Satralizumab – dawkowanie leku

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enspryng 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 120 mg satralizumabu w 1 ml. Satralizumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego z użyciem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Płyn bezbarwny do lekko żółtawego. Odczyn pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność około 310 mOsm/kg.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enspryng jest wskazany do stosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią immunosupresyjną (IS) w leczeniu chorób ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych oraz rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, u których występują przeciwciała IgG przeciwko akwaporynie-4 (AQP4-IgG) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (ang. neuromyelitis optica , NMO) lub NMOSD. Dawkowanie Produkt leczniczy Enspryng może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z doustnymi kortykosteroidami (OCs), azatiopryną (AZA) lub mykofenolanem mofetylu (MMF) (patrz punkt 5.1). Dawkowanie u młodzieży ≥12 lat z masą ciała ≥40 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych. Dawki nasycające Zalecaną dawką nasycającą jest 120 mg podawane podskórnie (s.c.) co dwa tygodnie przez pierwsze trzy podania (pierwsza dawka w tygodniu 0., druga w tygodniu 2., a trzecia w tygodniu 4.). Dawki podtrzymujące Zalecaną dawką podtrzymującą jest 120 mg podawane podskórnie co cztery tygodnie. Czas trwania leczenia Produkt Enspryng jest przeznaczony do długotrwałego stosowania.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia zastrzyku z dowolnej przyczyny innej niż zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy go podać zgodnie ze wskazówkami zamieszczonymi w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane dawkowanie w przypadku opóźnienia lub pominięcia dawki

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Ostatnia podana dawka	Zalecane dawkowanie w przypadku opóźnienia przyjęcia lub pominięcia dawki
Pominięcie dawki nasycającej lub mniej niż 8 tygodni w okresie leczenia podtrzymującego	Zalecaną dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe, nieczekając do kolejnej zaplanowanej dawki.Okres podawania dawki nasycającejJeśli podanie drugiej dawki nasycającej zostanie opóźnione lub pominięte, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a trzecią i ostatnią dawkę nasycającą należy podać 2 tygodnie później.Jeśli trzecia dawka nasycająca zostanie opóźniona lub pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać 4 tygodnie później.Okres leczenia podtrzymującegoPo podaniu opóźnionej lub pominiętej dawki, należy na nowo ustalić harmonogram dawkowania co 4 tygodnie.
Od 8 tygodni do mniej niż 12tygodni	Zalecaną dawkę należy podać po 0*, 2 tygodniach, a następnieco 4 tygodnie.
12 tygodni lub dłużej	Zalecaną dawkę należy podać po 0*, 2, 4 tygodniach, a następnie co 4 tygodnie.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

* „0 tygodni” odnosi się do czasu pierwszego podania po pominięciu dawki. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości >5 x górnej granicy normy (GGN) z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny, leczenie należy przerwać i nie zaleca się jego wznawiania. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT do wartości >5 x GGN bez towarzyszącego zwiększenia stężenia bilirubiny, leczenie należy przerwać. Leczenie można wznowić w dawce 120 mg podawanej podskórnie co cztery tygodnie po powrocie AlAT i AspAT do wartości prawidłowych i na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem u danego pacjenta.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

W przypadku decyzji o wznowieniu leczenia należy ściśle monitorować parametry czynności wątroby, a w przypadku kolejnego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT i (lub) zwiększenia stężenia bilirubiny leczenie należy odstawić i nie zaleca się jego wznawiania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 2: Zalecana dawka podczas wznawiania leczenia po wystąpieniu zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Ostatnia podana dawka	Zalecana dawka podczas wznawiania leczenia
Mniej niż 12 tygodni	Leczenie należy wznowić stosując zalecaną dawkę, podawaną co 4 tygodnie.
12 tygodni lub dłużej	Leczenie należy wznowić stosując zalecaną dawkę, podawaną w tygodniu 0*, 2, 4, a następnie co 4 tygodnie.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

* „0 tygodni” odnosi się do czasu pierwszego podania po wznowieniu leczenia. Porady dotyczące modyfikacji dawki z powodu neutropenii Jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi poniżej 1,0 x 10 9 /l i potwierdza się w powtórnym badaniu, należy przerwać leczenie do czasu, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych wyniesie >1,0 x 10 9 /l. Porady dotyczące modyfikacji dawki z powodu małej liczby płytek krwi Jeśli liczba płytek krwi wynosi mniej niż 75 x 10 9 / l i potwierdza się w powtórnym badaniu, należy przerwać leczenie do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥75 x 10 9 /l. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dawkowanie u młodzieży w wieku ≥12 lat z masą ciała ≥40 kg jest takie samo jak u pacjentów dorosłych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności satralizumabu u dzieci z masą ciała <40 kg. Dane na ten temat nie są dostępne.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności satralizumabu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu łagodnym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności satralizumabu w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane na ten temat nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Podczas leczenia satralizumabem obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki, patrz punkt Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych wyżej.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Satralizumab podawany jest w postaci podskórnego zastrzyku w dawce 120 mg za pomocą ampułko- strzykawki zawierającej pojedynczą dawkę leku. Należy podać całą zawartość ampułko-strzykawki (1 ml). Zalecanymi miejscami wykonania wstrzyknięcia są brzuch i udo. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i nigdy nie podawać leku w miejsce znamion, blizn lub obszarów, w których skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Pełną instrukcję podania satralizumabu zamieszczono w końcowej części ulotki dołączonej do opakowania. Podawanie przez pacjenta i (lub) opiekuna Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem przedstawiciela fachowego personelu medycznego. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie sposobu przygotowania i wykonania wstrzyknięcia pacjent dorosły lub opiekun pacjenta może podać wszystkie kolejne dawki satralizumabu samodzielnie w warunkach domowych, jeśli lekarz prowadzący uzna takie postępowanie za odpowiednie oraz stwierdzi, że pacjent dorosły lub opiekun pacjenta jest w stanie wykonać zastrzyk.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci lub opiekunowie powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej; należy skonsultować się z lekarzem w celu ustalenia, czy można kontynuować leczenie.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia U pacjentów z aktywnym zakażeniem podanie satralizumabu należy opóźnić do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie czujności umożliwiającej wczesne wykrycie i rozpoznanie zakażenia u pacjentów leczonych satralizumabem. Leczenie należy opóźnić, jeśli u pacjenta rozwinie się jakiekolwiek poważne zakażenie lub zakażenie oportunistyczne; w takim przypadku należy rozpocząć odpowiednie leczenie prowadząc dalsze monitorowanie. Pacjenci powinni zostać pouczeni o konieczności uzyskania wczesnej pomocy medycznej w przypadku przedmiotowych lub podmiotowych objawów zakażeń, aby ułatwić rozpoznanie zakażeń w odpowiednim czasie. Pacjenci powinni otrzymać kartę ostrzegawczą.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Ze względu na nieustalone bezpieczeństwo kliniczne nie należy podawać żywych i żywych atenuowanych szczepionek jednocześnie z satralizumabem. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia satralizumabem powinna być zgodna z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi środków immunomodulujących lub immunosupresyjnych. Nie ma dostępnych danych dotyczących skutków podania szczepionek u pacjentów stosujących satralizumab. Zaleca się uaktualnienie statusu szczepień u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia satralizumabem, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Enzymy wątrobowe W czasie leczenia satralizumabem obserwowano łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, w większości przypadków poniżej 5 x GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować aktywność AlAT i AspAT co cztery tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, następnie co trzy miesiące przez jeden rok, a po tym czasie - według wskazań klinicznych. Leczenie satralizumabem należy zakończyć u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5x GGN (patrz punkt 4.2). Liczba granulocytów obojętnochłonnych Po leczeniu satralizumabem występowało zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 4.8). Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy monitorować przez 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Zalecenia dotyczące przerwania podawania produktu leczniczego, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Analizy populacyjne farmakokinetyki (PK) nie wykazały wpływu azatiopryny (AZA), doustnych kortykosteroidów (OCs) lub mykofenolanu mofetylu (MMF) na klirens satralizumabu. Zarówno badania w warunkach in vitro , jak i in vivo, wykazały, że ekspresja specyficznych wątrobowych enzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) ulega zahamowaniu pod wpływem cytokin takich jak IL-6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub wstrzymywania terapii satralizumabem u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450 3A4, 1A2, 2C9 lub 2C19, zwłaszcza te o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak warfaryna, karbamazepina, fenytoina i teofilina) i w razie potrzeby dostosować dawkę. Biorąc pod uwagę wydłużony okres półtrwania satralizumabu, działanie satralizumabu może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania satralizumabu u kobiet w ciąży. Badania na małpach nie wskazują na niekorzystny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu leczniczego Enspryng podczas ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy satralizumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka w pierwszych dniach po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do małych wartości; z tego względu nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków w tym krótkim okresie. Później stosowanie produktu leczniczego Enspryng podczas karmienia piersią można rozważyć tylko jeśli jest to niezbędne klinicznie. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu satralizumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enspryng nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy (19,2%), bóle stawów (13,5%), zmniejszenie liczby białych krwinek (13,5%), hiperlipidemia (13,5%) i reakcje związane ze wstrzyknięciem produktu (12,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3. podsumowano działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych w związku ze stosowaniem satralizumabu w monoterapii bądź w skojarzeniu z IS. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (Tabela 3.) uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane przedstawiono za pomocą liczby występujących zdarzeń na 100 pacjentolat oraz za pomocą częstości występowania. Przypisane każdemu działaniu niepożądanemu kategorie częstości występowania oparto na wartościach częstości występowania i następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów	Częstość występowania
	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Hipofibrynogenemia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Migrena
Zaburzenia serca		Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia oddechowe, klatkipiersiowej i śródpiersia		Alergiczny nieżyt błonyśluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit		Zapalenie błonyśluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bóle stawów	Sztywność mięśniowo- szkieletowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje związane ze wstrzyknięciem	Obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie liczbybiałych krwinek	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi,zwiększenie masy ciała

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane ze wstrzyknięciem Reakcje związane ze wstrzyknięciem obserwowane u pacjentów leczonych satralizumabem były głównie łagodne do umiarkowanych, a większość z nich wystąpiła w ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu. Najczęstszymi zgłaszanymi symptomami ogólnoustrojowymi były biegunka i bóle głowy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami w miejscu wstrzyknięcia były: zaczerwienienie, rumień, świąd, wysypka i ból. Masa ciała W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby obserwowano zwiększenie masy ciała o ≥15% względem wartości początkowej u 3,8% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 2,7% pacjentów otrzymujących placebo (lub w skojarzeniu z IS). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Neutrofile W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby zmniejszenie liczby neutrofili odnotowano u 31,7% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 21,6% pacjentów stosujących placebo (lub placebo w skojarzeniu z IS).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zmniejszenie liczby neutrofili miało charakter przemijający lub przerywany. U 9,6% pacjentów stosujących satralizumab liczba neutrofili była niższa niż 1 x 10 9 /l, a w grupie placebo (lub w grupie placebo w skojarzeniu z IS) takie wartości odnotowano w 5,4% przypadków. Płytki krwi W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby zmniejszenie liczby płytek krwi (poniżej 150 × 10 9 /l) odnotowano u 24,0% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 9,5% pacjentów stosujących placebo lub placebo w skojarzeniu z IS. Zmniejszone wartości płytek krwi nie były związane ze zdarzeniami krwotocznymi. W większości przypadków zmniejszona liczba płytek krwi miała charakter przemijający, a wartości nie spadały poniżej 75 × 10 9 /l.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Enzymy wątrobowe W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT wystąpiło odpowiednio u 27,9% i 18,3% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 12,2% i 13,5% pacjentów stosujących placebo lub placebo w skojarzeniu z IS. W większości przypadków poziomy nie przekraczały wartości 3 x GGN i miały charakter przemijający, ustępowały bez konieczności przerywania leczenia satralizumabem. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości >3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 2,9% i 1,9% pacjentów leczonych satralizumabem (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS). Wzrosty te nie wiązały się ze wzrostem wartości bilirubiny całkowitej. U jednego (1%) pacjenta stosującego satralizumab w skojarzeniu z IS zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT do wartości powyżej 5 x GGN po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia; po odstawieniu satralizumabu wartości te uległy normalizacji, a leczenie satralizumabem nie było wznawiane u tego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Parametry lipidowe W okresie leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego do wartości powyżej 7,75 mmol/l u 10,6% pacjentów otrzymujących satralizumab (w monoterapii lub w skojarzeniu z IS) w porównaniu z 1,4% pacjentów otrzymujących placebo (lub placebo w skojarzeniu z IS). Zwiększenie stężenia trójglicerydów powyżej 3,42 mmol/l zgłaszano u 20,2% pacjentów otrzymujących satralizumab w porównaniu z 10,8% pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność satralizumabu były badane u 9 dzieci w wieku ≥12 lat. Oczekiwana częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci w wieku od 12 lat są takie same jak u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W sytuacji przedawkowania, pacjenta należy ściśle monitorować, a także wdrożyć konieczne leczenie objawowe i w razie potrzeby wprowadzić środki wspomagające.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC19 Mechanizm działania Satralizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne (ang. monoclonal antibody , mAb) z klasy immunoglobuliny G2 (IgG2), które wiąże się z rozpuszczalnym i związanym z błoną komórkową ludzkim receptorem IL-6 (IL-6R), zapobiegając w ten sposób dalszej sygnalizacji IL-6 za pośrednictwem tych receptorów. Stężenie IL-6 w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy jest podwyższone w okresach aktywności choroby u pacjentów z NMO i NMOSD. Funkcje IL-6 są związane z patogenezą NMO i NMOSD, np. z aktywacją limfocytów B, różnicowaniem limfocytów B do plazmoblastów i produkcją patologicznych autoprzeciwciał np. przeciwko AQP4 - białku kanału wodnego, ulegającym ekspresji w OUN głównie na astrocytach, aktywacją i różnicowaniem limfocytów Th17, hamowaniem limfocytów T regulatorowych i zmianami przepuszczalności bariery krew-mózg.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych oceniających satralizumab w leczeniu NMO i NMOSD obserwowano obniżenie poziomu białka C-reaktywnego (CRP) i fibrynogenu oraz zmniejszenie aktywności układu dopełniacza (C3, C4 i CH50). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania satralizumabu oceniono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z NMOSD (z rozpoznaniem NMO [kryteria Wingerchucka 2006] z obecnością lub brakiem przeciwciał IgG przeciwko AQP4 lub z rozpoznaniem NMOSD [kryteria Wingerchuka 2007] z obecnością przeciwciał IgG przeciwko AQP4). Do badania BN40898 włączono pacjentów dorosłych i młodzież z NMOSD w wieku od 12 do 74 lat leczonych stabilną IS, z co najmniej 2 rzutami choroby w ciągu ostatnich 2 lat poprzedzających wizytę screeningową (z co najmniej jednym rzutem w ciągu 12 miesięcy przed screeningiem) oraz z wynikiem na rozszerzonej skali niesprawności ruchowej (EDSS) wynoszącym od 0 do 6,5, natomiast do badania BN40900 włączono pacjentów dorosłych w wieku od 18 do 74 lat nieleczonych IS, z co najmniej 1 rzutem lub pierwszym rzutem choroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową i EDSS wynoszącym od 0 do 6,5.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do obu badań włączono około 30% pacjentów z NMO z ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG. Skuteczność w obu badaniach oceniano na podstawie czasu do pierwszego rzutu potwierdzonego przez niezależną Komisję ds. Klinicznych Punktów Końcowych (ang. Clinical Endpoint Committee , CEC), przy czym rzut definiowano na podstawie określonych a priori kryteriów pogorszenia w skali EDSS i skali systemu czynnościowego (ang. functional system score , FSS), ocenianych w ciągu 7 dni po zgłoszeniu objawów przez pacjenta (potwierdzony rzut). Badanie BN40898 (zwane też badaniem SA-307JG lub SAkuraSky) Badanie BN40898 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniającym działanie satralizumabu w skojarzeniu ze stabilną terapią immunosupresyjną (kortykosteroidy doustne do dawki 15 mg na dobę [dawka równoważna prednizolonu], AZA do 3 mg/kg na dobę lub MMF do 3000 mg na dobę; u młodzieży stosowano skojarzenie AZA i kortykosteroidów doustnych lub MMF i kortykosteroidów doustnych).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podwójnie zaślepionym okresie badania wzięło udział 83 pacjentów z dodatnim lub ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG (76 osób dorosłych i 7 pacjentów w wieku młodzieńczym). Pacjenci otrzymali 3 pierwsze pojedyncze dawki satralizumabu w wysokości 120 mg lub odpowiadającego mu placebo we wstrzyknięciu podskórnym w okolicę skóry brzucha lub uda co 2 tygodnie przez pierwsze 4 tygodnie leczenia, a następnie co 4 tygodnie. Schemat badania oraz charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawia tabela 4. Tabela 4: Schemat badania i charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG w badaniu BN40898

