≥14 kg (N = 59)	IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mgraz na dobę	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Pacjenciw wieku od 6do<12 lat,<30 kg(N = 36)	IVA 75 mg co 12 godzin/ TEZ 50 mg raz na dobę/ELX 100 mg raz na dobę	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Pacjenciw wieku od 6 do <12 lat,≥30 kg (N = 30)	IVA 150 mg co 12 godzin/TEZ 100 mg raz na dobę/ELX 200 mg raz na dobę	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Młodzież (w wieku od12 do <18 lat)(N = 72)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Dorośli pacjenci (w wieku≥18 lat) (N = 179)	IVA 150 mg co 12 godzin/ TEZ 100 mg raz na dobę/ ELX200 mg raz na dobę	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation); AUCss: pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (ang. areaunder the concentration versus time curve) w stanie stacjonarnym

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Eleksakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach płodności wynosił 55 mg/kg mc./dobę (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose , MRHD] na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samców szczura i 25 mg/kg mc./dobę (4-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu) u samic szczura. U szczura przy dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) degeneracja i atrofia kanalików nasiennych jest skorelowana z oligo- lub aspermią oraz obecnością resztek komórkowych w najądrzach.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jądrach u psa obserwowano minimalną lub łagodną, obustronną degenerację/atrofię kanalików nasiennych u samców otrzymujących ELX w dawce 14 mg/kg mc./dobę (15-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu), która nie ustępowała w okresie regeneracji, lecz nie wiązała się z dalszymi następstwami. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. ELX nie miał działania teratogennego w dawkach 40 mg/kg mc./dobę u szczurów i 125 mg/kg mc./dobę u królików (w przybliżeniu większych o odpowiednio 9 i 4 razy od MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC ELX i jego metabolitu [w przypadku szczura] oraz AUC ELX [w przypadku królika]), a obserwacje dotyczące wpływu na rozwój ograniczały się do mniejszej średniej masy ciała płodu przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie ELX przez łożysko.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko. Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. post-natal day ) wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 2 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wpływ na płodność i ciążę Poziom NOAEL w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg mc./dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg mc./dobę (3-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu trzykrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko. Badania na młodych zwierzętach Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 0,21 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. dnia do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych IVA.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane (patrz punkt 4.4). Iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano ELX, TEZ i IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji. Nie oceniano możliwości synergistycznego toksycznego wpływu na rozmnażanie u samców.

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464) Hypromelozy octanobursztynian Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Mannitol (E421) Laurylosiarczan sodu (E487) Sukraloza (E955) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina zachowuje trwałość przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Laminowana saszetka z folii z nadrukiem na bazie dwuosiowo orientowanego politereftalanu etylenu/polietylenu/folii/polietylenu (BOPET/PE/folia/PE). Wielkość opakowania: 28 saszetek (4 torebki z dawką tygodniową, każda zawierająca 7 saszetek).

CHPL leku Kaftrio, granulat w saszetce, 75 mg + 50 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Kalydeco 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 83,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 167,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 75” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie (12,7 mm × 6,8 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 150” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie (16,5 mm × 8,4 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci tabletek jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała 25 kg i większej, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania (klasy III) genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1).  w schemacie leczenia skojarzonego z tabletkami zawierającymi tezakaftor i iwakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą (CF) w wieku 6 lat i starszych, którzy są homozygotami pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotami pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

 w schemacie leczenia skojarzonego z tabletkami zawierającymi iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFRT (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftorui 75 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca75 mg iwakaftoru
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftorui 150 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
12 lat i powyżej	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftorui 150 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca75 mg iwakaftoru
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
12 lat i powyżej	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w Tabeli 2. Odstępy między dawkami należy modyfikować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masaciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg	Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Naprzemiennie codziennie:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Naprzemiennie codziennie:75 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

- jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca - jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca - dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masaciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

- dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca - dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia - jedna poranna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku leczonych iwakaftorem (w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego). Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w Tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masaciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
6 lat ipowyżej,≥25 kg	Jedna tabletka zawierająca 150 mgiwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru co drugi dzień lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg	Jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftorui 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do<12 lat,≥30 kg	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat ipowyżej	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.
6 lat do<12 lat,≥30 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

 Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano  Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

12 lat ipowyżej

Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemienne dawkowanie wg dnia 1 i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

 Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (poniżej 37. tygodnia ciąży), ani w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych klinicznych uzasadniających inne metody podawania. Tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-110 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R , mutacją G970R lub mutacją R117H co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1). Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R . U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV 1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second ). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV 1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1). Iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem, nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę będącym heterozygotami pod względem mutacji F508del i mającym drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować produkt leczniczy tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Takich pacjentów nie należy leczyć iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 6 lat i starszych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem lub iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5. Wysypki Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Dawkę iwakaftoru należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.5). Dzieci i młodzież Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem iwakaftorem.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. U pacjentów stosujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Digoksyna i inne substraty P-gp Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane