Teduglutyd

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revestive 5 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 5 mg teduglutydu*. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 5 mg teduglutydu w 0,5 ml roztworu, co odpowiada stężeniu 10 mg/ml. *Analog glukagonopodobnego-peptydu 2 (ang . glucagon-like peptide-2, GLP-2), produkowany w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest biały, a rozpuszczalnik przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Revestive jest wskazany do stosowania u pacjentów od 4. miesiąca wieku skorygowanego i powyżej z zespołem krótkiego jelita (ang. Short Bowel Syndrome, SBS). Stan pacjentów po okresie adaptacji jelita po zabiegu chirurgicznym powinien być stabilny.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu SBS. Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, kiedy można przyjąć, że stan pacjenta jest stabilny po okresie adaptacji jelita. Przed rozpoczęciem leczenia należy zoptymalizować i ustabilizować dożylną podaż płynów i pokarmów. Ocena kliniczna przeprowadzana przez lekarza powinna uwzględniać indywidualne cele terapeutyczne i preferencje pacjenta. Leczenie należy przerwać, jeżeli nie uzyska się ogólnej poprawy stanu pacjenta. U wszystkich pacjentów należy na bieżąco ściśle monitorować skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia klinicznego. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Revestive to 0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę. Objętość wstrzyknięć w zależności od masy ciała przedstawiono poniżej, w Tabeli 1.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

Z powodu niejednorodności populacji chorych z SBS, w przypadku niektórych pacjentów należy rozważyć ściśle monitorowane zmniejszanie dawki dobowej w celu optymalizacji tolerancji leczenia. W przypadku pominięcia dawki należy wstrzyknąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Wynik leczenia należy ocenić po upływie 6 miesięcy. Ograniczone dane z badań klinicznych wykazały, że u niektórych pacjentów czas do uzyskania odpowiedzi na leczenie może być wydłużony (tj. u pacjentów, u których zachowany jest odcinek okrężniczo-odbytniczy lub końcowy odcinek jelita krętego); jeśli nie obserwuje się poprawy po upływie 12 miesięcy, należy ponownie rozważyć potrzebę kontynuacji leczenia. Leczenie ciągłe zaleca się u pacjentów, u których odstąpiono od żywienia pozajelitowego. Tabela 1

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Produkt o mocy 5 mgObjętość wstrzyknięcia
38-41 kg	0,20 ml
42-45 kg	0,22 ml
46-49 kg	0,24 ml
50-53 kg	0,26 ml
54-57 kg	0,28 ml
58-61 kg	0,30 ml
62-65 kg	0,32 ml
66-69 kg	0,34 ml
70-73 kg	0,36 ml
74-77 kg	0,38 ml
78-81 kg	0,40 ml
82-85 kg	0,42 ml
86-89 kg	0,44 ml
90-93 kg	0,46 ml

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież (w wieku ≥ 1 roku) Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu SBS u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka produktu Revestive u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) jest taka sama jak u dorosłych (0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę). Objętość wstrzyknięć produktu o mocy 5 mg na fiolkę w zależności od masy ciała przedstawiono poniżej, w Tabeli 2. Dla dzieci i młodzieży dostępny jest również produkt o mocy 1,25 mg na fiolkę (pacjenci o masie ciała < 20 kg). W przypadku pominięcia dawki, należy wstrzyknąć ją tak szybko jak to możliwe, tego samego dnia. Zalecany czas trwania leczenia to 6 miesięcy. Po tym czasie należy przeprowadzić ocenę wyniku leczenia. U dzieci w wieku poniżej dwóch lat leczenie należy oceniać po 12 tygodniach. Dane dotyczące leczenia dzieci i młodzieży w okresie dłuższym niż 6 miesięcy nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Tabela 2

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Produkt o mocy 5 mgObjętość wstrzyknięcia
10-11 kg	0,05 ml
12-13 kg	0,06 ml
14-17 kg	0,08 ml
18-21 kg	0,10 ml
22-25 kg	0,12 ml
26-29 kg	0,14 ml
30-33 kg	0,16 ml
34-37 kg	0,18 ml
38-41 kg	0,20 ml
42-45 kg	0,22 ml
46-49 kg	0,24 ml
≥50 kg	Patrz Tabela 1, w punkcie „Dorośli”.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

Populacja pediatryczna (w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy) U pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy należy stosować produkt leczniczy Revestive o mocy 1,25 mg na fiolkę. Informacje dotyczące dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Revestive 1,25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży oraz dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. U dzieci i młodzieży oraz dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) oraz schyłkową niewydolnością nerek, dawkę dobową należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o badanie przeprowadzone wśród pacjentów zakwalifikowanych do grupy B według skali Childa-Pugha nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Revestive nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Populacja pediatryczna (w wieku <4 miesięcy) Brak danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 4. miesiąca wieku skorygowanego. Sposób podawania Po rekonstytucji roztwór należy podawać raz na dobę jako podskórne wstrzyknięcie, zmieniając kolejno miejsca wstrzyknięć o 1 między 4 kwadrantami brzucha. W przypadku, gdy wstrzyknięcie w brzuch jest niemożliwe ze względu na ból, zbliznowacenie lub stwardnienie tkanki, można również wykonać wstrzyknięcie w udo. Produktu Revestive nie wolno podawać dożylnie lub domięśniowo. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na śladową obecność tetracyklin. Wykryty lub podejrzewany nowotwór. Nie stosować u pacjentów z nowotworami przewodu pokarmowego, w tym z nowotworami wątroby, dróg żółciowych i trzustki w wywiadzie w trakcie ostatnich pięciu lat.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdecydowanie zaleca się, aby zapisywać nazwę oraz numer serii produktu przy każdym podaniu produktu Revestive. Pozwoli to powiązać daną serię produktu z pacjentem. Dorośli Polipy jelita grubego W momencie rozpoczęcia leczenia produktem Revestive należy wykonać kolonoskopię z usunięciem polipów. W ciągu dwóch pierwszych lat leczenia produktem Revestive zaleca się wykonywanie kontrolnej kolonoskopii (lub alternatywnego badania obrazowego) raz na rok. Zaleca się wykonywanie kolejnych kolonoskopii co najmniej co pięć lat. W oparciu o charakterystykę pacjenta (np. wiek, choroba podstawowa) należy dokonać indywidualnej oceny dotyczącej zwiększonej częstości wykonywania badań. Patrz także punkt 5.1. W przypadku wykrycia polipa zalecane jest postępowanie zgodne z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi polipów. W przypadku stwierdzenia nowotworu leczenie produktem Revestive musi zostać przerwane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory przewodu pokarmowego, w tym wątroby i dróg żółciowych W badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono łagodne nowotwory jelita cienkiego i pozawątrobowych dróg żółciowych. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach klinicznych trwających ponad 1 rok. W przypadku wykrycia nowotworu należy go usunąć. W przypadku stwierdzenia nowotworu leczenie produktem Revestive musi zostać przerwane (patrz punkty 4.3. i 5.3). Pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych i kamicy żółciowej. Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku wystąpienia objawów ze strony pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych. Choroby trzustki W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki działań niepożądanych związanych z trzustką, takie jak przewlekłe i ostre zapalenie trzustki, zwężenie przewodów trzustkowych, zakażenie trzustki i zwiększenie aktywności amylazy i lipazy we krwi.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z trzustką. Monitorowanie czynności jelita cienkiego, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, oraz trzustki Pacjenci z SBS powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia klinicznego. Zwykle obejmuje ona obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych czynności jelita cienkiego, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych oraz trzustki, a także, jeśli jest to wskazane, dodatkowe badania laboratoryjne i odpowiednie badania obrazowe. Niedrożność jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki niedrożności jelit. Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku nawracającej niedrożności jelit.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewodnienie i równowaga elektrolitowa Aby uniknąć przewodnienia lub odwodnienia, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revestive konieczne jest staranne dostosowanie żywienia pozajelitowego. Podczas leczenia należy dokładnie kontrolować równowagę wodno-elektrolitową, szczególnie w początkowym okresie, jak i w przypadku przerwania leczenia produktem Revestive. Przewodnienie: W badaniach klinicznych obserwowano u pacjentów przewodnienie. Objawy niepożądane związane z przewodnieniem występowały najczęściej podczas pierwszych 4 tygodni leczenia i zmniejszały się w czasie leczenia. Z powodu zwiększonego wchłaniania płynów, pacjenci z chorobami układu krążenia, takimi jak niewydolność serca i nadciśnienie tętnicze, powinni pozostawać pod obserwacją w celu wykrycia przewodnienia, szczególnie w trakcie rozpoczynania leczenia. Pacjenci powinni być pouczeni o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku nagłego przyrostu masy ciała, obrzęku twarzy, obrzęku kostek i (lub) duszności.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zasadniczo, przewodnienia można uniknąć przez odpowiednią i wykonaną we właściwym momencie ocenę potrzeb żywienia pozajelitowego. Oceny takiej należy dokonywać częściej w ciągu pierwszych miesięcy leczenia. W badaniach klinicznych obserwowano występowanie zastoinowej niewydolności serca. Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku znaczącego nasilenia się choroby układu krążenia. Odwodnienie: Pacjenci z SBS są podatni na odwodnienie, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Podczas stosowania produktu Revestive należy ostrożnie zmniejszać dożylną podaż płynów. Nie należy nagle przerywać dożylnego podawania płynów. Po zmniejszeniu podaży płynów należy ocenić bilans płynów pacjenta i, w razie potrzeby, podjąć działania mające na celu wyrównanie bilansu.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze Pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty lecznicze podawane drogą doustną wymagające ustalenia dawki lub produkty z wąskim indeksem terapeutycznym powinni podlegać ścisłej obserwacji ze względu na potencjalnie nasilone wchłanianie (patrz punkt 4.5). Szczególne stany kliniczne Nie badano produktu Revestive u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, klinicznie niestabilnymi chorobami (np. układu krwionośnego, oddechowego, nerek, zakażenia, endokrynologicznymi, wątroby lub OUN) lub u pacjentów z nowotworami w wywiadzie w ciągu ostatnich pięciu lat (patrz punkt 4.3). Zalecane jest zachowanie ostrożności w trakcie stosowania produktu Revestive. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu Revestive u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dane zebrane na podstawie stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie sugerują potrzeby ograniczania zastosowania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia produktem Revestive Z powodu ryzyka odwodnienia przerwanie leczenia produktem Revestive należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież Patrz również środki ostrożności dotyczące osób dorosłych. Polipy jelita grubego/nowotwory Przed rozpoczęciem stosowania produktu Revestive u wszystkich dzieci i młodzieży należy przeprowadzić badanie na obecność krwi utajonej w kale. W przypadku wykrycia w stolcu krwi o nieznanym pochodzeniu wymagana jest kolonoskopia/sigmoidoskopia. Następnie, podczas stosowania produktu Revestive, kolejne badania na obecność krwi utajonej w kale należy przeprowadzać u dzieci i młodzieży raz do roku. Zaleca się przeprowadzenie kolonoskopii/sigmoidoskopii u wszystkich dzieci i młodzieży po roku leczenia, a następnie, podczas kontynuacji leczenia produktem Revestive, raz na 5 lat oraz w przypadku nowego lub niewyjaśnionego krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt Revestive zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Revestive pacjentom ze znaną nadwrażliwością na tetracykliny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Badanie in vitro wykazało, że teduglutyd nie hamuje działania metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. W oparciu o efekt działania farmakodynamicznego teduglutydu istnieje możliwość zwiększonego wchłaniania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Revestive u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Revestive w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy teduglutyd przenika do mleka ludzkiego. U szczurów średnie stężenie teduglutydu w mleku stanowiło mniej niż 3% stężenia w osoczu matki po pojedynczym podskórnym podaniu dawki 25 mg/kg mc. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Revestive w okresie karmienia piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu teduglutydu na płodność u ludzi. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały żadnego upośledzenia płodności.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Revestive wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki omdlenia (patrz punkt 4.8). Takie zdarzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zostały zebrane w 2 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących teduglutydu z udziałem 109 pacjentów z SBS, otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę i 0,10 mg/kg mc./dobę przez okres do 24 tygodni. U około 52% pacjentów leczonych teduglutydem wystąpiły działania niepożądane (w porównaniu z 36% pacjentów, którym podawano placebo). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból brzucha i wzdęcia (45%), zakażenia układu oddechowego (28%) (w tym zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zakażenia dolnych dróg oddechowych), nudności (26%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból głowy (16%) i wymioty (14%). U około 38% pacjentów ze stomią wystąpiły żołądkowo-jelitowe powikłania stomii. Większość tych objawów miała przebieg łagodny lub umiarkowany.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu będącym przedłużeniem badania głównego, prowadzonym metodą otwartej próby, nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących teduglutyd w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę w okresie do 30 miesięcy. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W poniższej tabeli działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA oraz częstością występowania. Częstość została określona w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wszystkie objawy niepożądane rozpoznane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały oznaczone kursywą .

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia dróg oddechowych*	Schorzenia grypopodobne
Zaburzenia układu immunologicznego				Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszony apetyt Przewodnienie
Zaburzenia psychiczne		Niepokój Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe			Omdlenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Wzdęcia brzucha Ból brzucha Nudności Wymioty	Polipy w obrębie jelita grubegoZwężenie okrężnicy Wzdęcia Niedrożność jelit Zwężenie przewodu trzustkowego Zapalenie trzustki† Zwężenie jelita cienkiego	Polipy w obrębie dwunastnicy	Polipy w obrębie układu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Cholestaza Ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia‡	Obrzęki obwodowe		Przewodnienie
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Powikłania w postaci przetoki w obrębie układu pokarmowego

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
* Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia dolnych dróg oddechowych† Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki oraz przewlekłe zapalenie trzustki.‡ Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających peptydy, stosowanie produktu Revestive może prawdopodobnie powodować pojawienie się przeciwciał. W oparciu o połączone dane z dwóch badań przeprowadzonych u osób dorosłych z SBS (6-miesięczne, randomizowane, kontrolowane badanie z wykorzystaniem placebo, z otwartym, 24-miesięcznym rozszerzeniem), pojawienie się przeciwciał przeciw teduglutydowi u osób, które otrzymywały teduglutyd podskórnie w dawce 0,05 mg/kg mc. raz na dobę, wystąpiło u 3% osób (2/60) w miesiącu 3., 17% (13/77) w miesiącu 6., 24% (16/67) w miesiącu 12., 33% (11/33) w miesiącu 24. oraz u 48% (14/29) w miesiącu 30. W badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów z SBS, którzy otrzymywali teduglutyd przez okres ≥2 lat, u 28% pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciw białkom E. coli (pozostałości białek komórek, w których wytworzone zostało białko).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

Powstawanie przeciwciał nie wiązało się z klinicznie istotnymi obserwacjami dotyczącymi bezpieczeństwa, zmniejszoną skutecznością lub zmienioną farmakokinetyką Revestive. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 26% pacjentów z SBS leczonych teduglutydem, w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje te obejmowały krwiak w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia (patrz również punkt 5.3). W większości przypadków reakcje miały charakter umiarkowany i w żadnym przypadku nie doprowadziły do zaprzestania podawania produktu leczniczego. Białko C-reaktywne W trakcie siedmiu pierwszych dni leczenia teduglutydem obserwowano niewielkie zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego o około 25 mg/l, które stale zmniejszało się w trakcie podawania kolejnych wstrzyknięć.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

Po 24 tygodniach leczenia teduglutydem wykazano u pacjentów niewielkie ogólne zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, średnio o około 1,5 mg/l. Zmiany te nie były związane z jakimikolwiek zmianami innych parametrów laboratoryjnych, ani z jakimikolwiek zgłaszanymi objawami klinicznymi. Nie stwierdzono klinicznie istotnego średniego wzrostu stężenia białka C-reaktywnego względem poziomu wyjściowego podczas długoterminowego leczenia teduglutydem w okresie do 30 miesięcy. Dzieci i młodzież W dwóch zakończonych badaniach klinicznych uczestniczyło 87 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 do 17 lat), którym podawano teduglutyd przez okres do 6 miesięcy. U żadnego z pacjentów zdarzenie niepożądane nie spowodowało przerwania uczestnictwa w badaniu. Ogólnie profil bezpieczeństwa teduglutydu (w tym rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych oraz immunogenność) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) był podobny jak u osób dorosłych.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany w trzech zakończonych badaniach klinicznych z udziałem dzieci (w wieku od 4. do <12. miesiąca wieku skorygowanego) był zgodny z profilem obserwowanym w poprzednich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży, i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania długoterminowego u dzieci i młodzieży. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 4. miesiąca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Maksymalna dawka teduglutydu badana w trakcie rozwoju klinicznego wynosiła 86 mg/dobę, przez 8 dni. Nie odnotowano nieoczekiwanych układowych objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania pacjent powinien być ściśle obserwowany przez lekarza.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX08. Mechanizm działania Naturalnie występujący u ludzi glukagonopodobny peptyd 2 (ang. GLP-2) jest wydzielanym przez komórki L jelita peptydem, który wzmaga przepływ krwi w jelitach i żyle wrotnej, hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku i zmniejsza motorykę jelit. Teduglutyd jest analogiem GLP-2. W kilku badaniach nieklinicznych wykazano, że teduglutyd wpływa na ochronę integralności błon śluzowych, stymulując naprawę i normalny wzrost jelit poprzez zwiększoną wysokość kosmków i głębokość krypt. Działanie farmakodynamiczne Podobnie jak GLP-2, teduglutyd jest związkiem o długości 33 aminokwasów z podstawionym aminokwasem glicyny w miejsce alaniny w drugiej pozycji N-końca.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pojedyncze podstawienie aminokwasu w stosunku do naturalnie występującego GLP-2 powoduje, w warunkach in vivo, oporność na rozkład przez enzym dipeptydylopeptydazę IV (ang. DPP-IV), co przekłada się na wydłużony okres półtrwania. Teduglutyd zwiększa wysokość kosmków i głębokość krypt nabłonka wyściełającego jelito. W oparciu o wyniki z badań przedklinicznych (patrz punkty 4.4 oraz 5.3) i proponowany mechanizm działania z wpływem troficznym na tkanki jelita, wydaje się istnieć ryzyko pobudzenia niekontrolowanego rozrostu komórek nabłonka jelita cienkiego i (lub) jelita grubego. Przeprowadzone badania kliniczne ani nie wykluczyły, ani nie potwierdziły zwiększenia tego ryzyka. Podczas badań klinicznych wystąpiło kilka przypadków łagodnych polipów jelita, jednakże ich częstość nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oprócz konieczności wykonania kolonoskopii z usunięciem polipów przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.4), każdego pacjenta należy ocenić w oparciu o indywidualną charakterystykę pacjenta (np. wiek, choroba podstawowa, wcześniejsze występowanie polipów itd.) w celu stwierdzenia konieczności wzmożonego nadzoru. Skuteczność kliniczna Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy Przedstawione dane dotyczące skuteczności pochodzą z 1 głównego badania z grupą kontrolną i 1 głównego badania bez grupy kontrolnej trwających 28 tygodni oraz 2 badań kontynuacyjnych obejmujących maksymalnie 9 cykli (każdy cykl trwał 24 tygodnie) leczenia teduglutydem. Badania te obejmowały niemowlęta w wieku skorygowanym od 4 do <12 miesięcy: 10 niemowląt (2 niemowlęta w wieku od 4 do <6 miesięcy, 8 niemowląt w wieku od 6 do <12 miesięcy) w badaniu kontrolowanym (5 w grupie leczonej teduglutydem i 5 w grupie otrzymującej standardowe leczenie), 2 niemowląt w badaniu bez grupy kontrolnej (oba niemowlęta otrzymywały leczenie).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W głównym badaniu z grupą kontrolną 6 z 10 niemowląt ukończyło badanie i kontynuowało udział w badaniu kontynuacyjnym (5 leczonych i 1 nieleczone). W głównym badaniu bez grupy kontrolnej 2 niemowlęta ukończyły badanie i kontynuowały udział w drugim badaniu kontynuacyjnym (oba niemowlęta otrzymywały leczenie). Niemowlęta w tych badaniach były leczone teduglutydem w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę. Pomimo ograniczonej liczebności próby zarówno w badaniach głównych, jak i w kontynuacyjnych, zaobserwowano klinicznie znaczące, ilościowe zmniejszenie potrzeby żywienia pozajelitowego. Główne badanie z grupą kontrolną Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego Żaden z uczestników nie uzyskał autonomii jelitowej, tj. całkowitego odstawienia żywienia pozajelitowego, ani w trakcie badań głównych, ani w trakcie badań kontynuacyjnych.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego W głównym badaniu z grupą kontrolną, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, u 3 (60,0%) uczestników włączonych do grupy TED i 1 (20,0%) uczestnika w grupie otrzymującej standardowe leczenie wykazano zmniejszenie objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia o co najmniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej (w przypadku 2 uczestników w grupie otrzymującej standardowe leczenie brakowało danych). W grupie TED średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -21,5±28,91 ml/kg mc./dobę (-24,8%). W grupie otrzymującej standardowe leczenie średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -9,5±7,50 ml/kg mc./dobę (-16,8%).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby kalorii podawanych pozajelitowo W głównym badaniu z grupą kontrolną, na podstawie danych z dzienniczków z dzienniczków pacjenta, średnia procentowa zmiana podaży kalorii podawanych pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -27,0±29,47% w przypadku pacjentów w grupie TED oraz -13,7±21,87% w przypadku pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Skrócenie czasu trwania infuzji W głównym badaniu z grupą kontrolną, w grupie TED, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, średnia zmiana czasu trwania infuzji w ramach żywienia pozajelitowego na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -3,1±3,31 godziny/dobę (-28,9%) i -1,9±2,01 dnia/tydzień (-28,5%). W grupie otrzymującej standardowe leczenie, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, zmiana czasu trwania infuzji w ramach żywienia pozajelitowego na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -0,3±0,63 godziny/dobę (-1,9%) i nie zaobserwowano żadnej zmiany w liczbie dni stosowania żywienia pozajelitowego na tydzień.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne badanie bez grupy kontrolnej Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego U żadnego z niemowląt biorących udział w badaniu nie odstawiono żywienia pozajelitowego. Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego Spośród 2 niemowląt, które zostały włączone do badania i je ukończyły, u 1 odnotowano ≥ 20% zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego w trakcie leczenia teduglutydem. Średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -26,2±13,61 ml/kg mc./dobę (-26,7%). Zmniejszenie liczby kalorii podawanych pozajelitowo U niemowląt średnia zmiana podaży kalorii z pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -13,8±3,17 kcal/kg mc./dobę (-25,7%). Skrócenie czasu trwania infuzji U wspomnianych 2 niemowląt nie odnotowano żadnej zmiany w liczbie godzin stosowania żywienia pozajelitowego na dobę podczas badania. Dzieci i młodzież od 1. do 17.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

roku życia Przedstawione dane dotyczące skuteczności pochodzą z 2 badań z grupą kontrolną z udziałem pacjentów pediatrycznych, trwających do 24 tygodni. Badania te obejmowały 101 pacjentów w następujących grupach wiekowych: 5 pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat, 56 pacjentów w wieku od 2 do <6 lat, 32 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat, 7 pacjentów w wieku od 12 do <17 lat oraz 1 pacjent w wieku od 17 do <18 lat. Pomimo ograniczonej liczebności próby, która nie pozwalała na znaczące porównanie statystyczne, we wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano klinicznie znaczące, ilościowe zmniejszenie potrzeby żywienia pozajelitowego. W ramach 12 tygodniowego, badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby oceniano stosowanie teduglutydu u 42 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 14 lat, z SBS, zależnych od żywienia pozajelitowego. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności teduglutydu, w porównaniu do standardowego leczenia.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przez 12 tygodni badano stosowanie trzech (3) dawek teduglutydu: 0,0125 mg/kg mc. na dobę (n=8), 0,025 mg/kg mc. na dobę (n=14), oraz 0,05 mg/kg mc. na dobę (n=15). Pięciu (5) uczestników włączono do kohorty otrzymującej standardowe leczenie. Całkowita odstawienie żywienia pozajelitowego W przypadku trzech uczestników badania (3/15, 20%) otrzymujących zalecaną dawkę teduglutydu, do 12. tygodnia całkowicie zrezygnowano z żywienia pozajelitowego. Po 4-tygodniowym okresie wypłukiwania leku, dwóch spośród wymienionych pacjentów powróciło do żywienia pozajelitowego. Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego Średnia wartość zmiany objętości żywienia pozajelitowego w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -2,57 (±3,56) l/tydzień, co odpowiada zmniejszeniu objętości średnio o -39,11% (±40,79), w porównaniu do 0,43 (±0,75) l/tydzień, co odpowiada zwiększeniu objętości o 7,38% (±12,76) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 16. tygodniu (4 tygodnie od zakończenia leczenia) zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego było wciąż wyraźnie widoczne, lecz mniejsze niż w 12. tygodniu, gdy uczestnicy wciąż otrzymywali teduglutyd (zmniejszenie objętości średnio o -31,80% (±39,26), w porównaniu do wzrostu o 3,92% (±16,62) w grupie otrzymującej standardowe leczenie). Zmniejszenie liczby kalorii podawanych z żywieniem pozajelitowym W 12. tygodniu średnia zmiana w ilości zużytych kalorii podawanych pozajelitowo, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -35,11% (±53,04). Zmiana w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła odpowiednio 4,31% (±5,36). W 16. tygodniu zużycie kalorii podawanych pozajelitowo nadal spadało, ze zmianą w stosunku do początku badania wynoszącą średnio -39,15% (±39,08), w porównaniu do - 0,87% (± 9,25) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przypadki zwiększenia objętości żywienia dojelitowego i ilości kalorii podawanych dojelitowo Na podstawie danych dotyczących zleconego leczenia, średnia zmiana objętości żywienia dojelitowego w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, wynosiła 25,82% (±41,59), w porównaniu do 53,65% (±57,01) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie. Odpowiedni wzrost ilości kalorii podawanych dojelitowo wynosił 58,80% (±64,20) w porównaniu z 57,02% (±55,25) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie. Skrócenie czasu trwania infuzji Średnia zmiana liczby dni/tydzień stosowania żywienia pozajelitowego, w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -1,36 (±2,37) dni/tydzień, co odpowiada zmianie o -24,49% (±42,46). W kohorcie otrzymującej standardowe leczenie nie zaobserwowano zmiany w stosunku do początku badania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U czterech uczestników (26,7%) otrzymujących zalecaną dawkę teduglutydu dodatkowo zyskano co najmniej trzy dni bez stosowania żywienia pozajelitowego. W 12. tygodniu, na podstawie dzienniczków prowadzonych przez pacjentów, uzyskano zmniejszenie ilości godzin na dobę w porównaniu do początku badania średnio o 35,55% (±35,23), co odpowiada zmniejszeniu ilości godzin/dobę przeznaczonych na żywienie pozajelitowe o -4,18 (±4,08), podczas gdy u pacjentów z kohorty otrzymującej standardowe leczenie, w tym samym punkcie czasowym obserwowano jedynie minimalne zmiany tego parametru. Przeprowadzono dodatkowe 24-tygodniowe, randomizowane wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby obejmujące 59 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 17 lat zależnych od żywienia pozajelitowego. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania/tolerancji, farmakokinetyki oraz skuteczności teduglutydu.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano dwie dawki teduglutydu: 0,025 mg/kg mc./dobę (n=24) i 0,05 mg/kg mc./dobę (n=26); 9 uczestników włączono do grupy otrzymującej standardowe leczenie. W czasie randomizacji stosowano stratyfikację w oparciu o wiek we wszystkich grupach dawkowania. Poniższe wyniki odnoszą się do populacji ITT otrzymującej zalecaną dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę. Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego Trzech (3) uczestników badania z grupy pediatrycznej, otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. osiągnęło dodatkowy punkt końcowy w postaci uzyskania autonomii jelitowej do 24. tygodnia. Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego W oparciu o dane z dzienniczków pacjenta, 18 (69,2%) uczestników w grupie otrzymującej dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zmniejszenia objętości żywienia pozajelitowego/płynów dożylnych o ≥20% w momencie zakończenia leczenia w porównaniu z początkiem badania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej standardowe leczenie ten punkt końcowy osiągnął 1 (11,1%) uczestnik. Średnia zmiana objętości żywienia pozajelitowego w 24. tygodniu w porównaniu do początku badania, określona na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, wynosiła -23,30 (±17,50) ml/kg mc./dobę, co odpowiada -41,57% (±28,90); średnia zmiana w grupie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła -6,03 (±4,5) ml/kg mc./dobę, co odpowiada -10,21% (±13,59). Skrócenie czasu trwania infuzji W 24. tygodniu obserwowano skrócenie czasu infuzji wynoszące -3,03 (±3,84) godzin/dobę w grupie otrzymującej dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę, co odpowiada zmianie procentowej o -26,09% (±36,14). Zmiana w porównaniu do początku badania w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła -0,21 (±0,69) godziny/dobę (-1,75% [±5,89]). Średnia zmiana liczby dni/tydzień stosowania żywienia pozajelitowego w 24.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do początku badania, określona na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, wynosiła -1,34 (±2,24) dni/tydzień, co odpowiada zmianie procentowej o -21,33% (±34,09). Nie zaobserwowano zmniejszenia liczby dni podawania żywienia pozajelitowego/płynów dożylnych na tydzień w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Dorośli Teduglutyd badano u 17 pacjentów z SBS przydzielonych do pięciu grup terapeutycznych stosujących dawki 0,03, 0,10 lub 0,15 mg/kg mc. teduglutydu raz na dobę, lub 0,05 lub 0,075 mg/kg mc. dwa razy na dobę w 21-dniowym, otwartym, wieloośrodkowym, mającym na celu ustalenie dawki badaniu klinicznym. Leczenie spowodowało zwiększenie żołądkowo-jelitowego wchłaniania płynów o około 750-1000 ml/dobę z równoczesną poprawą wchłaniania makroskładników odżywczych i elektrolitów; zmniejszenie ilości płynów i makroskładników odżywczych wydalanych przez sztuczną przetokę lub z kałem oraz zwiększenie kluczowych: strukturalnej i funkcjonalnej adaptacji nabłonka jelita.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany strukturalne miały charakter przejściowy i powróciły do wartości wyjściowych w ciągu trzech tygodni po zaprzestaniu leczenia. W głównym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentów z SBS, którzy wymagali leczenia pozajelitowego, 43 pacjentów zrandomizowano do leczenia teduglutydem w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a 43 otrzymywało placebo przez okres do 24 tygodni. Odsetek pacjentów otrzymujących teduglutyd, u których wystąpiła redukcja żywienia pozajelitowego w zakresie od 20% do 100% w 20 i 24 tygodniu był statystycznie znacząco różny od grupy otrzymującej placebo (27 z 43 pacjentów, 62,8% w porównaniu do 13 z 43 pacjentów, 30,2%, p=0,002). Leczenie teduglutydem spowodowało zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe o 4,4 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 12,9 litra) w porównaniu do 2,3 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 13,2 litra) w grupie otrzymującej placebo w 24.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu. Dwudziestu jeden (21) pacjentów otrzymujących teduglutyd (48,8%) w porównaniu do 9 otrzymujących placebo (20,9%) uzyskało co najmniej jeden dzień zmniejszenia w podawaniu żywienia pozajelitowego (p=0,008). Dziewięćdziesiąt siedem procent (97%) pacjentów (37 z 39 otrzymujących teduglutyd), którzy zakończyli kontrolowane placebo badanie wybrano do kontynuacji leczenia w przedłużonym badaniu długoterminowym, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali 0,05 mg/kg mc. produktu Revestive na dobę przez kolejne 2 lata. W sumie do tego badania przedłużonego włączono 88 pacjentów, w tym 39 pacjentów otrzymujących placebo i 12 pacjentów włączonych, ale niezrandomizowanych w poprzednim badaniu; 65 z 88 pacjentów ukończyło badanie przedłużone. We wszystkich grupach, w których podawano teduglutyd, utrzymana została podwyższona odpowiedź na leczenie w okresie do 2,5 lat przejawiająca się zmniejszeniem objętości żywienia pozajelitowego, uzyskaniem dodatkowych dni w tygodniu niewymagających podawania żywienia pozajelitowego i rezygnacją z żywienia pozajelitowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydziestu (30) z 43 pacjentów leczonych teduglutydem, którzy przeszli do badania przedłużonego z badania głównego, poddano 30-miesięcznej kuracji. Spośród nich 28 (93%) uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. U 21 z 22 (96%) pacjentów uczestniczących w badaniu głównym, którzy ukończyli badanie przedłużone, utrzymała się odpowiedź na teduglutyd po dodatkowych 2 latach ciągłego leczenia. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego (n=30) wynosiło 7,55 l/tydzień (obniżenie o 65,6% względem poziomu wyjściowego). Dziesięciu (10) uczestników zaprzestało korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem przez 30 miesięcy. Podtrzymywano leczenie teduglutydem nawet w wypadku osób, które nie wymagały już żywienia pozajelitowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tych 10 uczestników wymagało dodatkowego żywienia pozajelitowego w okresie od 1,2 roku do 15,5 lat, zaś w okresie przed leczeniem teduglutydem w objętości od 3,5 l/tydzień do 13,4 l/tydzień. Spośród 30 pacjentów, którzy ukończyli badanie, u 21 (70%), 18 (60%) i 18 (60%) pacjentów uzyskano zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego odpowiednio o 1, 2 lub 3 dni w tygodniu. Z 39 uczestników, którym podawano placebo, 29 ukończyło 24-miesięczne leczenie teduglutydem. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego wynosiło 3,11 l/tydzień (dodatkowe obniżenie o 28,3%). Szesnastu (16, 55,2%) z 29 uczestników, którzy ukończyli badanie, uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. Na końcu badania 14 (48,3%), 7 (24,1%) i 5 (17,2%) pacjentów uzyskało zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego o odpowiednio 1, 2 lub 3 dni w tygodniu.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwóch (2) uczestników zaprzestało korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem. Z 12 uczestników, którzy nie zostali zrandomizowani do badania głównego, 6 ukończyło 24-miesięczne leczenie teduglutydem. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego wynosiło 4,0 l/tydzień (obniżenie o 39,4% względem poziomu wyjściowego – początku badania przedłużonego), zaś 4 z 6 uczestników, którzy je ukończyli (66,7%), uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. Na końcu badania 3 (50%), 2 (33%) i 2 (33%) uczestników uzyskało zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego o odpowiednio, 1, 2 lub 3 dni w tygodniu. Jeden pacjent zaprzestał korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem. W kolejnym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentów z SBS, którzy wymagali żywienia pozajelitowego, pacjenci otrzymywali dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę (n=35), dawkę 0,10 mg/kg mc./dobę (n=32) teduglutydu lub placebo (n=16) przez okres do 24 tygodni.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowa analiza skuteczności nie wykazała statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą otrzymującą teduglutyd w dawce 0,10 mg/kg mc./dobę i grupą otrzymującą placebo, podczas gdy odsetek badanych otrzymujących rekomendowaną dawkę teduglutydu 0,05 mg/kg mc./dobę osiągających co najmniej 20% obniżenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe w tygodniu 20. i 24. był statystycznie istotny w stosunku do placebo (46% versus 6,3%, p <0,01). Leczenie teduglutydem spowodowało zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe o 2,5 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 9,6 litra) w porównaniu z 0,9 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 10,7 litra) w grupie placebo w 24 tygodniu. Leczenie teduglutydem pobudzało rozrost nabłonka chłonnego poprzez znaczące zwiększenie wysokości kosmków w jelicie cienkim.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu pięciu (65) pacjentów z SBS włączono do obserwacyjnego badania przedłużonego maksymalnie o kolejne 28 tygodni. Pacjenci otrzymujący teduglutyd stosowali swoją dotychczasową dawkę również w fazie przedłużonej, podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo zostali randomizowani do aktywnego leczenia dawką 0,05 lub 0,10 mg/kg mc./dobę. U 75% pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 20% zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe w tygodniach 20 i 24 we wstępnym badaniu uzyskano podtrzymanie odpowiedzi na teduglutyd w okresie do jednego roku ciągłego leczenia. Średnie zmniejszenie objętości tygodniowego zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe wynosiło 4,9 litra/tydzień (52% zmniejszenie wobec podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia) po jednym roku ciągłego leczenia teduglutydem. Dwóch (2) pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę teduglutydu zaprzestało żywienia pozajelitowego do 24 tygodnia. Kolejny pacjent w badaniu obserwacyjnym zaprzestał żywienia pozajelitowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Revestive w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu SBS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym teduglutyd szybko się wchłaniał, osiągając maksymalny poziom w surowicy po około 3-5 godzinach po podaniu dawki w przypadku wszystkich wielkości dawek. Całkowita biodostępność teduglutydu po podaniu podskórnym jest wysoka (88%). Nie zaobserwowano gromadzenia się teduglutydu po wielokrotnym podaniu podskórnym. Dystrybucja Po podaniu podskórnym objętość dystrybucji teduglutydu u pacjentów z SBS wynosi 26 litrów. Metabolizm Metabolizm teduglutydu nie jest w pełni poznany. Ponieważ teduglutyd jest peptydem, prawdopodobne jest, że podlega zasadniczemu mechanizmowi metabolizmu peptydów. Eliminacja Okres półtrwania końcowej fazy eliminacji teduglutydu wynosi około 2 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy teduglutydu wynosił około 127 ml/godzinę/kg, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego ( ang. glomerular filtration rate, GFR ).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja przez nerki została potwierdzona w badaniu farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie zaobserwowano gromadzenia się teduglutydu po wielokrotnym podaniu podskórnym. Liniowość Szybkość i stopień wchłaniania teduglutydu są proporcjonalne dla podawanych podskórnie pojedynczych i wielokrotnych dawek do 20 mg. Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach Dzieci i młodzież W populacyjnym modelowaniu farmakokinetyki opartym o próbki pobrane po podskórnym podaniu dobowej dawki wynoszącej 0,05 mg/kg mc. wykazało podobną wartość C max , uzyskując efektywną odpowiedź we wszystkich grupach wiekowych (od 4 miesiąca wieku skorygowanego do 17 lat). Jednak w porównaniu do osób dorosłych, u dzieci i młodzieżyw wieku od 4 miesięcy do 17 lat obserwowano mniejszą ekspozycję (AUC) oraz krótszy okres półtrwania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny teduglutydu u dzieci i młodzieży, oceniany na podstawie klirensu i objętości dystrybucji, różnił się od obserwowanego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnicy w masie ciała. W szczególności dotyczy to zmniejszenia wartości klirensu wraz z rosnącym wiekiem, od dzieci w wieku 4 miesięcy do osób dorosłych. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy płciami. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu fazy I nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teduglutydu między zdrowymi pacjentami w wieku poniżej 65 lat, a pacjentami w wieku powyżej 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i powyżej są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu fazy I badano wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę teduglutydu po podaniu podskórnym w dawce 20 mg.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalna ekspozycja i całkowity zakres ekspozycji na teduglutyd po pojedynczych, podskórnych podaniach w dawce 20 mg były niższe (10-15%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Zaburzenia czynności nerek W badaniu fazy I badano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę teduglutydu po podaniu podskórnym w dawce 10 mg. Wraz z postępującymi zaburzeniami czynności nerek do schyłkowej niewydolności (i włącznie z nią) podstawowe parametry farmakokinetyczne teduglutydu zwiększyły się 2,6- (AUC inf ) i 2,1-krotnie (C max ), w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W podprzewlekłych i przewlekłych badaniach toksykologicznych zaobserwowano przerost pęcherzyka żółciowego, dróg wątrobowo-żółciowych i dróg trzustkowych. Obserwacje te były przypuszczalnie związane z oczekiwanym, zamierzonym działaniem farmakologicznym teduglutydu i były w różnym stopniu odwracalne w ciągu trwającego 8-13 tygodni okresu zdrowienia po długotrwałym podawaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach przedklinicznych stwierdzono ciężkie ziarniniakowe zapalenia związane z miejscami wstrzyknięcia. Rakotwórczość/ mutagenność Standardowy zestaw testów na genotoksyczność nie wykazał genotoksycznego działania teduglutydu. W badaniu rakotwórczości na szczurach u samców narażonych na stężenie teduglutydu w osoczu około 32- i 155-krotnie wyższe niż osiągane u pacjentów, u których zastosowano zalecaną dawkę dobową, wykryto łagodne nowotwory, łącznie z nowotworami nabłonka dróg żółciowych (występujące odpowiednio z częstością 1 z 44 i 4 z 48 przypadków).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U 1 z 50 samców i 5 z 50 samców narażonych na stężenie teduglutydu w osoczu około 10- i 155-krotnie wyższe, niż osiągane u pacjentów, u których zastosowano zalecaną dawkę dobową, stwierdzono gruczolaki błony śluzowej jelita cienkiego. Ponadto, zaobserwowano gruczolakorak jelita cienkiego u samca szczura, któremu podawano najmniejszą badaną dawkę (około 10-krotność marginesu ekspozycji osocza zwierzęcia do osocza człowieka). Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania toksycznego wpływu teduglutydu na rozród i rozwój potomstwa wykonano na szczurach i królikach z zastosowaniem dawki podskórnej 0,2, 10 i 50 mg/kg mc./dobę. Stosowanie teduglutydu nie wiązało się z wpływem na zdolności reprodukcyjne, rozwój wewnątrzmaciczny lub parametry rozwojowe mierzone w badaniach oceniających płodność, rozwój zarodków i płodów oraz rozwój pre- i postnatalny. Dane farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja płodów królików i młodych szczurów na teduglutyd była bardzo niska.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek L-histydyna Mannitol Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu fosforan siedmiowodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem 4 lata. Produkt po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przez okres 3 godzin w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że zastosowana metoda rekonstytucji zapobiega skażeniu mikrobiologicznemu Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dane farmaceutyczne

W normalnych warunkach, czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rekonstytucja produktu odbyła się w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek 3 ml fiolka (szklana) z gumowym (bromobutylowym) korkiem, zawierająca 5 mg teduglutydu. Rozpuszczalnik Ampułko-strzykawka (szklana) z tłokami (bromobutylowymi) zawierająca 0,5 ml rozpuszczalnika. Opakowania zawierają 1 fiolkę proszku z 1 ampułko-strzykawką lub 28 fiolek proszku z 28 ampułko- strzykawkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Określenie liczby fiolek potrzebnych do podania jednej dawki należy opierać na indywidualnej masie pacjenta i zalecanej dawce 0,05 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Lekarz podczas każdej wizyty powinien zważyć pacjenta, ustalić dawkę dobową stosowaną do następnej wizyty i odpowiednio poinformować pacjenta. Tabele z informacjami o objętościach wstrzyknięć w zależności od zalecanej dawki przy danej masie ciała u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2. Ampułko-strzykawkę należy połączyć z igłą do rekonstytucji. Proszek w fiolce należy rozpuścić poprzez dodanie całego rozpuszczalnika z ampułko-strzykawki. Fiolką nie można potrząsać, ale można ją przesuwać pomiędzy dłońmi i delikatnie, jednokrotnie obrócić dnem do góry. Po uzyskaniu w fiolce klarownego, bezbarwnego roztworu należy pobrać roztwór do wstrzykiwań do strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 1 ml (lub strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 0,5 ml lub mniejszej, do stosowania u dzieci) z podziałką 0,02 ml lub mniejszą (niedołączona do opakowania).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli konieczne jest użycie dwóch fiolek, należy powtórzyć procedurę dla drugiej fiolki i pobrać dodatkowy roztwór do wstrzykiwań do strzykawki do wstrzykiwań napełnionej roztworem z pierwszej fiolki. Należy usunąć jakąkolwiek ilość roztworu, która przekracza przepisaną dawkę. Roztwór należy wstrzyknąć podskórnie na oczyszczonej powierzchni brzucha lub, gdy to niemożliwe, uda (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) przy użyciu cienkiej igły do wstrzykiwań podskórnych. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i wstrzykiwania produktu Revestive zamieszczono w ulotce dla pacjenta. Nie należy stosować roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpadki.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revestive 1,25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 1,25 mg teduglutydu*. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 1,25 mg teduglutydu w 0,5 ml roztworu, co odpowiada stężeniu 2.5 mg/ml. *Analog glukagonopodobnego-peptydu 2 (ang . glucagon-like peptide-2, GLP-2), produkowany w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest biały, a rozpuszczalnik przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Revestive jest wskazany do stosowania u pacjentów od 4. miesiąca wieku skorygowanego i powyżej z zespołem krótkiego jelita (ang. Short Bowel Syndrome, SBS). Stan pacjentów po okresie adaptacji jelita po zabiegu chirurgicznym powinien być stabilny.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu SBS. Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, kiedy można przyjąć, że stan pacjenta jest stabilny po okresie adaptacji jelita. Przed rozpoczęciem leczenia należy zoptymalizować i ustabilizować dożylną podaż płynów i pokarmów. Ocena kliniczna przeprowadzana przez lekarza powinna uwzględniać indywidualne cele terapeutyczne i preferencje pacjenta. Leczenie należy przerwać, jeżeli nie uzyska się ogólnej poprawy stanu pacjenta. U wszystkich pacjentów należy na bieżąco ściśle monitorować skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia klinicznego. Dawkowanie Dzieci i młodzież (w wieku ≥4 miesięcy) Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu SBS u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka produktu Revestive u dzieci i młodzieży (w wieku od 4.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dawkowanie

miesiąca wieku skorygowanego do 17 lat) wynosi 0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę. Objętość wstrzyknięć produktu o mocy 1,25 mg na fiolkę w zależności od masy ciała przedstawiono w Tabeli 1 poniżej. W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała >20 kg należy stosować produkt o mocy 5 mg na fiolkę. W przypadku pominięcia dawki należy wstrzyknąć ją tak szybko jak to możliwe, tego samego dnia. Zalecany czas trwania leczenia to 6 miesięcy. Po tym czasie należy przeprowadzić ocenę wyniku leczenia. U dzieci w wieku poniżej dwóch lat leczenie należy oceniać po 12 tygodniach. Tabela 1

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Produkt o mocy 1,25 mgObjętość wstrzyknięcia
5-6 kg	0,10 ml
7-8 kg	0,14 ml
9-10 kg	0,18 ml
11-12 kg	0,22 ml
13-14 kg	0,26 ml
15-16 kg	0,30 ml
17-18 kg	0,34 ml
19-20 kg	0,38 ml
>20 kg	Stosować produkt o mocy 5 mg* na fiolkę

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dawkowanie

*U pacjentów z masą ciała powyżej 20 kg należy stosować produkt o mocy 5 mg na fiolkę. Informacje dotyczące dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Revestive 5 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Dorośli Zalecana dawka produktu Revestive dla dorosłych to 0,05 mg/kg mc. raz na dobę. U dorosłych pacjentów należy stosować produkt o mocy 5 mg na fiolkę. Informacje dotyczące dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Revestive 5 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. U dzieci i młodzieży z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) oraz schyłkową niewydolnością nerek, dawkę dobową należy zmniejszyć o 50% (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do grupy B według skali Childa-Pugha nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Revestive nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Dzieci (w wieku <4 miesięcy) Brak danych dotyczących stosowania u dzieci poniżej 4. miesiąca wieku skorygowanego. Sposób podawania Po rekonstytucji roztwór należy podawać raz na dobę jako podskórne wstrzyknięcie, zmieniając kolejno miejsca wstrzyknięć o 1 między 4 kwadrantami brzucha. W przypadku, gdy wstrzyknięcie w brzuch jest niemożliwe ze względu na ból, zbliznowacenie lub stwardnienie tkanki, można również wykonać wstrzyknięcie w udo. Produktu Revestive nie wolno podawać dożylnie lub domięśniowo. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na śladową obecność tetracyklin. Wykryty lub podejrzewany nowotwór. Nie stosować u pacjentów z nowotworami przewodu pokarmowego, w tym z nowotworami wątroby, dróg żółciowych i trzustki w wywiadzie w trakcie ostatnich pięciu lat.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdecydowanie zaleca się, aby zapisywać nazwę oraz numer serii produktu przy każdym podaniu produktu Revestive. Pozwoli to powiązać daną serię produktu z pacjentem. Dorośli Polipy jelita grubego W momencie rozpoczęcia leczenia produktem Revestive należy wykonać kolonoskopię z usunięciem polipów. W ciągu dwóch pierwszych lat leczenia produktem Revestive zaleca się wykonywanie kontrolnej kolonoskopii (lub alternatywnego badania obrazowego) raz na rok. Zaleca się wykonywanie kolejnych kolonoskopii co najmniej co pięć lat. W oparciu o charakterystykę pacjenta (np. wiek, choroba podstawowa) należy dokonać indywidualnej oceny dotyczącej zwiększonej częstości wykonywania badań. Patrz także punkt 5.1. W przypadku wykrycia polipa zalecane jest postępowanie zgodne z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi polipów. W przypadku stwierdzenia nowotworu leczenie produktem Revestive musi zostać przerwane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory przewodu pokarmowego, w tym wątroby i dróg żółciowych W badaniu rakotwórczości na szczurach stwierdzono łagodne nowotwory jelita cienkiego i pozawątrobowych dróg żółciowych. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach klinicznych trwających ponad 1 rok. W przypadku wykrycia nowotworu należy go usunąć. W przypadku stwierdzenia nowotworu leczenie produktem Revestive musi zostać przerwane (patrz punkty 4.3. i 5.3). Pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych i kamicy żółciowej. Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku wystąpienia objawów ze strony pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych. Choroby trzustki W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki działań niepożądanych związanych z trzustką, takie jak przewlekłe i ostre zapalenie trzustki, zwężenie przewodów trzustkowych, zakażenie trzustki i zwiększenie aktywności amylazy i lipazy we krwi.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z trzustką. Monitorowanie czynności jelita cienkiego, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, oraz trzustki Pacjenci z SBS powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia klinicznego. Zwykle obejmuje ona obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych czynności jelita cienkiego, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych oraz trzustki, a także, jeśli jest to wskazane, dodatkowe badania laboratoryjne i odpowiednie badania obrazowe. Niedrożność jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki niedrożności jelit. Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku nawracającej niedrożności jelit.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewodnienie i równowaga elektrolitowa Aby uniknąć przewodnienia lub odwodnienia, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revestive konieczne jest staranne dostosowanie żywienia pozajelitowego. Podczas leczenia należy dokładnie kontrolować równowagę wodno-elektrolitową, szczególnie w początkowym okresie, jak i w przypadku przerwania leczenia produktem Revestive. Przewodnienie: W badaniach klinicznych obserwowano u pacjentów przewodnienie. Objawy niepożądane związane z przewodnieniem występowały najczęściej podczas pierwszych 4 tygodni leczenia i zmniejszały się w czasie leczenia. Z powodu zwiększonego wchłaniania płynów, pacjenci z chorobami układu krążenia, takimi jak niewydolność serca i nadciśnienie tętnicze, powinni pozostawać pod obserwacją w celu wykrycia przewodnienia, szczególnie w trakcie rozpoczynania leczenia. Pacjenci powinni być pouczeni o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku nagłego przyrostu masy ciała, obrzęku twarzy, obrzęku kostek i (lub) duszności.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zasadniczo, przewodnienia można uniknąć przez odpowiednią i wykonaną we właściwym momencie ocenę potrzeb żywienia pozajelitowego. Oceny takiej należy dokonywać częściej w ciągu pierwszych miesięcy leczenia. W badaniach klinicznych obserwowano występowanie zastoinowej niewydolności serca. Zasadność kontynuowania leczenia produktem Revestive należy ocenić ponownie w przypadku znaczącego nasilenia się choroby układu krążenia. Odwodnienie: Pacjenci z SBS są podatni na odwodnienie, które może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Podczas stosowania produktu Revestive należy ostrożnie zmniejszać dożylną podaż płynów. Nie należy nagle przerywać dożylnego podawania płynów. Po zmniejszeniu podaży płynów należy ocenić bilans płynów pacjenta i, w razie potrzeby, podjąć działania mające na celu wyrównanie bilansu.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze Pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty lecznicze podawane drogą doustną wymagające ustalenia dawki lub produkty z wąskim indeksem terapeutycznym powinni podlegać ścisłej obserwacji ze względu na potencjalnie nasilone wchłanianie (patrz punkt 4.5). Szczególne stany kliniczne Nie badano produktu Revestive u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, klinicznie niestabilnymi chorobami (np. układu krwionośnego, oddechowego, nerek, zakażenia, endokrynologicznymi, wątroby lub OUN) lub u pacjentów z nowotworami w wywiadzie w ciągu ostatnich pięciu lat (patrz punkt 4.3). Zalecane jest zachowanie ostrożności w trakcie stosowania produktu Revestive. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu Revestive u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dane zebrane na podstawie stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie sugerują potrzeby ograniczania zastosowania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia produktem Revestive Z powodu ryzyka odwodnienia przerwanie leczenia produktem Revestive należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież Patrz również środki ostrożności dotyczące osób dorosłych. Polipy jelita grubego/nowotwory Przed rozpoczęciem stosowania produktu Revestive u wszystkich dzieci i młodzieży należy przeprowadzić badanie na obecność krwi utajonej w kale. W przypadku wykrycia w stolcu krwi o nieznanym pochodzeniu wymagana jest kolonoskopia/sigmoidoskopia. Następnie, podczas stosowania produktu Revestive, kolejne badania na obecność krwi utajonej w kale należy przeprowadzać u dzieci i młodzieży raz do roku. Zaleca się przeprowadzenie kolonoskopii/sigmoidoskopii u wszystkich dzieci i młodzieży po roku leczenia, a następnie, podczas kontynuacji leczenia produktem Revestive, raz na 5 lat oraz w przypadku nowego lub niewyjaśnionego krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt Revestive zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Revestive pacjentom ze znaną nadwrażliwością na tetracykliny (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Badanie in vitro wykazało, że teduglutyd nie hamuje działania metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. W oparciu o efekt działania farmakodynamicznego teduglutydu istnieje możliwość zwiększonego wchłaniania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Revestive u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Revestive w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy teduglutyd przenika do mleka ludzkiego. U szczurów średnie stężenie teduglutydu w mleku stanowiło mniej niż 3% stężenia w osoczu matki po pojedynczym podskórnym podaniu dawki 25 mg/kg mc. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Revestive w okresie karmienia piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu teduglutydu na płodność u ludzi. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały żadnego upośledzenia płodności.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Revestive wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Jednakże w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki omdlenia (patrz punkt 4.8). Takie zdarzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zostały zebrane w 2 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących teduglutydu z udziałem 109 dorosłych pacjentów z SBS, otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę i 0,10 mg/kg mc./dobę przez okres do 24 tygodni. U około 52% pacjentów leczonych teduglutydem wystąpiły działania niepożądane (w porównaniu z 36% pacjentów, którym podawano placebo). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból brzucha i wzdęcia (45%), zakażenia układu oddechowego (28%) (w tym zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zakażenia dolnych dróg oddechowych), nudności (26%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból głowy (16%) i wymioty (14%). U około 38% pacjentów ze stomią wystąpiły żołądkowo-jelitowe powikłania stomii. Większość tych objawów miała przebieg łagodny lub umiarkowany.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu będącym przedłużeniem badania głównego, prowadzonym metodą otwartej próby, nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów przyjmujących teduglutyd w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę w okresie do 30 miesięcy. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W poniższej tabeli działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA oraz częstością występowania. Częstość została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wszystkie objawy niepożądane rozpoznane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały oznaczone kursywą .

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia dróg oddechowych*	Schorzenia grypopodobne
Zaburzenia układu immunologicznego				Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszony apetyt Przewodnienie
Zaburzenia psychiczne		Niepokój Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe			Omdlenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Wzdęcia brzucha Ból brzucha Nudności Wymioty	Polipy w obrębie jelita grubegoZwężenie okrężnicy Wzdęcia Niedrożność jelit Zwężenie przewodu trzustkowego Zapalenie trzustki† Zwężenie jelita cienkiego	Polipy w obrębie dwunastnicy	Polipy w obrębie układu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Cholestaza Ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia‡	Obrzęki obwodowe		Przewodnienie
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach	Powikłania w postaci przetoki w obrębie układu pokarmowego

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

CzęstośćKlasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
* Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia dolnych dróg oddechowych† Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki oraz przewlekłe zapalenie trzustki.‡ Dotyczy objawów opisywanych następującymi terminami: krwiaki w miejscu wstrzyknięcia, rumieńw miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających peptydy, stosowanie produktu Revestive może prawdopodobnie powodować pojawienie się przeciwciał. W oparciu o połączone dane z dwóch badań przeprowadzonych u osób dorosłych z SBS (6-miesięczne, randomizowane, kontrolowane badanie z wykorzystaniem placebo, z otwartym, 24-miesięcznym rozszerzeniem), pojawienie się przeciwciał przeciw teduglutydowi u osób, które otrzymywały teduglutyd podskórnie w dawce 0,05 mg/kg mc. raz na dobę, wystąpiło u 3% osób (2/60) w miesiącu 3., 17% (13/77) w miesiącu 6., 24% (16/67) w miesiącu 12., 33% (11/33) w miesiącu 24. oraz u 48% (14/29) w miesiącu 30. W badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów z SBS, którzy otrzymywali teduglutyd przez okres ≥2 lat, u 28% pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciw białkom E. coli (pozostałości białek komórek, w których wytworzone zostało białko).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

Powstawanie przeciwciał nie wiązało się z klinicznie istotnymi obserwacjami dotyczącymi bezpieczeństwa, zmniejszoną skutecznością lub zmienioną farmakokinetyką Revestive. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 26% pacjentów z SBS leczonych teduglutydem, w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje te obejmowały krwiak w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia (patrz również punkt 5.3). W większości przypadków reakcje miały charakter umiarkowany i w żadnym przypadku nie doprowadziły do zaprzestania podawania produktu leczniczego. Białko C-reaktywne W trakcie siedmiu pierwszych dni leczenia teduglutydem obserwowano niewielkie zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego o około 25 mg/l, które stale zmniejszało się w trakcie podawania kolejnych wstrzyknięć.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

Po 24 tygodniach leczenia teduglutydem wykazano u pacjentów niewielkie ogólne zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, średnio o około 1,5 mg/l. Zmiany te nie były związane z jakimikolwiek zmianami innych parametrów laboratoryjnych, ani z jakimikolwiek zgłaszanymi objawami klinicznymi. Nie stwierdzono klinicznie istotnego średniego wzrostu stężenia białka C-reaktywnego względem poziomu wyjściowego podczas długoterminowego leczenia teduglutydem w okresie do 30 miesięcy. Dzieci i młodzież W dwóch zakończonych badaniach klinicznych uczestniczyło 87 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 do 17 lat), którym podawano teduglutyd przez okres do 6 miesięcy. U żadnego z pacjentów zdarzenie niepożądane nie spowodowało przerwania uczestnictwa w badaniu. Ogólnie profil bezpieczeństwa teduglutydu (w tym rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych oraz immunogenność) u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) był podobny jak u osób dorosłych.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa zgłoszony w trzech zakończonych badaniach klinicznych z udziałem dzieci (od 4. do <12. miesiąca wieku skorygowanego) był zgodny z profilem obserwowanym w poprzednich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania długoterminowego u dzieci i młodzieży. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 4. miesiąca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Maksymalna dawka teduglutydu badana w trakcie rozwoju klinicznego wynosiła 86 mg/dobę, przez 8 dni. Nie odnotowano nieoczekiwanych układowych objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania pacjent powinien być ściśle obserwowany przez lekarza.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Pozostałe leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX08. Mechanizm działania Naturalnie występujący u ludzi glukagonopodobny peptyd 2 (ang. GLP-2) jest wydzielanym przez komórki L jelita peptydem, który wzmaga przepływ krwi w jelitach i żyle wrotnej, hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku i zmniejsza motorykę jelit. Teduglutyd jest analogiem GLP-2. W kilku badaniach nieklinicznych wykazano, że teduglutyd wpływa na ochronę integralności błon śluzowych, stymulując naprawę i normalny wzrost jelit poprzez zwiększoną wysokość kosmków i głębokość krypt. Działanie farmakodynamiczne Podobnie jak GLP-2, teduglutyd jest związkiem o długości 33 aminokwasów z podstawionym aminokwasem glicyny w miejsce alaniny w drugiej pozycji N-końca.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pojedyncze podstawienie aminokwasu w stosunku do naturalnie występującego GLP-2 powoduje, w warunkach in vivo, oporność na rozkład przez enzym dipeptydylopeptydazę IV (ang. DPP-IV), co przekłada się na wydłużony okres półtrwania. Teduglutyd zwiększa wysokość kosmków i głębokość krypt nabłonka wyściełającego jelito. W oparciu o wyniki z badań przedklinicznych (patrz punkty 4.4 oraz 5.3) i proponowany mechanizm działania z wpływem troficznym na tkanki jelita, wydaje się istnieć ryzyko pobudzenia niekontrolowanego rozrostu komórek nabłonka jelita cienkiego i (lub) jelita grubego. Przeprowadzone badania kliniczne ani nie wykluczyły, ani nie potwierdziły zwiększenia tego ryzyka. Podczas badań klinicznych wystąpiło kilka przypadków łagodnych polipów jelita, jednakże ich częstość nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oprócz konieczności wykonania kolonoskopii z usunięciem polipów przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.4), każdego pacjenta należy ocenić w oparciu o indywidualną charakterystykę pacjenta (np. wiek, choroba podstawowa, wcześniejsze występowanie polipów itd.) w celu stwierdzenia konieczności wzmożonego nadzoru. Skuteczność kliniczna Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy Przedstawione dane dotyczące skuteczności pochodzą z 1 głównego badania z grupą kontrolną i 1 głównego badania bez grupy kontrolnej trwających 28 tygodni oraz 2 badań kontynuacyjnych obejmujących maksymalnie 9 cykli (każdy cykl trwał 24 tygodnie) leczenia teduglutydem. Badania te obejmowały niemowlęta w wieku skorygowanym od 4 do <12 miesięcy: 10 niemowląt (2 niemowlęta w wieku od 4 do <6 miesięcy, 8 niemowląt w wieku od 6 do <12 miesięcy) w badaniu z grupą kontrolną (5 w grupie leczonej teduglutydem i 5 w grupie otrzymującej standardowe leczenie), 2 niemowlęta w badaniu bez grupy kontrolnej (oba niemowlęta otrzymywały leczenie).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W głównym badaniu z grupą kontrolną 6 z 10 niemowląt ukończyło badanie i kontynuowało udział w badaniu kontynuacyjnym (5 leczonych i 1 nieleczone). W głównym badaniu bez grupy kontrolnej 2 niemowlęta ukończyły badanie i kontynuowały udział w drugim badaniu kontynuacyjnym (oba niemowlęta otrzymywały leczenie). Niemowlęta w tych badaniach były leczone teduglutydem w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę. Pomimo ograniczonej liczebności próby zarówno w badaniach głównych, jak i w kontynuacyjnych, zaobserwowano klinicznie znaczące, ilościowe zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego. Główne badanie z grupą kontrolną Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego Żaden z uczestników nie uzyskał autonomii jelitowej, tj. całkowitego odstawienia żywienia pozajelitowego, ani w trakcie badań głównych, ani w trakcie badań kontynuacyjnych.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego W głównym badaniu z grupa kontrolną, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, u 3 (60,0%) uczestników włączonych do grupy TED i 1 (20,0%) uczestnika w grupie otrzymującej standardowe leczenie wykazano zmniejszenie objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia o co najmniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej (w przypadku 2 uczestników w grupie otrzymującej standardowe leczenie brakowało danych). W grupie TED średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -21,5±28,91 ml/kg mc./dobę (-24,8%). W grupie otrzymującej standardowe leczenie średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -9,5±7,50 ml/kg mc./dobę (-16,8%).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby kalorii podawanych pozajelitowo W głównym badaniu z grupą kontrolną, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, średnia procentowa zmiana podaży kalorii podawanych pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -27,0±29,47% w przypadku pacjentów w grupie TED oraz -13,7±21,87% w przypadku pacjentów w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Skrócenie czasu trwania infuzji W głównym badaniu z grupą kontrolną, w grupie TED, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, średnia zmiana czasu trwania infuzji w ramach żywienia pozajelitowego na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -3,1±3,31 godziny/dobę (-28,9%) i -1,9±2,01 dnia/tydzień (-28,5%). W grupie otrzymującej standardowe leczenie, na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, zmiana czasu trwania infuzji w ramach żywienia pozajelitowego na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -0,3±0,63 godziny/dobę (-1,9%) i nie zaobserwowano żadnej zmiany w liczbie dni stosowania żywienia pozajelitowego na tydzień.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne badanie bez grupy kontrolnej Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego U żadnego z niemowląt biorących udział w badaniu nie odstawiono żywienia pozajelitowego. Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego Spośród 2 niemowląt, które zostały włączone do badania i je ukończyły, u 1 odnotowano ≥ 20% zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego w trakcie leczenia teduglutydem. Średnia zmiana objętości pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła - 26,2±13,61 ml/kg mc./dobę (-26,7%). Zmniejszenie liczby kalorii podawanych pozajelitowo U niemowląt średnia zmiana podaży kalorii z pokarmu podawanego pozajelitowo na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -13,8±3,17 kcal/kg mc./dobę (- 25,7%). Skrócenie czasu trwania infuzji U wspomnianych 2 niemowląt nie odnotowano żadnej zmiany w liczbie godzin stosowania żywienia pozajelitowego na dobę podczas badania. Dzieci i młodzież od 1. do 17.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

roku życia Przedstawione dane dotyczące skuteczności pochodzą z 2 kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży, trwających do 24 tygodni. Badania te obejmowały 101 pacjentów w następujących grupach wiekowych: 5 pacjentów w wieku od 1. roku do 2 lat, 56 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat, 32 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat, 7 pacjentów w wieku od 12 do < 17 lat oraz 1 pacjent w wieku od 17 do < 18 lat. Pomimo ograniczonej liczebności próby, która nie pozwalała na znaczące porównanie statystyczne, we wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano klinicznie znaczące, liczbowe zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego. W ramach 12 tygodniowego otwartego badania klinicznego teduglutyd badano u 42 dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 14 lat, z SBS, zależnych od żywienia pozajelitowego. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności teduglutydu, w porównaniu do standardowego leczenia.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przez 12 tygodni badano stosowanie trzech (3) dawek teduglutydu: 0,0125 mg/kg mc./dobę (n=8), 0,025 mg/kg mc./dobę (n=14), oraz 0,05 mg/kg mc./dobę (n=15). Pięciu (5) uczestników włączono do kohorty otrzymującej standardowe leczenie. Całkowita rezygnacja z żywienia pozajelitowego W przypadku trzech uczestników badania (3/15, 20%) otrzymujących zalecaną dawkę teduglutydu, do 12. tygodnia całkowicie zrezygnowano z żywienia pozajelitowego. Po 4-tygodniowym okresie eliminacji leku, dwóch spośród wymienionych pacjentów powróciło do żywienia pozajelitowego. Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego Średnia wartość zmiany objętości żywienia pozajelitowego w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -2,57 (±3,56) l/tydzień, co odpowiada zmniejszeniu objętości średnio o -39,11% (±40,79), w porównaniu do 0,43 (±0,75) l/tydzień, co odpowiada zwiększeniu objętości o 7,38% (±12,76) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 16. tygodniu (4 tygodnie od zakończenia leczenia) zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego było wciąż wyraźnie widoczne, lecz słabsze niż w 12. tygodniu, gdy uczestnicy wciąż otrzymywali teduglutyd (zmniejszenie objętości średnio o -31,80% (±39,26), w porównaniu do wzrostu o 3,92% (±16,62) w grupie otrzymującej standardowe leczenie). Zmniejszenie liczby kalorii podawanych z żywieniem pozajelitowym W 12. tygodniu średnia zmiana w ilości zużytych kalorii podawanych z żywieniem pozajelitowym, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określona na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiła -35,1% (±53,04). Zmiana w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła odpowiednio 4,31% (±5,36). W 16. tygodniu zużycie kalorii podawanych z żywieniem pozajelitowym nadal spadało, ze zmianą procentową w stosunku do początku badania wynoszącą średnio -39,15% (±39,08), w porównaniu do -0,87% (± 9,25) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przypadki zwiększenia objętości żywienia dojelitowego i ilości kalorii podawanych dojelitowo Na podstawie danych dotyczących zleconego leczenia średnia procentowa zmiana objętości żywienia dojelitowego w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, wynosiła 25,82% (±41,59), w porównaniu do 53,65% (±57,01) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie. Odpowiedni wzrost ilości kalorii podawanych dojelitowo wynosił 58,80% (±64,20) w porównaniu z 57,02% (±55,25) w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie. Skrócenie czasu trwania infuzji Średnie zmniejszenie liczby dni/tydzień stosowania żywienia pozajelitowego, w 12. tygodniu, w porównaniu do początku badania, w populacji ITT, określone na podstawie zapisanych zaleceń lekarskich, wynosiło -1,36 (±2,37) dni/tydzień, co odpowiada procentowemu zmniejszeniu o -24,49% (±42,46). W kohorcie otrzymującej standardowe leczenie nie zaobserwowano zmiany w stosunku do początku badania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U czterech uczestników (26,7%) otrzymujących zalecaną dawkę teduglutydu dodatkowo zyskano co najmniej trzy dni bez stosowania żywienia pozajelitowego. W 12. tygodniu, na podstawie dzienniczków prowadzonych przez pacjentów, uzyskano zmniejszenie ilości godzin na dobę w porównaniu do początku badania średnio o 35,55% (± 35,23), co odpowiada zmniejszeniu ilości godzin/dobę przeznaczonych na żywienie pozajelitowe o -4,18 (±4,08), podczas gdy u pacjentów z kohorty otrzymującej standardowe leczenie, w tym samym punkcie czasowym obserwowano jedynie minimalne zmiany tego parametru. Przeprowadzono dodatkowe 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie u 59 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat zależnych od żywienia pozajelitowego. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania/tolerancji, farmakokinetyki oraz skuteczności teduglutydu.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano dwie dawki teduglutydu: 0,025 mg/kg mc./dobę (n=24) i 0,05 mg/kg mc./dobę (n=26); 9 uczestników włączono do grupy otrzymującej standardowe leczenie. W czasie randomizacji stosowano stratyfikację w oparciu o wiek we wszystkich grupach dawkowania. Poniższe wyniki odnoszą się do populacji ITT otrzymującej zalecaną dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę. Całkowite odstawienie żywienia pozajelitowego Trzech (3) uczestników badania z grupy dzieci i młodzieży, otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. osiągnęło dodatkowy punkt końcowy w postaci zakończenia żywienia pozajelitowego do 24. tygodnia. Zmniejszenie objętości żywienia pozajelitowego W oparciu o dane z dzienniczków pacjenta, 18 (69,2%) uczestników w grupie otrzymującej dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zmniejszenia objętości żywienia pozajelitowego/płynów dożylnych o ≥20% w momencie zakończenia leczenia w porównaniu z początkiem badania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej standardowe leczenie ten punkt końcowy osiągnął 1 (11,1%) uczestnik. Średnia zmiana objętości żywienia pozajelitowego w 24. tygodniu w porównaniu do początku badania, określona na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, wynosiła -23,30 (±17,50) ml/kg mc./dobę, co odpowiada -41,57% (±28,90); średnia zmiana w grupie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła -6,03 (±4,5) ml/kg mc./dobę, co odpowiada -10,21% (±13,59). Skrócenie czasu trwania infuzji W 24. tygodniu obserwowano skrócenie czasu infuzji wynoszące -3,03 (±3,84) godzin/dobę w grupie otrzymującej dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę, co odpowiada zmianie procentowej o -26,09% (±36,14). Zmiana w porównaniu do początku badania w kohorcie otrzymującej standardowe leczenie wynosiła -0,21 (±0,69) godziny/dobę (-1,75% [±5,89]). Średnie zmniejszenie liczby dni/tydzień stosowania żywienia pozajelitowego w 24.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do początku badania, określone na podstawie danych z dzienniczków pacjenta, wynosiło -1,34 (±2,24) dni/tydzień, co odpowiada zmianie procentowej o –21,33% (±34,09). Nie zaobserwowano zmniejszenia liczby dni podawania żywienia pozajelitowego/płynów dożylnych na tydzień w grupie otrzymującej standardowe leczenie. Dorośli Teduglutyd badano u 17 pacjentów z SBS przydzielonych do pięciu grup terapeutycznych stosujących dawki 0,03, 0,10 lub 0,15 mg/kg mc. teduglutydu raz na dobę, lub 0,05 lub 0,075 mg/kg mc. dwa razy na dobę w 21-dniowym, otwartym, wieloośrodkowym, mającym na celu ustalenie dawki badaniu klinicznym. Leczenie teduglutydem spowodowało zwiększenie żołądkowo-jelitowego wchłaniania płynów o około 750-1000 ml/dobę z równoczesną poprawą wchłaniania makroskładników odżywczych i elektrolitów; zmniejszenie ilości płynów i makroskładników odżywczych wydalanych przez sztuczną przetokę lub z kałem oraz zwiększenie kluczowych: strukturalnej i funkcjonalnej adaptacji nabłonka jelita.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany strukturalne miały charakter przejściowy i powróciły do wartości wyjściowych w ciągu trzech tygodni po zaprzestaniu leczenia. W głównym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentów z SBS, którzy wymagali leczenia pozajelitowego, 43 pacjentów zrandomizowano do leczenia teduglutydem w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a 43 otrzymywało placebo przez okres do 24 tygodni. Odsetek pacjentów otrzymujących teduglutyd, u których wystąpiła redukcja żywienia pozajelitowego w zakresie od 20% do 100% w 20 i 24 tygodniu był statystycznie znacząco różny od grupy otrzymującej placebo (27 z 43 pacjentów, 62,8% w porównaniu do 13 z 43 pacjentów, 30,2%, p=0,002). Leczenie teduglutydem spowodowało zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe o 4,4 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 12,9 litra) w porównaniu do 2,3 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 13,2 litra) w grupie otrzymującej placebo w 24.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu. Dwudziestu jeden (21) pacjentów otrzymujących teduglutyd (48,8%) w porównaniu do 9 otrzymujących placebo (20,9%) uzyskało co najmniej jeden dzień zmniejszenia w podawaniu żywienia pozajelitowego (p=0,008). Dziewięćdziesiąt siedem procent (97%) pacjentów (37 z 39 otrzymujących teduglutyd), którzy zakończyli kontrolowane placebo badanie wybrano do kontynuacji leczenia w przedłużonym badaniu długoterminowym, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali 0,05 mg/kg mc. produktu Revestive na dobę przez kolejne 2 lata. W sumie do tego badania przedłużonego włączono 88 pacjentów, w tym 39 pacjentów otrzymujących placebo i 12 pacjentów włączonych, ale niezrandomizowanych w poprzednim badaniu; 65 z 88 pacjentów ukończyło badanie przedłużone. We wszystkich grupach, w których podawano teduglutyd, utrzymana została podwyższona odpowiedź na leczenie w okresie do 2,5 lat przejawiająca się zmniejszeniem objętości żywienia pozajelitowego, uzyskaniem dodatkowych dni w tygodniu niewymagających podawania żywienia pozajelitowego i rezygnacją z żywienia pozajelitowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydziestu (30) z 43 pacjentów leczonych teduglutydem, którzy przeszli do badania przedłużonego z badania głównego, poddano 30-miesięcznej kuracji. Spośród nich 28 (93%) uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. U 21 z 22 (96%) pacjentów uczestniczących w badaniu głównym, którzy ukończyli badanie przedłużone, utrzymała się odpowiedź na teduglutyd po dodatkowych 2 latach ciągłego leczenia. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego (n=30) wynosiło 7,55 l/tydzień (obniżenie o 65,6% względem poziomu wyjściowego). Dziesięciu (10) uczestników zaprzestało korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem przez 30 miesięcy. Podtrzymywano leczenie teduglutydem nawet w wypadku osób, które nie wymagały już żywienia pozajelitowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tych 10 uczestników wymagało dodatkowego żywienia pozajelitowego w okresie od 1,2 roku do 15,5 lat, zaś w okresie przed leczeniem teduglutydem w objętości od 3,5 l/tydzień do 13,4 l/tydzień. Spośród 30 pacjentów, którzy ukończyli badanie, u 21 (70%), 18 (60%) i 18 (60%) pacjentów uzyskano zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego odpowiednio o 1, 2 lub 3 dni w tygodniu. Z 39 uczestników, którym podawano placebo, 29 ukończyło 24-miesięczne leczenie teduglutydem. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego wynosiło 3,11 l/tydzień (dodatkowe obniżenie o 28,3%). Szesnastu (16, 55,2%) z 29 uczestników, którzy ukończyli badanie, uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. Na końcu badania 14 (48,3%), 7 (24,1%) i 5 (17,2%) pacjentów uzyskało zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego o odpowiednio 1, 2 lub 3 dni w tygodniu.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwóch (2) uczestników zaprzestało korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia produktem Revestive. Z 12 uczestników, którzy nie zostali zrandomizowani do badania głównego, 6 ukończyło 24-miesięczne leczenie teduglutydem. Średnie zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego wynosiło 4,0 l/tydzień (obniżenie o 39,4% względem poziomu wyjściowego – początku badania przedłużonego), zaś 4 z 6 uczestników, którzy je ukończyli (66,7%), uzyskało zmniejszenie o co najmniej 20% konieczności korzystania z żywienia pozajelitowego. Na końcu badania 3 (50%), 2 (33%) i 2 (33%) uczestników uzyskało zmniejszenie konieczności żywienia pozajelitowego o odpowiednio, 1, 2 lub 3 dni w tygodniu. Jeden pacjent zaprzestał korzystania z żywienia pozajelitowego podczas leczenia teduglutydem. W kolejnym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III u pacjentów z SBS, którzy wymagali żywienia pozajelitowego, pacjenci otrzymywali dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę (n=35), dawkę 0,10 mg/kg mc./dobę (n=32) teduglutydu lub placebo (n=16) przez okres do 24 tygodni.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowa analiza skuteczności nie wykazała statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą otrzymującą teduglutyd w dawce 0,10 mg/kg mc./dobę i grupą otrzymującą placebo, podczas gdy odsetek badanych otrzymujących rekomendowaną dawkę teduglutydu 0,05 mg/kg mc./dobę osiągających co najmniej 20% obniżenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe w tygodniu 20 i 24 był statystycznie istotny w stosunku do placebo (46% versus 6,3%, p <0,01). Leczenie teduglutydem spowodowało zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe o 2,5 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 9,6 litra) w porównaniu z 0,9 litra/tydzień (z podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia wynoszącego 10,7 litra) w grupie placebo w 24 tygodniu. Leczenie teduglutydem pobudzało rozrost nabłonka chłonnego poprzez znaczące zwiększenie wysokości kosmków w jelicie cienkim.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu pięciu (65) pacjentów z SBS włączono do obserwacyjnego badania przedłużonego maksymalnie o kolejne 28 tygodni. Pacjenci otrzymujący teduglutyd stosowali swoją dotychczasową dawkę również w fazie przedłużonej, podczas gdy pacjenci otrzymujący placebo zostali randomizowani do aktywnego leczenia dawką 0,05 lub 0,10 mg/kg mc./dobę. U 75% pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 20% zmniejszenie zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe w tygodniach 20 i 24 we wstępnym badaniu uzyskano podtrzymanie odpowiedzi na teduglutyd w okresie do jednego roku ciągłego leczenia. Średnie zmniejszenie objętości tygodniowego zapotrzebowania na żywienie pozajelitowe wynosiło 4,9 litra/tydzień (52% zmniejszenie wobec podstawowego zapotrzebowania sprzed leczenia) po jednym roku ciągłego leczenia teduglutydem. Dwóch (2) pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę teduglutydu zaprzestało żywienia pozajelitowego do 24 tygodnia. Kolejny pacjent w badaniu obserwacyjnym zaprzestał żywienia pozajelitowego.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Revestive w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu SBS (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym teduglutyd szybko się wchłaniał, osiągając maksymalny poziom w surowicy po około 3-5 godzinach po podaniu dawki w przypadku wszystkich wielkości dawek. Całkowita biodostępność teduglutydu po podaniu podskórnym jest wysoka (88%). Nie zaobserwowano gromadzenia się teduglutydu po wielokrotnym podaniu podskórnym. Dystrybucja Po podaniu podskórnym objętość dystrybucji teduglutydu u pacjentów z SBS wynosi 26 litrów. Metabolizm Metabolizm teduglutydu nie jest w pełni poznany. Ponieważ teduglutyd jest peptydem, prawdopodobne jest, że podlega zasadniczemu mechanizmowi metabolizmu peptydów. Eliminacja Okres półtrwania końcowej fazy eliminacji teduglutydu wynosi około 2 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy teduglutydu wynosił około 127 ml/godzinę/kg, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego ( ang. glomerular filtration rate, GFR ).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja przez nerki została potwierdzona w badaniu farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie zaobserwowano gromadzenia się teduglutydu po wielokrotnym podaniu podskórnym. Liniowość Szybkość i stopień wchłaniania teduglutydu są proporcjonalne dla podawanych podskórnie pojedynczych i wielokrotnych dawek do 20 mg. Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach Dzieci i młodzież W populacyjnym modelowaniu farmakokinetyki opartym o próbki pobrane po podskórnym podaniu dobowej dawki wynoszącej 0,05 mg/kg mc. wykazało podobną wartość C max , uzyskując efektywną odpowiedź we wszystkich grupach wiekowych (od 4. miesiąca wieku skorygowanego do 17 lat). Jednak w porównaniu do osób dorosłych, u dzieci i młodzieży w wieku od 4 miesięcy do 17 lat obserwowano mniejszą ekspozycję (AUC) oraz krótszy okres półtrwania.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny teduglutydu u dzieci i młodzieży, oceniany na podstawie klirensu i objętości dystrybucji, różnił się od obserwowanego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnicy w masie ciała. W szczególności dotyczy to zmniejszenia wartości klirensu wraz z rosnącym wiekiem, od dzieci w wieku 4 miesięcy do osób dorosłych. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy płciami. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu fazy I nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teduglutydu między zdrowymi pacjentami w wieku poniżej 65 lat, a pacjentami w wieku powyżej 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i powyżej są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu fazy I badano wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę teduglutydu po podaniu podskórnym w dawce 20 mg.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalna ekspozycja i całkowity zakres ekspozycji na teduglutyd po pojedynczych, podskórnych podaniach w dawce 20 mg były niższe (10-15%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Zaburzenia czynności nerek W badaniu fazy I badano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę teduglutydu po podaniu podskórnym w dawce 10 mg. Wraz z postępującymi zaburzeniami czynności nerek do schyłkowej niewydolności (i włącznie z nią) podstawowe parametry farmakokinetyczne teduglutydu zwiększyły się 2,6- (AUC inf ) i 2,1-krotnie (C max ), w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W podprzewlekłych i przewlekłych badaniach toksykologicznych zaobserwowano przerost pęcherzyka żółciowego, dróg wątrobowo-żółciowych i dróg trzustkowych. Obserwacje te były przypuszczalnie związane z oczekiwanym, zamierzonym działaniem farmakologicznym teduglutydu i były w różnym stopniu odwracalne w ciągu trwającego 8-13 tygodni okresu zdrowienia po długotrwałym podawaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach przedklinicznych stwierdzono ciężkie ziarniniakowe zapalenia związane z miejscami wstrzyknięcia. Rakotwórczość/ mutagenność Standardowy zestaw testów na genotoksyczność nie wykazał genotoksycznego działania teduglutydu. W badaniu rakotwórczości na szczurach u samców narażonych na stężenie teduglutydu w osoczu około 32- i 155-krotnie wyższe niż osiągane u pacjentów, u których zastosowano zalecaną dawkę dobową, wykryto łagodne nowotwory, łącznie z nowotworami nabłonka dróg żółciowych (występujące odpowiednio z częstością 1 z 44 i 4 z 48 przypadków).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U 1 z 50 samców i 5 z 50 samców narażonych na stężenie teduglutydu w osoczu około 10- i 155-krotnie wyższe, niż osiągane u pacjentów, u których zastosowano zalecaną dawkę dobową, stwierdzono gruczolaki błony śluzowej jelita cienkiego. Ponadto, zaobserwowano gruczolakorak jelita cienkiego u samca szczura, któremu podawano najmniejszą badaną dawkę (około 10-krotność marginesu ekspozycji osocza zwierzęcia do osocza człowieka). Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania toksycznego wpływu teduglutydu na rozród i rozwój potomstwa wykonano na szczurach i królikach z zastosowaniem dawki podskórnej 0,2, 10 i 50 mg/kg mc./dobę. Stosowanie teduglutydu nie wiązało się z wpływem na zdolności reprodukcyjne, rozwój wewnątrzmaciczny lub parametry rozwojowe mierzone w badaniach oceniających płodność, rozwój zarodków i płodów oraz rozwój pre- i postnatalny. Dane farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja płodów królików i młodych szczurów na teduglutyd była bardzo niska.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek L-histydyna Mannitol Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu fosforan siedmiowodny Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem 4 lata. Produkt po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu po przygotowaniu do użycia przez okres 24 godzin w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po przygotowaniu, chyba że zastosowana metoda rekonstytucji zapobiega skażeniu mikrobiologicznemu. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dane farmaceutyczne

W normalnych warunkach, czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rekonstytucja produktu odbyła się w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek 3 ml fiolka (szklana) z gumowym (bromobutylowym) korkiem, zawierająca 1,25 mg teduglutydu. Rozpuszczalnik Ampułko-strzykawka (szklana) z tłokami (bromobutylowymi) zawierająca 0,5 ml rozpuszczalnika. Opakowanie zawiera 28 fiolek proszku z 28 ampułko-strzykawkami. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Określenie liczby fiolek potrzebnych do podania jednej dawki należy opierać na indywidualnej masie pacjenta i zalecanej dawce 0,05 mg/kg mc. na dobę.

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dane farmaceutyczne

Lekarz podczas każdej wizyty powinien zważyć pacjenta, ustalić dawkę dobową stosowaną do następnej wizyty i odpowiednio poinformować pacjenta. Tabelę z informacjami o objętościach wstrzyknięć w zależności od zalecanej dawki przy danej masie ciała u dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2. Ampułko-strzykawkę należy połączyć z igłą do rekonstytucji. Proszek w fiolce należy rozpuścić poprzez dodanie całego rozpuszczalnika z ampułko-strzykawki. Fiolką nie można potrząsać, ale można ją przesuwać pomiędzy dłońmi i delikatnie, jednokrotnie obrócić dnem do góry. Po uzyskaniu w fiolce klarownego, bezbarwnego roztworu należy pobrać roztwór do wstrzykiwań do strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 1 ml (lub strzykawki do wstrzykiwań o pojemności 0,5 ml lub mniejszej, do stosowania u dzieci) z podziałką 0,02 ml lub mniejszą (niedołączona do opakowania).

CHPL leku Revestive, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1,25 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli konieczne jest użycie dwóch fiolek, należy powtórzyć procedurę dla drugiej fiolki i pobrać dodatkowy roztwór do wstrzykiwań do strzykawki do wstrzykiwań napełnionej roztworem z pierwszej fiolki. Należy usunąć każdą ilość roztworu, która przekracza przepisaną dawkę. Roztwór należy wstrzyknąć podskórnie na oczyszczonej powierzchni brzucha lub, gdy to niemożliwe, uda (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) przy użyciu cienkiej igły do wstrzykiwań podskórnych, odpowiedniej do stosowania u dzieci i młodzieży. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania i wstrzykiwania produktu Revestive zamieszczono w ulotce dla pacjenta. Nie należy stosować roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpadki.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FORSTEO 20 mikrogramów/80 mikrolitrów roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka 80 mikrolitrów zawiera 20 mikrogramów teryparatydu*. Jeden wstrzykiwacz 2,4 ml zawiera 600 mikrogramów teryparatydu (co odpowiada 250 mikrogramom na mililitr). *Teryparatyd, rhPTH(1-34), wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez E.coli , ma strukturę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Bezbarwny, przezroczysty roztwór.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania FORSTEO jest wskazany dla dorosłych. Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych, nie dotyczy to jednak szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy spowodowanej długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet i mężczyzn, o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką produktu leczniczego FORSTEO jest 20 mikrogramów, podawane raz na dobę. Całkowity maksymalny czas leczenia produktem FORSTEO wynosi 24 miesiące (patrz punkt 4.4). Przez całe życie u pacjenta nie należy powtarzać 24 miesięcznego okresu leczenia produktem FORSTEO. Jeżeli zawartość wapnia i witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją uzupełniać stosując preparaty zawierające wapń i witaminę D. Po zakończeniu terapii produktem FORSTEO, pacjenci mogą stosować inne metody leczenia osteoporozy. Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie stosować produktu FORSTEO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.3). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt FORSTEO. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu FORSTEO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produktu FORSTEO nie należy stosować u dzieci i młodzieży (wiek poniżej 18 lat) oraz u młodych dorosłych, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu zależnie od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Sposób podania Produkt FORSTEO należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch. Pacjenci muszą być poinformowani o właściwym sposobie wykonywania wstrzyknięcia (patrz punkt 6.6). Informacje dla pacjentów dotyczące prawidłowego sposobu użycia wstrzykiwacza dostępne są także w Instrukcji użycia.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Wcześniej ujawniona hiperkalcemia  Ciężka niewydolność nerek  Metaboliczne choroby kości (w tym nadczynność przytarczyc i choroba Pageta kości), z wyjątkiem pierwotnej osteoporozy i osteoporozy spowodowanej stosowaniem glikokortykosteroidów  Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie  Stan po radioterapii zewnętrznej lub wewnętrznej kośćca  Pacjenci z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości nie powinni być leczeni teryparatydem

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Stężenie wapnia w surowicy i w moczu U osób z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi po wstrzyknięciu teryparatydu obserwowano niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy krwi występowało po 4-6 godzinach od podania produktu i powracało do wartości wyjściowych po 16-24 godzinach od podania teryparatydu. Z tego powodu próbkę krwi do badania stężenia wapnia w surowicy krwi, należy pobrać od pacjenta co najmniej 16 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki produktu FORSTEO. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie wapnia podczas stosowania produktu.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

FORSTEO może powodować niewielkie zwiększenie wydalania wapnia z moczem, jednak w badaniach klinicznych częstość występowania nadmiernego wydalania wapnia z moczem u pacjentów przyjmujących teryparatyd nie różniła się od obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Kamica moczowa Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania FORSTEO u osób z czynną kamicą moczową. FORSTEO należy stosować ostrożnie u osób z czynną lub niedawno przebytą kamicą moczową, ze względu na ryzyko zaostrzenia przebiegu tej choroby. Niedociśnienie ortostatyczne W krótko trwających badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego FORSTEO obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego niedociśnienia ortostatycznego. Zazwyczaj niedociśnienie ortostatyczne występowało w ciągu 4 godzin po podaniu produktu i ustępowało samoistnie po kilku minutach lub godzinach. Przemijające niedociśnienia ortostatyczne występowało podczas podawania kilku pierwszych dawek produktu.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

Nie uniemożliwiało to kontynuowania leczenia. Ułożenie pacjenta w pozycji półleżącej łagodziło objawy. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Stosowanie u młodych dorosłych Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u młodych dorosłych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym są ograniczone (patrz punkt 5.1). W tej populacji leczenie należy zastosować tylko jeśli spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie stosowania produktu FORSTEO. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie FORSTEO. Czas trwania leczenia Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wskazują na zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka podczas długotrwałego stosowania teryparatydu (patrz punkt 5.3). Nie należy przekraczać zalecanego maksymalnego okresu leczenia, tj.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

24 miesięcy, do czasu uzyskania nowych danych klinicznych. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu obejmującym 15 zdrowych osób, którym codziennie podawano digoksynę, aż do osiągnięcia stanu równowagi stężeń, zastosowanie pojedynczej dawki produktu leczniczego FORSTEO nie zmieniało wpływu digoksyny na serce. Z opisów sporadycznych przypadków wynika jednak, że hiperkalcemia może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ze względu na to, że produkt FORSTEO powoduje przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi, należy stosować go ostrożnie u osób przyjmujących glikozydy naparstnicy. Badano farmakodynamiczne interakcje produktu FORSTEO i hydrochlorotiazydu. Nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie produktu FORSTEO i raloksyfenu lub hormonalnej terapii zastępczej nie zmieniało wpływu FORSTEO na stężenie wapnia w surowicy krwi lub w moczu ani na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Metody zapobiegania ciąży u kobiet W czasie stosowania produktu FORSTEO, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu FORSTEO. Ciąża Stosowanie produktu FORSTEO jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu FORSTEO jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Nie wiadomo czy teryparatyd przenika do mleka kobiecego. Płodność W badaniach na królikach wykazano toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie badano wpływu teryparatydu na rozwój ludzkiego płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn FORSTEO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów obserwowano przemijające niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Takie osoby nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działan, bóle i zawroty głowy. iami niepożądanymi występującymi podczas stosowania produktu FORSTEO są nudności, bóle kończyn Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań z zastosowaniem teryparatydu u 82,8 % pacjentów otrzymujących produkt leczniczy FORSTEO i u 84,5 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryparatydu w badaniach klinicznych dotyczących leczenia osteoporozy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W celu oszacowania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznegoRzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto: hipercholesterolemiaNiezbyt często: hiperkalcemia większa niż 2,76 mmol/l, nadmierne stężenie kwasu moczowego wsurowicy krwiRzadko: hiperkalcemia większa niż 3,25 mmol/l

Zaburzenia psychiczneCzęsto: depresja

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: zawroty głowy, ból głowy, rwa kulszowa, omdlenie

Zaburzenia ucha i błędnikaCzęsto: zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika)

Zaburzenia sercaCzęsto: kołatanie sercaNiezbyt często: tachykardia

Zaburzenia naczynioweCzęsto: niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: dusznośćNiezbyt często: rozedma płuc

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: nudności, wymioty, przepuklina rozworu przełykowego, choroba refluksowa przełykuNiezbyt często: guzy krwawnicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: zwiększona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBardzo często: ból kończynCzęsto: kurcze mięśniNiezbyt często: ból mięśni, ból stawów, kurcze lub ból* mięśni pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiezbyt często: nietrzymanie moczu, nadmierne wydzielanie moczu, nagłe parcie na pęcherz, kamica nerkowaRzadko: niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, osłabienie, łagodne i przemijające objawy w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, rumień, miejscowe zasinienie, świąd i niewielkie krwawienie w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.Rzadko: możliwe reakcje alergiczne w krótkim czasie po wstrzyknięciu: ostre zaburzenia oddychania (duszność), obrzęk w okolicy ust i twarzy, pokrzywka uogólniona, ból w klatce piersiowej, obrzęki (głównie obwodowe)

Badania diagnostyczneNiezbyt często: zwiększenie masy ciała, szmery sercowe, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

* Silne kurcze lub ból mięśni pleców zgłaszano po upływie kilku minut po wstrzyknięciu. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością ≥ 1 % większą w porównaniu z placebo: zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika), nudności, bóle kończyn, zawroty głowy, depresja, duszność. FORSTEO powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Podczas badań klinicznych u 2,8 % pacjentów stosujących produkt leczniczy FORSTEO i 0,7 % osób przyjmujących placebo stężenie kwasu moczowego przekraczało górną granicę zakresu wartości przyjętych za prawidłowe. Hiperurykemia nie powodowała jednak zwiększenia częstości występowania dny, bólów stawów ani kamicy układu moczowego. W dużym badaniu klinicznym, u 2,8 % kobiet otrzymujących produkt leczniczy FORSTEO wykryto przeciwciała reagujące krzyżowo z teryparatydem.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

Przeciwciała zazwyczaj wykrywano po 12 miesiącach leczenia, a ich miano zmniejszało się po odstawieniu produktu. Nie stwierdzono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych, zmian stężenia wapnia w surowicy krwi lub wpływu produktu na gęstość mineralną tkanki kostnej (BMD). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Produkt FORSTEO podawano w dawkach pojedynczych do 100 mikrogramów, oraz w dawkach wielokrotnych do 60 mikrogramów na dobę przez 6 tygodni. Objawy, których można się spodziewać po przedawkowaniu: ujawniająca się po pewnym czasie hiperkalcemia, ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Mogą także wystąpić nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy. Przypadki przedawkowania produktu na podstawie spontanicznych doniesień zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki błędnego dawkowania produktu, polegające na jednorazowym podaniu całej zawartości wstrzykiwacza zawierającego teryparatyd (do 800  g). Zgłaszano wystąpienie przemijających działań niepożądanych: nudności, osłabienie lub ospałość i niedociśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedawkowanie

Nie zgłoszono ani jednego przypadku zgonu pacjenta w wyniku przedawkowania produktu leczniczego. Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka na produkt FORSTEO. Postępowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania powinno obejmować krótkotrwałe odstawienie produktu, kontrolę stężenia wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. nawodnienie.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05 AA02 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów jest głównym czynnikiem regulującym metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i w nerkach. ProduktFORSTEO (rhPTH(1-34)) jest aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu. Działanie fizjologiczne PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości wpływając bezpośrednio na komórki kościotwórcze (osteoblasty), pośrednio powodując zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach oraz zwiększanie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i wydalania fosforanów przez nerki. Rezultat działania farmakodynamicznego FORSTEO wspomaga proces tworzenia się kości. Jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Wpływ produktu FORSTEO na układ kostny zależy od przebiegu reakcji organizmu na produkt leczniczy.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie FORSTEO raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej dzięki większemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. Skuteczność kliniczna Czynniki ryzyka W celu identyfikacji kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia, należy rozważyć niezależne czynniki ryzyka takie jak mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, wcześniejsze złamania, złamania szyjki kości udowej u członków rodziny, zwiększona przebudowa kości i niski indeks masy ciała (BMI). Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub u których stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości (np. mała gęstość mineralna kości [np.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

wskaźnik T score ≤−2], długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach [np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy], choroba podstawowa o dużej intensywności, mała aktywność hormonów płciowych). Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym W głównym badaniu wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W punkcie wyjściowym badania 90 % pacjentek przebyło wcześniej jedno lub więcej złamań kręgów, a gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła średnio BMD = 0,82 g/cm 2 (co odpowiadało wartości wskaźnika T-score= -2,6 SD). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia na dobę i przynajmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wyniki stosowania produktu FORSTEO przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszeniu częstości złamań (Tabela 1). Aby zapobiec nowym złamaniom (jednemu lub większej ilości nowych złamań) kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. Tabela 1

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złamań u kobiet w okresie pomenopauzalnym:
	Placebo (N = 544) (%)	FORSTEO (N = 541) (%)	Ryzyko względne(95% CI)w porównaniu z placebo
Nowe złamania kręgów	14,3	5,0 b	0,35
(1)a			(0,22; 0,55)
Wielokrotne złamania	4,9	1,1 b	0,23
kręgów (2)a			(0,09; 0,60)
Złamania pozakręgowe spowodowane zwiększonąłamliwością c	5,5	2,6d	0,47(0,25; 0,87)
Poważne złamania pozakręgowe spowodowane zwiększoną łamliwością (szyjki kości udowej, kości promieniowej, kości ramienia, żeber imiednicy)	3,9	1,5d	0,38(0,17; 0,86)

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia: N= liczba pacjentów losowo przypisanych do danej grupy leczenia; CI = przedział ufności a Częstość występowania złamań kręgów była oceniana w grupie 448 pacjentów stosujących placebo i w grupie 444 pacjentów stosujących Forsteo, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa w punkcie wyjściowym i w czasie badania. b p  0,001 w porównaniu z placebo c Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia występowania złamań szyjki kości udowej. d p  0,025 w porównaniu z placebo Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9 % i 4 % w porównaniu z placebo (p<0,0001). Postępowanie po leczeniu: Po zakończeniu terapii produktem FORSTEO, 1262 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu FORSTEO.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania obserwacyjnego pozwolono stosować inne metody leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania produktu FORSTEO odnotowano zmniejszenie o 41 % (p=0,004) liczby pacjentek co najmniej z jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich trzech latach wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości (u 83 % stosowano wcześniej leczenie osteoporozy), były leczone produktem FORSTEO w okresie do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie w odniesieniu do wartości wyjściowych gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 10,5 %, 2,6 % i 3,9 %. W okresie pomiędzy 18. a 24.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 1,4 %, 1,2 % i 1,6 %. W trwającym 24 miesiące, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu fazy 4 z losowym doborem uczestników, wzięło udział 1360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Do grupy przyjmującej Forsteo zostało losowo przydzielonych 680 pacjentek i 680 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień. Wyjściowo średni wiek kobiet wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortykoidy. Ukończyło 24-miesięczną obserwację 1013 (74,5%) pacjentek.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykoidu wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę). W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano radiografię kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych Forsteo i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), P <0,0001. Skumulowana częstość występowania łącznych złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie pacjentek leczonych Forsteo i 9,8% w grupie pacjentek leczonych ryzedronianem, współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), P=0,0009.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza u mężczyzn W badaniu klinicznym brało udział 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą wwyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W punkcie wyjściowym średnia gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-scores wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. W punkcie wyjściowym 35 % pacjentów miało złamania kręgów a 59 % złamania pozakręgowe. Wszystkim uczestnikom podawano 1000 mg wapnia na dobę oraz co najmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wskaźnik BMD (gęstości mineralnej tkanki kostnej) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5 % i 1 % w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów Skuteczność produktu FORSTEO wykazano w pierwszej 18 miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem produktu porównawczego (alendronian w dawce 10 mg na dobę) z udziałem mężczyzn i kobiet (N=428) długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez przynajmniej 3 miesiące). W punkcie wyjściowym badania u 28 % pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszystkim pacjentom podawano 1000 mg wapnia na dobę i 800 IU witaminy D na dobę. W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przed menopauzą (N=67) i mężczyźni (N=83). W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,7, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 7,5 mg prednizonu na dobę, i u 34 % pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie przed menopauzą wynosił 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,5, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, u 9 % pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich; średni wiek mężczyzn wynosił 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,2, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, i u 24 % pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69 % pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie produktu FORSTEO spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2 %) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4 %) (p<0,001).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie FORSTEO spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6 %) w porównaniu z alendronianem (2,2 %) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7 %) w porównaniu z alendronianem (2,1 %) (p<0,05). W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej dodatkowo zwiększyła się o odpowiednio o 1,7 %, 0,9 % i 0,4 %. Po 36 miesiącach analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących FORSTEO wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7 %) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z 3 pacjentami z grupy leczonej FORSTEO (1,7 %) (p=0,01). Ponadto u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0 %) wystąpiły złamania pozakręgowe w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5 %) leczonej FORSTEO (p=0,84).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

U kobiet w okresie przed menopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących FORSTEO w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2 % w porównaniu −1,9 %; p<0,001, dla kości biodra (3,8 % w porównaniu 0,9 %; p=0,005). Nie wykazano istotnego wpływu na częstość złamań kości.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 1,7 l/kg mc. Okres półtrwania produktu po podaniu podskórnym wynosi około 1 h i odpowiada czasowi absorpcji produktu leczniczego z miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu lub wydalania produktu FORSTEO. Uważa się, że metabolizm obwodowy parathormonu zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie produktu FORSTEO zachodzi na drodze klirensu wątrobowego i pozawątrobowego (ok. 62 l/h u kobiet i 94 l/h u mężczyzn). Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce produktu FORSTEO w zależności od wieku (zakres wieku 31-85 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowym zestawie testów nie stwierdzono genotoksycznych właściwości teryparatydu. Produkt leczniczy nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Nie obserwowano znaczącego wpływu u ciężarnych samic szczurów lub myszy, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 30 do 1000 μg/kg mc. U ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 μg/kg mc. obserwowano resorpcję płodu i zmniejszenie liczebności miotu. Obserwowany u królików toksyczny wpływ na zarodek może wynikać z ich znacznie większej wrażliwości na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi w porównaniu z gryzoniami. U szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano FORSTEO we wstrzyknięciach, obserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości i zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka, prawdopodobnie w wyniku zmian aktywności genów.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych nowotworów u szczurów. Znaczenie kliniczne tych danych jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. U operacyjnie pozbawionych jajników małp, którym podawano produkt przez okres 18 miesięcy, nie stwierdzono przypadków guzów kości podczas leczenia ani przez kolejne 3 lata po jego zakończeniu. Ponadto w badaniach klinicznych ani w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt PTH z głównym układem rozkładającym ten hormon (komórki Kupffera ), a co za tym idzie klirens PTH(1-84).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Octan sodu (bezwodny) Mannitol, Metakrezol Kwas solny (do ustalenia pH) Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stosowanego produktu w okresie 28 dni w temperaturze 2-8ºC. Po otwarciu produkt leczniczy można przechowywać nie dłużej niż 28 dni w temperaturze 2ºC do 8ºC. Za inne warunki i czas przechowywania stosowanego produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Bezpośrednio po każdym użyciu wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce. Nie zamrażać. Nie przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 2,4 ml we wkładzie (szkło silikonowane typu I) zamkniętym korkiem (z gumy halobutylowej), zatyczką (poliizopren/ laminat z gumy bromobutylowej/ aluminium) umieszczony w jednorazowym wstrzykiwaczu. FORSTEO jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 3 wstrzykiwacze. Jeden wstrzykiwacz zawiera 28 dawek po 20 mikrogramów każda (w 80 mikrolitrach). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania FORSTEO jest to jednorazowy wstrzykiwacz. Przeznaczony jest do stosowania przez jednego pacjenta. Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa jałowa igła. Do każdego opakowania dołączono Instrukcję użycia zawierającą dokładny opis sposobu użycia wstrzykiwacza. Do wstrzykiwaczy nie dołączono igieł. Wstrzykiwacz można stosować z igłami przeznaczonymi do wstrzykiwaczy z insuliną. Po każdym wstrzyknięciu, wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu FORSTEO, jeżeli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe. Należy także zapoznać się z informacjami o sposobie użycia wstrzykiwacza, zamieszczonymi w instrukcji użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Terrosa 20 mikrogramów/80 mikrolitrów, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka 80 mikrolitrów zawiera 20 mikrogramów teryparatydu*. Jeden wkład z 2,4 ml roztworu zawiera 600 mikrogramów teryparatydu (co odpowiada 250 mikrogramom na mililitr). *Teryparatyd, rhPTH(1-34), wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez E.coli , ma strukturę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcji). Bezbarwny, przezroczysty roztwór do wstrzykiwań o pH 3,8 – 4,5.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Terrosa jest wskazany dla pacjentów dorosłych. Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych, nie dotyczy to jednak szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet i mężczyzn, o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Terrosa to 20 mikrogramów, podawane jeden raz na dobę. Jeżeli zawartość wapnia i witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją uzupełniać stosując produkty zawierające wapń i witaminę D. Całkowity maksymalny czas leczenia teryparatydem wynosi 24 miesiące (patrz punkt 4.4). Przez całe życie u pacjenta nie należy powtarzać 24 miesięcznego okresu leczenia teryparatydem. Po zakończeniu leczenia teryparatydem, pacjenci mogą stosować inne metody leczenia osteoporozy. Populacje szczególne Zaburzenia czynności nerek Nie wolno stosować teryparatydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując teryparatyd u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania teryparatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.3). Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania teryparatydu. Dzieci i młodzież oraz młodzi dorośli, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności teryparatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Teryparatydu nie należy stosować u dzieci i młodzieży (wiek poniżej 18 lat) oraz u młodych dorosłych, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu zależnie od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Terrosa należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie właściwego sposobu wykonywania wstrzyknięcia.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Dawkowanie

W celu zapoznania się z instrukcjami dotyczącymi produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania na końcu ulotki. Instrukcje użytkowania wstrzykiwacza Terrosa dołączone do wstrzykiwacza także mogą być stosowane do poinstruowania pacjentów jak prawidłowo stosować wstrzykiwacz.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Wcześniej ujawniona hiperkalcemia. - Ciężkie zaburzenia czynności nerek. - Metaboliczne choroby kości (w tym nadczynność przytarczyc i choroba Pageta kości), z wyjątkiem pierwotnej osteoporozy i osteoporozy spowodowanej stosowaniem glikokortykosteroidów. - Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie. - Stan po radioterapii zewnętrznej lub wewnętrznej kośćca. - Pacjenci z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości nie powinni być leczeni teryparatydem.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Stężenie wapnia w surowicy i w moczu U osób z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi po wstrzyknięciu teryparatydu obserwowano niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy krwi występowało po 4-6 godzinach od podania i powracało do wartości wyjściowych po 16-24 godzinach od podania teryparatydu. Z tego powodu próbkę krwi do badania stężenia wapnia w surowicy krwi, należy pobrać od pacjenta co najmniej 16 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki teryparatydu. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie wapnia podczas leczenia.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

Teryparatyd może powodować niewielkie zwiększenie wydalania wapnia z moczem, jednak w badaniach klinicznych częstość występowania nadmiernego wydalania wapnia z moczem u pacjentów przyjmujących teryparatyd nie różniła się od obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Kamica moczowa Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania teryparatydu u pacjentów z czynną kamicą moczową. Teryparatyd należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną lub niedawno przebytą kamicą moczową, ze względu na możliwość zaostrzenia przebiegu tej choroby. Niedociśnienie ortostatyczne W krótko trwających badaniach klinicznych z zastosowaniem teryparatydu obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego niedociśnienia ortostatycznego. Zazwyczaj niedociśnienie ortostatyczne występowało w ciągu 4 godzin po podaniu i ustępowało samoistnie po kilku minutach lub godzinach. Przemijające niedociśnienie ortostatyczne występowało podczas podawania kilku pierwszych dawek produktu.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

Nie uniemożliwiało to kontynuowania leczenia. Ułożenie pacjenta w pozycji półleżącej łagodziło objawy. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie u młodych dorosłych Doświadczenie związane ze stosowaniem u młodych dorosłych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, jest ograniczone (patrz punkt 5.1). W tej populacji leczenie należy zastosować tylko jeśli spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie stosowania teryparatydu. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie teryparatydu. Czas trwania leczenia Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wskazują na zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka podczas długotrwałego stosowania teryparatydu (patrz punkt 5.3). Nie należy przekraczać zalecanego maksymalnego okresu leczenia, tj.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

24 miesięcy, do czasu uzyskania nowych danych klinicznych. Substancja pomocnicza Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu obejmującym 15 zdrowych osób, którym codziennie podawano digoksynę, aż do osiągnięcia stanu równowagi stężeń, zastosowanie pojedynczej dawki teryparatydu nie zmieniało wpływu digoksyny na serce. Z opisów sporadycznych przypadków wynika jednak, że hiperkalcemia może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ze względu na to, że teryparatyd powoduje przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi, należy stosować go ostrożnie u osób przyjmujących glikozydy naparstnicy. Badano farmakodynamiczne interakcje teryparatydu i hydrochlorotiazydu. Nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu lub hormonalnej terapii zastępczej z teryparatydem nie zmieniało wpływu teryparatydu na stężenie wapnia w surowicy krwi lub w moczu ani na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Metody zapobiegania ciąży u kobiet W czasie stosowania teryparatydu, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, należy zaprzestać stosowania teryparatydu. Ciąża Stosowanie teryparatydu jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Terrosa jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy teryparatyd przenika do mleka kobiecego. Płodność W badaniach na królikach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie badano wpływu teryparatydu na rozwój ludzkiego płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Teryparatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów obserwowano przemijające niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Takie osoby nie powinny prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania teryparatydu są nudności, bóle kończyn, bóle i zawroty głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań z zastosowaniem teryparatydu u 82,8% pacjentów otrzymujących teryparatyd i u 84,5% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. W Tabeli 1 podano działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryparatydu w badaniach klinicznych dotyczących leczenia osteoporozy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W celu oszacowania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) oraz rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzeniaukładuimmunologiczneg o				Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipercholesterole mia	Hiperkalcemia większa niż 2,76 mmol/lhiperurykemia	Hiperkalcemia większa niż 3,25 mmol/l
Zaburzeniapsychiczne		Depresja
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, rwa kulszowa,omdlenie
Zaburzenia ucha ibłędnika		Zawroty głowypochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca		Kołatanie serca	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		Duszność	Rozedma płuc
Zaburzeniażołądka i jelit		Nudności, wymioty, przepuklina rozworu przełykowego, choroba refleksowaprzełyku	Guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Zwiększona potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Ból kończyn	Skurcze mięśni	Ból mięśni, bólstawów, skurczelub ból* mięśni pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Nietrzymanie moczy, nadmierne wydzielaniemoczu, nagłe	Niewydolność/zab urzenia czynności nerek

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
			parcie na pęcherz,kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, osłabienie, łagodne i przemijające objawy w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, rumień, miejscowe zasinienie, świąd i niewielkie krwawienie w miejscuwstrzyknięcia	Rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.	Możliwe reakcje alergiczne w krótkim czasie po wstrzyknięciu: ostra duszność, obrzęk w okolicy ust i twarzy, pokrzywka uogólniona, ból w klatce piersiowej, obrzęki (głównie obwodowe)
Badania diagnostyczne			Zwiększenie masy ciała, szmery sercowe, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

* Silne skurcze lub ból mięśni pleców zgłaszano po upływie kilku minut po wstrzyknięciu. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością ≥ 1% większą w porównaniu z placebo: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nudności, bóle kończyn, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, depresja, duszność. Teryparatyd powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Podczas badań klinicznych u 2,8 % pacjentów stosujących teryparatyd i 0,7 % osób przyjmujących placebo stężenie kwasu moczowego przekraczało górną granicę zakresu wartości przyjętych za prawidłowe. Hiperurykemia nie powodowała jednak zwiększenia częstości występowania dny, bólów stawów ani kamicy układu moczowego. W dużym badaniu klinicznym, u 2,8 % kobiet otrzymujących teryparatyd wykryto przeciwciała reagujące krzyżowo z teryparatydem.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

Przeciwciała zazwyczaj wykrywano po 12 miesiącach leczenia, a ich miano zmniejszało się po odstawieniu produktu. Nie stwierdzono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych, zmian stężenia wapnia w surowicy krwi lub wpływu produktu na gęstość mineralną tkanki kostnej (BMD). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Teryparatyd podawano w dawkach pojedynczych do 100 mikrogramów, oraz w dawkach wielokrotnych do 60 mikrogramów na dobę przez 6 tygodni. Objawy, których można się spodziewać po przedawkowaniu obejmują ujawniającą się po pewnym czasie hiperkalcemię oraz ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Mogą także wystąpić nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy. Przypadki przedawkowania na podstawie spontanicznych doniesień zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki błędnego dawkowania produktu, polegające na jednorazowym podaniu całej zawartości wstrzykiwacza zawierającego teryparatyd (do 800 mikrogramów). Zgłaszano wystąpienie przemijających działań niepożądanych: nudności, osłabienie i (lub) ospałość i niedociśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedawkowanie

Nie zgłoszono ani jednego przypadku zgonu pacjenta w wyniku przedawkowania produktu leczniczego. Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka na teryparatyd. Postępowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania powinno obejmować krótkotrwałe odstawienie produktu, kontrolę stężenia wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. nawodnienie.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05AA02 Terrosa jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów jest głównym czynnikiem regulującym metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i w nerkach. Teryparatyd (rhPTH(1-34)) jest aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu. Działanie fizjologiczne PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości wpływając bezpośrednio na komórki kościotwórcze (osteoblasty), pośrednio powodując zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach oraz zwiększanie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i wydalania fosforanów przez nerki.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultat działania farmakodynamicznego Teryparatyd wspomaga proces tworzenia się kości i jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Wpływ teryparatydu na układ kostny zależy od przebiegu reakcji organizmu na produkt leczniczy. Podawanie teryparatydu raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej dzięki większemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. Skuteczność kliniczna Czynniki ryzyka W celu identyfikacji kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia, należy rozważyć niezależne czynniki ryzyka takie jak mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, wcześniejsze złamania, złamania szyjki kości udowej u członków rodziny, zwiększona przebudowa kości i niski indeks masy ciała (BMI).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub u których stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości (np. mała gęstość mineralna kości [np. wskaźnik T score ≤−2], długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach [np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy], choroba podstawowa o dużej intensywności, mała aktywność hormonów płciowych). Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym W głównym badaniu wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W punkcie wyjściowym badania 90 % pacjentek przebyło wcześniej jedno lub więcej złamań kręgów, a gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła średnio BMD = 0,82 g/cm 2 (co odpowiadało wartości wskaźnika T-score= -2,6 SD). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia na dobę i przynajmniej 400 j.m.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

witaminy D na dobę. Wyniki stosowania teryparatydu przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszeniu częstości złamań (Tabela 2). Aby zapobiec nowym złamaniom (jednemu lub większej ilości nowych złamań) kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. Tabela 2. Częstość występowania złamań u kobiet w wieku pomenopauzalnym

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 544) (%)	Teryparatyd (N = 541) (%)	Ryzyko względna(95% CI) wporównaniu do placebo
Nowe złamania kręgów (≥1) a	14,3	5,0 b	0,35(0,22, 0,55)
Wielokrotne złamaniakręgów (≥2) a	4,9	1,1 b	0,23(0,09, 0,60)
Złamania pozakręgowe spowodowane zwiększonąłamliwością c	5,5%	2,6% d	0,47(0,25, 0,87)
Ciężkie złamania pozakręgowe spowodowane zwiększoną łamliwością (szyjki kości udowej, kości promieniowej, kości ramienia, żeber imiednicy)	3,9%	1,5% d	0,38(0,17, 0,86)

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia: N= liczba pacjentów losowo przypisanych do danej grupy leczenia; CI = przedział ufności. a Częstość występowania złamań kręgów była oceniana w grupie 448 pacjentów stosujących placebo i w grupie 444 pacjentów stosujących teryparatyd, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa w punkcie wyjściowym i w czasie badania. b p≤0,001 w porównaniu z placebo. c Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia występowania złamań szyjki kości udowej. d p≤0,025 w porównaniu z placebo. Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9 % i 4 % w porównaniu z placebo (p<0,0001). Postępowanie po leczeniu: Po zakończeniu leczenia teryparatydem, 1 262 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania teryparatydu.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania obserwacyjnego pozwolono stosować inne metody leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania teryparatydu odnotowano zmniejszenie o 41% (p=0,004) liczby pacjentek co najmniej z jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich trzech latach wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości (u 83 % stosowano wcześniej leczenie osteoporozy), były leczone teryparatydem w okresie do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie w odniesieniu do wartości wyjściowych gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 10,5 %, 2,6 % i 3,9 %. W okresie pomiędzy 18. a 24.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 1,4 %, 1,2 % i 1,6 %. W trwającym 24 miesiące, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu fazy IV z losowym doborem uczestników, wzięło udział 1 360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Do grupy przyjmującej teryparatyd zostało losowo przydzielonych 680 pacjentek i 680 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień. Wyjściowo średni wiek kobiet wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortyksteroidy. 24-miesięczną obserwację ukończyło 1013 (74,5%) pacjentek.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykosteroidu wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę). W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano badanie rentgenowskie kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych teryparatydemi i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95%CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0,0001. Łączna, skumulowana częstość występowania złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie pacjentek leczonych teryparatydemi 9,8% w grupie pacjentek leczonych ryzedronianem, współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0,0009.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza u mężczyzn W badaniu klinicznym brało udział 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą w wyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W punkcie wyjściowym średnia BMD kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-scores wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. W punkcie wyjściowym 35% pacjentów miało złamania kręgów a 59 % złamania pozakręgowe. Wszystkim uczestnikom podawano 1 000 mg wapnia na dobę oraz co najmniej 400 j.m. witaminy D na dobę. Wskaźnik BMD (gęstości mineralnej tkanki kostnej) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5 % i 1 % w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów Skuteczność teryparatydu wykazano w pierwszej 18-miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem produktu porównawczego (alendronian w dawce 10 mg/dobę) z udziałem mężczyzn i kobiet (N=428) długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez przynajmniej 3 miesiące). W punkcie wyjściowym badania u 28 % pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszystkim pacjentom podawano 1 000 mg wapnia na dobę i 800 j.m. witaminy D na dobę. W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przed menopauzą (N=67) i mężczyźni (N=83). W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,7, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 7,5 mg prednizonu na dobę, i u 34% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie przed menopauzą wynosił 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,5, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, u 9% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich; średni wiek mężczyzn wynosił 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,2, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, i u 24% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2 %) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4 %) (p<0,001).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6 %) w porównaniu z alendronianem (2,2 %) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7 %) w porównaniu z alendronianem (2,1 %) (p<0,05). W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej dodatkowo zwiększyła się o odpowiednio o 1,7 %, 0,9 % i 0,4 %. Po 36 miesiącach analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących teryparatyd wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7 %) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z 3 pacjentami z grupy leczonej teryparatydem (1,7 %) (p=0,01). Ponadto u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0 %) wystąpiły złamania pozakręgowe w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5 %) leczonej teryparatydem (p=0,84).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

U kobiet w okresie przed menopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2 % w porównaniu −1,9 %; p<0,001, dla kości biodra (3,8 % w porównaniu 0,9 %; p=0,005). Nie wykazano jednak istotnego wpływu na częstość złamań kości.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 1,7 l/kg mc. Okres półtrwania teryparatydu po podaniu podskórnym wynosi około 1 h i odpowiada czasowi absorpcji produktu leczniczego z miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu lub wydalania teryparatydu. Uważa się, że metabolizm obwodowy parathormonu zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie teryparatydu zachodzi na drodze klirensu wątrobowego i pozawątrobowego (ok. 62 l/h u kobiet i 94 l/h u mężczyzn). Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teryparatydu w zależności od wieku (zakres wieku 31-85 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowym zestawie testów nie stwierdzono genotoksycznych właściwości teryparatydu. Nie wykazywał także działania teratogennego w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Nie obserwowano znaczącego wpływu u ciężarnych samic szczurów lub myszy, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 30 do 1 000 μg/kg mc. U ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 μg/kg mc. obserwowano resorpcję płodu i zmniejszenie liczebności miotu. Obserwowany u królików toksyczny wpływ na zarodek może wynikać z ich znacznie większej wrażliwości na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi w porównaniu z gryzoniami. U szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano teryparatyd we wstrzyknięciach, obserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości i zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka, prawdopodobnie w wyniku zmian aktywności genów.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych nowotworów u szczurów. Znaczenie kliniczne tych danych jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. U operacyjnie pozbawionych jajników małp, którym podawano produkt przez okres 18 miesięcy, nie stwierdzono przypadków guzów kości podczas leczenia ani przez kolejne 3 lata po jego zakończeniu. Ponadto w badaniach klinicznych ani w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt PTH z głównym układem rozkładającym ten hormon (komórki Kupffera), a co za tym idzie klirens PTH(1-84).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livogiva 20 mikrogramów/80 mikrolitrów roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka 80 mikrolitrów zawiera 20 mikrogramów teryparatydu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 2,7 mL zawiera 675 mikrogramów teryparatydu (co odpowiada 250 mikrogramom na mililitr). *Teryparatyd, rhPTH(1-34), wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez P. fluorescens , ma strukturę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Bezbarwny, przezroczysty roztwór.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Livogiva jest wskazany dla dorosłych. Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych, nie dotyczy to jednak szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy spowodowanej długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką produktu leczniczego Livogiva jest 20 mikrogramów, podawane raz na dobę. Całkowity maksymalny czas leczenia produktem Livogiva wynosi 24 miesiące (patrz punkt 4.4). 24-miesięcznego okresu leczenia produktem Livogiva nie należy powtarzać przez całe życie pacjenta. Jeżeli zawartość wapnia i witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją uzupełniać stosując preparaty zawierające wapń i witaminę D. Po zakończeniu terapii produktem Livogiva, pacjenci mogą stosować inne metody leczenia osteoporozy. Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu zależnie od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie stosować teryparatydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując teryparatyd u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dawkowanie

Nie jest wymagane zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.3). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując teryparatyd. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności teryparatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Teryparatydu nie należy stosować u dzieci i młodzieży (wiek poniżej 18 lat) oraz u młodych dorosłych, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich. Sposób podania Produkt Livogiva należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch. Pacjenci muszą zostać przeszkoleni odnośnie właściwego sposobu wykonywania wstrzyknięcia (patrz punkt 6.6). Należy także zapoznać się z informacjami dotyczącymi prawidłowego sposobu użycia wstrzykiwacza, zamieszczonymi w instrukcji użycia.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Wcześniej ujawniona hiperkalcemia  Ciężka niewydolność nerek  Metaboliczne choroby kości (w tym nadczynność przytarczyc i choroba Pageta kości), z wyjątkiem pierwotnej osteoporozy i osteoporozy spowodowanej stosowaniem glikokortykosteroidów  Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie  Stan po radioterapii zewnętrznej lub wewnętrznej kośćca  Pacjenci z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości nie powinni być leczeni teryparatydem.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Stężenie wapnia w surowicy i w moczu U osób z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi po wstrzyknięciu teryparatydu obserwowano niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy krwi występowało po 4-6 godzinach od podania produktu i powracało do wartości wyjściowych po 16-24 godzinach od podania teryparatydu. Z tego powodu próbkę krwi do badania stężenia wapnia w surowicy krwi, należy pobrać od pacjenta co najmniej 16 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki produktu Livogiva. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie wapnia podczas stosowania produktu.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

Teryparatyd może powodować niewielkie zwiększenie wydalania wapnia z moczem, jednak w badaniach klinicznych częstość występowania nadmiernego wydalania wapnia z moczem u pacjentów przyjmujących teryparatyd nie różniła się od obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Kamica moczowa Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania teryparatydu u osób z czynną kamicą moczową. Livogiva należy stosować ostrożnie u osób z czynną lub niedawno przebytą kamicą moczową, ze względu na ryzyko zaostrzenia przebiegu tej choroby. Niedociśnienie ortostatyczne W krótko trwających badaniach klinicznych z zastosowaniem teryparatydu obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego niedociśnienia ortostatycznego. Zazwyczaj niedociśnienie ortostatyczne występowało w ciągu 4 godzin po podaniu produktu i ustępowało samoistnie po kilku minutach lub godzinach. Przemijające niedociśnienia ortostatyczne występowało podczas podawania kilku pierwszych dawek produktu.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

Nie uniemożliwiało to kontynuowania leczenia. Ułożenie pacjenta w pozycji półleżącej łagodziło objawy. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie u młodych dorosłych Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u młodych dorosłych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym są ograniczone (patrz punkt 5.1). W tej populacji leczenie należy zastosować tylko jeśli spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie stosowania produktu Livogiva. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie produktu Livogiva. Czas trwania leczenia Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wskazują na zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka podczas długotrwałego stosowania teryparatydu (patrz punkt 5.3). Nie należy przekraczać zalecanego maksymalnego okresu leczenia, tj.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

24 miesięcy, do czasu uzyskania nowych danych klinicznych. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu obejmującym 15 zdrowych osób, którym codziennie podawano digoksynę, aż do osiągnięcia stanu równowagi stężeń, zastosowanie pojedynczej dawki teryparatydu nie zmieniało wpływu digoksyny na serce. Z opisów sporadycznych przypadków wynika jednak, że hiperkalcemia może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ze względu na to, że teryparatyd powoduje przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi, należy stosować go ostrożnie u osób przyjmujących glikozydy naparstnicy. Badano farmakodynamiczne interakcje teryparatydu i hydrochlorotiazydu. Nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie teryparatydu i raloksyfenu lub hormonalnej terapii zastępczej nie zmieniało wpływu teryparatydu na stężenie wapnia w surowicy krwi lub w moczu ani na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Metody zapobiegania ciąży u kobiet W czasie stosowania produktu Livogiva, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu Livogiva. Ciąża Stosowanie produktu Livogiva jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu Livogiva jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy teryparatyd przenika do mleka kobiecego. Płodność W badaniach na królikach wykazano toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie badano wpływu teryparatydu na rozwój ludzkiego płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Livogiva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów obserwowano przemijające niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Takie osoby nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania teryparatydu są nudności, bóle kończyn, bóle i zawroty głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań z zastosowaniem teryparatydu u 82,8% pacjentów otrzymujących teryparatyd i u 84,5% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryparatydu w badaniach klinicznych dotyczących leczenia osteoporozy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W celu oszacowania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia
Niezbyt często	Hiperkalcemia większa niż2,76 mmol/L, hiperurykemia
Rzadko	Hiperkalcemia większa niż3,25 mmol/L
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy, ból głowy, rwa kulszowa, omdlenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika)
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca
Niezbyt często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność
Niezbyt często	Rozedma płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, przepuklina rozworu przełykowego, chorobarefluksowa przełyku
Niezbyt często	Guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Zwiększona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból kończyn
Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból mięśni, ból stawów, kurczelub ból* mięśni pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Nietrzymanie moczu, nadmiernewydzielanie moczu, nagłe parcie na pęcherz, kamica nerkowa
Rzadko	Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Często	Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, osłabienie, łagodnei przemijające objawy w miejscupodania, w tym ból, obrzęk, rumień, miejscowe zasinienie,

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

		świąd i niewielkie krwawieniew miejscu wstrzyknięcia.
Niezbyt często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Rzadko	Możliwe reakcje alergicznew krótkim czasie po wstrzyknięciu: ostre zaburzenia oddychania (duszność), obrzęk w okolicy ust i twarzy, pokrzywka uogólniona, ból w klatce piersiowej, obrzęki (głównieobwodowe)
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zwiększenie masy ciała, szmery sercowe, zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

* Silne kurcze lub ból mięśni pleców zgłaszano po upływie kilku minut po wstrzyknięciu. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością ≥ 1% większą w porównaniu z placebo: zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika), nudności, bóle kończyn, zawroty głowy, depresja, duszność. Teryparatyd powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Podczas badań klinicznych u 2,8% pacjentów stosujących teryparatyd i 0,7% osób przyjmujących placebo stężenie kwasu moczowego przekraczało górną granicę zakresu wartości przyjętych za prawidłowe. Hiperurykemia nie powodowała jednak zwiększenia częstości występowania dny, bólów stawów ani kamicy układu moczowego. Obserwowano przeciwciała przeciwko lekowi zgodne z przeciwciałami obserwowanymi w przypadku stosowania innych produktów leczniczych zawierających teryparatyd.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