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie BN40898(dodatni status przeciwciał AQP4-IgG: N=55; ITT*: N=83)
Schemat badania
Badana populacja	Pacjenci dorośli i młodzież z NMO lub NMOSD stosujący stabilną ISWiek 12-74 lat, ≥2 rzuty w przeciągu 2 lat przed oceną przesiewową (co najmniej jeden nawrót w okresie 12 miesięcy przed oceną przesiewową), wynik od 0 do 6,5 w skali EDSS
Czas trwania badania dla ocenyskuteczności	Czas trwania uzależniony od występowania zdarzeń** (26 potwierdzonych rzutów)Mediana czasu obserwacji: satralizumab 139,4 tygodnia, placebo 40,2 tygodnia (w populacji ITT odpowiednio: 115,1 tygodnia i 42,5 tygodnia)
Grupy leczenia, stosunek randomizacji 1:1	Grupa A: satralizumab 120 mg podawany podskórnie Grupa B: placebo
Charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG	Satralizumab + IS (n=27)	Placebo + IS (n=28)
Rozpoznanie, n (%): NMONMOSD	19 (70,4)8 (29,6)	14 (50,0)14 (50,0)
Średni wiek w latach (SD)(Min.-Maks.)	44,4 (15,7)(13-73)	43,4 (12,9)(14-65)
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65lat), n (%)	3 (11,1)	1 (3,6)
Młodzież (≥12 do <18 lat), n (%)	1 (3,7)	2 (7,1)
Rozkład płci,n (%) mężczyźni/ n (%) kobiety	0 / 27 (100)	0 / 28 (100)
Leczenie immunosupresyjne (IS), n (%):Kortykosteroidy doustne (OCs) Azatiopryna (AZA) Mykofenolan mofetylu (MMF) AZA + OCs***MMF + OCs***	14 (51,9)11 (40,7)1 (3,7)01 (3,7)	13 (46,4)11 (39,3)3 (10,7)01 (3,6)

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Zgodna z intencją leczenia (ang. intention-to-treat, ITT) ** Pacjenci otrzymujący terapię doraźną bez potwierdzonego rzutu mogli rozpocząć okres OLE badania i zostali wyłączeni z podstawowej analizy skuteczności *** Skojarzenie dozwolone u pacjentów w wieku młodzieńczym Badanie BN40900 (zwane też badaniem SA-309JG lub SAkuraStar) Badanie BN40900 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, oceniającym działanie satralizumabu w monoterapii w porównaniu do placebo. W badaniu wzięło udział 95 pacjentów z dodatnim lub ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG. Pacjenci otrzymali 3 pierwsze pojedyncze dawki satralizumabu w wysokości 120 mg lub odpowiadającego mu placebo we wstrzyknięciu podskórnym w okolicę skóry brzucha lub uda co 2 tygodnie przez pierwsze 4 tygodnie leczenia, a następnie co 4 tygodnie. Schemat badania oraz charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawia tabela 5.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Schemat badania i charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG w badaniu BN40900

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania	Badanie BN40900(dodatni status przeciwciał AQP4-IgG: N=64; ITT*:N=95)
Schemat badania
Badana populacja	Pacjenci dorośli z NMO lub NMOSDWiek 18-74 lat, ≥1 nawrót lub pierwszy rzut w okresie ostatnich 12 miesięcy przed oceną przesiewową, EDSS: od 0 do 6,5 Pacjentów wcześniej nie leczono lub otrzymywali oni leczenie zapobiegające rzutom NMOSD.
Czas trwania badania dlaoceny skuteczności	Czas trwania uzależniony od występowania zdarzeń (44 potwierdzone rzuty lub upłynięcie 1,5 roku od randomizacji ostatniego włączonego do badania pacjenta w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej)Mediana czasu obserwacji: satralizumab 96,7 tygodnia, placebo 60,1 tygodnia (w populacji ITT odpowiednio: 95,4 tygodnia i 60,5 tygodnia)
Grupy leczenia, stosunek randomizacji 2:1	Monoterapia:Grupa A: satralizumab 120 mg podawany podskórnie Grupa B: placebo
Charakterystyka wyjściowa pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG	Satralizumab (n=41)	Placebo (n=23)
Rozpoznanie, n (%): NMONMOSD	26 (63,4)15 (36,6)	15 (65,2)8 (34,8)
Średni wiek w latach (SD)(Min.-Maks.)	46,0 (12,0)(22-70)	40,1 (11,5)20-56
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), n (%)	1 (2,4)	0
Rozkład płci,n (%) mężczyźni/ n (%)kobiety	10 (24,4) / 31 (75,6)	1 (4,3) / 22 (95,7)

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Zgodna z intencją leczenia (ITT) Podstawowa ocena skuteczności U pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG ryzyko względne występowania potwierdzonego rzutu w badaniu BN40898 było zmniejszone o 79% (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio] HR [95% CI]: 0,21 [0,06–0,75]), a w badaniu BN40900 o 74% (HR [95% CI]: 0,26 [0,11–0,63]) (patrz Ryciny 1 i 2). Po połączeniu danych z badań BN40898 i BN40900 leczenie z użyciem satralizumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z IS prowadziło do 75% redukcji ogólnego ryzyka (HR [95% CI]; 0,25 (0,12–0,50]) u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG. W tygodniu 48. 85,7% pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG, którzy stosowali satralizumab w skojarzeniu z IST lub w monoterapii, oceniono jako wolnych od rzutu w porównaniu do 58,7% w grupie placebo. W tygodniu 96.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

81,4% pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG, którzy stosowali satralizumab w skojarzeniu z IST lub w monoterapii, oceniono jako wolnych od rzutu w porównaniu do 47,2% w grupie placebo. Skuteczność nie była istotna u pacjentów z ujemnym statusem przeciwciał AQP4-IgG. Rycina 1: Badanie BN40898 - czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego rzutu u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG podczas podwójnie zaślepionego okresu badania

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Badanie BN40900 - czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego rzutu u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG podczas podwójnie zaślepionego okresu badania

