Tabelekleucel

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Tabelekleucel to nowoczesna terapia komórkowa, która wspiera układ odpornościowy w walce z określonymi nowotworami po przeszczepieniu. Stosowany jest u dzieci od 2. roku życia, młodzieży i dorosłych, u których wystąpiła nawrotowa lub oporna na leczenie choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Terapia ta ma unikalny mechanizm działania, a jej stosowanie wymaga ścisłego nadzoru medycznego.

Jak działa tabelekleucel?

Tabelekleucel należy do grupy leków wykorzystywanych w immunoterapii i działa poprzez eliminowanie komórek zakażonych wirusem Epsteina-Barr (EBV) u osób z nawrotową lub oporną na leczenie chorobą limfoproliferacyjną po przeszczepieniu narządów lub komórek krwiotwórczych¹. Jego działanie opiera się na ukierunkowaniu na komórki EBV+ i ich usuwaniu z organizmu².

Dostępne postacie leku i dawki

Dyspersja do wstrzykiwań: każda fiolka zawiera od 2,8 × 10⁷ do 7,3 × 10⁷ żywotnych limfocytów T/ml³.

Tabelekleucel jest stosowany wyłącznie jako monoterapia i nie występuje w połączeniach z innymi substancjami czynnymi⁴.

Wskazania do stosowania

Leczenie dorosłych, młodzieży i dzieci (od 2 lat) z nawrotową lub oporną na leczenie potransplantacyjną chorobą limfoproliferacyjną związaną z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV+ PTLD), po co najmniej jednej wcześniejszej terapii⁴.

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Najczęściej stosowana dawka wynosi 2 × 10⁶ żywotnych limfocytów T na kilogram masy ciała, podawana dożylnie w określonych cyklach leczenia⁵.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na tabelekleucel lub którąkolwiek z substancji pomocniczych, w tym dimetylosulfotlenek (DMSO)⁶.

Profil bezpieczeństwa

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią⁷.
Nie wykazano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, ale mogą wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na koncentrację⁸.
Brak informacji o interakcjach z alkoholem⁹.
U osób starszych może wzrastać ryzyko ciężkich działań niepożądanych⁸.
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z zaburzeniami pracy wątroby lub nerek¹⁰.

Przedawkowanie

Nie są dostępne dane dotyczące przedawkowania tabelekleucelu¹¹. W razie podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Interakcje z innymi lekami

Leki immunosupresyjne i cytotoksyczne mogą zmniejszać skuteczność tabelekleucelu⁹.
Leczenie należy rozpocząć po odpowiednim czasie od zakończenia terapii immunosupresyjnej⁹.
Nie oczekuje się interakcji z przeciwciałami anty-CD20¹².

Najczęstsze działania niepożądane

Gorączka¹³
Biegunka¹³
Zmęczenie¹³
Nudności¹³
Niedokrwistość¹³
Ból brzucha¹³
Zmniejszenie liczby białych krwinek¹³
Wysypka¹³

Mechanizm działania

Tabelekleucel wykorzystuje limfocyty T pochodzące od dawców, które rozpoznają i niszczą komórki zakażone EBV poprzez mechanizm zależny od układu HLA².

Stosowanie w ciąży

Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tabelekleucelu u kobiet w ciąży⁷.

Stosowanie u dzieci

Lek może być stosowany u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania u dzieci poniżej 2 lat¹⁴.

Stosowanie u kierowców

Nie ma szczegółowych informacji dotyczących wpływu tabelekleucelu na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak niektóre działania niepożądane mogą wpływać na koncentrację i sprawność psychoruchową⁸.

Tabelekleucel – porównanie substancji czynnych

Tabelekleucel, aksykabtagen cyloleucel i breksukabtagen autoleucel to nowoczesne terapie komórkowe stosowane u pacjentów z nowotworami układu chłonnego, różniące się wskazaniami, mechanizmem działania...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ebvallo 2,8 × 10 7 – 7,3 × 10 7 komórek/ml, dyspersja do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Ebvallo (tabelekleucel) to produkt leczniczy służący do immunoterapii allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa Epsteina-Barr (EBV), która jest ukierunkowana na komórki zakażone EBV i eliminuje je w sposób podlegający restrykcji HLA (ludzkich antygenów leukocytarnych). tabelekleucel jest wytwarzany z limfocytów T pobranych od ludzkich dawców. Każda partia Ebvallo jest badana pod kątem swoistości lizy docelowych komórek EBV + , restrykcji HLA swoistej lizy wywoływanej przez limfocyty T oraz weryfikowana pod kątem niskiej alloreaktywności. Dla każdego pacjenta wybierana jest partia Ebvallo z istniejącego zasobu produktu na podstawie odpowiedniej restrykcji HLA.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczonej objętości produktu leczniczego Ebvallo w stężeniu 2,8 × 10 7 – 7,3 × 10 7 żywotnych limfocytów T/ml dyspersji do wstrzykiwań. Dane ilościowe dotyczące rzeczywistego stężenia, profilu HLA i obliczania dawki dla pacjenta znajdują się w karcie informacyjnej zawierającej serię (ang. Lot Information Sheet , LIS) dołączonej do pojemnika transportowego służącego do przewozu produktu leczniczego. Całkowita liczba fiolek w każdym opakowaniu tekturowym (od 1 do 6 fiolek) odpowiada indywidualnemu zapotrzebowaniu na dawkę dla danego pacjenta, w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.2 i 6.5). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 100 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do wstrzykiwań. Półprzezroczysta, bezbarwna do lekko żółtej dyspersja komórkowa.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ebvallo jest wskazany w monoterapii pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych zakażonych wirusem Epsteina-Barr z nawrotową lub oporną na leczenie postacią potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (EBV + PTLD), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. U pacjentów po przeszczepieniu narządów litych wcześniejsze leczenie obejmuje chemioterapię, chyba że była ona przeciwwskazana.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ebvallo należy podawać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów w warunkach kontrolowanych, w placówce dysponującej odpowiednim zapleczem do postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w tym wymagających podjęcia pilnych działań. Dawkowanie Leczenie polega na podaniu szeregu dawek we wstrzyknięciach zawierających dyspersję żywotnych limfocytów T w jednej lub kilku fiolkach. Zalecana dawka produktu Ebvallo zawiera 2 × 10 6 żywotnych limfocytów T na kilogram masy ciała pacjenta. Obliczenie dawki Masa ciała pacjenta (kg) × dawka docelowa (2 × 10 6 żywotnych limfocytów T/kg) = Liczba żywotnych limfocytów T do podania Liczba żywotnych limfocytów T do podania ÷ Rzeczywiste stężenie (żywotnych limfocytów T/ml)* = Potrzebna objętość rozmrożonej dyspersji komórkowej (ml)** *Informacje dotyczące rzeczywistego stężenia komórek w fiolce znajdują się w dołączonej karcie informacyjnej zawierającej serię produktu (LIS) i na opakowaniu tekturowym.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie
**Potrzebna objętość rozmrożonej dyspersji komórkowej (ml) wymagająca rozcieńczenia (patrz punkt 6.6). Uwaga: Stężenie żywotnych komórek T podane w karcie informacyjnej LIS i na opakowaniu tekturowym jest rzeczywistym stężeniem w każdej fiolce. Może się ono różnić od stężenia nominalnego podanego na etykiecie fiolki, którego nie należy wykorzystywać do obliczania dawki. Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczonej objętości. Produkt leczniczy jest podawany przez wiele 35-dniowych cykli, w trakcie których pacjenci otrzymują produkt Ebvallo w 1., 8. i 15. dobie cyklu, a następnie są obserwowani do 35. dnia. Odpowiedź na leczenie oceniana jest około 28. dnia. Liczba cykli podawania produktu leczniczego zależy od odpowiedzi na leczenie przedstawionej w tabeli 1. W razie nieuzyskania całkowitej lub częściowej odpowiedzi pacjentom można podać inną, dostępną serię produktu Ebvallo z inną restrykcją HLA (maksymalnie do 4 różnych restrykcji). Tabela 1: Algorytm leczenia

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

Zaobserwowana odpowiedźa Postępowanie
Odpowiedź całkowita (CR) Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli pacjentuzyska 2 następujące po sobie odpowiedzi CR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia Ebvallo.
Odpowiedź częściowa (PR) Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli pacjent uzyska 3 następujące po sobie odpowiedzi PR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia Ebvallo.
Stabilizacja choroby (SD) Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej stabilizacji SD, należy podać Ebvallo z inną restrykcją HLA.
Progresja choroby (PD) Podać kolejny cykl Ebvallo z inną restrykcją HLA.

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie
Odpowiedź nieokreślona (IR) Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej odpowiedzi IR, należy podać Ebvallo z inną restrykcją HLA.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie
a Całkowitą odpowiedź na koniec cyklu, po której następuje częściowa odpowiedź lub inna odpowiedź w dowolnym kolejnym cyklu, uznaje się za progresję choroby. Monitorowanie Zaleca się monitorowanie czynności życiowych bezpośrednio przed każdym wstrzyknięciem produktu leczniczego Ebvallo, w ciągu 10 minut po zakończeniu wstrzyknięcia oraz 1 godzinę po rozpoczęciu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki przez pacjenta pominiętą dawkę należy podać najszybciej, jak to jest możliwe. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu (patrz punkt 5.1). Ebvallo należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dawkowanie i sposób podawania u młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych są takie same jak u pacjentów dorosłych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ebvallo u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Ebvallo jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Podanie  Produkt leczniczy Ebvallo należy podać w dawce pojedynczej, po uprzednim rozcieńczeniu.  Strzykawkę z przygotowanym produktem leczniczym należy podłączyć do cewnika dożylnego pacjenta i wstrzykiwać przez 5 do 10 minut.  Po podaniu całości produktu leczniczego Ebvallo ze strzykawki, przepłukać linię dożylną ≥10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, przypadkowego narażenia i utylizacji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy stosować się do wymogu zapewnienia identyfikowalności terapii zaawansowanej komórkowymi produktami leczniczymi. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwa produktu, numer serii i nazwisko leczonego pacjenta należy przechowywać przez 30 lat po upływie terminu ważności produktu leczniczego. Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu „ tumour flare ”, ang. tumour flare reaction , TFR) Reakcje typu „tumour flare” (TFR) występowały podczas stosowania produktu Ebvallo, zazwyczaj w ciągu kilku pierwszych dni po podaniu leku. TFR objawia się jako ostra reakcja zapalna obejmująca lokalizacje guzów, do której może zaliczać się nagły i bolesny wzrost wielkości guza lub powiększenie zajętych węzłów chłonnych. TFR może naśladować progresję choroby. Pacjenci z dużą masą nowotworową (ang. high tumour burden) przed zastosowaniem leczenia są zagrożeni wystąpieniem ciężkiej reakcji TFR.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
W zależności od lokalizacji guza lub limfadenopatii, w wyniku efektu masy mogą pojawić się powikłania (np. zaburzenia oddychania i zaburzenia poznawcze), obejmujące między innymi ucisk / niedrożność sąsiednich struktur anatomicznych. U pacjentów, u których lokalizacja guza może potencjalnie prowadzić do powikłań, przed rozpoczęciem leczenia produktem Ebvallo można rozważyć zastosowanie leków przeciwbólowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub miejscowej radioterapii. Pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji typu „ tumour flare ”, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease , GvHD) Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie GvHD. Może to być związane raczej ze zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leczenia immunosupresyjnego w leczeniu PTLD niż z bezpośrednim działaniem produktu leczniczego Ebvallo.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem Ebvallo w stosunku do ryzyka ewentualnego wystąpienia GvHD. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów GvHD, takich jak wysypka skórna, nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych we krwi, żółtaczka, nudności, wymioty, biegunka i krwawe stolce. Odrzucenie przeszczepionych narządów litych Po leczeniu produktem leczniczym Ebvallo zgłaszano odrzucenie przeszczepionych narządów litych. Leczenie produktem leczniczym Ebvallo może zwiększać ryzyko odrzucenia u biorców przeszczepionych narządów litych. Może to być związane raczej ze zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leczenia immunosupresyjnego w leczeniu PTLD niż z bezpośrednim działaniem produktu Ebvallo. Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem Ebvallo w stosunku do ryzyka ewentualnego odrzucenia przeszczepionego narządu litego przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odrzucenia przeszczepionych narządów litych. Odrzucenie przeszczepu szpiku kostnego Istnieje potencjalne ryzyko odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego na podstawie humoralnych lub komórkowych reakcji immunologicznych. W badaniach klinicznych nie odnotowano żadnego przypadku odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego. Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie zespołu uwalniania cytokin (CRS). Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS, takich jak gorączka, dreszcze, niedociśnienie i niedotlenienie. Rozpoznanie CRS wymaga wykluczenia innych przyczyn ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, w tym infekcji.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie zespołu uwalniania cytokin powinno być prowadzone według uznania lekarza na podstawie obrazu klinicznego pacjenta. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie zespołu ICANS. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zespołu ICANS, takich jak zaburzenie świadomości, dezorientacja, drgawki i obrzęk mózgu. Rozpoznanie ICANS wymaga wykluczenia innych przyczyn. Reakcje związane z infuzją Po wstrzyknięciu produktu Ebvallo zgłaszano występowanie reakcji związanych z podaniem wlewu, takich jak gorączka i niekardiologiczny ból w klatce piersiowej. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej 1 godzinę po podaniu pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z podaniem wlewu.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości W związku z zawartością dimetylosulfotlenku (DMSO) w produkcie leczniczym Ebvallo możliwe jest wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji. Przenoszenie czynników zakaźnych Produkt leczniczy Ebvallo jest otrzymywany z ludzkich komórek krwi dawców. Dawcy są badani i uzyskali ujemne wyniki testów na obecność odpowiednich czynników i chorób zakaźnych, w tym HBV, HCV i HIV. Chociaż wszystkie serie tabelekleucelu są badane pod kątem jałowości, obecności mykoplazmy i innych przypadkowych czynników zakaźnych, istnieje ryzyko przeniesienia infekcji. Niektóre serie tabelekleucelu są otrzymywane od dawców, którzy mają dodatni wynik na obecność wirusa cytomegalii (CMV). Wszystkie serie są badane w celu potwierdzenia braku wykrywalności czynników przypadkowych, w tym CMV.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas klinicznych badań rozwojowych serie tabelekleucelu pochodzące od dawców pozytywnych wobec CMV były podawane pacjentom CMV- seronegatywnym, gdy niedostępna była odpowiednia seria pochodząca od dawcy CMV- seronegatywnego; nie zaobserwowano serokonwersji w tej subpopulacji. Fachowy personel medyczny podający produkt leczniczy Ebvallo musi kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń po zakończeniu leczenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Dawstwo krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjentom leczonym produktem leczniczym Ebvallo nie wolno oddawać krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepu. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące populacji osób w podeszłym wieku.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności
Na podstawie dostępnych danych, w populacji osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) może zwiększać się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych prowadzących do hospitalizacji / przedłużonej hospitalizacji, zaburzeń psychicznych, zaburzeń naczyniowych oraz zakażeń i infekcji. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ebvallo u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Terapie immunosupresyjne i cytotoksyczne Niektóre leki podawane równocześnie lub w ostatnim okresie, w tym chemioterapia (ogólnoustrojowa lub dokanałowa), terapie oparte na przeciwciałach przeciwko limfocytom T, fotofereza pozaustrojowa lub brentuksymab vedotin mogą potencjalnie wpływać na skuteczność Ebvallo. Produkt leczniczy Ebvallo należy podawać wyłącznie po odpowiednim okresie eliminacji takich leków z ustroju. W przypadku pacjentów leczonych przewlekle kortykosteroidami, dawkę tych leków należy zmniejszyć maksymalnie do klinicznie bezpiecznej i właściwej; zaleca się nie więcej niż 1 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Produkt leczniczy Ebvallo nie był badany u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w dawkach większych niż 1 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Interakcje
W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali cyklosporynę, takrolimus, sirolimus i inne terapie immunosupresyjne w najmniejszej dawce uznanej za klinicznie bezpieczną i odpowiednią. Przeciwciała anty-CD20 Ponieważ dane z charakterystyki in vitro wykazały brak ekspresji CD20 na produkcie leczniczym tabelekleucel, nie oczekuje się, aby leczenie przeciwciałami anty-CD20 miało wpływ na działanie tabelekleucelu.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tabelekleucelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu tabelekleucelu na rozrodczość i rozwój. Nie wiadomo, czy tabelekleucel podawany kobiecie w ciąży może przedostawać się do płodu lub powodować jego uszkodzenie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ebvallo u kobiet w ciąży oraz w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Dane dotyczące ekspozycji są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące czasu trwania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem Ebvallo. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tabelekleucel przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać terapię tabelekleucelem, Płodność Brak danych dotyczących wpływu tabelekleucelu na płodność.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Ebvallo ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn powodując np. zawroty głowy, zmęczenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: gorączka (31,1%), biegunka (26,2%), zmęczenie (23,3%), nudności (18,4%), niedokrwistość (16,5%), zmniejszenie apetytu (15,5%), hiponatremia (15,5%), ból brzucha (14,6%), zmniejszenie liczby neutrofili (14,6%), zmniejszenie liczby białych krwinek (14,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (13,6%), zaparcia (12,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,7%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (11,7%), niedotlenienie (11,7%), odwodnienie (10,7%), niedociśnienie (10,7%), uczucie zatkania nosa (10,7%) i wysypka (10,7%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi były: reakcja typu „ tumour flare ” (1%) oraz choroba "przeszczep przeciwko gospodarzowi" (4.9%).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 340 pacjentów (EBV + PTLD i inne choroby związane z EBV) z badań klinicznych, protokołu rozszerzonego dostępu oraz wniosku o zastosowanie produktu z powodów humanitarnych (ang. compassionate use ). Częstość występowania działań niepożądanych obliczono u 103 pacjentów z badania ALLELE i badania EBV-CTL-201, dla których zebrano wszystkie zdarzenia (ciężkie i nieciężkie). W pozostałej części programu rozwoju klinicznego zbierano tylko ciężkie działania niepożądane. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych przedstawiono poniżej w tabeli 2. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są przedstawione według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane
Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania produktu Ebvallo

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Zakażenie skóry Często Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) Ból nowotworowyReakcja typu „tumour flare” Często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna Bardzo często Często
Zaburzenia układu immunologicznego Choroba przeszczep przeciw gospodarzowia Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu Hiponatremia Odwodnienie HipomagnezemiaHipokaliemia Hipokalcemia Bardzo często Bardzo często Bardzo często CzęstoCzęsto Często
Zaburzenia psychiczne Stan splątania Delirium Dezorientacja Często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Ból głowyZaburzenia świadomości SennośćObwodowa neuropatia czuciowa Często Często CzęstoCzęsto Często

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zaburzenia serca Tachykardia Często
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Uderzenia gorąca Sinica Bardzo często Często Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niedotlenienie Uczucie zatkania nosa Świszczący oddech Zapalenie płucUporczywy kaszel z górnych dróg oddechowychKrwotok płucny Bardzo często Bardzo często Często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności Ból brzuchab ZaparciaZapalenie okrężnicy Rozdęcie brzucha WzdęciaTrudności w wypróżnianiu się Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często CzęstoCzęsto Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypkac ŚwiądOwrzodzenie skóry Hipopigmentacja skóry Bardzo często Często CzęstoCzęsto
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Bóle stawów Bóle plecówBóle mięśni Zapalenie stawów Sztywność stawówMartwica tkanek miękkich Często Często Często Często CzęstoCzęsto Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Zmęczenie DreszczeBól w klatce piersiowejd BólObrzęk miejscowyPogorszenie ogólnego stanu zdrowia fizycznego Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często
Badania diagnostyczne Zmniejszenie liczby neutrofili Zmniejszenie liczby białych krwinekZwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZmniejszenie liczby limfocytów Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiZmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi Bardzo często Bardzo często Bardzo częstoBardzo częstoBardzo częstoCzęsto CzęstoCzęstoCzęsto Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Obrzęk pooperacyjny Często

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane
a choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GvHD) obejmuje GvHD w przewodzie pokarmowym, GvHD w wątrobie, wysypkę plamkowo-grudkową (GvHD skórna) b Ból brzucha obejmuje ból brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w dolnej części brzucha c Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową d Ból w klatce piersiowej obejmuje ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja typu „tumour flare” Reakcję typu „tumour flare” stwierdzono u 1 pacjenta (1%). Zdarzenie to miało stopień 3 ciężkości i pacjent wyzdrowiał. Początek reakcji wystąpił w dniu podania dawki, a czas trwania wynosił 60 dni. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. Graft-versus-host disease, GvHD) GvHD odnotowano u 5 (4,9%) pacjentów.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane
U dwóch (40%) pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkości stopnia 1., u 1 pacjenta (20%) – stopnia 2., u 1 pacjenta (20%) – stopnia 3. i u 1 (20%) pacjenta – stopnia 4. Nie odnotowano zdarzeń powodujących zgon. Czterech (80%) pacjentów zostało wyleczonych z GvHD. Mediana czasu do wystąpienia choroby wynosiła 42 dni (zakres: od 8 do 44 dni). Mediana czasu trwania choroby wynosiła 35 dni (zakres: od 7 do 133 dni). Immunogenność Produkt leczniczy Ebvallo ma właściwości potencjalnie immunogenne. Obecnie nie ma danych wskazujących, że potencjalna immunogenność produktu leczniczego Ebvallo wpływa na jego bezpieczeństwo lub skuteczność. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Ośmiu pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 6 lat, 16 pacjentów w wieku ≥ 6 do < 12 lat, 17 pacjentów w wieku ≥ 12 do < 18 lat. Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane w postaci zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej i zapalenia kości i szpiku były zgłaszane jako ciężkie tylko u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Ebvallo.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: jeszcze nie przydzielono , kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Ebvallo to produkt leczniczy służący do immunoterapii allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa EBV, która celuje w komórki zakażone EBV i eliminuje je w sposób podlegający restrykcji HLA. Mechanizm działania produktu Ebvallo jest równoważny do tego, jaki wykazują endogenne limfocyty T krążące u dawców, od których pochodzi ten produkt leczniczy. Receptor limfocytów T każdej populacji komórek klonalnych zawartych w produkcie Ebvallo rozpoznaje peptyd EBV znajdujący się w kompleksie ze swoistą cząsteczką HLA na powierzchni komórek docelowych (restrykcyjny allel HLA) i umożliwia produktowi leczniczemu wywieranie cytotoksycznego działania na komórki zakażone EBV.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne W szeregu badań klinicznych ogólnoustrojowe stężenia cytokin IL-1β, IL-2, IL-6 i TNFα nie zmieniały się istotnie w stosunku do wartości początkowych po podaniu produktu leczniczego Ebvallo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ALLELE jest trwającym, wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem klinicznym 3 fazy z udziałem 43 pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z EBV + PTLD, u których przeprowadzono przeszczepienie narządów litych (ang. solid organ transplant, SOT) lub przeszczepienie komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic cell transplant, HCT), a wcześniej zastosowane leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Pacjentów przydzielono do wcześniej zdefiniowanych kohort na podstawie typu przeszczepienia i niepowodzenia wcześniejszej terapii z powodu PTLD EBV + .
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta SOT (29 pacjentów) składała się z pacjentów po SOT, u których nie powiodła się monoterapia rytuksymabem (13 pacjentów) i pacjentów po SOT, u których nie powiodła się terapia rytuksymabem z chemioterapią (SOT-R+C, 16 pacjentów). Kohorta HCT (14 pacjentów) składała się z pacjentów po HCT, u których nie powiodła się terapia rytuksymabem. Pacjenci zakwalifikowani do badania to pacjenci, u których wcześniej wykonano przeszczepienie komórek krwiotwórczych (HCT) lub przeszczepienie narządów litych (SOT) (nerki, wątroby, serca, płuc, trzustki, jelita cienkiego lub dowolnej kombinacji narządów) oraz u których uzyskano potwierdzone wynikiem biopsji rozpoznanie EBV + PTLD z chorobą mierzalną radiograficznie, a leczenie rytuksymabem w monoterapii lub w skojarzeniu z dowolnym podawanym równolegle lub sekwencyjnie schematem chemioterapii w leczeniu EBV + PTLD zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej stosowanym skojarzeniem w chemioterapii był cyklofosfamid, chlorowodorek doksorubicyny, siarczan winkrystyny i prednizon. Wykluczono pacjentów z chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) o stopniu nasilenia ≥ 2, aktywną potransplantacyjną chorobą limfoproliferacyjną (PTLD) z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chłoniakiem Burkitta, klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub jakimkolwiek chłoniakiem T-komórkowym. Pacjenci otrzymywali standardowe profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe do 30 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Ebvallo. W tabeli 3 podsumowano dane demograficzne i charakterystykę początkową kohort SOT-R+C i HCT . Tabela 3: Podsumowanie danych demograficznych i charakterystyki początkowej pacjentów w badaniu ALLELE z kohort SOT-R+C i HCT

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią(N = 16) Po leczeniu rytuksymabem(N = 14)
Wiek
Mediana (lata) (min., maks.) 39,2(16,7; 81,5) 51,9(3,2; 73,2)
Mężczyźni, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1)
Stan sprawności w skali ECOG (wiek ≥ 16 lat)c
liczba pacjentów w grupie wiekowej 16 13
ECOG < 2 9 (56,3) 10 (76,9)
Skala ECOG ≥ 2 6 (37,5) 3 (23,1)
Brak 1 (6,3) 0
Stan sprawności w skali Lansky’ego (wiek < 16)c
liczba pacjentów w grupie wiekowej 0 1
Skala Lansky’ego < 60 0 0
Skala Lansky’ego ≥ 60 0 1 (100)

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią(N = 16) Po leczeniu rytuksymabem(N = 14)
Zwiększona aktywność LDH (wiek≥ 16 lat), n (%) 12 (75,0) 11 (84,6)
Wskaźnik prognostyczny dostosowany do PTLDd (wiek ≥ 16), n (%)
Niskie ryzyko 1 (6,3) 1 (7,7)
Średnie ryzyko 6 (37,5) 6 (46,2)
Wysokie ryzyko 8 (50,0) 6 (46,2)
Nieznane 1 (6,3) 0
Morfologia/histologia PTLD, n (%)
DLBCL 10 (62,5) 10 (71,4)
Innee 4 (25,0) 3 (21,4)
Chłoniak plazmablastyczny 2 (12,5) 1 (7,1)
Zmiany pozawęzłowe 13 (81,3) 9 (64,3)
Wcześniejsze terapie
Mediana liczby wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych (min., maks.) 2,0 (1, 5) 1,0 (1, 4)
Monoterapia rytuksymabem, n (%) 10 (62,2) 14 (100)
Monoterapia rytuksymabem jako leczenie pierwszego rzutu, n (%) 9 (56,3) 14 (100)
Schemat zawierający chemioterapięf, n (%) 16 (100) 3 (21,4)

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
DLBCL = chłoniak rozlany z dużych komórek B; EBV + PTLD = potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem wirusem EBV (Epsteina-Barr); ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; HCT = przeszczepienie komórek krwiotwórczych; LDH = dehydrogenaza mleczanowa; maks. = maksimum; min. = minimum; SOT = przeszczepienie narządu litego ; SOT-R+C = pacjenci po SOT, u których nie powiodło się leczenie rytuksymabem i chemioterapią a Pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Ebvallo. b Rodzaje SOT obejmowały przeszczepienia nerek, serca, wątroby, płuca, trzustki, jelita i przeszczepienia wielonarządowe. c Dane procentowe dla wyników w skali ECOG i Lansky’ego zostały oparte na liczbie pacjentów w odpowiedniej grupie wiekowej. d Ryzyko choroby u pacjentów z PTLD oceniano na początku badania przy użyciu dostosowanego do PTLD wskaźnika prognostycznego (na podstawie wieku, wyniku w skali ECOG i aktywności LDH w surowicy).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
e Morfologiczne obrazy niejednoznacznie wskazujące na DLBCL lub chłoniaka plazmablastycznego zostały zaklasyfikowane jako Inne i były zgodne z PTLD. f Schematy chemioterapii mogły występować również w skojarzeniu z rytuksymabem lub innymi immunoterapeutykami. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według oceny dokonanej przez niezależną komisję ds. oceny odpowiedzi onkologicznej (ang. independent oncologic response adjudication, IORA), z zastosowaniem kryteriów klasyfikacji Lugano z modyfikacją kryteriów odpowiedzi chłoniaka na leczenie immunomodulacyjne (LYRIC). ORR uzyskano po podaniu produktu Ebvallo z maksymalnie 2 różnymi restrykcjami HLA (jedna zmiana restrykcji). Dla każdego pacjenta z istniejącego zapasu produktu wybrano produkt Ebvallo na podstawie odpowiedniej restrykcji HLA.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia polegał na podaniu produktu Ebvallo we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 2 × 10 6 żywotnych limfocytów T/kg w 1., 8. i 15. dniu, a następnie obserwację do 35. dnia, w czasie której około 28. dnia oceniano odpowiedź na leczenie. Liczba cykli podawania produktu Ebvallo pacjentom zależała od odpowiedzi na leczenie przedstawionej w tabeli 1 (patrz punkt 4.2). Siedemnastu (39,5%) pacjentów wymagało leczenia serią produktu Ebvallo o innej restrykcji HLA (zmiana restrykcji). Spośród tych 17 pacjentów u 15 restrykcję zmieniono raz, u 2 pacjentów restrykcję zmieniono dwukrotnie, przy czym 5 (29,4%) pacjentów uzyskało pierwszą odpowiedź po pierwszej zmianie restrykcji. W tabeli 4 podsumowano wyniki dotyczące skuteczności pochodzące z kohort SOT-R+C i HCT. Tabela 4: Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu ALLELE u pacjentów z kohort SOT-R i HCT

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ebvallo SOT EBV+ PTLDa Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią(N = 16) Po leczeniu rytuksymabem(N = 14)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib, c, n (%) 95% CI 9 (56,3)29,9; 80,2 7 (50,0)23,0; 77,0
Najlepsza odpowiedź w dowolnym momenciec, n (%)
Odpowiedź całkowita 5 (31,3) 6 (42,9)
Odpowiedź częściowa 4 (25,0) 1 (7,1)
Stabilizacja choroby 0 3 (21,4)
Progresja choroby 4 (25,0) 2 (14,3)
Brak możliwości oceny 3 (18,8) 2 (14,3)
Czas do uzyskania odpowiedzic (pierwsza odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa)
Mediana (min., maks.) czasu douzyskania odpowiedzi, w miesiącach 1,1 (0,7; 4,1) 1,0 (1,0; 4,7)
Czas trwania odpowiedzic (ang. duration of response, DOR)
Mediana (min., maks.) czasu utrzymania odpowiedzi w okresie obserwacji, w miesiącach 2,3 (0,8; 15,2) 15,9 (1,3; 23,3)
Mediana DOR, w miesiącach (95% CI) 15,2 (0,8; 15,2) 23,0 (15,9; NE)
Pacjenci z trwałą odpowiedzią (DOR > 6 miesięcy), n 4 6
Mediana czasu trwania odpowiedzi całkowitej, wmiesiącach (95% CI) 14,1 (6,8; NE) 23,0 (15,9; NE)

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; EBV + PTLD = potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem wirusem EBV (Epsteina-Barr); HCT = przeszczepienie komórek krwiotwórczych; KM = estymator Kaplana-Meiera; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do oszacowania; SOT = przeszczepienie narządu litego; SOT-R+C = pacjenci po SOT, u których nie powiodło się leczenie rytuksymabem i chemioterapią a Pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Ebvallo. b Odsetek obiektywnych odpowiedzi oznacza odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź (odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową). c Odpowiedź oceniona przez niezależną komisję ds. oceny odpowiedzi onkologicznej (IORA). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i młodszych.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Siedemnastu pacjentów było w wieku ≥ 65 do < 75 lat, 3 pacjentów było w wieku ≥ 75 do < 85 lat, żaden pacjent nie był w wieku ≥ 85 lat. Dzieci i młodzież Produktem leczniczym Ebvallo były leczone dzieci i młodzież z EBV + PTLD w wieku 2 lat i starsze. Ośmiu pacjentów miało ≥ 2 do < 6 lat, 16 pacjentów miało ≥ 6 do < 12 lat, 17 pacjentów miało ≥ 12 do < 18 lat. Na podstawie ograniczonych danych, wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ebvallo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej związanej z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu produktu leczniczego Ebvallo stwierdzono 1,33 krotne zwiększenie mediany liczby krążących cytotoksycznych limfocytów T skierowanych przeciwko EBV (maksymalna ekspansja) w porównaniu do wartości początkowej. U pacjentów odpowiadających na leczenie obserwowano 1,74-krotne zwiększenie mediany liczby tych limfocytów, zaś u pacjentów nieodpowiadających na leczenie stwierdzono 0,67-krotne zmniejszenie mediany liczby tych limfocytów. Dokładny czas ekspansji różni się znacząco u pacjentów; wykazano jednak, że maksymalna ekspansja koreluje z odpowiedzią na produkt leczniczy Ebvallo. Ebvallo to namnożone ex vivo limfocyty T, które nie są modyfikowane genetycznie. Dlatego z uwagi na charakter i planowane stosowanie produktu konwencjonalne badania obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie nie mają zastosowania dla tego produktu leczniczego.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tabelekleucelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę tabelekleucelu uważa się za bardzo mało prawdopodobny.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ebvallo składa się z ludzkich limfocytów T, które nie zostały zmodyfikowane genetycznie; dlatego też badania in vitro oraz badania na modelach ex vivo lub modelach in vivo nie mogą zapewnić dokładnej oceny ani przewidzieć właściwości toksykologicznych tego produktu leczniczego u ludzi. Z tego powodu nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności, rakotwórczości, genotoksyczności, mutagenności i toksyczności reprodukcyjnej dla produktu leczniczego Ebvallo. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych z niedoborem odporności, chorych na EBV + PTLD nie wykazały wyraźnych objawów toksyczności (np. utraty aktywności lub utraty masy ciała) związanych z pojedynczą dawką produktu Ebvallo.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetylosulfotlenek Albumina ludzka z surowicy Sól fizjologiczna buforowana fosforanami 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 5 lata w przypadku przechowywania w fazie gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C. Data produkcji serii produktu leczniczego (MFD) jest podana na fiolce. Termin ważności podany jest w karcie informacyjnej zawierającej serię (LIS) i na opakowaniu tekturowym. Produkt leczniczy należy rozmrozić i rozcieńczyć w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania. Należy podać w ciągu 3 godzin od rozpoczęcia rozmrażania (patrz punkt 6.6). Po rozmrożeniu i rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze 15°C do 25°C. Chronić przed światłem. Nie zamrażać ponownie. Nie poddawać napromienianiu.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tekturowe pudełko z produktem leczniczym Ebvallo należy przechowywać w fazie gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C do momentu bezpośrednio poprzedzającego przygotowanie produktu do podania. Dostarczony pojemnik transportowy z parami ciekłego azotu może utrzymać odpowiednią temperaturę od momentu szczelnego zamknięcia pojemnika do momentu przygotowania zaplanowanej dawki. Temperaturę należy regularnie monitorować. Dopuszczalne są 3 odchylenia temperatury w górę do maksymalnie -80°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Ebvallo jest dostarczany w fiolkach 2 ml z kopolimeru cykloolefinowego z korkiem z zamknięciem z termoplastycznego elastomeru zawierających 1 ml dyspersji komórkowej. Tekturowe pudełko zawiera różną liczbę fiolek (od 1 do 6 fiolek) w zależności od wymaganej dawki dla danego pacjenta.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Fachowy personel medyczny mający kontakt z produktem leczniczym Ebvallo musi podjąć odpowiednie środki ostrożności (noszenie rękawiczek i okularów), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem Tożsamość pacjenta musi zgadzać się z identyfikatorami pacjenta (numerem PFPIN i identyfikatorem pacjenta w placówce) podanymi na dołączonej karcie informacyjnej zawierającej serię produktu leczniczego Ebvallo (LIS) i na pudełku tekturowym. Identyfikację właściwego produktu dla pacjenta należy przeprowadzić poprzez porównanie informacji podanych w karcie produktu (LIS) z danymi na: 1) pudełku tekturowym (takie same numery PFPIN i FDP) oraz 2) etykiecie fiolki (taki sam numer serii i identyfikator dawcy).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
Nie należy przygotowywać ani podawać produktu leczniczego Ebvallo, jeśli nie można potwierdzić tożsamości pacjenta lub zidentyfikować produktu leczniczego dla pacjenta. Przed rozmrożeniem należy dopilnować, aby przeprowadzone zostały konieczne obliczenia dawki (patrz punkt 4.2), dostępne były wszystkie materiały potrzebne do przygotowania dawki, a pacjent znajdował się na miejscu i został poddany ocenie klinicznej. Materiały potrzebne do przygotowania dawki  Sterylne strzykawki: o Strzykawka dozująca (wybrać rozmiar strzykawki, w której zmieści się wymagana objętość rozcieńczalnika [patrz Przygotowanie rozcieńczalnika ] i objętość dyspersji komórkowej) o Strzykawka do pobierania produktu [wybrać rozmiar strzykawki odpowiedniej do odmierzenia i przechowania obliczonej potrzebnej objętość dyspersji komórkowej (patrz punkt 4.2)]  Rozcieńczalnik (jałowy, niepirogenny roztwór wieloelektrolitowy do wstrzykiwań typu 1 o pH 7,4)  Urządzenia aseptyczne do przenoszenia produktu (igły o rozmiarze 18G bez filtra, łącznik do strzykawek Luer Lock i korek typu Luer Lock) Przygotowanie rozcieńczalnika  Wybrać odpowiednią objętość rozcieńczalnika (30 ml dla pacjenta o masie ciała ≤ 40 kg; 50 ml dla pacjenta o masie ciała > 40 kg).
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
 Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią objętość rozcieńczalnika do strzykawki dozującej. Rozmrażanie  Proces rozmrażania produktu leczniczego Ebvallo można rozpocząć po przybyciu pacjenta na miejsce i poddaniu go ocenie klinicznej.  Wyjąć opakowanie tekturowe z fazy gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C.  Zamrożone fiolki z produktem leczniczym Ebvallo umieścić w sterylnej torbie w celu ochrony przed zanieczyszczeniem i następnie rozmrażać w pozycji pionowej w łaźni wodnej o temperaturze 37°C lub w komorze do suchego rozmrażania.  Zapisać godzinę rozpoczęcia rozmrażania. Podczas rozmrażania produktu leczniczego należy delikatnie obracać fiolkę (fiolki) z produktem leczniczym, aż do stwierdzenia całkowitego rozmrożenia (około 2,5 do 15 minut). Produkt należy wyjąć z urządzenia do rozmrażania natychmiast po zakończeniu rozmrażania.  Dawkę należy przygotować w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
 Rozmrożonego lub przygotowanego produktu leczniczego nie wolno ponownie zamrażać. Nie poddawać napromienianiu. Rozcieńczanie i przygotowywanie dawki  Delikatnie odwrócić fiolkę (fiolki) do wymieszania dyspersji komórkowej.  Stosując technikę aseptyczną, pobrać potrzebną objętość dyspersji komórkowej z dostarczonej fiolki (fiolek) zawierającej(-ych) produkt do strzykawki do pobierania produktu, używając igły o rozmiarze 18G bez filtra (patrz punkt 4.2).  Stosując technikę aseptyczną, przenieść dyspersję komórkową ze strzykawki do pobierania produktu do strzykawki dozującej (napełnionej uprzednio rozcieńczalnikiem). Dopilnować, aby ze strzykawki do pobierania produktu przeniesiona została cała jej zawartość.  Sprawdzić rozcieńczony produkt leczniczy Ebvallo w strzykawce dozującej: dyspersja komórkowa powinna mieć wygląd półprzezroczystego, mętnego roztworu. Jeśli pojawią się widoczne grudki, należy nadal delikatnie mieszać roztwór.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
Drobne grudki materiału komórkowego powinny rozproszyć się przy delikatnym mieszaniu ręcznym.  Podczas przygotowywania dawki i podawania produktu należy utrzymać produkt leczniczy Ebvallo w temperaturze od 15°C do 25°C. Dawkę należy przygotować w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania. Podawanie produktu należy zakończyć w ciągu 3 godzin od rozpoczęcia rozmrażania. Środki ostrożności, które należy podjąć w razie przypadkowej ekspozycji W razie przypadkowej ekspozycji należy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałem pochodzenia ludzkiego, co może obejmować między innymi umycie skażonej skóry i zdjęcie skażonej odzieży. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem leczniczym Ebvallo należy odkazić odpowiednim środkiem dezynfekującym.
CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne
Środki ostrożności, które należy podjąć podczas utylizacji produktu leczniczego Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem leczniczym Ebvallo (odpady stałe i płynne), muszą być traktowane jako odpady potencjalnie zakaźne i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałem pochodzenia ludzkiego.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yescarta 0,4 – 2 × 10 8 komórek dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Yescarta (aksykabtagen cyloleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu wektora retrowirusowego prezentującego chimerowy receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor , CAR) anty-CD19 zawierającego mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (ang. single chain variable fragment , ScFv) anty-CD19 powiązany z domeną kostymulującą CD-28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy worek do infuzji produktu Yescarta przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera aksykabtagen cyloleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Produkt zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kg masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 limfocytów/kg) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 × 10 8 zawieszonych w roztworze kriokonserwującym. Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy worek z produktem Yescarta zawiera 300 mg sodu oraz 3,4 ml dimetylosulfotlenku (ang. dimethyl sulfoxide , DMSO). Produkt Yescarta może zawierać resztkowe ilości gentamycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang . diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL) i chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości z komórek B (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBL), który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia chemoimmunoterapii pierwszego rzutu lub jest na nią oporny . Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie (ang. relapsed or refractory , r/r) DLBCL i pierwotnego chłoniaka śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal large B-cell lymphoma , PMBCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego. Produkt Yescarta jest wskazany w leczeniu r/r chłoniaka grudkowego (ang. follicular lymphoma , FL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej trzy linie leczenia systemowego.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Yescarta musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów tym produktem leczniczym. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Dawkowanie Yescarta to produkt przeznaczony do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie
Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji, zawierającej dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym worku do infuzji. Docelowa dawka wynosi 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg masy ciała) z maksymalnie 2 × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Należy potwierdzić dostępność produktu Yescarta przed rozpoczęciem limfodeplecji. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna)  W zalecanych dniach, tj. 5., 4. i 3. dniu przed infuzją produktu Yescarta, należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 podawanego dożylnie i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 podawanej dożylnie. Premedykacja  Zaleca się premedykację obejmującą podanie paracetamolu w dawce 500-1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie lub równoważnego produktu leczniczego na około 1 godzinę przed infuzją produktu Yescarta, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanej z infuzją.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie
 Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki, ponieważ mogą mieć wpływ na działanie produktu Yescarta. Monitorowanie  Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.  Po pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.  Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B (ang.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie
hepatitis B virus, HBV) oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem u pacjentów z aktywnym zakażeniem HIV, HBV lub HCV jest ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yescarta u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Yescarta jest podawany drogą infuzji dożylnej. Produktu Yescarta nie wolno naświetlać. Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z unikalnymi danymi pacjenta na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Yescarta. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie
W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Produkt Yescarta przeznaczony jest wyłącznie do stosowania autologicznego; należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z identyfikatorami pacjenta na worku z produktem Yescarta.  Po przepłukaniu zestawu do infuzji, należy podać w infuzji całą zawartość worka z produktem Yescarta w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowywania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu Yescarta, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na gentamycynę (możliwe śladowe pozostałości). Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej .
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy bezwzględnie przestrzegać wymogów identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. Aby zapewnić identyfikowalność nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat po upłynięciu terminu ważności produktu leczniczego. Stosowanie autologiczne Produkt Yescarta jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi na worku infuzyjnym i kasecie z produktem Yescarta. Nie wolno podawać infuzji produktu Yescarta, jeśli informacja na etykiecie worka do infuzji i na kasecie dla danego pacjenta nie jest zgodna z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest produkt.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Przyczyny opóźnienia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Yescarta, podanie infuzji należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:  utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami,  czynne, niekontrolowane zakażenie,  czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus-host disease , GVHD). Monitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i(lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. Parametry życiowe i czynności narządów muszą być monitorowane w zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego. Transmisja czynnika zakaźnego Choć produkt Yescarta jest badany pod kątem jałowości i obecności mykoplazmy, istnieje ryzyko transmisji czynników zakaźnych. Pracownicy opieki zdrowotnej podający produkt Yescarta muszą więc monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia po podaniu leczenia oraz, w razie konieczności, włączyć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Badania serologiczne Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta, należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2). Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Yescarta nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Choroba współistniejąca Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z pierwotnym chłoniakiem OUN. W związku z tym nie określono stosunku ryzyka do korzyści leczenia produktem Yescarta dla tej populacji. Zespół uwalniania cytokin U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stosowania produktu Yescarta bardzo często stwierdzano ciężkie przypadki CRS, w tym reakcje zagrażające życiu i prowadzące do zgonu, a czas do ich wystąpienia wynosił od 1 do 12 dni w badaniu ZUMA-1 i ZUMA-7 oraz od 1 do 11 dni w badaniu ZUMA-5 (patrz punkt 4.8). O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS przedstawionym w tabeli 1. W leczeniu CRS o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, związanego z podaniem produktu Yescarta, stosowano terapię opartą na inhibitorze receptora interleukiny 6 (IL-6), takim jak tocilizumab. Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Yescarta, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu dla każdego pacjenta. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Pacjenci muszą być codziennie monitorowani w kwalifikowanej placówce klinicznej przez co najmniej 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. Po upływie pierwszych 10 dni od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt Yescarta.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami w przypadkach CRS o nasileniu umiarkowanym, ciężkim lub zagrażającym życiu, jak przedstawiono w tabeli 1. Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS, należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS, należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Produktu Yescarta nie wolno podawać pacjentom, u których występuje czynne zakażenie lub choroba zapalna, dopóki stany te nie ustąpią. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi, należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki jak echokardiografia. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia podtrzymującego zgodnie z istniejącymi wskazaniami medycznymi. W przypadku pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome , HLH/MAS). Produkt Yescarta nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor , TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Yescarta. Tabela 1: Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

Nasilenie CRSa Tocilizumab Kortykosteroidy
Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie). W razie braku poprawy po 24godzinach postępować jak w stopniu 2. N/A
Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa 2. stopniab. Podać tocilizumabc w dawce 8 mg/kgdożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub rośnie zapotrzebowanie na tlenoterapię.Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejną dawkę tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychsposobów leczenia CRS. Leczenie jak w stopniu 3.,gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu.
Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen przekraczające lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia 4. stopnia. Leczenie jak w stopniu 2. Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. Gdy brak poprawy,zastosować leczenie jak w stopniu 4. (poniżej).

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

Nasilenie CRSa Tocilizumab Kortykosteroidy
Stopień 4Objawy zagrażające życiu. Pacjent wymaga zastosowania respiratora lub ciągłej hemodializy żylno-żylnej, lub toksycznośćnarządowa 4. stopnia (z wyjątkiem hipertransaminazemii). Leczenie jak w stopniu 2. Podawać metyloprednizolondożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni, gdy jest poprawa - stosować leczenie jak powyżej.Rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych, gdy brak poprawylub pogorszenie stanu.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
N/A = brak/nie dotyczy (a) Lee et al 2014. (b) Leczenie neurologicznych działań niepożądanych – patrz Tabela 2. (c) Szczegółowe informacje można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego tocilizumabu. Neurologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaburzeniami OUN w wywiadzie, takimi jak drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe, mogą być narażeni na większe ryzyko. Zgłaszano przypadki zakończonego zgonem i ciężkiego obrzęku mózgu u pacjentów leczonych produktem Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych neurologicznych działań niepożądanych (Tabela 2).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci muszą być monitorowani w kwalifikowanej placówce klinicznej co najmniej raz dziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności neurologicznej/ICANS. Po tych pierwszych 10 dniach od infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanej placówki klinicznej przynajmniej przez 4 tygodnie po infuzji i natychmiastowego zwrócenia się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe toksyczności neurologicznej/ICANS. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego należy koniecznie monitorować parametry życiowe i wydolność narządów. Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej musi zostać wdrożona intensywna terapia wspomagająca. Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt Yescarta. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie współistniejącego CRS) i (lub) kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych, jak przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Nasilenie neurologicznych działań niepożądanych/ICANS i algorytmy postępowania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

Ocena nasilenia Współistniejący CRS Bez współistniejącego CRS
Stopień 2 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu: podać deksametazon dożylniew dawce 10 mg co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje już innych kortykosteroidów.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę. Podawać deksametazon dożylnie wdawce 10 mg co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

Ocena nasilenia Współistniejący CRS Bez współistniejącego CRS
lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
Stopień 3 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Dodatkowo z pierwszą dawką tocilizumabu podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg powtarzając co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę. Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj.lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
Stopień 4 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Wraz z pierwszą dawką tocilizumabu podać metyloprednizolon dożylnie w dobowej dawce 1 000 mg oraz kontynuować podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dobowej dawce1 000 mg przez 2 kolejne dni; w przypadku poprawy stosować leczenie jak powyżej.Gdy brak poprawy, rozważyć podanie metyloprednizolonu 1 000 mg dożylnie 3 razy na dobę lub alternatywne leczenie.a Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej1 000 mg przez 3 dni, gdy poprawa- stosować leczenie jak powyżej.Gdy brak poprawy, rozważyć podanie metyloprednizolonu1 000 mg dożylnie 3 razy na dobę lub alternatywne leczenie.a
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego(tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
a. Alternatywne leczenie obejmuje (między innymi): anakinrę, siltuksymab, ruksolitynib, cyklofosfamid, immunoglobuliny podawane dożylnie (ang. intravenous immunoglobulin , IVIG) oraz globulinę anty-tymocytarną (ang. anti-thymocyte globulin , ATG) . Zakażenia i gorączka neutropeniczna Podczas stosowania produktu Yescarta bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia przed, w trakcie i po podaniu produktu Yescarta w infuzji oraz zastosować odpowiednie leczenie. Należy zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu Yescarta u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8) i może ona występować jednocześnie z CRS.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest dokonanie oceny pod kątem zakażenia i zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów oraz leczenia objawowego zgodnie ze wskazaniami medycznymi. Reaktywacja HBV U pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji HBV, w niektórych przypadkach prowadzącej do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Yescarta trzeba przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku HBV, HCV i HIV. Przedłużająca się cytopenia Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Yescarta u pacjentów przez kilka tygodni może występować cytopenia. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Yescarta. Należy monitorować wyniki badań morfologii krwi po leczeniu produktem Yescarta.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Yescarta może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Yescarta. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Yescarta oraz stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą. Reakcje nadwrażliwości Po infuzji produktu Yescarta mogą wystąpić reakcje alergiczne. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą być spowodowane obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Yescarta. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Yescarta mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Pacjenci muszą być monitorowani przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego wywodzącego się z limfocytów T należy koniecznie skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza, powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne, przed infuzją produktu Yescarta. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Choroba bez ekspresji CD19 Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie celowane przeciwko CD19, jest ograniczone.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu Yescarta, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po uprzedniej terapii anty-CD19. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów bez ekspresji CD19 leczonych produktem Yescarta; możliwe, że pacjenci bez ekspresji CD19 mogą odnieść mniejsze korzyści w porównaniu z pacjentami z ekspresją CD19. Pacjenci, u których badanie metodą immunohistochemiczną nie wykazało ekspresji CD19, mogą nadal wykazywać ekspresję CD19 i wykazywali korzyści z leczenia produktem Yescarta. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z leczeniem pacjentów bez ekspresji CD19 produktem Yescarta. Monitorowanie długoterminowe Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów w celu lepszego poznania długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yescarta.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze (sód) Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na worek infuzyjny, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Yescarta. Żywe szczepionki Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem Yescarta. Jako środek ostrożności, podawanie żywych szczepionek nie jest zalecane przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Yescarta oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Yescarta. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przekazać zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Yescarta. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Yescarta na zwierzętach w zakresie toksyczności reprodukcyjnej ani rozwojowej, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy produkt Yescarta może przenikać do płodu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przedostaną się przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Yescarta u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Yescarta, pacjentka musi się skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Yescarta. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Yescarta przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Yescarta, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Yescarta na płodność. W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Yescarta ma znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wywołania zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów padaczkowych, pacjenci muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania ciężkich i potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie pochodzą od ogółem 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w trzech głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych (ZUMA-1, ZUMA-5 oraz ZUMA-7) oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane to zdarzenia niepożądane pochodzące z głównych badań klinicznych oraz ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, które w ocenie medycznej można w sposób uzasadniony uznać za związane ze stosowaniem aksykabtagenu cyloleucelu. Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL oraz DLBCL powstały w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-1 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy I/II, w którym 108 pacjentów otrzymywało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od masy ciała.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Opisane dane pochodzą z analizy 54-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,5 miesiąca (zakres od 0,3 do 68,2 miesiąca). Do najbardziej poważnych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (93%), encefalopatia (60%) oraz zakażenia (40%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 51% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: encefalopatia (22%), zakażenia nieswoistymi patogenami (15%), zakażenia bakteryjne (6%), zakażenia wirusowe (6%), gorączka neutropeniczna (5%) i gorączka (5%). Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (31%), zakażenia nieswoistymi patogenami (19%), CRS (11%), zakażenie bakteryjne (9%), stan majaczeniowy (6%), nadciśnienie tętnicze (6%), hipotensję (6%), zwiększenie aktywności transaminaz (6%) i zakażenie wirusowe (6%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (96%), neutropenię (94%), niedokrwistość (65%) oraz małopłytkowość (56%). DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-7 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy III, w którym 170 pacjentów otrzymało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce w zależności od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 23,2 miesiąca (zakres od 1,5 do 41,3 miesiąca). Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (92%), encefalopatia (49%) oraz zakażenia (45%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 54% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: CRS (17%), encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), gorączka (6%) oraz zakażenie wirusowe (5%).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Najczęściej występujące (≥ 5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: encefalopatię (19%), zakażenia nieswoistymi patogenami (8%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (95%), neutropenię (94%), niedokrwistość (41%) oraz małopłytkowość (26%). Chłoniak grudkowy po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania ZUMA-5 odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Yescarta w badaniu fazy II, w którym 119 pacjentów z nawrotowym/opornym FL otrzymało limfocyty CAR-T w zalecanej dawce zależnej od masy ciała. Opisane dane pochodzą z analizy 24-miesięcznego okresu obserwacji, gdzie mediana rzeczywistego okresu obserwacji wyniosła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Do najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS (77%), zakażenia (59%) oraz encefalopatia (47%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 5%) należały: encefalopatia (16%), zakażenia nieswoistymi patogenami (12%), CRS (12%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące (≥5%) niehematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały encefalopatię (14%), zakażenia nieswoistymi patogenami (11%), CRS (6%) oraz zakażenie bakteryjne (5%). Najczęściej występujące hematologiczne działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego obejmowały: limfopenię (99%), leukopenię (94%), neutropenię (92%), małopłytkowość (34%) oraz niedokrwistość (33%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u pacjentów narażonych na działanie produktu Yescarta w badaniach klinicznych ZUMA-1 (n=108), ZUMA-5 (n=119) oraz ZUMA-7 (n=170), a także w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Działania te są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Yescarta*

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenia nieswoistymi patogenamiZakażenie wirusowe Zakażenie bakteryjne
Często Zakażenie grzybicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Gorączka neutropeniczna#Neutropenia# Limfopenia# Leukopenia# Niedokrwistość# Małopłytkowość#
Często Koagulopatiaa
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo często Zespół uwalniania cytokinZmniejszenie stężenia immunoglobulinb
Często Nadwrażliwość
Niezbyt często Limfohistiocytoza hemofagocytarna**
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Hiponatremia#

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Hipofosfatemia#Hiperurykemia#***Hiperglikemia# Zmniejszone łaknieniec
Często Hipokaliemia# Hipokalcemia# Hipoalbuminemia# OdwodnieniedZmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często MajaczeniaeBezsenność
Często LękZaburzenia afektywnef
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często EncefalopatiagDrżenieh Ból głowyiZawroty głowyj
Często AtaksjakDrgawki, w tym stan padaczkowy HemiparezaParaliż twarzyl Neuropatia obwodowam Mioklonie
Niezbyt często Porażenie czterokończynoweObrzęk rdzenia kręgowego Zapalenie rdzenia kręgowego Dyskalkulia
Zaburzenia oka
Często Zaburzenia widzenian
Zaburzenia serca
Bardzo często Tachykardiao Arytmiap
Często Zatrzymanie akcji sercaNiewydolność sercaq
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często Niedociśnienie tętniczerNadciśnienie tętnicze
Często Zakrzepicar
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Kaszelt
Często Niewydolność oddechowau HipoksjavWysięk opłucnowy Odma opłucnowa DusznośćwZapalenie błony śluzowej nosax
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często WymiotyBiegunkay Zaparcia Ból brzuchaz Nudności
Często Dysfagia****Suchość w jamie ustnejaa
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często Zwiększona aktywność transaminazbb
Często Hiperbilirubinemiacc

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypkadd
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
Bardzo często Zaburzenia ruchoweeeBól mięśniowo-szkieletowyff
Niezbyt często Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Zaburzenia czynności nerekgg
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często GorączkahhObrzękii Zmęczeniejj Dreszcze
Często Ból
Niezbyt często Niewydolność wielonarządowa

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
* Działania niepożądane leku zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 397 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1, ZUMA-5 i ZUMA-7 oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. ** Limfohistiocytozę hemofagocytarną zgłaszano w ramach CRS. *** Hiperurykemię zidentyfikowano na podstawie zbiorczej analizy danych pochodzących od 227 dorosłych pacjentów leczonych produktem Yescarta w badaniach ZUMA-1 i ZUMA-5. **** Dysfagię zgłaszano w ramach toksycznego działania na układ nerwowy i encefalopatii. # Częstość występowania na podstawie parametru laboratoryjnego w stopniu 3. lub wyższym. a. Koagulopatia obejmuje: koagulopatię, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie stężenia fibrynogenu we krwi, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, hipofibrynogenemię, zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego, zmniejszenie stężenia protrombiny, wydłużony czas protrombinowy b.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Zmniejszone stężenie immunoglobulin obejmuje: zmniejszone stężenie immunoglobulin G we krwi, hipogammaglobulinemię c. Zmniejszone łaknienie obejmuje: zmniejszone łaknienie, hipofagię d. Odwodnienie obejmuje: odwodnienie, hipowolemię e. Majaczenia obejmują: majaczenia, pobudzenie, urojenia, dezorientację, omamy, niepokój psychoruchowy f. Zaburzenia afektywne obejmują: zachowanie impulsywne, zmianę nastroju, depresję, atak paniki g. Encefalopatia obejmuje: encefalopatię, agrafię, zmieniony stan świadomości, niepamięć, afazję, afonię, apraksję, zaburzenia poznawcze, stan splątania, zmniejszony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, dysgrafię, dyskinezę, dyspraksję, hipersomnię, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego, ospałość, leukoencefalopatię, utratę świadomości, upośledzenie pamięci, upośledzenie psychiczne, zmiany statusu psychicznego, encefalopatię metaboliczną, neurotoksyczność, spowolnienie mowy, senność, zaburzenia mowy, stupor, encefalopatię toksyczną h.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Drżenie obejmuje: drżenie, potrząsanie głową i. Ból głowy obejmuje: ból głowy, dyskomfort w okolicy głowy, napięciowy ból głowy j. Zawroty głowy obejmują: zawroty głowy, ortostatyczne zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenie, zawroty głowy k. Ataksja obejmuje: ataksję, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodzenia l. Paraliż twarzy obejmuje: paraliż twarzy, niedowład twarzy m. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, alodynię, radikulopatię szyjną, przeczulicę, niedoczulicę, radikulopatię lędźwiową, parestezje, neuropatię obwodową czuciową, porażenie nerwu strzałkowego n. Zaburzenia widzenia obejmują: upośledzenie widzenia, niedowidzenie połowicze, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia o. Tachykardia obejmuje: tachykardię, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, tachykardię zatokową p.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Arytmia obejmuje: arytmię, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardię, blok prawej odnogi pęczka Hisa, wydłużony odstęp QT w EKG, dodatkowe skurcze , zwiększone tętno, nieregularne tętno, bradykardię zatokową, dodatkowe pobudzenia nadkomorowe, częstoskurcz nadkomorowy, arytmię komorową, dodatkowe pobudzenia komorowe, tachykardię komorową q. Niewydolność serca obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność lewokomorową, zmniejszoną frakcję wyrzutową, kardiomiopatię takotsubo r. Niedociśnienie tętnicze obejmuje: niedociśnienie tętnicze, zespół przesiąkania włośniczek, niedociśnienie rozkurczowe, hipoperfuzję, niedociśnienie ortostatyczne s. Zakrzepica obejmuje: zakrzepicę, zakrzepicę żył podobojczykowych, zakrzepicę żył ramienno-głowowych, zakrzepicę żył głębokich, okluzję wyrobu, zator, zakrzepicę żył szyjnych, zator obwodowy, niedokrwienie obwodowe, zator płucny, zakrzepicę żyły śledzionowej, zakrzepicę w wyrobie t.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Kaszel obejmuje: kaszel, mokry kaszel, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych u. Niewydolność oddechowa obejmuje: niewydolność oddechową, ostrą niewydolność oddechową v. Hipoksja obejmuje: hipoksję, zmniejszoną saturację tlenem w. Duszność obejmuje: duszność, duszność wysiłkową x. Zapalenie błony śluzowej nosa obejmuje: alergiczny nieżyt nosa, wysięk z nosa y. Biegunka obejmuje: biegunkę, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit ``. Ból brzucha obejmuje: ból brzucha, dyskomfort w okolicy brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha, niestrawność, dyskomfort w nadbrzuszu aa. Suchość w jamie ustnej obejmuje: suchość w jamie ustnej, suche wargi bb. Zwiększona aktywność transaminaz obejmuje: zwiększoną aktywność transaminaz, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, hipertransaminazemię cc.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
H iperbilirubinemia obejmuje: hiperbilirubinemię , zwiększone stężenie bilirubiny we krwi dd. Wysypka obejmuje: wysypkę, wysypkę w miejscu podania, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, rumień, świąd, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, pokrzywkę ee. Zaburzenia ruchowe obejmują: zaburzenia ruchowe, mimowolne skurcze mięśni, sztywność mięśni, skurcze mięśni, spastyczność mięśni, nadwyrężenie mięśni, ucisk mięśni, drganie mięśni, osłabienie mięśni ff. Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów , zapalenie stawów, ból pleców, ból kości, ból w boku, ból w okolicy pachwin, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, mialgię, ból szyi, chorobę zwyrodnieniową stawów, ból w kończynie gg. Zaburzenia czynności nerek obejmują: ostre uszkodzenie nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, niewydolność nerek hh. Gorączka obejmuje: hipertermię, gorączkę ii.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Obrzęk obejmuje: obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk narządów płciowych, obrzęk obwodowy, obrzmienie obwodowe, obrzmienie jj. Zmęczenie obejmuje: zmęczenie, astenię, zmniejszoną aktywność, złe samopoczucie Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 CRS wystąpił u 92% pacjentów. U ośmiu procent (8%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 3 dni (zakres od 1 do 12 dni), a mediana czasu trwania 7 dni (zakres od 2 do 58 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Nie zgłoszono żadnego przypadku CRS u pacjentów otrzymujących standardową terapię (ang. standard of care therapy , SOCT) w badaniu ZUMA-7. W badaniu ZUMA-5 CRS wystąpił u 77% pacjentów. U sześciu procent (6%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
lub wyższego (ciężki, zagrażający życiu oraz prowadzący do zgonu). Mediana czasu do wystąpienia CRS wynosiła 4 dni (zakres od 1 do 11 dni), a mediana czasu trwania 6 dni (zakres od 1 do 27 dni). U dziewięćdziesięciu dziewięciu procent pacjentów (99%) doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występujące działania niepożądane (≥ 20%) związane z CRS obejmowały: gorączkę (89%), niedociśnienie tętnicze (50%), tachykardię (47%), dreszcze (30%) oraz niedotlenienie (24%). Ciężkie działania niepożądane, które mogą być związane z CRS, obejmowały: gorączkę (12%), niedociśnienie tętnicze (5%), hipoksję (3%), arytmię (3%), niewydolność serca (2%), zmęczenie (2%), ból głowy (2%), tachykardię (2%), zatrzymanie akcji serca (1%), duszność (1%) oraz przyspieszone oddychanie (1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Neurologiczne działania niepożądane W badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 63% pacjentów.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
U dwudziestu pięciu procent (25%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 75% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 6 dni (zakres od 1 do 133 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 10 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 66% pacjentów. W badaniu ZUMA-5 neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 57% pacjentów. U szesnastu procent (16%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Toksyczne działania neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 7 dni od infuzji u 65% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres od 1 do 177 dni). Mediana czasu trwania wynosiła 14 dni, przy czym objawy ustąpiły w ciągu 3 tygodni po infuzji u 60% pacjentów.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Najczęstszymi (≥ 5%) neurologicznymi działaniami niepożądanymi były: encefalopatia (51%), drżenie (28%) oraz majaczenia (14%). Ciężkie neurologiczne działania niepożądane obejmowały: encefalopatię (18%), drżenie (2%), majaczenia (2%), niedowład połowiczy (1%) oraz drgawki (1%). W badaniu ZUMA-7 encefalopatię i drżenie zgłoszono odpowiednio u 49% i 25% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z odpowiednio 8% i 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Inne neurologiczne działania niepożądane były zgłaszane rzadziej w badaniach klinicznych i obejmowały dysfagię (3%), zapalenie rdzenia kręgowego (0,2%) i porażenie czterokończynowe (0,1%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 10% pacjentów po infuzji produktu Yescarta. Zakażenia wystąpiły u 48% pacjentów. Zakażenia stopnia 3. lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 19% pacjentów.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 12%, 6% i 5% pacjentów. Najczęstszym miejscem zakażenia nieswoistymi patogenami były drogi oddechowe. W badaniu ZUMA-7 gorączkę neutropeniczną i zakażenie wirusowe zgłoszono u, odpowiednio, 2% i 16% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 27% i 5% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia - patrz punkt 4.4. Przedłużająca się cytopenia Neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u, odpowiednio, 68%, 31% i 23% pacjentów. Przedłużająca się (utrzymująca się w dniu 30. lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u, odpowiednio, 26%, 12% i 6% pacjentów.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
W badaniu ZUMA-1, w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach, utrzymująca się neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego po dniu 93. wystąpiła u, odpowiednio, 11%, 7% i 3% pacjentów. W badaniu ZUMA-7 neutropenię i trombocytopenię stopnia 3. lub wyższego zgłoszono u, odpowiednio, 94% i 26% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 51% i 63% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłoszono u 15% pacjentów leczonych produktem Yescarta. Łącznie 36 (33%) ze 108 pacjentów w badaniu ZUMA-1 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po 54 miesiącach, 28 (16%) z 170 pacjentów w badaniu ZUMA-7 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami do czasu przeprowadzenia analizy po okresie 23,2 miesiąca, a 33 (28%) ze 119 pacjentów w badaniu ZUMA-5 otrzymywało dożylne leczenie immunoglobulinami w momencie przeprowadzania analizy po 24 miesiącach.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
W badaniu ZUMA-7 zmniejszenie stężenia immunoglobulin zgłoszono u 11% pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z 1% pacjentów otrzymujących SOCT. Wskazówki dotyczące leczenia - patrz punkt 4.4. Immunogenność Immunogenność produktu Yescarta oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. U jedenastu z 278 pacjentów (4%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał anty-FMC63 dało wynik dodatni w badaniach ZUMA-1 oraz ZUMA-7, a u 1 pacjenta (1%) w badaniu ZUMA-7, który miał ujemny wynik badania przed leczeniem, wynik badania po leczeniu był dodatni w przesiewowym teście ELISA. Wyniki potwierdzających testów komórkowych, wykorzystujących prawidłowo złożoną oraz ulegającą ekspresji część pozakomórkową CAR (ScFv, region zawiasowy oraz łącznik), wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, którzy mieli dodatni wynik w przesiewowym teście ELISA, nie mieli przeciwciał we wszystkich badanych punktach czasowych.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka początkowej ekspansji i utrzymywanie się produktu Yescarta ani bezpieczeństwo stosowania ani skuteczność produktu Yescarta. W badaniu ZUMA-5, u 13 ze 116 pacjentów (11%) przed leczeniem produktem Yescarta badanie przeciwciał z użyciem testu ELISA dało wynik dodatni, a 2 pacjentów z wynikiem ujemnym przed rozpoczęciem leczenia miało wynik dodatni po zakończeniu leczenia. Wyniki potwierdzających testów komórkowych wykazały, że wszyscy pacjenci leczeni produktem Yescarta, mający dodatni wynik testu ELISA, mieli wynik ujemny w zakresie przeciwciał przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Yescarta u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone. Na ogół bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność były podobne jak w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat leczonych produktem Yescarta.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Działania niepożądane
Wyniki były zgodne z wynikami uzyskanymi w grupach pacjentów z oceną w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 i 1 oraz według płci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania produktu Yescarta.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL03 Mechanizm działania Yescarta, produkt stosowany w immunoterapii, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domeny kostymulujące CD28 i CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do apoptozy i nekrozy docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne Odpowiedź farmakodynamiczną oceniano po infuzji produktu Yescarta, mierząc przejściowy wzrost stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi w odstępach 4-tygodniowych.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Analizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i IL2Rα. Maksymalny wzrost stężeń był obserwowany w okresie pierwszych 14 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Analizy przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem zdarzeń neurologicznych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia po infuzji (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu markerów immunomodulujących oraz stanu zapalnego w badaniach ZUMA-1, ZUMA-7 oraz ZUMA-5. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Yescarta, należy spodziewać się okresu aplazji limfocytów B po leczeniu. W grupie 73 pacjentów w badaniu ZUMA-1, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 40% wykryto limfocyty B; aplazję limfocytów B obserwowaną u większości pacjentów na początku badania przypisano stosowanym uprzednio terapiom.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 20% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 22% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano po raz pierwszy w miesiącu 9., gdy u 56% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 77% - w miesiącu 24. W grupie 141 pacjentów w badaniu ZUMA-7, od których uzyskano na początku badania kwalifikujące się do oceny próbki, u 57% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrywalnymi limfocytami B: u 38% wykryto limfocyty B w miesiącu 3., a u 41% - w miesiącu 6. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B było widoczne w miesiącu 9., gdy u 58% pacjentów wykryto limfocyty B. Ta tendencja do odtwarzania limfocytów B utrzymywała się w czasie: u 64% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 18., a u 84% - w miesiącu 24.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie 113 pacjentów z FL, od których pobrano na początku badania ZUMA-5 kwalifikujące się do oceny próbki, u 75% pacjentów wykryto limfocyty B. Po leczeniu produktem Yescarta zmniejszył się odsetek pacjentów z wykrytymi limfocytami B: u 40% wykryto limfocyty B w miesiącu 3. Rozpoczęcie odtwarzania limfocytów B zaobserwowano z upływem czasu: u 61% pacjentów wykryto limfocyty B w miesiącu 24. Obserwacja pacjentów po wystąpieniu progresji nie była wymagana, w związku z tym większość kwalifikujących się do oceny próbek stanowiły próbki od pacjentów odpowiadających na leczenie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny na leczenie DLBCL, PMBCL i DLBCL powstałe w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego (ZUMA-1) Ogółem 108 pacjentów otrzymało leczenie produktem Yescarta w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1/2 prowadzonym na jednej grupie pacjentów z r/r agresywnym NHL z limfocytów B.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność ustalano na podstawie badania fazy 2 obejmującego 101 pacjentów, w tym pacjentów z potwierdzonym histologicznie DLBCL (N=77), PMBCL (N=8) lub DLBCL powstałym w wyniku transformacji chłoniaka grudkowego (N=16) wg klasyfikacji WHO z 2008 r. Grupa pacjentów z DLBCL w badaniu ZUMA-1 obejmowała pacjentów z nieokreślonym DLBCL, innymi podtypami DLBCL oraz HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. U czterdziestu siedmiu pacjentów oceniono obecność rearanżacji MYC, BCL-2 i BCL-6. U trzydziestu pacjentów stwierdzono DLBCL z podwójną ekspresją (nadekspresję zarówno MYC, jak i białka BCL-2), u 5 pacjentów stwierdzono HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL-2 lub BCL-6 (podwójna lub potrójna translokacja), a u 2 pacjentów stwierdzono nieokreślonego HGBL. U sześćdziesięciu sześciu pacjentów przeprowadzono klasyfikację pochodzenia komórek (podtyp wywodzący się z komórek zarodkowych [GCB] lub podtyp wywodzący się z aktywowanych limfocytów B [ABC]).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród nich, u 49 pacjentów wystąpił podtyp GCB, a u 17 – podtyp ABC. Wybrani pacjenci mieli ≥ 18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie, określana jako choroba postępująca (ang. progressive disease , PD) lub stabilna (ang. s table disease , SD), na podstawie najlepszej odpowiedzi na ostatnią linię leczenia lub progresja choroby w ciągu 12 miesięcy po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT). Pacjenci oporni na chemioterapię lub tacy, u których nastąpiła wznowa choroby po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego, z reguły nie kwalifikowali się do przeszczepiania macierzystych komórek krwiotwórczych. Zakwalifikowano tych pacjentów, u których wcześniej zastosowano przynajmniej leczenie przeciwciałem anty-CD20 i schemat leczenia zawierający antracykliny.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Mediana okresu obserwacji wynosiła 63,1 miesiąca (nadal trwa). Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Podsumowanie danych demograficznych dla badania fazy 2. ZUMA-1 (analiza obejmująca okres 12 miesięcy)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111) Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.) 58 (23, 76) 58 (23, 76)
≥ 65 23% 24%
Płeć męska 69% 67%
Rasa
Biała 85% 86%
Azjatycka 4% 3%
Czarna 4% 4%
Status ECOG
ECOG 0 41% 42%
ECOG 1 59% 58%
Średnia liczba uprzednich terapii (min., maks.) 3 (1, 10) 3 (1, 10)
Pacjenci z chorobą oporną na ≥2 uprzednie linie leczenia 77% 76%
Pacjenci, u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 1 rokuod ASCT 20% 21%
Pacjenci z Międzynarodowym Indeksem Prognostycznymo wartości 3/4 46% 46%
Pacjenci z chorobą III/IV stopnia zaawansowania 85% 85%

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu podawanego dożylnie i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanej dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Zastosowanie chemioterapii pomostowej pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było niedozwolone. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Wśród 111 pacjentów, których poddano leukaferezie, 101 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Dziewięciu pacjentów nie otrzymało leczenia, głównie z powodu postępującej choroby lub ciężkich zdarzeń niepożądanych, które wystąpiły po włączeniu do badania i przed dostarczeniem komórek. Jeden z 111 pacjentów nie otrzymał produktu z powodu niepowodzenia w procesie wytwarzania.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 14 do 51 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania infuzji wynosiła 24 dni (zakres od 16 do 73 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Populację ITT zdefiniowano jako wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, a populację mITT – jako wszystkich pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. ORR wstępnie ustalony u pierwszych 92 leczonych pacjentów okazał się znacznie większy niż założony z odsetek wynoszący 20% (p<0,0001).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Według analizy pierwszorzędowej, na podstawie populacji mITT (minimalny okres obserwacji - 6 miesięcy), ORR wyniósł 72%, a odsetek całkowitej odpowiedzi (ang. complete response , CR) wynosił 51%, co ustaliła niezależna komisja rewizyjna. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji (Tabela 5) ORR wynosił 72%, a odsetek CR - 51%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 6,3 miesięcy). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy uzyskali CR niż u pacjentów, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie była odpowiedź częściowa (ang. partial response , PR). Z 52 pacjentów, u których wystąpiła CR, 7 pacjentów miało SD, a u 9 pacjentów występowała PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 6,5 miesiąca. Wyniki ORR dla PMBCL i DLBCL wynikłego z transformacji chłoniaka grudkowego wyniosły w obu przypadkach 88%. Odsetek CR wyniósł, odpowiednio, 75% i 56%. Z 111 pacjentów w populacji ITT, ORR wyniósł 66%, a CR – 47%.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Inne wyniki były spójne z wynikami w populacji mITT. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji opartej na populacji mITT (wyniki uzyskane od niezależnej komisji rewizyjnej) wskaźniki ORR i CR wynosiły, odpowiednio, 74% i 54%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres: od 0,8 do 12,2 miesiąca). DOR był dłuższy u pacjentów, którzy osiągnęli CR, w porównaniu do pacjentów, których najlepszą odpowiedzią na leczenie była PR (Tabela 5). Spośród 55 pacjentów, u których wystąpiła CR, u 7 pacjentów wystąpiła SD, a u 10 pacjentów wystąpiła PR podczas wstępnej oceny nowotworu, która następnie przeszła w CR nawet po 12 miesiącach od infuzji produktu Yescarta. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi ani mediany OS (Tabela 5). W analizie 36-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 39,1 miesiąca) mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 47 pacjentów (47%*) wciąż pozostających przy życiu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie 48-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 51,1 miesiąca), mediana OS wyniosła 25,8 miesiąca u 43 pacjentów (44%*) wciąż pozostających przy życiu. W analizie 60-miesięcznego okresu (mediana okresu obserwacji w badaniu 63,1 miesiąca) mediana całkowitego przeżycia wyniosła 25,8 miesiąca u 42 pacjentów (43%*) wciąż pozostających przy życiu. *Wartości szacunkowe wg Kaplana-Meiera dla 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego wskaźnika OS wyniosły, odpowiednio, 47%, 44% oraz 43%. 7 pacjentów otrzymało leczenie w fazie 1. badania ZUMA-1. U pięciu pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie, w tym u 4 CR. W analizie 12-miesięcznego okresu obserwacji, u 3 pacjentów CR utrzymała się po 24 miesiącach po infuzji produktu Yescarta. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji, u tych 3 pacjentów utrzymywała się CR od 30 do 35 miesięcy po infuzji produktu Yescarta. Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie 2. badania ZUMA-1

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111) Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
Analiza po12 miesiącach Analiza po24 miesiącach Analiza po12 miesiącach Analiza po24 miesiącach
ORR (%) [95% CI] 66 (56, 75) 68 (58, 76) 72 (62, 81) 74 (65, 82)
CR (%) 47 50 51 54
Czas trwania odpowiedzia, mediana(zakres) w miesiącach 14,0 (0,0, 17,3) NE (0,0, 29,5) 14,0 (0,0, 17,3) NE (0,0, 29,5)
Czas trwania odpowiedzia, CR,mediana (zakres) w miesiącach NE (0,4, 17,3) NE (0,4, 29,5) NE (0,4, 17,3) NE (0,4, 29,5)
Całkowite przeżycie (OS), mediana(miesiące) [95% CI] 17,4 (11,6,NE) 17,4 (11,6,NE) NE (12,8, NE) NE (12,8, NE)
OS po 6 miesiącach (%) [95% CI] 81,1 (72,5,87,2) 81,1 (72,5,87,2) 79.2 (69.9, 85.9) 79,2 (69,9,85.9)
OS po 9 miesiącach (%) [95% CI] 69,4 (59,9,77,0) 69,4 (59,9,77,0) 69,3 (59,3, 77,3) 69,3 (59,3,77,3)
OS po 12 miesiącach (%) [95% CI] 59,3 (49,6,67,8) 59,5 (49,7,67,9) 60,4 (50,2, 69,2) 60,4 (50,2,69,2)
OS po 24 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 47,7 (38,2,56,7) Nie dotyczy 50,5 (40,4,59,7)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
NE, niemierzalne; (nie osiągnięto) a. Czas trwania odpowiedzi poddano ocenie w momencie SCT dla pacjentów, którzy otrzymali SCT w okresie występowania odpowiedzi na leczenie. Uwaga: Mediana obserwacji dla analizy 12-miesięcznej wyniosła 15,1 miesiąca. Mediana obserwacji dla analizy 24-miesięcznej wyniosła 27,1 miesiąca. Całkowite przeżycie oznacza czas całkowitego przeżycia od daty leukaferezy (ITT) lub infuzji produktu Yescarta (mITT) do zgonu z dowolnej przyczyny. SCHOLAR-1 Przeprowadzono retrospektywną, z poziomu pacjentów, łączną analizę wyników leczenia opornego na leczenie agresywnego NHL (N=636) (Crump et al., 2017) w celu potwierdzenia wstępnie określonego odsetka odpowiedzi w grupie kontrolnej wynoszącego 20% oraz dostarczenia historycznego kontekstu dla interpretacji wyników badania ZUMA-1. Analizą objęto pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź (SD lub PD) na ostatnią otrzymaną linię leczenia, lub u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 12 miesięcy po ASCT.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Oceniono odpowiedź i przeżycie po zastosowaniu standardowego leczenia. ORR wynosił 26% [95% CI (21, 31)], a odsetek CR wynosił 7% [95% CI (3, 15)] przy medianie OS wynoszącej 6,3 miesięcy. DLBCL i HGBL, który nawrócił w ciągu 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii chemoimmunoterapii lub jest na nią oporny (ZUMA-7) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z r/r chłoniakiem z dużych komórek B (ang. large B-cell lymphoma , LBCL) wykazano w randomizowanym, wieloośrodkowym otwartym badaniu fazy III (ZUMA-7). U pacjentów włączonych do badania rozpoznano głównie podtypy DLBCL i HGBL wg klasyfikacji WHO z 2016 r., a wszyscy pacjenci otrzymali pierwszą linię chemioterapii zawierającą rytuksymab oraz antracyklinę. Ogółem 359 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pojedynczą infuzję produktu Yescarta lub grupy otrzymującej SOCT [zdefiniowanej jako od 2 do 3 cykli standardowej chemoimmunoterapii (rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd [ang.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
rituximab, ifosfamide, carboplatin, and etoposide, R-ICE]; rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, cisplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine , cisplatin, R-DHAP] lub rytuksymab, deksametazon, wysoka dawka cytarabiny, oksaliplatyna [ang. rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine , oxaliplatin, R-DHAX]; rytuksymab, etopozyd, metyloprednizolon, cytarabina, cisplatyna [ang. rituximab, etoposide, methylprednisolone, cytarabine , cisplatin, R-ESHAP] lub rytuksymab, gemcytabina, deksametazon, cisplatyna [ang. rituximab, gemcitabine, dexamethasone, cisplatin , R-GDP]), a następnie terapii wysokodawkowej (ang. high-dose therapy , HDT) oraz ASCT u osób z odpowiedzią na leczenie]. Randomizację stratyfikowano według odpowiedzi na terapię pierwszej linii (pierwotna oporna na leczenie choroba w porównaniu z nawrotem ≤ 6 miesięcy po terapii pierwszej linii, w porównaniu z nawrotem > 6 oraz ≤ 12 miesięcy po terapii pierwszej linii) oraz wyniku według International Prognostic Index (IPI) skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia (od 0 do 1 w porównaniu z od 2 do 3) ocenianym w momencie badań przesiewowych.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów po wcześniejszym HSCT, z wykrywalnymi komórkami nowotworowymi w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu, ze statusem wynoszącym 2 lub więcej według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oraz z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie. Wyłączono też pacjentów z aktywnymi lub ciężkimi zakażeniami, jednakże dopuszczono pacjentów z prostym zakażeniem układu moczowego oraz niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła, jeśli wykazywali odpowiedź na aktywne leczenie. Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg (maksymalna dawka: 2 × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Zastosowanie terapii pomostowej, niezmieniającej choroby i ograniczonej do kortykosteroidów, pomiędzy leukaferezą a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone u pacjentów z wysokim obciążeniem chorobą w momencie badań przesiewowych. W ogólnej populacji badania mediana wieku wyniosła 59 lat (zakres od 21 do 81 lat), 66% było płci męskiej, a 83% rasy białej. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów miało nawrotowy LBCL z opornością pierwotną, a u 26% pacjentów nastąpiła wznowa w ciągu 12 miesięcy od terapii pierwszej linii. Pacjenci mieli wynik według IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia wynoszący 0–1 (55%) lub 2–3 (45%) oraz status ECOG wynoszący 0 (54%) lub 1 (46%). Mediana czasu trwania badania wyniosła 24,9 miesiąca. Pacjenci w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz w grupie otrzymującej SOCT zostali skategoryzowani jako DLBCL nie określony inaczej (ang.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
non otherwise specified, NOS) lub bez możliwości dalszej klasyfikacji (odpowiednio 126 pacjentów i 120 pacjentów); DLBCL powstały wyniku transformacji z FL (odpowiednio 19 pacjentów oraz 27 pacjentów), HGBL z rearanżacją genów MYC oraz BCL2 lub BCL6 (podwójna lub potrójna translokacja) (odpowiednio 31 pacjentów oraz 25 pacjentów) lub HGBL NOS (1 pacjent w grupie otrzymującej SOCT); pozostali uczestnicy zostali skategoryzowani jako: niepotwierdzony, brakujący lub inny. Spośród 180 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Yescarta 178 pacjentów poddano leukaferezie, a 170 pacjentów otrzymało produkt Yescarta. Spośród leczonych pacjentów 60 pacjentów (33%) otrzymało terapię pomostową z użyciem kortykosteroidów. Nie stwierdzono niepowodzeń w procesie wytwarzania. Ośmiu pacjentów (4%) nie otrzymało leczenia po przeprowadzeniu leukaferezy, głównie z powodu postępującej choroby, ciężkich zdarzeń niepożądanych lub zgonu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres od 10 do 24 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do podania produktu Yescarta wynosiła 26 dni (zakres od 16 do 52 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Wszystkich 170 pacjentów, którzy otrzymali produkt Yescarta, monitorowano w placówce opieki zdrowotnej przez minimum 7 dni. Spośród 179 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej SOCT 36% pacjentów otrzymało HDT-ASCT, a 56% pacjentów otrzymało komórkową immunoterapię po braku odpowiedzi na leczenie lub wystąpieniu wznowy po randomizacji do grupy SOCT. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event-free survival , EFS) oceniane przez komisję rewizyjną na podstawie zaślepionych danych. Podsumowanie wyników skuteczności w ogólnej populacji przedstawiono w tabeli 6, a krzywą Kaplana-Meiera dla EFS przedstawiono na rycinie 1.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
EFS po 24 miesiącach wynosił 40,5% [95% CI: 33,2; 47,7] w grupie otrzymującej produkt Yescarta oraz 16,3% [95% CI: 11,1; 22,2] w grupie otrzymującej SOCT. Mediana przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) w grupie otrzymującej produkt Yescarta wyniosła 14,7 miesiąca (95% CI: 5,4; NE) w porównaniu z 3,7 miesiąca (95% CI: 2,9; 5,3) w grupie otrzymującej SOCT [HR: 0,490 (95% CI: 0,368; 0,652)]. Obserwowana skuteczność była spójna w wybranych podgrupach, w tym odpowiedzi na terapię pierwszej linii, wyniku IPI skorygowanego względem wieku w drugiej linii leczenia, statusu ECOG, wieku, statusu chłoniaka o podwójnej ekspresji (ang. double expressor lymphoma ) oraz podtypu HGBL. We wcześniej zaplanowanej analizie pośredniej w czasie analizy pierwotnej EFS dane dotyczące całkowitego przeżycia były niedojrzałe.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z HGBL, według laboratorium centralnego, wykazano poprawę w EFS po stosowaniu produktu Yescarta w porównaniu do SOCT [HR: 0,285 (95% CI: 0,137; 0,594)]. ORR wyniósł 81% (95% CI: 62,5%; 92,5%), a odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 48,6%; 83,3%) u pacjentów leczonych produktem Yescarta w porównaniu z, odpowiednio, 42% (95% CI: 23,4%; 63,1%) oraz 23% (95% CI: 9,0%; 43,6%) w grupie otrzymującej SOCT. Tabela 6: Podsumowanie wyników skuteczności dla badania ZUMA-7 (analiza pierwotna)

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne

Produkt YescartaN = 180 Standardowa terapiaN = 179
Przeżycie wolne od zdarzeń
Liczba zdarzeń (%) 108 (60) 144 (80)
Mediana w miesiącach [95% CI]a 8,3 [4,5; 15,8] 2,0 [1,6; 2,8]
Stratyfikowany współczynnik ryzyka [95% CI] 0,398 [0,308; 0,514]
Stratyfikowana wartość p w teście log-rank <0,0001
Odsetek odpowiedzi obiektywnej (%) [95% CI] 83 [77,1; 88,5] 50 [42,7; 57,8]
Iloraz szans [95% CI] 5,31 [3,08; 8,90]
Stratyfikowana wartość p w teście CMH <0,0001
Odsetek całkowitej odpowiedzi (%) 65 [57,6; 71,9] 32 [25,6; 39,8]
Odsetek częściowej odpowiedzi (%) 18 [13,0; 24,8] 18 [12,6; 24,3]

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CI, przedział ufności; CMH, Cochrana-Mantela-Haenszela a. Metoda Kaplana-Meiera Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu ZUMA-7

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne

Ocenzurowano + SOCT Mediana [95% CI Stratyfikowany HR [95% CI] Stratyfikowana wartość p
Axi-Cel (N = 180): 8,3 (4,5; 15,8) 0,398 (0,308; 0,514) < 0,0001
SOCT (N = 179): 2,0 (1,6; 2,8)
Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Czas od randomizacji (miesiące) —————— Axi-Cel - SOCT Uczestnicy w grupie ryzyka A xi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0. SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 • Axi-Cel ] Rycina 2. Wykres drzewkowy dla przeżycia bez zdarzeń w wybranych podgrupach w badaniu ZUMA-7
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Podgrupa aksykabtagen cyloleucel Zdarzenie/N (%) SOCTZdarzenie/N (%)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
HR (95 % CI) Ogółem 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514) Wiek < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164, 0,465) Status ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436) Wynik IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia zgodnie z IXRS 0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269, 0,561) Odpowiedź na terapię pierwszej linii zgodnie z IXRS Nawrotowy pierwotnie oporny 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319, 0,570) Wznowa ≤ 12 miesięcy od terapii pierwszej linii 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579) Status o podwójnej ekspresji wg centralnego laboratorium Chłoniak o podwójnej ekspresji 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671) Typ choroby wg centralnego laboratorium DLBCL NOS/bez możliwości wskazania dalszej klasyfikacji 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL z lub bez aranżacji MYC oraz BCL2 i/lub BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) Lepszy aksykabtagen cyloleucel
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Lepszy SOCT
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
0,01 0,1
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
0,2 0?5 1 2 5. CI, przedział ufności; IxRS, interaktywny system odpowiedzi głosowej/internetowej Typ choroby według centralnego laboratorium został potwierdzony u 303 z 359 pacjentów, pozostali pacjenci zostali skategoryzowani przez centralne laboratorium jako niepotwierdzeni, brakujący lub inni. Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego (badanie ZUMA-5) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z FL oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2, prowadzonym w jednej grupie metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów z r/r FL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie po uprzednim podaniu co najmniej 2 linii leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować podawanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w skojarzeniu z lekiem alkilującym (monoterapia lekiem zawierającym przeciwciało anty-CD20 nie była uznawana za kwalifikującą się linię leczenia).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze stabilną chorobą (SD) (bez nawrotu) >1 roku od zakończenia ostatniego leczenia byli uważani za niekwalifikujących się. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową lewej komory serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami oraz pacjentów z FL stopnia 3b. Mediana rzeczywistego okresu obserwacji wynosiła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca, nadal trwa).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 7. W momencie analizy pierwotnej do badania włączonych było (tj. poddanych leukaferezie ) ogółem 122 pacjentów z FL, w tym 75 pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. W okresie pomiędzy datą odcięcia danych do analizy pierwotnej, a datą odcięcia danych do analizy z 24-miesięcznego okresu obserwacji, do badania nie włączono ani nie poddano leczeniu produktem Yescarta żadnych nowych pacjentów z FL. Tabela 7: Podsumowanie danych demograficznych pacjentów z FL dla badania ZUMA-5 (analiza po 24 miesiącach)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(N = 122) Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali≥3 linie leczenia (N = 75*)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.) 60 (34, 79) 60 (34, 79)
≥ 65 30% 31%
Płeć męska 60% 63%
Rasa
Biała 93% 93%
Azjatycka 2% 4%
Czarna 2% 1%
Status ECOG
ECOG 0 63% 59%
ECOG 1 37% 41%
Duża łączna masa guza zgodnie zkryteriami GELF 52% 57%
Mediana liczby uprzednich terapii(min., maks.) 3 (1, 10) 4 (3, 10)
Pacjenci z chorobą oporną na ≥ 2uprzednie linie leczenia 30% 24%
Pacjenci z chorobą III/IV stopniazaawansowania 86% 86%
Pacjenci po wcześniejszymprzeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych 25% 29%
Wcześniejsze leczenie inhibitoremPI3K 26% 40%
Czas do nawrotu od pierwszegozastosowania chemioterapii w skojarzeniu z lekiem anty-CD20 < 24 miesięcy 54% 51%
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
* Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Schemat podawania oraz monitorowania produktu Yescarta w badaniach ZUMA-5 i ZUMA-1 był spójny. Analiza pierwotna została wykonana, gdy przynajmniej 80 kolejno włączonych pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy od oceny pierwszej odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek CR, ORR oraz CR u pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, DOR, OS i PFS oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Trzech ze 122 pacjentów z FL włączonych do badania do momentu analizy pierwotnej nie otrzymało leczenia, głównie ze względu na niekwalifikowanie się, wcześniejsze wystąpienie CR lub zgon przed rozpoczęciem leczenia. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano, gdy przynajmniej 80 pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 24 miesiące po infuzji. Na dzień wykonania analizy po 24 miesiącach obserwacji żaden dodatkowy pacjent nie był poddany leukaferezie ani nie był leczony produktem Yescarta. Nie odnotowano niepowodzeń w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 12 dni (zakres od 10 do 37 dni), mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 13 do 72 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Yescarta wynosiła 27 dni (zakres od 19 do 330 dni).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. W momencie odcięcia danych do analizy pierwotnej do badania włączono 122 pacjentów z FL. Wśród 75 włączonych pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, ORR wyniósł 91%, a odsetek CR – 77%. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano w oparciu o 122 włączonych pacjentów z FL, z których 119 było leczonych produktem Yescarta. Wśród 122 włączonych pacjentów z FL, 75 pacjentów uprzednio otrzymało co najmniej 3 linie terapii, z ORR wynoszącym 91% i odsetkiem CR równym 77%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 3,1 miesiąca), mediana DOR wyniosła 38,6 miesiąca, a odsetek pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie wyniósł 62% w miesiącu 24. Dwudziestu dziewięciu z 75 pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, początkowo osiągnęło PR; 19 z nich w terminie późniejszym osiągnęło CR.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup obejmowała ORR u pacjentów, którzy byli oporni na leczenie (88%), mieli wynik FLIPI ≥ 3 (94%), dużą łączną masę guza (91%), progresję choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej immunoterapii (89%) oraz wcześniej byli leczeni inhibitorem PI3K (90%). Najważniejsze wyniki skuteczności u pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności dla wszystkich pacjentów z FL włączonych do badania ZUMA-5, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia (analiza po 24 miesiącach)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)N = 75*
ORRa, (%) 91%
[95% CI] (82, 96)
CR, (%) 77%
PR, (%) 13%
Czas trwania odpowiedzib, mediana w miesiącach 38,6
[95% CI] (24,7; NE)
(zakres) (0,0; 38,6)
Utrzymująca się odpowiedź na leczenie (n) 42
Odsetek utrzymującej się remisjib % [95 % CI]
12 miesięcy 79,5 (67,2; 87,6)
18 miesięcy 75,5 (62,5; 84,6)
24 miesiące 67,6 (52,7; 78,7)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CI, przedział ufności; NE, niemierzalne; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; CR, odpowiedź całkowita; PR, odpowiedź częściowa. a. Zgodnie z klasyfikacją International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), w ocenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego. b. Mierzone od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi na leczenie do daty progresji lub zgonu. * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Rycina 3. DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji poddanej leukaferezie, pacjenci z odpowiedzią obiektywną (pacjenci z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, analiza po 24 miesiącach, niezależna komisja rewizyjna)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
OCENZUROWANO ∆ FL Mediana [95% Cl]
FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE]
Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%)
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Czas (miesiące) —————— FL Uczestnicy w grupie ryzyka FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yescarta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Yescarta zawiera ludzkie autologiczne limfocyty T. Przewidywane pozostałości produktu to typowe produkty degradacji komórek, powstałe w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. W związku z tym oczekuje się, że podane w infuzji limfocyty CAR-T zostaną z czasem usunięte. Kinetyka komórkowa W następstwie infuzji produktu Yescarta limfocyty anty-CD19 CAR-T anty-CD19 wykazywały początkową szybką ekspansję, po której następowało zmniejszenie stężenia do osiągnięcia po 3 miesiącach poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu od 7 do 14 dni po dniu infuzji produktu Yescarta. Wiek (przedział od 21 do 80 lat) oraz płeć nie miały istotnego wpływu na AUC i C max produktu Yescarta. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 38,3 limfocytów/µl (zakres od 0,8 do 1513,7 limfocytów/μl), przez miesiąc uległa zmniejszeniu do mediany stężenia wynoszącej 2,1 limfocytów/µl (zakres od 0 do 167,4 limfocytów/μl), a w okresie 3 miesięcy po infuzji produktu Yescarta do mediany stężenia wynoszącej 0,4 limfocytów/µl (zakres od 0 do 28,4 limfocytów/μl).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 25,84 limfocytów/µl (zakres od 0,04 do 1173,25 limfocytów/μl), a następnie w okresie 3 miesięcy uległa zmniejszeniu do poziomu wyjściowego u pacjentów, których można było poddać ocenie (0,35 limfocytów/μl; zakres od 0,00 do 28,44 limfocytów/μl), ale ich stężenie było nadal wykrywalne u 12 spośród 30 pacjentów, których można było poddać ocenie do upływu 24 miesięcy po leczeniu. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-5 z FL mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 37,6 limfocytów/µl (zakres od 0,5 do 1415,4 limfocytów/μl). Mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 8 dni po infuzji (zakres od 8 do 371 dni). W ciągu 3 miesięcy stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 uległy zmniejszeniu do poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego, do mediany wynoszącej 0,3 limfocytów/μl (zakres od 0 do 15,8 limfocytów/μl).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=71), była o 216% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=25) (43,6 limfocytów/μl versus 20,2 limfocytów/μl). Mediana AUC 0 – 28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (N=71), wynosiła 253% odpowiadającego stężenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (N=25) (562 dni × limfocytów/μl versus 222 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=142), była o około 275% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=20) (28,9 limfocytów/μl versus 10,5 limfocytów/μl).
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Mediana AUC 0–28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (n=142), była o około 417% wyższa niż analogiczne stężenie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (n=20) (292,9 dni × limfocytów/μl versus 70,1 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów z FL w badaniu ZUMA-5 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie (n=112) w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali (n=5), wyniosła odpowiednio 38,0 limfocytów/μl i 31,3 limfocytów/μl. Mediana AUC 0-28 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali, wyniosła odpowiednio 454,8 limfocytów/μl • dni i 247,1 limfocytów/μl • dni. Nie prowadzono badań ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W skład produktu Yescarta wchodzą genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo, które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Yescarta. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu Yescarta na płodność, rozrodczość i rozwój.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 1 rok. Produkt Yescarta zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie może przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Yescarta trzeba przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤-150°C) i musi pozostawać zamrożony do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Yescarta musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki ludzkiej krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Yescarta musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem  Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ang.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
identity , ID) z oznaczeniami na kasecie z produktem Yescarta.  Nie wolno wyjmować worka z produktem Yescarta z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczących danego pacjenta z danymi pacjenta, któremu ten produkt ma być podawany.  Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek z produktem Yescarta z metalowej kasety.  Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka.  Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek z produktem nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (lub niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). Rozmrażanie  Umieścić worek do infuzji w drugim worku.  Rozmrozić produkt Yescarta w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie widocznego lodu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Yescarta nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny na nowym nośniku przed infuzją. Rozmrażanie trwa około 3 do 5 minut.  Po rozmrożeniu produkt Yescarta zachowuje stabilność w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, w ośrodku muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
 Produkt Yescarta jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego.  Tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta na worku z produktem Yescarta.  W celu podania produktu Yescarta zaleca się centralny dostęp żylny.  Zestaw do infuzji musi być przed infuzją przepłukany jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml).  Cała zawartość worka z produktem Yescarta musi być podana w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej,  Delikatnie masować worek podczas infuzji produktu Yescarta, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego.  Po infuzji całej zawartości worka, worek do infuzji i zestaw do infuzji trzeba przepłukać z tą samą szybkością infuzji używając od 10 do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby upewnić się, że cały produkt Yescarta został podany.
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia W razie przypadkowego kontaktu należy stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Yescarta muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz odpady, które miały kontakt z produktem Yescarta (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecartus 0,4 – 2 × 10 8 komórek, dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Tecartus (breksukabtagen autoleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu wektora retrowirusowego prezentującego chimerowy receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor , CAR) anty-CD19 zawierający mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (ang. single chain variable fragment , scFv) anty-C19 powiązany z domeną kostymulującą CD28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Chłoniak z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma , MCL) Każdy worek do infuzji produktu Tecartus przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Produkt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg mc.) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 × 10 8 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10. Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) Każdy worek do infuzji produktu Tecartus przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). Produkt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 1 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kilogram masy ciała, z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 1 × 10 8 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu. Każda dawka zawiera 0,05 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml produktu Tecartus. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Tecartus jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma , MCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase , BTK). Ostra białaczka limfoblastyczna Produkt Tecartus jest wskazany w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) wywodzącej się z prekursorów limfocytów B u dorosłych pacjentów w wieku 26 lat i starszych.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tecartus musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów produktem Tecartus. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Dawkowanie Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
Chłoniak z komórek płaszcza Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg mc.) z maksymalnie 2. × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się infuzję produktu Tecartus w ciągu 3 do 14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z MCL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z MCL  W zalecanych dniach, tj. 5., 4., i 3. przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m² i fludarabiny w dawce 30 mg/m².
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
Ostra białaczka limfoblastyczna Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 1 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała, z maksymalnie 1 × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się infuzję produktu Tecartus w ciągu 2 do 14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z ALL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z ALL W zalecanych dniach, tj. 4., 3. i 2. przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu podawanego w dawce 900 mg/m² w ciągu 60 minut. Zaleca się jej podanie w 2. dniu przed infuzją produktu Tecartus. Przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie podać fludarabinę w dawce 25 mg/m² w ciągu 30 minut.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
Chłoniak z komórek płaszcza oraz ostra białaczka limfoblastyczna Premedykacja  Zaleca się podanie paracetamolu w dawce 500 do 1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie (lub równoważnej) na około 1 godzinę przed infuzją, aby zminimalizować ryzyko ostrych reakcji związanych z infuzją.  Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki (patrz punkt 4.5). Monitorowanie przed infuzją  U pacjentów z niektórych grup ryzyka może być wskazane wstrzymanie infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.4 Powody odroczenia leczenia). Monitorowanie po infuzji  Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych.  Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz.  Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego (w odległości 2 godzin podróży) przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
human immunodeficiency virus, HIV) Nie ma doświadczenia dotyczącego wytwarzania produktu Tecartus dla pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HIV, aktywnym zakażeniem HBV lub aktywnym zakażeniem HCV. W związku z tym nie określono dotychczas stosunku korzyści do ryzyka stosowania w tej populacji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecartus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produktu Tecartus nie wolno naświetlać. NIE używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta (ang. identity , ID) z unikalnymi danymi pacjenta na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Tecartus. Podawanie  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dawkowanie
W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Wyłącznie do stosowania autologicznego. Zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem Tecartus.  Po przepłukaniu zestawu do infuzji należy podać w infuzji całą zawartość worka z produktem Tecartus w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu Tecartus, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności, nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat. Autologiczne stosowanie Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z oznaczeniami pacjenta znajdującymi się na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Tecartus. Nie podawać infuzji produktu Tecartus, jeśli dane pacjenta na etykiecie kasety nie są zgodne z tożsamością pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt. Ogólne Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego trzeba rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i czynności narządów.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Powody odroczenia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecartus, infuzję należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów:  utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami,  czynne, niekontrolowane zakażenie lub choroba zapalna,  czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease , GvHD). W niektórych przypadkach leczenie można odroczyć po podaniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeżeli infuzja zostanie odroczona na ponad 2 tygodnie od otrzymania przez pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej, należy koniecznie ponownie zastosować schemat chemioterapii limfodeplecyjnej (patrz punkt 4.2). Badania serologiczne Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Tecartus należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Tecartus nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Czynny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak doświadczenia dotyczącego stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z czynnym chłoniakiem OUN, zdefiniowanym jako obecność przerzutów do mózgu potwierdzona badaniem obrazowym. W przypadku ALL pacjentów niewykazujących objawów z maksymalną chorobą OUN-2 (zdefiniowaną jako liczba krwinek białych < 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów) bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych leczono produktem Tecartus, jednakże dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Z tego powodu nie określono stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu Tecartus w tych populacjach. Choroba współistniejąca Z badań wykluczono pacjentów z obecnym w wywiadzie lub czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Tacy pacjenci mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Zespół uwalniania cytokin U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. W przypadku stosowania produktu Tecartus stwierdzano ciężkie przypadki CRS, które mogą prowadzić do zgonu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 3 dni (zakres od 1 do 13 dni). Pacjentów należy koniecznie dokładnie monitorować w celu wykrycia takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak wysoka gorączka, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, dreszcze, częstoskurcz i ból głowy (patrz punkt 4.8). O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS przedstawionym w tabeli 1. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym z produktem Tecartus Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Tecartus, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu (inhibitora receptora interleukiny-6, IL-6) dla każdego pacjenta. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt Tecartus. Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami, jak przedstawiono w tabeli 1.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki, jak echokardiografia. W niektórych przypadkach podczas CRS może wystąpić zespół aktywacji makrofagów (ang.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
macrophage activation syndrome, MAS) i limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (HLH/MAS). Produkt Tecartus nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor , TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Tecartus. Tabela 1 Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Nasilenie CRS (a) Tocilizumab Kortykosteroidy
Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie). W razie braku poprawy po24 godzinach podać dożylnie tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w ciągu 1 godziny (nie przekraczać dawki 800 mg). N/A
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Nasilenie CRS (a) Tocilizumab Kortykosteroidy
Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa2. stopnia (b) Podać tocilizumab (c) w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub zwiększa się zapotrzebowanie na tlenoterapię. Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejne dawki tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych sposobów leczenia CRS.W razie poprawy odstawić tocilizumab. Leczenie jak w stopniu 3., gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu.W razie poprawy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów i postępować jak w stopniu 1.
Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen większe lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia4. stopnia. Leczenie jak w stopniu 2. Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1., a następnie stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy postępować jak w stopniu 2.Gdy brak poprawy, zastosować leczenie jak w stopniu 4.
Stopień 4Objawy zagrażające życiu. Pacjent wymaga zastosowania respiratora lub ciągłej hemodializy żylno-żylnej, lub toksycznośćnarządowa 4. stopnia (z wyjątkiem hipertransaminazemii). Leczenie jak w stopniu 2. Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni.W razie poprawy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów i postępować jak w stopniu 3.W razie braku poprawy rozważyć alternatywne lekiimmunosupresyjne.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
N/A = brak/nie dotyczy (a) Lee i wsp. 2014. (b) Leczenie neurologicznych działań niepożądanych – patrz tabela 2. (c) Szczegółowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tocilizumabu. Neurologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Tecartus obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 262 dni) po infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. W razie ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej/ICANS należy wdrożyć intensywną terapię wspomagającą.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt Tecartus. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie jednocześnie występującego CRS) i (lub) kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych, jak przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Nasilenie neurologicznych działań niepożądanych/ICANS i algorytmy postępowania
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Ocena nasilenia Jednocześnie występujący CRS Bez jednocześnie występującego CRS
Stopień 2 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu, podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin dopóki zdarzenie nie zostaniezakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy odstawić tocilizumab.W razie braku poprawy postępować jak w stopniu 3. Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego.W razie poprawy stopniowo odstawić kortykosteroidy.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
Stopień 3 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Dodatkowo z pierwszą dawką tocilizumabu podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg powtarzając dawkę co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy odstawić tocilizumabi postępować jak w stopniu 2.W razie braku poprawy postępować jak w stopniu 4. Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie braku poprawy, zastosować leczenie jak w stopniu 4.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
Stopień 4 Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Wraz z pierwszą dawką tocilizumabu podać metyloprednizolon dożylnie w dobowej dawce 1000 mg oraz kontynuować podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dobowej dawce 1000 mg przez 2 kolejne dni.W razie poprawy postępować jak w stopniu 3.W razie braku poprawy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne. Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni.W razie poprawy postępować jak w stopniu 3. W razie braku poprawy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia i gorączka neutropeniczna Podczas stosowania produktu Tecartus bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia, które mogą zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia przed, w trakcie i po infuzji oraz muszą otrzymać odpowiednie leczenie. Należy koniecznie stosować profilaktyczną antybiotykoterapię zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu Tecartus u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić, czy nie jest to zakażenie i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny oraz leczenie objawowe zgodnie ze wskazaniami medycznymi. U pacjentów z upośledzeniem odporności zgłaszano występowanie zagrażających życiu i zakończonych zgonem zakażeń oportunistycznych, w tym rozsianych zakażeń grzybiczych i reaktywacji zakażeń wirusowych (np.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
ludzki wirus herpes typu 6, [ang. human herpesvirus- 6, HHV-6] i postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa). U pacjentów ze zdarzeniami neurologicznymi należy wziąć pod uwagę możliwość takich zakażeń i trzeba przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. Reaktywacja zakażeń wirusowych U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji zakażenia wirusowego, np. wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przedłużająca się cytopenia Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Tecartus u pacjentów przez kilka tygodni mogą występować cytopenie, w przypadku których należy koniecznie postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Po infuzji produktu Tecartus trzeba kontrolować morfologię krwi pacjentów. Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Tecartus może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Tecartus (patrz punkt 4.8). Hipogammaglobulinemia sprzyja występowaniu zakażeń u pacjentów. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Tecartus oraz trzeba stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą w przypadku nawracających zakażeń zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Reakcje nadwrażliwości Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą wystąpić w związku z obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Tecartus. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Tecartus mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów trzeba monitorować przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne przed infuzją produktu Tecartus. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych (GvHD) Nie zaleca się podawania leczenia pacjentom, u których przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste i mają aktywną, przewlekłą lub ostrą GvHD ze względu na ryzyko pogorszenia przebiegu GvHD przez produkt Tecartus.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności
Wcześniejsze leczenie terapią anty-CD19 Nie zaleca się stosowania produktu Tecartus, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po wcześniejszej terapii anty-CD19. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na infuzję, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Monitorowanie długoterminowe Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów, na podstawie którego prowadzona będzie obserwacja w celu lepszego zrozumienia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Tecartus.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Profilaktyczne ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów może zakłócić działanie produktu Tecartus. W związku z tym nie zaleca się profilaktycznego ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów przed infuzją (patrz punkt 4.2). Podawanie kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia toksyczności nie ma wpływu na rozprzestrzenianie się i utrzymywanie limfocytów CAR-T. Żywe szczepionki Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem Tecartus. Jako środek ostrożności, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Tecartus oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Tecartus. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Tecartus. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Tecartus u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Tecartus na zwierzętach w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy produkt Tecartus może przenikać do płodu.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikną przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tecartus u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Tecartus, pacjentka musi skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Tecartus. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Tecartus przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Tecartus na płodność.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tecartus wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub drgawek, pacjenci nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Chłoniak z komórek płaszcza Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Tecartus w badaniu fazy II ZUMA-2, w którym łącznie 82 pacjentów z nawrotowym/opornym MCL otrzymywało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (2 × 10 6 lub 0,5 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), zakażenia (55%) oraz encefalopatia (51%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 56% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: encefalopatia (26%), zakażenia (28%) oraz zespół uwalniania cytokin (15%). Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego zaobserwowano u 67% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (34%) i encefalopatia (24%).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Do najczęściej występujących hematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (99%), leukopenia (98%), limfopenia (96%), małopłytkowość (65%) oraz niedokrwistość (56%). Ostra białaczka limfoblastyczna Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Tecartus w badaniu fazy I/II ZUMA-3, w którym łącznie 100 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B otrzymało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (0,5 × 10 6 , 1 × 10 6 lub 2 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), encefalopatia (57%) oraz zakażenia (41%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 70% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: CRS (25%), zakażenia (22%) oraz encefalopatia (21%). Działania niepożądane stopnia 3.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
lub wyższego zaobserwowano u 76% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (27%), CRS (25%) i encefalopatia (22%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u łącznie 182 pacjentów otrzymujących produkt Tecartus w dwóch głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych, ZUMA-2 (n=82) oraz ZUMA-3 (n=100). Działania te wymienione są według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Tecartus
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często Zakażenia nieswoistymi patogenami Zakażenia bakteryjneZakażenia grzybicze Zakażenia wirusowe
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Leukopeniaa Neutropeniaa Limfopeniaa Małopłytkowośća Niedokrwistośća Gorączka neutropeniczna
Często Koagulopatia
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo często Zespół uwalniania cytokinb Hipogammaglobulinemia
Często NadwrażliwośćLimfohistiocytoza hemofagocytarna
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Hipofosfatemiaa Zmniejszone łaknienie HipomagnezemiaHiperglikemiaa
Często Hipoalbuminemiaa Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często MajaczenieLęk Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Encefalopatia DrżenieBól głowyZespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANSb, c)Afazja Zawroty głowy Neuropatia
Często Drgawki AtaksjaZwiększone ciśnienie śródczaszkowe
Zaburzenia serca
Bardzo często Tachykardie Bradykardie
Często Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często Niedociśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze Krwotok
Często Zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często Kaszel DusznośćWysięk opłucnowyNiedotlenienie
Często Niewydolność oddechowa Obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Nudności Biegunka Zaparcia Ból brzucha WymiotyBól w jamie ustnej
Często Suchość w jamie ustnej Dysfagia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często Wysypka Zaburzenia skórne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe Zaburzenia ruchowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często Niewydolność nerek
Często Zmniejszenie wydalania moczu
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Obrzęk Zmęczenie GorączkaBól Dreszcze
Często Reakcja związana z infuzją
Zaburzenia oka
Często Zaburzenia widzenia
Badania diagnostyczne
Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejaZwiększone stężenie kwasu moczowego we krwiaZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejaHipokalcemiaa HiponatremiaaZwiększone stężenie bilirubiny związaneja Hipokaliemiaa
Często Zwiększone stężenie bilirubinya
W tabeli 3 uwzględniono wyłącznie przypadki cytopenii, które spowodowały (I) wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących następstw klinicznych, (II) wymagały leczenia lub (III) modyfikacji aktualnego leczenia.leczniczego do obrotu.Data odcięcia danych w badaniu ZUMA-2: 24 lipca 2021 r.; Data odcięcia danych w badaniu ZUMA-3: 23 lipca 2021 r.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
a Częstość oparta na zmianie parametru laboratoryjnego stopnia 3. lub wyższego. b Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Częstość występowania ICANS została oszacowana na podstawie zdarzeń zgłoszonych po wprowadzeniu produktu Opis wybranych działań niepożądanych z badań ZUMA-2 oraz ZUMA-3 (n=182) Zespół uwalniania cytokin CRS wystąpił u 91% pacjentów. U dwudziestu procent (20%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki lub zagrażający życiu). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3 dni (zakres: od 1 do 13 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 63 dni). U dziewięćdziesięciu siedmiu procent (97%) pacjentów doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi związanymi z CRS wśród pacjentów z CRS były: gorączka (94%), niedociśnienie tętnicze (64%), niedotlenienie (32%), dreszcze (31%), tachykardia (27%), tachykardia zatokowa (23%), ból głowy (22%), zmęczenie (16%) oraz nudności (13%).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą być związane z CRS, należały: niedociśnienie tętnicze (22%), gorączka (15%), niedotlenienie (9%), tachykardia (3%), duszność (2%) oraz tachykardia zatokowa (2%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Neurologiczne zdarzenia i działania niepożądane Neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 69% pacjentów. U trzydziestu dwóch procent (32%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 262 dni). Zdarzenia neurologiczne ustąpiły u 113 z 125 pacjentów (90,4%), a mediana czasu ich trwania wynosiła 12 dni (zakres: od 1 do 708 dni). U trzech pacjentów wystąpiły zdarzenia neurologiczne utrzymujące się do momentu zgonu, w tym u jednego pacjenta ze zgłoszoną ciężką encefalopatią i innego pacjenta ze zgłoszonym ciężkim stanem splątania.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Pozostałe zdarzenia neurologiczne, które nie ustąpiły, były stopnia 2. U 93% wszystkich leczonych pacjentów pierwszy CRS lub zdarzenie neurologiczne wystąpiło w ciągu 7 dni od infuzji produktu Tecartus. Do najczęściej występujących neurologicznych działań niepożądanych, w tym ICANS, należały: drżenie (32%), stan splątania (27%), encefalopatia (27%), afazja (21%) oraz pobudzenie (11%). U pacjentów otrzymujących produkt Tecartus wystąpiły ciężkie działania niepożądane, w tym encefalopatia (15%), afazja (6%), stan splątania (5%) oraz ciężkie przypadki obrzęku mózgu mogące doprowadzić do zgonu. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 12% pacjentów po infuzji produktu Tecartus. Zakażenia wystąpiły u 87 spośród 182 pacjentów leczonych produktem Tecartus w badaniach ZUMA-2 oraz ZUMA-3. Zakażenia stopnia 3.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
lub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 30% pacjentów; obejmowały one zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które wystąpiły u odpowiednio 23%, 8%, 2% i 4% pacjentów. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Przedłużająca się cytopenia Cytopenie występują bardzo często w następstwie chemioterapii limfodeplecyjnej i leczenia produktem Tecartus. Przedłużająca się (obecna w dniu 30. lub później, lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) cytopenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 48% pacjentów i obejmowała neutropenię (34%), małopłytkowość (27%) i niedokrwistość (15%). Wskazówki dotyczące leczenia – patrz punkt 4.4. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemia wystąpiła u 12% pacjentów. Hipogammaglobulinemia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 1% pacjentów. Wskazówki dotyczące leczenia – patrz punkt 4.4.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
Immunogenność Immunogenność produktu Tecartus oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. Do tej pory nie stwierdzono żadnej immunogenności przeciwciał przeciwko limfocytom CAR-T anty-CD19 u pacjentów z MCL. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 w każdym punkcie czasowym, jednakże potwierdzający ortogonalny test komórkowy wykazał brak przeciwciał u wszystkich tych 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 we wszystkich puntach czasowych, w których przeprowadzono testy. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 16 pacjentów w badaniu ZUMA-3 w każdym punkcie czasowym. Wśród pacjentów, których próbki nadawały się do oceny w ramach badań potwierdzających, u dwóch pacjentów wykazano obecność przeciwciał po leczeniu. U jednego z tych pacjentów potwierdzono obecność przeciwciał w miesiącu 6.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Działania niepożądane
U drugiego pacjenta potwierdzono obecność przeciwciał podczas ponownego leczenia w dniu 28. oraz w miesiącu 3. Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka wstępnej ekspansji, czynność limfocytów CAR-T i utrzymywanie się produktu Tecartus, ani też bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Tecartus. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawów przedawkowania produktu Tecartus.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL06. Mechanizm działania Tecartus, produkt stosowany w immunoterapii, skierowany przeciwko CD19, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domena kostymulująca CD28 i domena sygnalizacyjna CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do zabijania docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne Zarówno w badaniu ZUMA-2, jak i badaniu ZUMA-3 odpowiedź farmakodynamiczną oceniano w odstępach 4-tygodniowych po infuzji produktu Tecartus, mierząc przejściowe zwiększenie stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Analizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferon-gamma (IFN-γ) i receptor alfa IL-2. Maksymalne zwiększenie stężeń było zasadniczo obserwowane w ciągu pierwszych 8 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Tecartus, może wystąpić okres aplazji limfocytów B po leczeniu. Analizy translacji przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin, a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem neurologicznych działań niepożądanych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu analitów w surowicy, w tym IL-6, IL-10 oraz TNF-α. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny na leczenie MCL: badanie ZUMA-2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tecartus u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL, którzy uprzednio otrzymywali chemioterapię zawierającą antracyklinę lub bendamustynę, przeciwciała anty-CD20 oraz inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi) (ibrutynib lub akalabrutynib) oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II z udziałem jednej grupy pacjentów.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci kwalifikujący się do udziału mieli także progresję choroby po ostatnim leczeniu lub chorobę oporną na ostatnie leczenie. Pacjenci z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) w wywiadzie, obecnością komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu lub z jakimkolwiek chłoniakiem OUN lub zaburzeniami OUN w wywiadzie nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Do badania ZUMA-2 włączono łącznie 74 pacjentów ( tzn. poddano leukaferezie), a 68 spośród tych pacjentów leczono produktem Tecartus. Trzech pacjentów nie otrzymało produktu Tecartus z powodu niepowodzenia procesu wytwarzania. Dwóch innych pacjentów nie otrzymało leczenia z powodu progresji choroby (zgonu) po leukaferezie. Jeden pacjent nie był leczony produktem Tecartus po otrzymaniu chemioterapii limfodeplecyjnej z powodu utrzymującego się czynnego migotania przedsionków.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Cała populacja objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) zdefiniowana była jako wszyscy pacjenci, których poddano leukaferezie. Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów przedstawione jest w tabeli 4. Tabela 4 Podsumowanie wyjściowej charakterystyki w badaniu ZUMA-2
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(FAS)
(N = 74)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.) 65 (38, 79)
≥65 58%
Płeć męska 84%
Mediana liczby wcześniejszych terapii (min., maks.) 3 (1; 5)
Podgrupa choroby nawrotowej/opornej
Wznowa po auto-SCT 42%
Oporność na ostatnie leczenie MCL 39%
Wznowa po ostatnim leczeniu MCL 19%
Pacjenci z chorobą IV stopnia zaawansowania 86%
Pacjenci z zajęciem szpiku kostnego 51%
Charakterystyka morfologiczna
Klasyczny MCL 54%
Blastoidalny MCL 26%
Inny 1%
Nieznany 19%
Otrzymywali terapię pomostową
Tak 38%
Nie 62%
IHC w kierunku Ki-67 w laboratorium centralnym
N 49
Mediana 65%
Auto-SCT – autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych; IHC – test immunohistochemiczny; Maks. – maksimum; MCL – chłoniak z komórek płaszcza; Min. – minimum.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Tecartus był podawany pacjentom w jednorazowej infuzji dożylnej w dawce docelowej wynoszącej 2 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. (maksymalna dopuszczalna dawka: 2. × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemoterapii limfodeplecyjnej składającej się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed leczeniem. Zastosowanie terapii pomostowej pomiędzy leukaferezą, a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone w celu opanowania obciążenia chorobą. U pacjentów leczonych produktem Tecartus mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres: od 9 do 20 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Tecartus wynosiła 27 dni (zakres: od 19 do 74 dni, z wyjątkiem jednego odstającego okresu 134 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Wszyscy pacjenci otrzymali infuzję produktu Tecartus w dniu 0.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
i byli hospitalizowani co najmniej do dnia 7. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), określony przez niezależną komisję oceniającą w oparciu o kryteria Lugano z 2014 r. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS), okres przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. W analizie pierwszorzędowej populacja objęta analizą została zdefiniowana wcześniej i obejmowała pierwszych 60 pacjentów leczonych produktem Tecartus, u których dokonano oceny odpowiedzi na leczenie 6 miesięcy po ocenie choroby w 4. tygodniu po infuzji produktu Tecartus. W tej analizie 60 pacjentów ORR wynosił 93%, a odsetek całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) wynosił 67%.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
ORR był znacznie większy od określonego wcześniej, historycznego odsetka kontrolnego wynoszącego 25% przy jednostronnym poziomie istotności wynoszącym 0,025 (p < 0,0001). Zaktualizowane analizy skuteczności 24-miesięcznego okresu obserwacji przeprowadzono z wykorzystaniem zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. modified intent to treat , mITT), która obejmowała 68 pacjentów leczonych produktem Tecartus. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji odsetki ORR oraz CR u pacjentów w populacji mITT wynosiły odpowiednio 91% i 68%. Wyniki uzyskane w FAS w analizie pierwszorzędowej oraz w analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5 Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w badaniu ZUMA-2
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukafereziea(FAS)(N = 74)
Analiza pierwszorzędowa Obserwacja po24 miesiącach
Odsetek odpowiedzi obiektywnej (ORR), n (%) [95% CI] 62 (84%) [73,4; 91,3] 62 (84%) [73,4; 91,3]
CR n (%) [95% CI] 44 (59%) [47,4; 70,7] 46 (62%) [50,1; 73,2]
PR n (%) [95% CI] 18 (24%) [15,1; 35,7] 16 (22%) [12,9; 32,7]
Czas trwania odpowiedzi (DOR)b
Mediana w miesiącach [95% CI] NR [10,4; NE] 28,2 (13,5; 47,1)
Zakresc w miesiącach 0,0+; 35,0+ 0,0+; 53,0+
Utrzymująca się odpowiedź, CR+PR, CR,n (%)d 32 (43%), 30 (41%) 25 (34%), 25 (34%)
Okres przeżycia bez progresji choroby
Mediana, w miesiącach [95% CI] 16,2 [9,9; NE] 24,0 (10,1; 48,2)
Ogólna przeżywalność
Mediana, w miesiącach [95% CI] NR [24,6; NE] 47,4 (24,6; NE)
OS po 6 miesiącach (%) [95% CI] 83,6 [72,9; 90,3] 83,6 [72,9; 90,3]
OS po 12 miesiącach (%) [95% CI] 76,6 [65,1; 84,8] 76,7 [65,3; 84,8]
OS po 24 miesiącach (%) [95% CI] 66,5 [52,8; 77,1] 63,0 [50,9; 70,3]
OS po 30 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 56,2 (44,1; 66,7)
OS po 36 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 53,9 (41,5; 64,8)
OS po 54 miesiącach (%) [95% CI] Nie dotyczy 38,7 (24,8; 52,4)
Mediana okresu obserwacji w miesiącach (min., maks.) 16,8 [7,2; 37,6] 36,6 (27,3; 57,0)
CI – przedział ufności; CR – całkowita remisja; FAS – cała populacja objęta analizą; NE – niemierzalne; NR – nieosiągnięto; OS – całkowite przeżycie; PR – częściowa remisja.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
a Z 74 pacjentów włączonych do badania ( tzn. poddanych leukaferezie), 69 pacjentów otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną, a 68 pacjentów otrzymało produkt Tecartus. b Wśród wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie. DOR jest mierzony jako okres od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi do daty progresji choroby lub zgonu.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukafereziea(FAS)(N = 74)
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
c Znak + wskazuje ocenzurowaną wartość. d W dniu daty odcięcia danych. Odsetki wyliczone są z użyciem łącznej liczby pacjentów w populacji analizy w mianowniku. Rycina 1 DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji FAS Mediana (95% CI) 28,2 (13,5; 47,1) Ocenzurowano
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
1,0 Czas trwania odpowiedzi (prawdopodobieństwo) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas (miesiące) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL wywodząca się z prekursorów limfocytów B: badanie ZUMA-3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tecartus u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II. Nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B zdefiniowano następująco: choroba pierwotnie oporna na leczenie, pierwszy nawrót następujący po remisji trwającej ≤ 12 miesięcy; choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po drugiej lub wyższej linii terapii; choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych (ang.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
allogeneic stem cell transplant , allo-SCT) (pod warunkiem, że przeszczepienie miało miejsce ≥ 100 dni przed włączeniem do badania oraz, że pacjent nie przyjmował żadnych leków immunosupresyjnych przez ≤ 4 tygodnie przed włączeniem do badania). Z badania wykluczono pacjentów z czynnym lub ciężkim zakażeniem, czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz jakimikolwiek zaburzeniami OUN w wywiadzie. Pacjenci z chorobą OUN-2 bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych kwalifikowali się do udziału w badaniu. Do fazy II badania ZUMA-3 ogółem włączono 71 pacjentów (tzn. poddano leukaferezie) i 55 pacjentów leczono produktem Tecartus. Sześciu pacjentów nie otrzymało produktu Tecartus z powodu niepowodzenia procesu wytwarzania. Ośmiu innych pacjentów nie otrzymało leczenia z powodu działań niepożądanych po leukaferezie.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Dwóch pacjentów, którzy zostali poddani leukaferezie oraz otrzymali chemioterapię limfodeplecyjną, nie było leczonych produktem Tecartus; u jednego pacjenta wystąpiła bakteriemia oraz gorączka neutropeniczna, a drugi pacjent nie spełniał kryteriów kwalifikacyjnych po przejściu chemioterapii limfodeplecyjnej. Populacja FAS obejmowała wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (mITT) obejmowała wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie i leczonych produktem Tecartus w fazie II. Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie wyjściowej charakterystyki w fazie II badania ZUMA-3
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Kategoria Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (FAS) Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)
(N = 71) (N = 55)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.) 44 (19 do 84) 40 (19 do 84)
Płeć męska 58% 60%
Rasa biała 72% 67%
Choroba pierwotnie oporna naleczenie 30% 33%
Choroba nawrotowa/oporna na leczenie po ≥ 2 liniach terapii 76% 78%
Pierwszy nawrót, jeśli pierwsza remisja po ≤ 12 miesiącach 28% 29%
Liczba linii wcześniejszych terapii
Mediana (min., maks.) 2 (1 do 8) 2 (1 do 8)
≥ 3 48% 47%
Wcześniejsze terapie
Allo-SCT 39% 42%
Blinatumomab 46% 45%
Inotuzumab 23% 22%
Chromosom Filadelfia (Ph+) 27% 27%
Allo-SCT – przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych; Maks. – maksimum; Min. – minimum
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Tecartus był podawany pacjentom w jednorazowej infuzji dożylnej w dawce docelowej wynoszącej 1 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. (maksymalna dopuszczalna dawka: 1. × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemoterapii limfodeplecyjnej. Składała się ona z cyklofosfamidu w dawce 900 mg/m 2 podawanego dożylnie w ciągu 60 min. w dniu 2. przed infuzją produktu Tecartus oraz fludarabiny w dawce 25 mg/m 2 podawanej dożylnie w ciągu 30 min. w 4., 3. i 2. dniu przed infuzją produktu Tecartus. Spośród 55 pacjentów, którzy otrzymali produkt Tecartus, 51 pacjentów otrzymało terapię pomostową pomiędzy leukaferezą, a chemioterapią limfodeplecyjną w celu opanowania obciążenia chorobą. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 16 dni (zakres: od 11 do 42 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Tecartus wynosiła 29 dni (zakres: od 20 do 60 dni). Mediana dawki wynosiła 1,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali infuzję produktu Tecartus w dniu 0. i byli hospitalizowani co najmniej do dnia 7. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny odsetek całkowitej remisji (ang. overall complete remission rate , OCR) [całkowita remisja (CR) + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną (ang. incomplete hematologic recovery , CRi)] u pacjentów leczonych produktem Tecartus, jak określono w niezależnej analizie. U 55 pacjentów leczonych produktem Tecatrus (mITT), odsetek OCR wyniósł 70,9% z odsetkiem CR wynoszącym 56,4% (tabela 7), który był istotnie większy niż wcześniej określony odsetek kontrolny równy 40%. Wśród 39 pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu do odpowiedzi na leczenie wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: od 0,85 do 2,99 miesiąca). Wszyscy leczeni pacjenci zostali poddani potencjalnemu okresowi obserwacji wynoszącemu ≥18 miesięcy, przy medianie czasu obserwacji równej 20,5 miesiąca (95% CI: 0,3; 32,6 miesiąca) oraz medianie czasu obserwacji pod kątem OS wynoszącej 24,0 miesiąca (95% CI: 23,3; 24,6).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie II badania ZUMA-3
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
FAS N = 71 mITTaN = 55
Odsetek OCR (CR + CRi) n (%) [95% CI] 39 (54;9) [43; 67] 39 (70,9) [57,0; 82,0]
Odsetek CR, n (%) [95% CI] 31 (43,7) [32; 56] 31 (56,4) [42,0; 70,0]
Ujemny odsetek minimalnej choroby resztkowej (MRD) wśród pacjentów z OCR (CR lub CRi), n (%) n = 3938 (97%) n = 3938 (97%)
Czas trwania remisji, mediana w miesiącach [95% CI] bZakres mediany w miesiącach 14,6 [9,4; NE]c(0,03+; 24,08+) 14,6 [9,4; NE]c(0,03+; 24,08+)
CI – przedział ufności; CR – całkowita remisja; NE – niemożliwe do oszacowaniaa. Z 71 pacjentów włączonych do badania (i poddanych leukaferezie), 57 pacjentów otrzymało chemioterapię kondycjonującą, a 55 pacjentów otrzymało produkt Tecartus. b. Dane pacjentów zostały ocenzurowane w momencie ostatniej mierzalnej oceny choroby przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej (z wyłączeniem wznowienia podawania inhibitora kinaz tyrozynowych) lub allo-SCT w celu wykluczenia wszelkiego wpływu, jaki ta nowa terapia mogła mieć na DOR, co mogłoby zaburzyć obraz wpływu KTE-X19. Wyniki analiz, które nie zostały ocenzurowane w odniesieniu do kolejnego allo-SCT lub rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej były spójne z analizami stanowiącymi podstawę do ocenzurowania zdarzeń. c. Czas trwania remisji został zdefiniowany jedynie dla uczestników osiągających OCR, w związku z tym wyniki analizy w FAS i mITT były identyczne.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 2 DOR w analizie Kaplana-Meiera w zbiorze analizy mITT a Ocenzurowano Mediana: CR: , CI , ; NE CRi: , , ; NE CR + CRi: , , ; NE CR N Czas (miesiące) CRI N CR+CRi N
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
1,0 0,8 Czas trwania odpowiedzi (prawdopodobieństwo 0,6 0,4 0,2 0,0 a. DOR zdefiniowano jedynie dla uczestników osiągających OCR, w związku z tym wyniki analizy w FAS i mITT były identyczne. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ALL wywodzącej się z prekursorów limfocytów B oraz uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus w leczeniu ALL we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 6 kg. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego zarówno w populacji pacjentów z MCL, jak i ALL.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kinetyka komórkowa Chłoniak z komórek płaszcza W następstwie infuzji produktu Tecartus w dawce 2 × 10 6 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. w badaniu ZUMA-2 obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu pierwszych 7 do 15 dni po infuzji. Wśród pacjentów z MCL, liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR) (tabela 8). Tabela 8 Podsumowanie farmakokinetyki breksukabtagenu autoleucelu w badaniu ZUMA-2
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Liczba limfocytów CAR-T anty- CD19 Pacjenci z odpowiedzią na leczenie(CR lub PR) Pacjenci bez odpowiedzi na leczenie Wartość p
(N = 63) (N = 5)
Maksimum (komórek/μl)Mediana [min.; maks.], n 97,52 [0,24; 2589,47]; 62 0,39 [0,16; 22,02]; 5 0,0020
AUC0–28 (komórek/μl/dni)Mediana [min.; maks.], n 1386,28 [3,83 do2,77 × 104]; 62 5,51 [1,81; 293,86]; 5 0,0013
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość p wyliczona z użyciem testu Wilcoxona. Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 74,08 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych (n = 39) oraz 112,45 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat (n = 28). Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 876,48 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych oraz 1640,21 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat. Ostra białaczka limfoblastyczna W następstwie infuzji produktu Tecartus w dawce 1 × 10 6 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. w badaniu ZUMA-3 obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 mieściła się w ciągu pierwszych 15 dni po infuzji produktu Tecartus.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Podsumowanie farmakokinetyki produktu Tecartus w czasie na podstawie centralnej oceny w oparciu o ogólną odpowiedź na leczenie przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9 Podsumowanie farmakokinetyki breksukabtagenu autoleucelu w fazie II badania ZUMA-3
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Liczba limfocytów CAR-Tanty-CD19 Pacjenci z ogólną całkowitą remisją (CR/CRi) Pacjenci z niepełną remisjąa Wartość p
(N=39) (N=16)
Maksimum (komórek/μl)Mediana [min.; maks.], n 38,35 [1,31; 1533,4],36b 0,49 [0,00; 183,50],14b 0,0001c
AUC0–28 (komórek/μl/dni)Mediana [min.; maks.], n 424,03 [14,12 do 19 390,42],36b 4,12 [0,00; 642,25],14b 0,0001c
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
a. W przypadku 3 spośród 39 uczestników, którzy osiągnęli CR lub CRi oraz 2 spośród 16 uczestników, którzy nie osiągnęli CR/CRi, nie było dostępnych danych na temat limfocytów CAR-T anty-CD19 z żadnej wizyty po infuzji. b. Niepełna remisja obejmowała wszystkich uczestników, którzy nie osiągnęli CR/CRi, których odpowiedź na leczenie została sklasyfikowana jako niepełna odpowiedź remisyjna z niepełną regeneracją hematologiczną, hipoplastyczny lub aplastyczny szpik kostny niezawierający blastów (N = 4), częściowa odpowiedź na leczenie (N = 0), brak odpowiedzi na leczenie (N = 9) lub nienadająca się do oceny (N = 3). c. Wartość p wyliczona z użyciem testu Wilcoxona Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 34,8 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych (n = 8) oraz 17,4 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat (n = 47).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Właściwości farmakokinetyczne
Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 425,0 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych oraz 137,7 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat. U pacjentów z MCL lub ALL, płeć nie miała znaczącego wpływu na wartości AUC dzień 0–28 ani C max produktu Tecartus. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu Tecartus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Tecartus zawiera genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo , które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu tego leczenia na płodność, rozrodczość i rozwój.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamrożony produkt Tecartus zachowuje trwałość przez 1 rok w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤ – 150°C). Produkt Tecartus zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Tecartus trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie powinien przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Tecartus należy przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤ – 150°C) i musi on pozostawać w stanie zamrożonym do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w metalowej kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Tecartus musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki krwi ludzkiej.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Tecartus musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem  Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ID) z oznaczeniami na metalowej kasecie z produktem Tecartus.  Nie wolno wyjmować worka do infuzji z produktem Tecartus z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczącej danego pacjenta z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt.  Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek do infuzji z metalowej kasety.  Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka.  Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek do infuzji nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (oraz niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite).
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
Rozmrażanie  Umieścić worek do infuzji w drugim worku.  Rozmrozić produkt Tecartus w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku do infuzji nie będzie widocznego lodu. Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Tecartus nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny w nowych nośnikach przed infuzją. Rozmrażanie powinno trwać około 3 do 5 minut.  Po rozmrożeniu produkt Tecartus zachowuje trwałość w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Jednakże infuzję produktu Tecartus trzeba rozpocząć w ciągu 30 minut od zakończenia rozmrażania. Podawanie  Wyłącznie do jednorazowego stosowania autologicznego.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
 Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu.  Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów.  Zaleca się założenie centralnego dostępu żylnego w celu podania produktu Tecartus.  Ponownie zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem Tecartus.  Zestaw do infuzji należy przepłukać przed infuzją roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml).  Całą zawartość worka z produktem Tecartus należy podać w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
 Delikatnie masować worek podczas infuzji, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego.  Po infuzji całej zawartości worka, przepłukać zestaw do infuzji roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml) z tą samą szybkością infuzji, aby upewnić się, że podano całe leczenie. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Niewykorzystany produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem Tecartus (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. Przypadkowy kontakt W razie przypadkowego kontaktu z produktem Tecartus trzeba stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego.
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek
Dane farmaceutyczne
Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Tecartus, muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym.

Zobacz również:

Dawkowanie leku
Tabelekleucel to nowoczesna immunoterapia stosowana u pacjentów z potransplantacyjną chorobą limfoproliferacyjną związaną z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Terapia ta polega na podawaniu specjalnie przygotowanych komórek odpornościowych, które są indywidualnie dobierane do potrzeb każdego pacjenta. Schemat dawkowania tabelekleucelu jest szczegółowo określony i zależy od masy ciała, a także od reakcji na leczenie. Dowiedz się, jak wygląda typowy przebieg terapii, jakie są różnice w dawkowaniu u dzieci, dorosłych i osób starszych oraz co należy wiedzieć o podawaniu tego leku.
Działania niepożądane i skutki uboczne
Tabelekleucel to innowacyjna terapia komórkowa stosowana u pacjentów z chorobami związanymi z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Jak każda skuteczna metoda leczenia, może powodować działania niepożądane, których częstość i nasilenie zależą od wielu czynników, takich jak droga podania, stan zdrowia czy wiek pacjenta. Większość działań niepożądanych jest przewidywalna i możliwa do kontrolowania, jednak zdarzają się także poważniejsze reakcje wymagające szczególnej uwagi. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje na temat możliwych skutków ubocznych, ich częstotliwości oraz wskazówki, jak reagować w przypadku ich wystąpienia.
Mechanizm działania
Tabelekleucel to innowacyjna substancja czynna, która wykorzystuje siłę układu odpornościowego do walki z komórkami zakażonymi wirusem Epsteina-Barr. Jej działanie polega na celowanym niszczeniu nieprawidłowych komórek, co daje nowe możliwości leczenia u osób po przeszczepach, u których inne terapie okazały się nieskuteczne. Poznaj, jak działa tabelekleucel i w jaki sposób jest wykorzystywany w nowoczesnej medycynie.
Porównanie substancji czynnych
Terapie komórkowe, takie jak tabelekleucel, aksykabtagen cyloleucel i breksukabtagen autoleucel, otwierają nowe możliwości leczenia trudnych nowotworów układu chłonnego. Choć łączy je innowacyjny charakter i zaawansowane wykorzystanie limfocytów T, różnią się zastosowaniem, sposobem przygotowania oraz bezpieczeństwem dla różnych grup pacjentów. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między tymi terapiami, aby lepiej zrozumieć ich miejsce w nowoczesnej onkologii.
Profil bezpieczeństwa
Tabelekleucel to innowacyjna terapia komórkowa stosowana u pacjentów po przeszczepieniu narządów lub komórek krwiotwórczych, u których doszło do rozwoju powikłań związanych z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Profil bezpieczeństwa tej terapii jest dobrze zdefiniowany, jednak jej stosowanie wymaga szczególnej ostrożności u wybranych grup pacjentów. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tabelekleucelu.
Przeciwwskazania
Tabelekleucel to nowoczesna terapia komórkowa stosowana w leczeniu powikłań po przeszczepieniach u pacjentów zakażonych wirusem Epsteina-Barr. Pomimo skuteczności w trudnych przypadkach, nie każdy pacjent może skorzystać z tego leczenia. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje wymagające szczególnej ostrożności, aby zrozumieć, kiedy terapia tabelekleucelem jest bezpieczna i wskazana.
Stosowanie u dzieci
Stosowanie tabelekleucelu u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności i specjalistycznej opieki. Preparat ten, będący zaawansowaną immunoterapią komórkową, jest przeznaczony do leczenia rzadkich powikłań po przeszczepieniach, które są związane z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Dopuszczony do stosowania u dzieci od 2. roku życia, wymaga ścisłego monitorowania oraz indywidualnego doboru dawki w zależności od masy ciała. Poznaj zasady bezpiecznego stosowania tabelekleucelu w populacji pediatrycznej, możliwe działania niepożądane oraz środki ostrożności niezbędne przy tej terapii.
Stosowanie u kierowców
Tabelekleucel to nowoczesna substancja czynna stosowana w immunoterapii, wykorzystywana głównie u pacjentów po przeszczepieniach, u których wystąpiły powikłania związane z wirusem Epsteina-Barr. Lek ten jest podawany w formie dożylnej dyspersji komórkowej. Chociaż jego działanie ukierunkowane jest na komórki zakażone wirusem, może mieć niewielki wpływ na codzienne funkcjonowanie, w tym na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Objawy takie jak zmęczenie czy zawroty głowy mogą się pojawić po podaniu leku, dlatego warto być ostrożnym podczas wykonywania czynności wymagających skupienia.
Stosowanie w ciąży
Tabelekleucel to substancja czynna stosowana w leczeniu powikłań po przeszczepieniach, jednak jej bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią nie zostało dotąd w pełni poznane. Dostępne informacje wskazują na brak wystarczających danych dotyczących wpływu na płód oraz dziecko karmione piersią. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, zaleca się szczególną ostrożność oraz unikanie stosowania tej terapii w ciąży, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. W razie konieczności stosowania tabelekleucelu podczas karmienia piersią, należy indywidualnie rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko dla dziecka.
Wskazania - na co działa?
Tabelekleucel to nowoczesna immunoterapia komórkowa, stosowana u pacjentów z bardzo poważną chorobą związaną z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr po przeszczepieniu narządów lub komórek krwiotwórczych. Dzięki temu rozwiązaniu możliwe jest leczenie osób, u których wcześniejsze metody zawiodły. Terapia skierowana jest zarówno do dorosłych, jak i dzieci od 2. roku życia, a jej zastosowanie daje szansę na poprawę stanu zdrowia nawet w trudnych przypadkach nawrotowej lub opornej na leczenie potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej.
Rzedawkowanie substancji
Tabelekleucel to nowoczesna terapia komórkowa wykorzystywana w leczeniu określonych powikłań po przeszczepieniach, takich jak choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr. Chociaż jest to innowacyjny produkt, obecnie brak jest danych na temat objawów i skutków jego przedawkowania. Warto wiedzieć, jak wygląda standardowe dawkowanie i dlaczego przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania tej terapii ma tak duże znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta.
REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Poradniki

Brak poradników omawiających ten składnik.

Porady

Brak porad związanych z tym składnikiem.

Leki.pl to porównywarka cen leków i suplementów diety w aptekach internetowych oraz źródło wiedzy medycznej dla pacjenta.
Kategorie produktów

Seks i zdrowie intymne
Higiena intymna
Potencja i libido
Infekcje intymne
Sport i zdrowy styl życia
Sprzęt sportowy
Odchudzanie
Suplementy dla sportowców
Wzmocnienie odporności
Pozostałe preparaty odpornościowe
Składniki pochodzenia zwierzęcego
Preparaty przeciwwirusowe
Higiena
Czyszczenie nosa
Nietrzymanie moczu
Czyszczenie uszu
Sprzęt medyczny
Sprzęt specjalistyczny
Rehabilitacja
Diagnostyka
Na receptę
Przewód pokarmowy i metabolizm
Ośrodkowy układ nerwowy
Układ mięśniowo-szkieletowy
Kosmetyki
Włosy
Paznokcie
Zestawy
Alergia
Pokrzywka i wysypka
Katar alergiczny
Zapalenie spojówek
Ból
Ból brzucha
Ból zatok
Ból menstruacyjny
Ciąża i karmienie piersią
Planowanie ciąży
Kosmetyki
Sprzęt i akcesoria
Cukrzyca
Sprzęt diagnostyczny
Regulacja poziomu cukru
Paski testowe
Drogi moczowo-płciowe
Miesiączkowanie
Kamica nerkowa
Nietrzymanie moczu
Dziecko
Zdrowie dziecka
Kosmetyki dla dzieci
Jama ustna
Zęby i dziąsła
Higiena jamy ustnej
Rany i podrażnienia
Oczy
Krople i żele
Suchość oczu
Suplementy na wzrok
Przeziębienie i grypa
Kaszel
Ból gardła
Covid-19
Rany i problemy skórne
Trądzik
Łuszczyca
Potliwość
Serce i krążenie
Żylaki i obrzęki
Kwasy omega
Cholesterol
Układ mięśniowo-szkieletowy
Mocne kości
Stłuczenia i siniaki
Stawy
Układ nerwowy
Rzucanie palenia
Uspokojenie
Sen
Układ pokarmowy
Wzdęcia
Wątroba i trzustka
Poprawa apetytu
Witaminy i minerały
Witaminy
Multiwitaminy i wsparcie organizmu
Minerały
Zioła i leki roślinne
Zioła w tabletkach
Herbaty ziołowe
Wyciągi i nalewki ziołowe
Inne

Przydatne linki

Ulotki leków dla pacjenta

Rejestr leków

Regulamin

Polityka prywatności

O nas

Kontakt

Zgłoś działanie niepożądane

Partnerzy

Słownik medyczny

Przegląd lekowy dla lekarzy da

Przegląd lekowy dla pacjentów da

Programy lekowe

Farmaceuta
Leki sp. z o. o. dołożyła wszelkich starań, aby opublikowane opracowania były najwyższej jakości i odpowiadały potrzebom czytelników i były zgodne z obowiązującymi wytycznymi i przepisami. Korzystanie z serwisu nie zastępuje diagnostyki lub konsultacji z farmaceutą czy lekarzem oraz zaleceń lekarza, czy farmaceuty co do przyjmowania leków. Leki sp. z o. o. nie ponosi odpowiedzialności za własne decyzje użytkowników, mogące mieć wpływ na ich zdrowie.

Facebook

Instagram

Threads

LinkedIn

TikTok

X

YouTube

© Leki sp. z o. o.

Używamy plików cookie

Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki.

Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam.

Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności.

Zaobserwowana odpowiedźa	Postępowanie
Odpowiedź całkowita (CR)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli pacjentuzyska 2 następujące po sobie odpowiedzi CR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia Ebvallo.
Odpowiedź częściowa (PR)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli pacjent uzyska 3 następujące po sobie odpowiedzi PR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia Ebvallo.
Stabilizacja choroby (SD)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej stabilizacji SD, należy podać Ebvallo z inną restrykcją HLA.
Progresja choroby (PD)	Podać kolejny cykl Ebvallo z inną restrykcją HLA.

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych Zakażenie skóry	Często Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)	Ból nowotworowyReakcja typu „tumour flare”	Często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość Gorączka neutropeniczna	Bardzo często Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Choroba przeszczep przeciw gospodarzowia	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu Hiponatremia Odwodnienie HipomagnezemiaHipokaliemia Hipokalcemia	Bardzo często Bardzo często Bardzo często CzęstoCzęsto Często
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania Delirium Dezorientacja	Często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Ból głowyZaburzenia świadomości SennośćObwodowa neuropatia czuciowa	Często Często CzęstoCzęsto Często

	Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b	Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią(N = 16)	Po leczeniu rytuksymabem(N = 14)
Wiek
Mediana (lata) (min., maks.)	39,2(16,7; 81,5)	51,9(3,2; 73,2)
Mężczyźni, n (%)	7 (43,8)	8 (57,1)
Stan sprawności w skali ECOG (wiek ≥ 16 lat)c
liczba pacjentów w grupie wiekowej	16	13
ECOG < 2	9 (56,3)	10 (76,9)
Skala ECOG ≥ 2	6 (37,5)	3 (23,1)
Brak	1 (6,3)	0
Stan sprawności w skali Lansky’ego (wiek < 16)c
liczba pacjentów w grupie wiekowej	0	1
Skala Lansky’ego < 60	0	0
Skala Lansky’ego ≥ 60	0	1 (100)

	Ebvallo SOT EBV+ PTLDa	Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią(N = 16)	Po leczeniu rytuksymabem(N = 14)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib, c, n (%) 95% CI	9 (56,3)29,9; 80,2	7 (50,0)23,0; 77,0
Najlepsza odpowiedź w dowolnym momenciec, n (%)
Odpowiedź całkowita	5 (31,3)	6 (42,9)
Odpowiedź częściowa	4 (25,0)	1 (7,1)
Stabilizacja choroby	0	3 (21,4)
Progresja choroby	4 (25,0)	2 (14,3)
Brak możliwości oceny	3 (18,8)	2 (14,3)
Czas do uzyskania odpowiedzic (pierwsza odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa)
Mediana (min., maks.) czasu douzyskania odpowiedzi, w miesiącach	1,1 (0,7; 4,1)	1,0 (1,0; 4,7)
Czas trwania odpowiedzic (ang. duration of response, DOR)
Mediana (min., maks.) czasu utrzymania odpowiedzi w okresie obserwacji, w miesiącach	2,3 (0,8; 15,2)	15,9 (1,3; 23,3)
Mediana DOR, w miesiącach (95% CI)	15,2 (0,8; 15,2)	23,0 (15,9; NE)
Pacjenci z trwałą odpowiedzią (DOR > 6 miesięcy), n	4	6
Mediana czasu trwania odpowiedzi całkowitej, wmiesiącach (95% CI)	14,1 (6,8; NE)	23,0 (15,9; NE)

Nasilenie CRSa	Tocilizumab	Kortykosteroidy
Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie).	W razie braku poprawy po 24godzinach postępować jak w stopniu 2.	N/A
Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa 2. stopniab.	Podać tocilizumabc w dawce 8 mg/kgdożylnie przez 1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub rośnie zapotrzebowanie na tlenoterapię.Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejną dawkę tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychsposobów leczenia CRS.	Leczenie jak w stopniu 3.,gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu.
Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen przekraczające lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia 4. stopnia.	Leczenie jak w stopniu 2.	Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę. Gdy brak poprawy,zastosować leczenie jak w stopniu 4. (poniżej).

Ocena nasilenia	Współistniejący CRS	Bez współistniejącego CRS
Stopień 2	Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla CRS stopnia 2.Gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu: podać deksametazon dożylniew dawce 10 mg co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje już innych kortykosteroidów.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.	Podawać deksametazon dożylnie wdawce 10 mg co 6 godzin. Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę.
Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
	Bardzo często	Zakażenia nieswoistymi patogenamiZakażenie wirusowe Zakażenie bakteryjne
	Często	Zakażenie grzybicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Bardzo często	Gorączka neutropeniczna#Neutropenia# Limfopenia# Leukopenia# Niedokrwistość# Małopłytkowość#
	Często	Koagulopatiaa
Zaburzenia układu immunologicznego
	Bardzo często	Zespół uwalniania cytokinZmniejszenie stężenia immunoglobulinb
	Często	Nadwrażliwość
Niezbyt często	Limfohistiocytoza hemofagocytarna**
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często	Hiponatremia#

Kategoria	Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)Kohorta 1 + 2(N = 111)	Wszyscy leczeni pacjenci (mITT)Kohorta 1 + 2(N = 101)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	58 (23, 76)	58 (23, 76)
≥ 65	23%	24%
Płeć męska	69%	67%
Rasa
Biała	85%	86%
Azjatycka	4%	3%
Czarna	4%	4%
Status ECOG
ECOG 0	41%	42%
ECOG 1	59%	58%
Średnia liczba uprzednich terapii (min., maks.)	3 (1, 10)	3 (1, 10)
Pacjenci z chorobą oporną na ≥2 uprzednie linie leczenia	77%	76%
Pacjenci, u których nastąpiła wznowa choroby w ciągu 1 rokuod ASCT	20%	21%
Pacjenci z Międzynarodowym Indeksem Prognostycznymo wartości 3/4	46%	46%
Pacjenci z chorobą III/IV stopnia zaawansowania	85%	85%

	Produkt YescartaN = 180	Standardowa terapiaN = 179
Przeżycie wolne od zdarzeń
Liczba zdarzeń (%)	108 (60)	144 (80)
Mediana w miesiącach [95% CI]a	8,3 [4,5; 15,8]	2,0 [1,6; 2,8]
Stratyfikowany współczynnik ryzyka [95% CI]	0,398 [0,308; 0,514]
Stratyfikowana wartość p w teście log-rank	<0,0001
Odsetek odpowiedzi obiektywnej (%) [95% CI]	83 [77,1; 88,5]	50 [42,7; 57,8]
Iloraz szans [95% CI]	5,31 [3,08; 8,90]
Stratyfikowana wartość p w teście CMH	<0,0001
Odsetek całkowitej odpowiedzi (%)	65 [57,6; 71,9]	32 [25,6; 39,8]
Odsetek częściowej odpowiedzi (%)	18 [13,0; 24,8]	18 [12,6; 24,3]

Tabelekleucel

Spis treści

Jak działa tabelekleucel?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania do stosowania

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Tabelekleucel – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlInterakcje

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlInterakcje

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekWskazania do stosowania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekDawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekDawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekDawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekDawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórekDawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Interakcje

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Interakcje

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ebvallo, dyspersja do wstrzykiwań, 2,8 × 10^7 – 7,3 × 10^7 komórek/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Wskazania do stosowania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Dawkowanie

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Przeciwwskazania

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek
Specjalne środki ostrozności