Nie stwierdzono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych, zmian stężenia wapnia w surowicy krwi lub wpływu produktu na gęstość mineralną tkanki kostnej (BMD). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Teryparatyd podawano w dawkach pojedynczych do 100 mikrogramów, oraz w dawkach wielokrotnych do 60 mikrogramów na dobę przez 6 tygodni. Objawy, których można się spodziewać po przedawkowaniu: ujawniająca się po pewnym czasie hiperkalcemia, ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Mogą także wystąpić nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy. Przypadki przedawkowania produktu na podstawie spontanicznych doniesień zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki błędnego dawkowania produktu leczniczego, polegające na jednorazowym podaniu całej zawartości wstrzykiwacza zawierającego teryparatyd (do 800 µg). Zgłaszano wystąpienie przemijających działań niepożądanych: nudności, osłabienie lub ospałość i niedociśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedawkowanie

Nie zgłoszono ani jednego przypadku zgonu pacjenta w wyniku przedawkowania produktu leczniczego. Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka na teryparatyd. Postępowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania powinno obejmować krótkotrwałe odstawienie produktu, kontrolę stężenia wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. nawodnienie.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05AA02. Produkt leczniczy Livogiva jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania: Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów jest głównym czynnikiem regulującym metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i w nerkach. Teryparatyd (rhPTH(1– 34)) jest aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu. Działanie fizjologiczne PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości poprzez bezpośredni wpływ na komórki kościotwórcze (osteoblasty), pośrednio powodując zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach oraz zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i wydalania fosforanów przez nerki. Rezultat działania farmakodynamicznego Teryparatyd wspomaga proces tworzenia się kości.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Wpływ teryparatydu na układ kostny zależy od przebiegu reakcji organizmu na produkt leczniczy. Podawanie teryparatydu raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej, dzięki większemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czynniki ryzyka W celu identyfikacji kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia, należy rozważyć niezależne czynniki ryzyka takie jak mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, wcześniejsze złamania, złamania szyjki kości udowej u członków rodziny, zwiększona przebudowa kości i niski wskaźnik masy ciała (BMI). Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub u których stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości [np.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

mała gęstość mineralna kości (np. wskaźnik T score ≤−2), długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach (np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy), choroba podstawowa o dużej intensywności, mała aktywność hormonów płciowych]. Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym W głównym badaniu wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W punkcie wyjściowym badania 90% pacjentek przebyło wcześniej jedno lub więcej złamań kręgów, a gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła średnio BMD = 0,82 g/cm 2 (co odpowiadało wartości wskaźnika T score= -2,6 SD). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia na dobę i przynajmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wyniki stosowania teryparatydu przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszeniu częstości złamań (Tabela 1). Aby zapobiec nowym złamaniom (jednemu lub większej ilości nowych złamań) kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. Tabela 2.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złamań u kobiet w okresie pomenopauzalnym

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N = 544) (%)	Teryparatyd(N = 541) (%)	Ryzyko względne (95% CI)w porównaniu z placebo
Nowe złamania kręgów	14,3	5,0b	0,35
a(≥1)			(0,22; 0,55)
Wielokrotne złamania	4,9	1,1b	0,23
akręgów (≥2)			(0,09; 0,60)
Złamania pozakręgowe spowodowane zwiększonąłamliwościąc	5,5%	d2,6%	0,47(0,25; 0,87)
Poważne złamania pozakręgowespowodowane zwiększoną	3,9%	d1,5%	0,38(0,17; 0,86)
łamliwością (szyjki kości udowej,
kości promieniowej, kości ramienia,
żeber i
miednicy)

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia: N= liczba pacjentów losowo przypisanych do danej grupy leczenia; CI = przedział ufności a Częstość występowania złamań kręgów była oceniana w grupie 448 pacjentów stosujących placebo i w grupie 444 pacjentów stosujących teryparatyd, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa w punkcie wyjściowym i w czasie badania. b p≤0,001 w porównaniu z placebo c Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia występowania złamań szyjki kości udowej. d p≤0,025 w porównaniu z placebo Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9% i 4% w porównaniu z placebo (p<0,0001). Postępowanie po leczeniu: Po zakończeniu terapii teryparatydem, 1262 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania teryparatydu.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania obserwacyjnego pozwolono stosować inne metody leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania teryparatydu odnotowano zmniejszenie o 41% (p=0,004) liczby pacjentek co najmniej z jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich trzech latach wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości (u 83% stosowano wcześniej leczenie osteoporozy), były leczone teryparatydem w okresie do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie w odniesieniu do wartości wyjściowych gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 10,5%, 2,6% i 3,9%. W okresie pomiędzy 18. a 24.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 1,4%, 1,2% i 1,6%. W trwającym 24 miesiące, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu fazy 4 z losowym doborem uczestników, wzięło udział 1360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Do grupy przyjmującej teryparatyd zostało losowo przydzielonych 680 pacjentek i 680 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień. Wyjściowo średni wiek kobiet wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortykoidy. Ukończyło 24-miesięczną obserwację 1013 (74,5%) pacjentek.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykoidu wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę). W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano radiografię kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych teryparatydem i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), P <0,0001. Skumulowana częstość występowania łącznych złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie pacjentek leczonych teryparatydem i 9,8% w grupie pacjentek leczonych ryzedronianem, współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,48 (0,32–0,74), P=0,0009.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza u mężczyzn W badaniu klinicznym brało udział 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą w wyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W punkcie wyjściowym średnia gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-score wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. W punkcie wyjściowym 35% pacjentów miało złamania kręgów a 59% złamania pozakręgowe. Wszystkim uczestnikom podawano 1000 mg wapnia na dobę oraz co najmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wskaźnik BMD (gęstości mineralnej tkanki kostnej) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5% i 1% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów Skuteczność teryparatydu wykazano w pierwszej 18 miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem produktu porównawczego (alendronian w dawce 10 mg na dobę) z udziałem mężczyzn i kobiet (N=428) długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez przynajmniej 3 miesiące). W punkcie wyjściowym badania u 28% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszystkim pacjentom podawano 1000 mg wapnia na dobę i 800 IU witaminy D na dobę. W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przed menopauzą (N=67) i mężczyźni (N=83). W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,7, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 7,5 mg prednizonu na dobę, i u 34% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie przed menopauzą wynosił 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,5, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, u 9% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich; średni wiek mężczyzn wynosił 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,2, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, i u 24% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2%) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4%) (p<0,001).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6%) w porównaniu z alendronianem (2,2%) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7%) w porównaniu z alendronianem (2,1%) (p<0,05). W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej dodatkowo zwiększyła się o odpowiednio o 1,7%, 0,9% i 0,4%. Po 36 miesiącach analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących teryparatyd wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7%) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z 3 pacjentami z grupy leczonej teryparatydem (1,7%) (p=0,01). Ponadto u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0%) wystąpiły złamania pozakręgowe w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5%) leczonej teryparatydem (p=0,84).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

U kobiet w okresie przed menopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2% w porównaniu −1,9%; p<0,001, dla kości biodra (3,8% w porównaniu 0,9%; p=0,005). Nie wykazano istotnego wpływu na częstość złamań kości.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 1,7 L/kg mc. Okres półtrwania teryparatydu po podaniu podskórnym wynosi około 1 h i odpowiada czasowi absorpcji produktu leczniczego z miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu lub wydalania teryparatydu. Uważa się, że metabolizm obwodowy parathormonu zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie teryparatydu zachodzi na drodze klirensu wątrobowego i pozawątrobowego (ok. 62 L/h u kobiet i 94 L/h u mężczyzn). Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teryparatydu w zależności od wieku (zakres wieku 31-85 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowym zestawie testów nie stwierdzono genotoksycznych właściwości teryparatydu. Produkt leczniczy nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Nie obserwowano znaczącego wpływu u ciężarnych samic szczurów lub myszy, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 30 do 1000 μg/kg mc. U ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 μg/kg mc. obserwowano resorpcję płodu i zmniejszenie liczebności miotu. Obserwowany u królików toksyczny wpływ na zarodek może wynikać z ich znacznie większej wrażliwości na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi, w porównaniu z gryzoniami. U szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano teryparatyd we wstrzyknięciach, obserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości i zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka, prawdopodobnie poprzez mechanizm epigenetyczny.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych nowotworów u szczurów. Znaczenie kliniczne tych danych jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. Nie stwierdzono guzów kości u operacyjnie pozbawionych jajników małp w okresie podawania przez 18 miesięcy ani w 3-letnim okresie obserwacji po jego zakończeniu. Ponadto w badaniach klinicznych ani w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt PTH z głównym układem rozkładającym ten hormon (komórki Kupffera), a co za tym idzie klirens PTH(1-84).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Mannitol, Metakrezol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stosowanego produktu w okresie 28 dni w temperaturze 2-8ºC. Po otwarciu produkt leczniczy można przechowywać nie dłużej niż 28 dni w temperaturze 2ºC do 8ºC. Za inne warunki i czas przechowywania stosowanego produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC). Bezpośrednio po każdym użyciu wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce. Nie zamrażać. Nie przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Po użyciu wstrzykiwacz zawsze przechowywać z nałożoną białą zatyczką, w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 2,7 mL we wkładzie (szkło silikonowane typu I) z jednej strony zamkniętym tłokiem z gumy bromobutylowej, a z drugiej strony złożonym dwuwarstwowym kapslem (laminat poliizopren/ guma bromobutylowa z aluminiową warstwą zewnętrzną). Wkłady są integralną i niewymienialną częścią wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz składa się z przezroczystej obudowy mieszczącej wkład, białej zatyczki ochronnej do zakrycia obudowy mieszczącej wkład oraz trzonu wstrzykiwacza z czarnym przycisk podania dawki. Produkt Livogiva jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 28 dawek po 20 mikrogramów każda (w 80 mikrolitrach). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania tylko przez jednego pacjenta.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dane farmaceutyczne

Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa jałowa igła. Do produktu leczniczego nie dołączono igieł. Wstrzykiwacz można stosować z igłami przeznaczonymi do wstrzykiwaczy z insuliną. Po każdym wstrzyknięciu, wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce. Nie należy stosować produktu Livogiva, jeżeli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34). Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34). * Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Dawkowanie Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną na co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

 W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.  W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

 Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia. Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia. Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy. Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]): Tak ≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath? Kontynuować te same dawki suplementu wapnia i czynnej witaminy D na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do < 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do < 10,6 mg/dl]): Nie Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D?

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath, suplementu wapnia i czynnej witaminy D Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Tak Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Odstawić suplementy wapnia i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath?		Tak

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Nie Nie Nie Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]): Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D? Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia Nie Nie Tak Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Odstawić suplementy wapnia i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4. Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem. Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia) Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)+Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

* Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2). Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka choroba nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy. Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów: - z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach; - którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego; - z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości; - z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

choroba kości Pageta). Stosowanie u pacjentów z osteoporozą Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy. Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	często	hiperkalcemiaa, hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyd, parestezjaa
często	zawroty głowya, c, d, omdlenied,stan przedomdleniowyd
Zaburzenia serca	często	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie ortostatyczned
niezbyt często	nadciśnieniee
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościa
często	biegunkaa, zaparcia, wymioty,dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo-szkieletowyf
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	nokturiae
częstość nieznana	wielomocze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięciaa,b, zmęczenie
często	astenia, pragnienie
niezbyt często	dyskomfort w klatce piersiowejf, ból w klatce piersiowejf
Badania diagnostyczne	częstość nieznana	gęstość kości zmniejszona

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny. Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4). Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin. Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36). Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnikaodpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0%(60,4%; 87,6%)p < 0,0001
Odpowiedź dla każdego składnika
Stężenie wapnia w surowicy skorygowaneo stężenie albumin w zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7%(9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6%(56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57 (93,4%)	1 (4,8%)	88,7%(77,7%; 99,7%)
Brak zwiększenia dawki w grupie produktu leczniczego Yorvipathd	57 (93,4%)	12 (57,1%)	36,4%(14,2%; 58,5%)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata. Drugorzędowe punkty końcowe Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D. W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4). Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (n/N=60/61)a	Placebo (n/N=19/21)a	Nominalnawartość p
Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawkaczynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletekterapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26. Parametry biochemiczne surowicy Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26. Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT) 3 2,5 2 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) Czas (tygodnie)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Palopegteryparatyd

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26. 24-godzinne wydalanie wapnia w moczu Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3). Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (+/-SE) uwalniany PTH (pg/ml) Czas (godz.) Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon. U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max ) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C max (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max ) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH. Metabolizm PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta. mmol/l Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 12 11 10 9 8 7 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) Czas (godz.) Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1- 34)/dobę, n=7. Szczególne grupy pacjentów Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków. Osoby w starszym wieku Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie. U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie. Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu. W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badania rozwoju pre- i postnatalnego związanego z palopegteryparatydem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Opakowania dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy oraz 30 igieł jednorazowych na 28 dni leczenia (zapakowane razem w wewnętrznych pudełkach). Każde wewnętrzne pudełko zawiera jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz oraz 15 igieł na 14 dni leczenia. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy. Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie dawki Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana. Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić. Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia. Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34). Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34). * Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Dawkowanie Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną na co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

 W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.  W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

 Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia. Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia. Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy. Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]): Tak ≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath? Kontynuować te same dawki suplementu wapnia i czynnej witaminy D na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do < 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do < 10,6 mg/dl]): Nie Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D?

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath, suplementu wapnia i czynnej witaminy D Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Tak Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Odstawić suplementy wapnia i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath?		Tak

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Nie Nie Nie Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]): Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D? Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia Nie Nie Tak Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Odstawić suplementy wapnia i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4. Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem. Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia) Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)+Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

* Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2). Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka choroba nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy. Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów: - z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach; - którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego; - z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości; - z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

choroba kości Pageta). Stosowanie u pacjentów z osteoporozą Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy. Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	często	hiperkalcemiaa, hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyd, parestezjaa
często	zawroty głowya, c, d, omdlenied,stan przedomdleniowyd
Zaburzenia serca	często	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie ortostatyczned
niezbyt często	nadciśnieniee
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościa
często	biegunkaa, zaparcia, wymioty,dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo-szkieletowyf
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	nokturiae
częstość nieznana	wielomocze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięciaa,b, zmęczenie
często	astenia, pragnienie
niezbyt często	dyskomfort w klatce piersiowejf, ból w klatce piersiowejf
Badania diagnostyczne	częstość nieznana	gęstość kości zmniejszona

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny. Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4). Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin. Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36). Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnikaodpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0%(60,4%; 87,6%)p < 0,0001
Odpowiedź dla każdego składnika
Stężenie wapnia w surowicy skorygowaneo stężenie albumin w zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7%(9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6%(56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57 (93,4%)	1 (4,8%)	88,7%(77,7%; 99,7%)
Brak zwiększenia dawki w grupie produktu leczniczego Yorvipathd	57 (93,4%)	12 (57,1%)	36,4%(14,2%; 58,5%)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata. Drugorzędowe punkty końcowe Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D. W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4). Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (n/N=60/61)a	Placebo (n/N=19/21)a	Nominalnawartość p
Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawkaczynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletekterapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26. Parametry biochemiczne surowicy Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26. Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT) 3 2,5 2 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) Czas (tygodnie)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Palopegteryparatyd

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26. 24-godzinne wydalanie wapnia w moczu Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3). Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (+/-SE) uwalniany PTH (pg/ml) Czas (godz.) Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon. U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max ) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C max (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max ) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH. Metabolizm PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta. mmol/l Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 12 11 10 9 8 7 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) Czas (godz.) Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1- 34)/dobę, n=7. Szczególne grupy pacjentów Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków. Osoby w starszym wieku Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie. U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie. Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu. W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badania rozwoju pre- i postnatalnego związanego z palopegteryparatydem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Opakowania dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy oraz 30 igieł jednorazowych na 28 dni leczenia (zapakowane razem w wewnętrznych pudełkach). Każde wewnętrzne pudełko zawiera jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz oraz 15 igieł na 14 dni leczenia. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy. Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie dawki Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana. Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić. Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia. Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34). Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34). * Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Dawkowanie Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną na co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

 W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.  W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

 Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia. Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia. Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy. Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]): Tak ≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath? Kontynuować te same dawki suplementu wapnia i czynnej witaminy D na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do < 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do < 10,6 mg/dl]): Nie Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D?

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath, suplementu wapnia i czynnej witaminy D Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Tak Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Odstawić suplementy wapnia i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath?		Tak

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Nie Nie Nie Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]): Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D? Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia Nie Nie Tak Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Odstawić suplementy wapnia i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4. Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem. Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia) Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)+Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

* Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2). Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka choroba nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy. Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów: - z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach; - którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego; - z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości; - z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

choroba kości Pageta). Stosowanie u pacjentów z osteoporozą Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy. Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	często	hiperkalcemiaa, hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyd, parestezjaa
często	zawroty głowya, c, d, omdlenied,stan przedomdleniowyd
Zaburzenia serca	często	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie ortostatyczned
niezbyt często	nadciśnieniee
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościa
często	biegunkaa, zaparcia, wymioty,dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo-szkieletowyf
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	nokturiae
częstość nieznana	wielomocze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięciaa,b, zmęczenie
często	astenia, pragnienie
niezbyt często	dyskomfort w klatce piersiowejf, ból w klatce piersiowejf
Badania diagnostyczne	częstość nieznana	gęstość kości zmniejszona

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny. Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4). Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin. Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36). Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnikaodpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0%(60,4%; 87,6%)p < 0,0001
Odpowiedź dla każdego składnika
Stężenie wapnia w surowicy skorygowaneo stężenie albumin w zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7%(9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6%(56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57 (93,4%)	1 (4,8%)	88,7%(77,7%; 99,7%)
Brak zwiększenia dawki w grupie produktu leczniczego Yorvipathd	57 (93,4%)	12 (57,1%)	36,4%(14,2%; 58,5%)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata. Drugorzędowe punkty końcowe Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D. W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4). Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (n/N=60/61)a	Placebo (n/N=19/21)a	Nominalnawartość p
Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawkaczynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletekterapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26. Parametry biochemiczne surowicy Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26. Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT) 3 2,5 2 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) Czas (tygodnie)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Palopegteryparatyd

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26. 24-godzinne wydalanie wapnia w moczu Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3). Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (+/-SE) uwalniany PTH (pg/ml) Czas (godz.) Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon. U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max ) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C max (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max ) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH. Metabolizm PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta. mmol/l Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 12 11 10 9 8 7 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) Czas (godz.) Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1- 34)/dobę, n=7. Szczególne grupy pacjentów Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków. Osoby w starszym wieku Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie. U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie. Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu. W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badania rozwoju pre- i postnatalnego związanego z palopegteryparatydem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Opakowania dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy oraz 30 igieł jednorazowych na 28 dni leczenia (zapakowane razem w wewnętrznych pudełkach). Każde wewnętrzne pudełko zawiera jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz oraz 15 igieł na 14 dni leczenia. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy. Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie dawki Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana. Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić. Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia. Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.