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie satralizumabem u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG zmniejszyło roczny wskaźnik potwierdzonych rzutów (ARR) o 88% (stosunek częstości [RR]=0,122; 95% CI: 0,027 - 0,546; p=0,0039) w badaniu BN40898 i o 90% (RR=0,096, 95% CI: 0,020 - 0,473; p=0,0086) w badaniu BN40900 w porównaniu z leczeniem placebo. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo potrzeba zastosowania terapii doraźnej (np. kortykosteroidów, dożylnego podania immunoglobulin i (lub) aferezy [w tym plazmaferezy lub wymiany osocza]) była mniejsza u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG leczonych satralizumabem o 61% (iloraz szans [OR]=0,3930; 95% CI: 0,1343 - 1,1502; p=0,0883) w badaniu BN40898 i o 74% (OR = 0,2617; 95% CI: 0,0862 - 0,7943; p=0,0180) w badaniu BN40900. Leczenie satralizumabem u pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG zmniejszyło ryzyko wystąpienia ciężkiego rzutu (definiowanego jako zwiększenie wyniku w skali EDSS o  2 punkty względem wcześniejszej oceny w skali EDSS) o 85% (czas do ciężkiego potwierdzonego rzutu podczas podwójnie zaślepionego okresu badania; HR=0,15; 95% CI: 0,02 - 1,25; p=0,0441) w badaniu BN40898 i o 79% (HR=0,21; 95% CI: 0,05 - 0,91; p=0,0231) w badaniu BN40900 w porównaniu z leczeniem placebo.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe W badaniach BN40898 i BN40900 nie osiągnięto zmiany w zakresie odczuwania bólu lub zmęczenia pomiędzy stanem wyjściowym a 24. tygodniem. Otwarta kontynuacja badania Analizy danych długoterminowych, obejmujące otwartą kontynuację badania (ang. open-label extension , OLE) (na podstawie rzutów leczonych z zastosowaniem terapii doraźnych) wykazały, że odpowiednio 58% i 73% pacjentów z dodatnim statusem przeciwciał AQP4-IgG leczonych satralizumabem pozostawało wolnych od rzutu choroby po 120 tygodniach leczenia, gdy satralizumab był podawany w leczeniu skojarzonym lub w monoterapii. Immunogenność W badaniu fazy III BN40898 (w skojarzeniu z IS) oraz w badaniu fazy III BN40900 (w monoterapii) przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug-antibodies , ADAs) obserwowano w okresie podwójnie zaślepionym u odpowiednio 41% i 71% pacjentów stosujących satralizumab. Zdolność przeciwciał ADA do neutralizacji wiązania satralizumabu nie jest znana.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja na lek była niższa u pacjentów z przeciwciałami ADA, ale nie stwierdzono ich wpływu na bezpieczeństwo. Nie stwierdzono też wyraźnego wpływu na skuteczność ani na farmakodynamiczne markery związania białka docelowego. Leczenie satralizumabem prowadziło do zbliżonej redukcji ryzyka występowania potwierdzonych rzutów u pacjentów uczestniczących w omawianych badaniach fazy III pomimo różnic w wartościach przeciwciał ADA między tymi badaniami. Dzieci i młodzież Do badania BN40898 w podwójnie zaślepionym okresie leczenia włączono 7 pacjentów w wieku młodzieńczym. Średnia wieku wynosiła 15,4 lata, a mediana masy ciała 79,6 kg. Większość pacjentów stanowiły dziewczęta (n  6). Czterech pacjentów było rasy białej, 2 czarnej/Afroamerykanie i 1 azjatyckiej. W trzech przypadkach (42,9%) stwierdzono dodatni status przeciwciał AQP4-IgG w czasie oceny przesiewowej (2 w grupie placebo i 1 w grupie satralizumabu).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas podwójnie zaślepionego okresu badania potwierdzony rzut odnotowano u 1 z 3 pacjentów w grupie placebo i 1 z 4 pacjentów w grupie stosującej satralizumab. Z uwagi na małą liczebność próby nie oszacowano dla tej podgrupy pacjentów współczynnika ryzyka występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego rzutu. Do otwartego okresu tego badania włączono jeszcze dwóch nastoletnich pacjentów. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enspryng w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne satralizumabu opisano zarówno u zdrowych ochotników pochodzenia japońskiego, jak i u zdrowych ochotników rasy kaukaskiej, a także u pacjentów z NMO i NMOSD. Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z NMO i NMOSD stosujących dawkę zalecaną scharakteryzowano za pomocą metod analizy populacyjnej PK w oparciu o dane 154 pacjentów. Profil stężenia satralizumabu w czasie został precyzyjnie określony u pacjentów z NMO lub NMOSD na podstawie modelu dwukompartmentowego w analizie populacyjnej PK, uwzględniając równoległą eliminację liniową i zależną od celu (stała Michaelisa-Mentena) oraz wchłanianie pierwszego rzędu po podaniu podskórnym. Klirens i parametry objętościowe satralizumabu skalowano alometrycznie według masy ciała (na podstawie funkcji mocy ze stałym współczynnikiem mocy wynoszącym 0,75 dla klirensu i 1 dla parametrów objętościowych).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że masa ciała jest istotną współzmienną: klirens i Vc dla pacjentów o masie ciała 123 kg (centyl 97,5 rozkładu masy ciała) zwiększyły się odpowiednio o 71,3% i 105% w porównaniu z pacjentem o masie ciała 60 kg. Stan stacjonarny osiągnięto po okresie podawania dawek nasycających (8 tygodni) z następującymi wartościami dla C min , C max i AUC (średnia (±SD): C min : 19,7 (12,2) mcg/ml, C max : 31,5 (14,9) mcg/ml i AUC: 737 (386) mcg.ml na dobę. Wchłanianie Stała szybkości wchłaniania satralizumabu wynosi 0,0104 /h, co przekłada się 3-dniowy (66 godzin) okres półtrwania w fazie wchłaniania przy stosowaniu zalecanej dawki (patrz punkt 4.2). Biodostępność jest wysoka (85,4%). Dystrybucja Dystrybucja satralizumabu jest dwufazowa. Centralna objętość dystrybucji wynosi 3,46 l, a obwodowa 2,07 l. Klirens międzyprzedziałowy wynosił 14 ml/h. Metabolizm Metabolizm satralizumabu nie był bezpośrednio badany, ponieważ przeciwciała monoklonalne są głównie usuwane na drodze katabolizmu.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens całkowity satralizumabu jest zależny od stężenia. Klirens liniowy (odpowiadający za około połowę całkowitego klirensu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu dawki zalecanej u pacjentów z NMO i NMOSD) oszacowano na 2,50 ml/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 dni (zakres 22-37 dni) na podstawie połączonych danych z 3 badań. Szczególne grupy pacjentów Analizy populacyjne farmakokinetyki u pacjentów dorosłych z NMO i NMOSD wykazały, że wiek, płeć i rasa pacjentów nie miały istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne satralizumabu. Choć masa ciała wpływa na parametry farmakokinetyczne satralizumabu nie zaleca się dostosowania dawek uwzględniając którąkolwiek ze wspomnianych cech demograficznych. Dzieci i młodzież Dane uzyskane w grupie 8 pacjentów w wieku młodzieńczym [13-17 lat] stosujących schemat dawkowania przewidziany dla osób dorosłych wykazały, że populacyjne parametry farmakokinetyczne satralizumabu nie różnią się istotnie od parametrów obserwowanych w grupie pacjentów dorosłych.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę satralizumabu w pacjentów w wieku ≥65 lat, ale w badaniach klinicznych BN40898 i BN40900 uczestniczyli pacjenci w wieku od 65 do 74 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę satralizumabu. Jednak w badaniach klinicznych III fazy uczestniczyli pacjenci z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (klirens kreatyniny ≥50 ml/min i <80 ml/min). Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje na brak wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę satralizumabu, co jest zgodne ze znanymi mechanizmami klirensu satralizumabu. W związku z czym nie wymaga się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę satralizumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi na podstawie typowych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności dawek wielokrotnych oraz toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej. Karcynogenność Nie przeprowadzono badań dotyczących karcynogenności satralizumabu na gryzoniach. W trwających 6 miesięcy badaniach toksyczności przewlekłej na makakach jawajskich nie obserwowano zmian rozrostowych. Genotoksyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania mutagennego satralizumabu. Przeciwciała nie powinny wykazywać działania na DNA Toksyczny wpływ na reprodukcję Leczenie w okresie prenatalnym i ekspozycja postnatalna na satralizumab u ciężarnych małp i ich potomstwa nie wywołało działań niepożądanych u samic oraz nie miało wpływu na rozwój płodu, wynik ciąży oraz przeżycie i rozwój potomstwa, w tym na zdolność uczenia się.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie satralizumabu w mleku było bardzo niskie (<0,9% odpowiadającego mu stężenia w osoczu matki). Płodność Podczas długotrwałego leczenia małp satralizumabem nie stwierdzono wpływu na płodność samic i samców. Zespół uwalniania cytokin Na podstawie badań in vitro z użyciem krwi ludzi ryzyko uwalniania cytokin prozapalnych podczas stosowania satralizumabu uznaje się za niskie pod kątem częstości występowania i wzrostu poziomu cytokin.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Kwas asparaginowy Arginina Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) . Nie zamrażać. Nie stosować strzykawki, jeśli uległa zamrożeniu. Strzykawkę należy zawsze przechowywać w suchym miejscu. Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Jeśli produkt nie jest otwarty i jest przechowywany w opakowaniu zewnętrznym, strzykawka może być wyjęta z lodówki i pozostawiona w temperaturze poniżej 30ºC na okres do 8 dni. Po okresie przechowywania w temperaturze pokojowej produktu nie należy z powrotem wkładać do lodówki, ale należy go zużyć lub wyrzucić. 6.5.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml roztworu w ampułko-strzykawce (polimerowej) z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej, wyposażonej w polipropylenową, sztywną osłonę igły z gumy chlorobutylowej i zamkniętej tłokiem zakończonym korkiem z gumy chlorobutylowej. Ampułko-strzykawka zawiera etykietę i składa się z automatycznej osłony igły, tłoku strzykawki i poszerzonego kołnierza strzykawki (EFF). Wielkości opakowań: opakowanie zawierające 1 ampułko-strzykawkę oraz opakowanie zbiorcze zawierające 3 (3 opakowania po 1) ampułko-strzykawki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Po wyjęciu opakowania z lodówki należy otworzyć zamknięte fabrycznie pudełko i ostrożnie wyjąć ampułko-strzykawkę, trzymając za korpus strzykawki. Ważne jest, aby przed przystąpieniem do procedury podania produktu poczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową.

CHPL leku Enspryng, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu leczniczego, gdy płyn jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki, bądź gdy jakakolwiek część ampułko-strzykawki wydaje się być uszkodzona. Produkt należy wstrzyknąć zaraz po zdjęciu nasadki igły i nie później niż po 5 minutach w celu zapobiegnięcia wysychaniu produktu leczniczego i zablokowaniu igły. W przypadku, gdy ampułko- strzykawka nie zostanie użyta w ciągu 5 minut od zdjęcia nasadki, produkt należy wyrzucić umieszczając go w pojemniku odpornym na przekłucie, i zastosować nową ampułko-strzykawkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uplizna 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg inebilizumabu w 10 ml, co daje stężenie 10 mg/ml. Końcowe stężenie po rozcieńczeniu wynosi 1,0 mg/ml. Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinowanego DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 16,1 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór. Wartość pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność około 280 mOsm/kg.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uplizna jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z chorobami ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD, ang. neuromyelitis optica spectrum disorders ), którzy są seropozytywni wobec przeciwciał przeciw akwaporynie 4 w klasie immunoglobulin G (AQP4-IgG) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu NMOSD, z dostępem do odpowiedniego zaplecza medycznego wspomagającego postępowanie kliniczne w razie ewentualnego wystąpienia ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje związane z infuzją. Pacjenta należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.4). Badania i oceny przed podaniem pierwszej dawki inebilizumabu Przed rozpoczęciem leczenia należy:  wykonać ilościowe oznaczenie stężenia immunoglobulin w surowicy, oznaczenie liczby limfocytów B oraz pełną morfologię krwi z rozmazem (patrz punkty 4.3 i 4.4)  wykonać badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkty 4.3 i 4.4)  wykonać badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wdrożyć odpowiednie leczenie przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem (patrz punkt 4.4)  przeprowadzić ocenę w kierunku czynnej gruźlicy oraz wykonać badanie w kierunku utajonego zakażenia (patrz punkty 4.3 i 4.4) W przypadku żywych szczepionek lub żywych szczepionek atenuowanych wszystkie immunizacje należy wykonać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania inebilizumabu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W razie podejrzenia, że przyczyną zmniejszenia skuteczności jest immunogenność, w ocenie wpływu klinicznego lekarz powinien kierować się liczbą limfocytów B jako bezpośrednią jego miarą (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Dawki początkowe Zalecana dawka nasycająca to 300 mg (3 fiolki po 100 mg) podawane w infuzji dożylnej, a następnie, dwa tygodnie później, kolejne 300 mg podawane w infuzji dożylnej. Dawki podtrzymujące Zalecana dawka podtrzymująca to 300 mg podawane w infuzji dożylnej co 6 miesięcy. Inebilizumab jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Opóźnienie podania lub pominięcie dawki W razie pominięcia infuzji inebilizumabu należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie opóźniać jej podania do czasu kolejnej planowanej dawki. Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z infuzją Ocena pod kątem zakażenia Przed każdą infuzją inebilizumabu należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występuje klinicznie istotne zakażenie.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku zakażenia należy odłożyć infuzję inebilizumabu do momentu ustąpienia infekcji. Wymagana premedykacja Na około 30 minut przed każdą infuzją inebilizumabu należy zastosować premedykację kortykosteroidem (np. metylprednizolonem w dawce 80–125 mg dożylnie lub równoważnej), a na około 30–60 minut przed każdą infuzją inebilizumabu podać antyhistaminę (np. difenhydraminę w dawce 25–50 mg doustnie lub równoważnej) oraz lek przeciwgorączkowy (np. paracetamol w dawce 500–650 mg doustnie lub równoważnej) (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Inebilizumab podano 6 pacjentom w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w badaniach klinicznych. Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania inebilizumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani wątroby.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jednakże dostosowywanie dawki w zależności od czynności tych narządów nie jest uzasadnione, ponieważ usuwanie przez nerki lub wątrobę nie stanowi głównej drogi wydalania przeciwciał monoklonalnych w klasie immunoglobulin (Ig) G (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inebilizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne. Fiolek nie należy wstrząsać. Fiolki należy przechowywać w pozycji pionowej. Przygotowany roztwór należy podawać dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej, ze zwiększającą się szybkością infuzji do momentu jej zakończenia (przez około 90 minut), przez linię dożylną zawierającą jałowy wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrona wiążący niskocząsteczkowe białka, zgodnie z harmonogramem przedstawionym w tabeli 1. Tabela 1. Zalecana szybkość infuzji produktu po rozcieńczeniu w worku do infuzji dożylnych o objętości 250 ml

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Czas od rozpoczęcia infuzji (minuty)	Szybkość infuzji (ml/h)
0–30	42
31–60	125
61 do zakończenia infuzji	333

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Instrukcja rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie aktywne zakażenie, w tym aktywne przewlekłe zakażenie, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B  Aktywna lub nieleczona utajona gruźlica  Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) w wywiadzie  Ciężki niedobór odporności  Aktywna choroba nowotworowa

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości Inebilizumab może wywoływać reakcje związane z infuzją oraz reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować ból głowy, nudności, senność, duszność, gorączkę, ból mięśni, wysypkę lub inne objawy. Reakcje związane z infuzją występowały najczęściej w trakcie pierwszej infuzji, ale były także obserwowane podczas kolejnych infuzji. W badaniach klinicznych inebilizumabu występowały ciężkie reakcje związane z infuzją, chociaż rzadko (patrz punkt 4.8). Przed infuzją Należy zastosować premedykację kortykosteroidem (np. metylprednizolonem w dawce 80–125 mg dożylnie lub równoważnej), antyhistaminą (np. difenhydraminą w dawce 25–50 mg doustnie lub równoważnej) i lekiem przeciwgorączkowym (np.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

paracetamolem w dawce 500–650 mg doustnie lub równoważnej) (patrz punkt 4.2). W ramach badania głównego na początku leczenia inebilizumabem zastosowano 2-tygodniowy cykl leczenia doustnymi kortykosteroidami (plus okres 1 tygodnia obejmujący zmniejszanie dawki) (patrz 5.1). Podczas infuzji Pacjenta należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją. Zalecenia dotyczące postępowania w razie ich wystąpienia zależą od rodzaju reakcji i ich stopnia nasilenia. W przypadku zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją należy natychmiast całkowicie zaprzestać leczenia i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające. W przypadku niezbyt ciężkich reakcji związanych z infuzją postępowanie może obejmować tymczasowe przerwanie infuzji, zmniejszenie szybkości infuzji i (lub) zastosowanie leczenia objawowego. Po infuzji Pacjenta należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Inebilizumab powoduje zmniejszenie liczby limfocytów oraz obniżenie stężenia Ig we krwi obwodowej, zgodne z mechanizmem działania powodującym deplecję limfocytów B. Zgłaszano także przypadki zmniejszenia liczby neutrofilii. W związku z tym inebilizumab może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem należy uzyskać wyniki ostatniego badania (tj. wykonanego w ciągu ostatnich 6 miesięcy) morfologii krwi z rozmazem oraz oznaczania stężenia immunoglobulin. Zaleca się także okresowe wykonywanie badania morfologii krwi z rozmazem oraz oznaczanie stężenia immunoglobulin w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu do czasu odtworzenia się (replecji) limfocytów B. Przed każdą infuzją inebilizumabu należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występuje klinicznie istotne zakażenie. W razie zakażenia należy odłożyć infuzję inebilizumabu do momentu jego ustąpienia.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. W razie wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia oportunistycznego lub nawracających zakażeń przy stężeniach Ig wskazujących na niedobór odporności należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Zakażenia najczęściej zgłaszane przez leczonych inebilizumabem pacjentów z NMOSD podczas kontrolowanego badania z randomizacją (RCP, ang. randomised controlled period ) oraz badania otwartego (OLP, ang. open-label period ) obejmowały: zakażenie dróg moczowych (26,2%), zapalenie nosogardzieli (20,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15,6%), grypę (8,9%) oraz zapalenie oskrzeli (6,7%). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Przypadki reaktywacji HBV obserwowano podczas stosowania innych przeciwciał powodujących deplecję limfocytów B. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV zostali wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych inebilizumabu.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem wszystkich pacjentów należy poddać badaniu przesiewowemu w kierunku HBV. Inebilizumabu nie należy podawać pacjentom z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy uzyskali dodatni wynik badania na obecność powierzchniowego anytgenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Pacjenci będący przewlekłymi nosicielami wirusa HBV [HBsAg+] powinni skonsultować się z hepatologiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 4.3). Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu C Pacjenci zakażeni HCV zostali wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych inebilizumabu. Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem wymagane jest wykonanie badania przesiewowego w kierunku HCV w celu wykrycia obecności wirusa i rozpoczęcia leczenia HCV.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej gruźlicy oraz badaniu w kierunku utajonej gruźlicy. Pacjenci z aktywną gruźlicą lub dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy, którzy nie byli wcześniej poddawani odpowiedniemu leczeniu, przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem powinni skonsultować się ze specjalistami chorób zakaźnych. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) PML to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zazwyczaj występuje u pacjentów z niedoborem odporności i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. U pacjentów leczonych innymi przeciwciałami powodującymi deplecję limfocytów B obserwowano przypadki zakażenia JCV powodującego PML. W badaniach klinicznych inebilizumabu jeden uczestnik zmarł po wystąpieniu nowych zmian w mózgu, w przypadku których nie można było ustalić jednoznacznego rozpoznania.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W diagnostyce różnicowej brano jednak pod uwagę atypowy rzut NMOSD, PML lub ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia. Lekarze powinni zwracać baczną uwagę na objawy kliniczne lub zmiany wykryte w badaniu obrazowym metodą rezonansu magnetycznego (MRI), mogące sugerować PML. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe. Typowe objawy przypisywane PML są zróżnicowane, narastają w ciągu kilku dni do kilku tygodni i obejmują postępujące osłabienie siły mięśniowej po jednej stronie ciała lub niezborność kończyn, zaburzenia wzroku oraz zaburzenia myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości. Po wystąpieniu pierwszego objawu przedmiotowego lub podmiotowego sugerującego PML należy wstrzymać leczenie inebilizumabem do momentu wykluczenia PML.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przeprowadzenie dalszej oceny obejmującej konsultację z neurologiem, badanie MRI, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC, jak również powtórzenie badań neurologicznych. W przypadku potwierdzenia PML należy zaprzestać stosowania inebilizumabu. Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku (parz punkt 4.8). Choć niektóre przypadki miały nasilenie 3. stopnia, większość przypadków było o nasileniu 1. lub 2. stopnia. Przypadki neutropenii o późnym początku zgłaszano po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniej infuzji inebilizumabu. U pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe oraz podmiotowe zakażenia, zaleca się oznaczenie neutrofilii we krwi. Leczenie pacjentów z ciężkim niedoborem odporności Nie wolno podawać inebilizumabu pacjentom z ciężkim niedoborem odporności do czasu jego ustąpienia (patrz punkt 4.3). Nie badano stosowania inebilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosując go w skojarzeniu z inną terapią immunosupresyjną, należy rozważyć możliwość wzmożenia działania immunosupresyjnego. Nie prowadzono badań u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, w tym z zakażeniem HIV lub po splenektomii. Szczepionki Wszystkie immunizacje należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania inebilizumabu. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami lub żywymi szczepionkami atenuowanymi po leczeniu inebilizumabem i nie zaleca się szczepień żywymi szczepionkami ani żywymi szczepionkami atenuowanymi w trakcie leczenia oraz do czasu odtworzenia się (replecji) limfocytów B. Niemowlętom, których matki przyjmowały inebilizumab w okresie ciąży, nie należy podawać żywych szczepionek ani żywych szczepionek atenuowanych przed potwierdzeniem u niemowlęcia powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Deplecja limfocytów B u tych narażonych niemowląt może zwiększyć ryzyko związane z przyjęciem żywych szczepionek lub żywych szczepionek atenuowanych. Szczepionki inaktywowane, jak wskazano, można podawać przed powrotem liczby limfocytów B i stężenia Ig do wartości prawidłowych po deplecji, lecz należy rozważyć konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby ocenić, czy nastąpiła ochronna odpowiedź immunologiczna. Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B po podaniu inebilizumabu jest nieznany. Spadek liczby limfocytów B poniżej granicy normy utrzymywał się przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu u 94% pacjentów Ciąża Dla zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania inebilizumabu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentki, że jeśli są w ciąży lub planują zajść w ciążę w trakcie stosowania inebilizumabu, powinny poinformować o tym swojego lekarza. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody o współczynniku zawodności poniżej 1%) w trakcie stosowania produktu Uplizna oraz przez 6 miesięcy po podaniu jego ostatniej dawki. Nowotwory złośliwe Stosowanie immodulacyjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych. Na podstawie ograniczonego doświadczenia związanego ze stosowaniem inebilizumabu w leczeniu NMOSD (patrz punkt 4.8) nie wydaje się, aby obecne dane sugerowały istnienie zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych. Nie można jednak wykluczyć ryzyka powstania nowotworów litych. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 48,3 mg sodu na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Główną drogą eliminacji przeciwciał terapeutycznych jest układ siateczkowo-śródbłonkowy. Enzymy cytochromu P450, pompy efluksowe oraz mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w klirensie przeciwciał terapeutycznych.W związku z tym ewentualne ryzyko interakcji farmakokinetycznych między inebilizumabem z innymi produktami leczniczymi jest małe. Szczepionki Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami ani żywymi szczepionkami atenuowanymi po leczeniu inebilizumabem. Odpowiedź na szczepionkę podaną w czasie trwania deplecji limfocytów B może być upośledzona. Zaleca się, aby pacjenci poddali się immunizacji przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem (patrz punkt 4.4). Leki immunosupresyjne Inebilizumab został przebadany i w rekomendowanym wskazaniu przeznaczony jest do stosowania w monoterapii.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inebilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W ramach badania głównego wszyscy uczestnicy zostali poddani 2-tygodniowemu cyklowi leczenia doustnymi kortykosteroidami (plus okres 1 tygodnia obejmujący zmniejszanie dawki) po pierwszym podaniu inebilizumabu. Jednoczesne stosowanie inebilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, może zwiększyć ryzyko zakażeń. Działanie inebilizumabu na limfocyty B oraz immunoglobuliny może utrzymywać się przez 6 miesięcy lub dłużej po jego podaniu. Rozpoczynając leczenie inebilizumabem po leczeniu innymi lekami immunosupresyjnymi o przedłużonym działaniu na układ odpornościowy lub rozpoczynając inne terapie immunosupresyjne o przedłużonym działaniu na układ odpornościowy po leczeniu inebilizumabem, należy wziąć pod uwagę czas trwania oraz sposób działania tych produktów leczniczych ze względu na potencjalne addytywne działanie immunosupresyjne (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody o współczynniku zawodności poniżej 1%) w trakcie leczenia produktem Uplizna oraz przez 6 miesięcy po podaniu jego ostatniej dawki. Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania inebilizumabu u kobiet w ciąży. Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, a wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez łożysko. Zgłaszano przypadki przemijającej deplecji limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt, których matki przyjmowały w okresie ciąży przeciwciała powodujące deplecję limfocytów B. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej, wykazały jednak deplecję limfocytów B w wątrobie płodowej u potomstwa (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy unikać leczenia inebilizumabem w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji w okresie ciąży można oczekiwać deplecji limfocytów B u noworodków w związku z farmakologicznymi właściwościami produktu oraz obserwacjami pochodzącymi z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt narażonych in utero na inebilizumab, jak również wpływ deplecji limfocytów B na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność szczepionek nie są znane (patrz punkty 4.4 i 5.1). W związku z tym noworodki powinny być monitorowane pod kątem deplecji limfocytów B, a szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy, takie jak szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), powinny być odroczone do czasu powrotu liczby limfocytów B u niemowlęcia do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie badano stosowania inebilizumabu u kobiet w okresie laktacji.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy inebilizumab przenika do mleka ludzkiego. U ludzi przeciwciała IgG przenikają do mleka przez pierwsze kilka dni po urodzeniu, a ich stężenie wkrótce ulega zmniejszeniu. W efekcie, w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Po tym czasie produkt Uplizna może być stosowany w trakcie karmienia piersią, gdy wymaga tego stan kliniczny. Jednakże, jeśli pacjentka była leczona produktem Uplizna do ostatnich miesięcy ciąży, karmienie piersią można rozpocząć zaraz po urodzeniu. Płodność Dostępne są ograniczone dane dotyczące wpływu inebilizumabu na płodność u ludzi, jednak badania na zwierzętach wykazały zmniejszoną płodność. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nieklinicznych nie jest znane (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aktywność farmakologiczna inebilizumabu oraz zgłoszone do tej pory jego działania niepożądane sugerują, że inebilizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane najczęściej zgłaszane przez pacjentów leczonych inebilizumabem zarówno podczas RCP, jak i podczas OLP obejmowały zakażenie dróg moczowych (26,2%), zapalenie nosogardzieli (20,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15,6), ból stawów (17,3%) oraz ból pleców (13,8%). Ciężkie działania niepożądane najczęściej zgłaszane przez pacjentów leczonych inebilizumabem zarówno podczas RCP, jak i OLP obejmowały zakażenia (11,1%) [w tym zakażenia dróg moczowych (4,0%)] zapalenie płuc (1,8%)] oraz NMOSD (1,8%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych dotyczących stosowania inebilizumabu w leczeniu NMOSD wymieniono w tabeli 2 według następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 to < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych,zapalenie nosogardzieli, grypaZapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec,zapalenie zatokPosocznica, ropień podskórny,zapalenie oskrzelików	Bardzo częstoCzęstoNiezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia, neutropenia, późna neutropenia,	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból pleców,	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie stężenia immunoglobulin	Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z infuzją	Bardzo często

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją Inebilizumab może wywoływać reakcje związane z infuzją, w tym ból głowy, nudności, senność, duszność, gorączkę, ból mięśni, wysypkę lub inne objawy. Wszyscy pacjenci otrzymali premedykację. Reakcje związane z infuzją zaobserwowano u 9,2% pacjentów z NMOSD podczas pierwszego cyklu leczenia inebilizumabem w porównaniu z 10,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Reakcje związane z infuzją występowały najczęściej podczas pierwszej infuzji, ale były także obserwowane podczas kolejnych infuzji. Większość ze zgłoszonych reakcji związanych z infuzją u pacjentów leczonych inebilizumabem miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Zakażenia 74,7% pacjentów z NMOSD leczonych inebilizumabem zgłosiło wystąpienie zakażenia podczas RCP oraz OLP.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane zakażenia obejmowały zakażenie dróg moczowych (26,2%), zapalenie nosogardzieli (20,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15,6%), grypę (8,9%) oraz zapalenie oskrzeli (6,7%). Ciężkie zakażenia zgłoszone przez więcej niż jednego pacjenta leczonego inebilizumabem obejmowały zakażenie dróg moczowych (4,0%) i zapalenie płuc (1,8%). Postępowanie w razie wystąpienia zakażenia, patrz punkt 4.4. Oportunistyczne i ciężkie zakażenia Podczas RCP nie wystąpiły żadne zakażenia oportunistyczne w żadnej grupie leczenia, a u jednego pacjenta leczonego inebilizumabem wystąpiło pojedyncze zakaźne działanie niepożądane o nasileniu 4. stopnia (atypowe zapalenie płuc). Podczas OLP u 2 pacjentów leczonych inebilizumabem (0,9%) wystąpiło zakażenie oportunistyczne (niepotwierdzone u jednego z pacjentów) oraz u 3 pacjentów leczonych inebilizumabem (1,4%) wystąpiło zakaźne działanie niepożądane o nasileniu 4. stopnia. Postępowanie w razie wystąpienia zakażenia, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia immunoglobulin Zgodnie z mechanizmem działania produktu leczniczego w trakcie stosowania inebilizumabu średnie stężenia immunoglobulin uległy zmniejszeniu. Pod koniec RCP trwającego 6,5 miesiąca odsetek pacjentów ze stężeniami poniżej dolnej granicy normy wynosił: IgA 9,8% w grupie przyjmującej inebilizumab i 3,1% w grupie przyjmującej placebo; IgE: 10,6% w grupie przyjmującej inebilizumab i 12,5% w grupie przyjmującej placebo; IgG: 3,8% w grupie przyjmującej inebilizumab i 9,4% w grupie przyjmującej placebo oraz IgM: 29,3% w grupie przyjmującej inebilizumab i 15,6% w grupie przyjmującej placebo. Zgłoszono jeden przypadek działania niepożądanego, którym było zmniejszenie stężenia IgG (2. stopnia nasilenia, podczas OLP). Odsetek pacjentów leczonych inebilizumabem ze stężeniem IgG poniżej dolnej granicy normy po 1. roku wynosił 7,4%, a po 2. roku – 9,9%.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Przy medianie czasu narażenia wynoszącej 3,2 roku częstość występowania umiarkowanego zmniejszenia stężenia IgG (od 300 do < 500 mg/dl) wynosiła 14,2%, a częstość występowania znacznego zmniejszenia stężenia IgG (< 300 mg/dl) wynosiła 3,6%. Zmniejszenie liczby neutrofilii Po 6,5 miesiącach leczenia stwierdzono liczbę neutrofilii wynoszącą 1,0-1,5 x10 9 /l (2. stopień nasilenia) u 7,5% pacjentów leczonych inebilizumabem wobec 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Przypadki liczby neutrofilii wynoszącej 0,5-1,0 x10 9 /l (3. stopień nasilenia) zaobserwowano u 1,7% pacjentów leczonych inebilizumabem w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących placebo. Neutropenia była zwykle przejściowa i nie wiązała się z ciężkimi zakażeniami. Zmniejszenie liczby limfocytów Po 6,5 miesiącach leczenia obserwowano przypadki zmniejszenia liczby limfocytów, częściej u pacjentów leczonych inebilizumabem niż u pacjentów otrzymujących placebo: liczbę limfocytów wynoszącą 500-< 800/mm 3 (2.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

stopień nasilenia) zaobserwowano u 21,4% pacjentów leczonych inebilizumabem wobec 12,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Liczbę limfocytów wynoszącą 200-< 500/mm 3 (3. stopień nasilenia) stwierdzono u 2,9% pacjentów leczonych inebilizumabem wobec 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje te są zgodne z mechanizmem działania powodującym deplecję limfocytów B, ponieważ limfocyty B stanowią podzbiór populacji limfocytów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najwyższa dawka inebilizumabu, której stosowanie badano u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną, wynosiła 1200 mg, podawane w dwóch infuzjach dożylnych po 600 mg z dwutygodniowym odstępem. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych w głównym badaniu klinicznym inebilizumabu. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania; infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjenta obserwować pod kątem reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA47 Mechanizm działania Inebilizumab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się swoiście z CD19, powierzchniowym antygenem komórkowym obecnym na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B, w tym plazmoblastach i niektórych plazmocytach. Po związaniu z limfocytami B na powierzchni komórek inebilizumab wspiera cytolizę komórkową zależną od przeciwciał (ADCC, ang. antibody-dependent cellular cytolysis ) oraz fagocytozę zależną od przeciwciał (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis ). Uważa się, że limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie NMOSD. Dokładny mechanizm, za pomocą którego inebilizumab wywiera terapeutyczne działanie w przypadku NMOSD, nie jest znany, jednak przypuszczalnie polega on na deplecji limfocytów B i może obejmować hamowanie wydzielania przeciwciał, prezentacjię antygenu, interakcjię między limfocytami B i T oraz wytwarzanie mediatorów zapalnych.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Oceny farmakodynamiki inebilizumabu dokonano za pomocą oznaczenia limfocytów B CD20+, ponieważ inebilizumab może zakłócać oznaczenie limfocytów B CD19+. Leczenie inebilizumabem powoduje zmniejszenie liczby limfocytów B CD20+ we krwi w ciągu 8 dni po infuzji. W badaniu klinicznym obejmującym 174 pacjentów liczba limfocytów B CD20+ uległa zmniejszeniu do poziomu poniżej dolnej granicy normy w ciągu 4 tygodni u 100% pacjentów leczonych inebilizumabem i utrzymała się poniżej dolnej granicy normy u 94% pacjentów przez 28 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B po podaniu inebilizumabu jest nieznany. W badaniu głównym u pacjentów z NMOSD częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. anti-drug antibodies ) wynosiła 14,7% pod koniec OLP (OLP, ang.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

open-label period) całkowita częstość występowania ADA w trakcie leczenia wynosiła 7,1% (16 z 225), a liczba punktów czasowych z obecnością ADA oraz ich miano zmniejszały się w miarę trwania leczenia inebilizumabem. Obecność ADA nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry PK i PD (limfocyty B) ani na profil długoterminowego bezpieczeństwa. Status ADA nie miał wyraźnego wpływu na wynik w odniesieniu do skuteczności, jednak nie można tego w pełni ocenić ze względu na małą częstość występowania ADA w związku z leczeniem inebilizumabem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność inebilizumabu w leczeniu NMOSD badano w randomizowanym (w stosunku 3:1) badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z NMOSD, seropozytywnych lub seronegatywnych wobec AQP4-IgG.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden ostry rzut NMOSD w poprzednim roku lub co najmniej dwa rzuty w ciągu poprzednich 2 lat, które wymagały zastosowania terapii ratunkowej (np. steroidy, wymiana osocza, dożylne immunoglobuliny), i którzy uzyskali wynik w rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS, ang. Expanded Disability Severity Scale ) wynoszący ≤ 7,5 (pacjenci z wynikiem 8,0 kwalifikowali się, jeśli byli w stanie uczestniczyć w badaniu).Pacjenci byli wyłączeni z udziału, jeśli wcześniej stosowali terapie immunosupresyjne w przedziale czasowym określonym dla każdej takiej terapii. Podstawowe terapie immunosupresyjne w celu zapobiegania wystąpieniu rzutu NMOSD były niedozwolone. Na początku leczenia inebilizumabem w ramach badania głównego zastosowano 2-tygodniowy cykl leczenia doustnymi kortykosteroidami (plus okres 1 tygodnia obejmujący zmniejszanie dawki).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni inebilizumabem w dawce 300 mg podawanej w infuzjach dożylnych w dniu 1. i w dniu 15. lub otrzymywali odpowiadające mu placebo, po czym następowała obserwacja przez okres do 197 dni lub do momentu wystąpienia orzeczonego rzutu, co określano jako okres kontrolowanego badania z randomizacją (RCP). Wszystkie potencjalne rzuty oceniła zaślepiona, niezależna komisja orzekająca (AC, ang. Adjudication Committee ), która decydowała, czy dany rzut spełniał kryteria określone w protokole. W kryteriach rzutów mieściły się rzuty we wszystkich domenach, których dotyczy NMOSD (zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia kręgowego, mózg i pnia mózgu), i obejmowały kryteria oparte wyłącznie na znaczących objawach klinicznych, jak również kryteria wzmagające znaczenie mniej istotnych obserwacji klinicznych przy użyciu MRI (patrz tabela 3). Tabela 3. Przegląd określonych w protokole kryteriów dla rzutu NMOSD

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Domena	Typowe objawy	Wyłącznie obserwacje kliniczne	Obserwacje kliniczne i wyniki badań radiologicznych
Nerw wzrokowy	Niewyraźne widzenie Utrata wzrokuBól oka	8 kryteriów bazujących na zmianach ostrości widzenia lub względnym dośrodkowym defekcie źrenicznym (RAPD, ang. relative afferentpupillary defect)	3 kryteria bazujące na zmianach ostrości widzenia lub RAPD oraz odnośne wyniki badania MRI nerwu wzrokowego
Rdzeń kręgowy	Ból głęboki lub korzeniowy Parestezje kończyn Osłabienie Zaburzenia czynności zwieraczyObjaw Lhermitte’a (niejeśli występuje w odosobnieniu)	2 kryteria w oparciu o zmiany w wynikach oceny czynnościowej układu piramidowego, pęcherza/jelit lub integracji sensorycznej	2 kryteria w oparciu o zmiany w wynikach oceny czynnościowej układu piramidowego, pęcherza/jelit lub integracji sensorycznej ORAZ odnośne wyniki badania MRI rdzenia kręgowego

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Domena	Typowe objawy	Wyłącznie obserwacje kliniczne	Obserwacje kliniczne i wyniki badań radiologicznych
Pień mózgu	Nudności Uporczywe wymioty Uporczywa czkawka Inne przedmiotoweobjawy neurologiczne (np. podwójne widzenie, dyzartria, dysfagia, zawroty głowy, porażenie nerwu okoruchowego, osłabienie, oczopląs, inne zaburzenia nerwówczaszkowych)	Brak	2 kryteria w oparciu o objawy lub zmiany w wynikach oceny czynnościowej pnia mózgu/móżdżku ORAZ odnośne wyniki badania MRI pnia mózgu
Mózg	Encefalopatia Zaburzenia czynności podwzgórza	Brak	1 kryterium w oparciu o zmiany w wynikach oceny czynnościowej mózgu/integracji sensorycznej/układu piramidowego ORAZ odnośnewyniki badania MRI mózgu

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których na podstawie oceny AC w RCP wystąpił rzut lub u których nie wystąpił rzut przed odbyciem wizyty w dniu 197., zakończyli RCP i mieli możliwość wzięcia udziału w OLP oraz rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia inebilizumabem . Łącznie włączono 230 pacjentów: 213 pacjentów było seropozytywnych, a 17 pacjentów było seronegatywnych wobec AQP4-IgG; 174 pacjentów leczono inebilizumabem , a 56 pacjentów otrzymywało placebo w okresie RCP badania. Spośród 213 pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG 161 pacjentów leczono inebilizumabem , a 52 pacjentów otrzymywało placebo w okresie RCP badania. Przedstawiono wyniki wyjściowe oraz dotyczące skuteczności dla pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG. Wyjściowa charakterystyka demograficzna oraz charakterystyka choroby były zrównoważone w 2 grupach leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów z NMOSD, seropozytywnych wobec AQP4-IgG

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Placebo N = 52	Inebilizumab N = 161	Ogółem N = 213
Wiek (lata): średnia [odchylenie standardowe (SD)]	42,4 (14,3)	43,2 (11,6)	43,0 (12,3)
Wiek ≥65 lat, n (%)	4 (7,7)	6 (3,7)	10 (4,7)
Płeć: Mężczyźni, n (%)	3 (5,8)	10 (6,2)	13 (6,1)
Płeć: Kobiety, n (%)	49 (94,2)	151 (93,8)	200 (93,9)
Rozszerzona skala oceny stanu niepełnosprawności (EDSS): średnia (SD)	4,35 (1,63)	3,81 (1,77)	3,94 (1,75)
Czas trwania choroby (lata): średnia (SD)	2,92 (3,54)	2,49 (3,39)	2,59 (3,42)
Liczba uprzednich nawrotów: ≥ 2, n (%)	39 (75,0)	137 (85,1)	176 (82,6)
Odsetek nawrotów w ujęciu rocznym: średnia (SD)	1,456 (1,360)	1,682 (1,490)	1,627 (1,459)

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W razie potrzeby rozpoczynano stosowanie terapii ratunkowej rzutu NMOSD. Wszyscy pacjenci otrzymali premedykację przed podaniem badanego produktu, aby ograniczyć ryzyko reakcji związanych z infuzją. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas (dni) od dnia 1. do początku potwierdzonego przez AC rzutu NMOSD w dniu 197. lub wcześniej. Do dodatkowych kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: pogorszenie wyniku w skali EDSS od punktu wyjściowego do ostatniej wizyty podczas RCP, zmiana w obocznym wyniku testu wrażliwości na kontrast na podstawie tablicy z optotypami C-Landolta (ang. Landolt C Broken Rings Chart ) od punktu wyjściowego do ostatniej wizyty podczas RCP, skumulowana łączna liczba aktywnych zmian w badaniu MRI (nowe zmiany wykazujące wzmocnienie po podaniu gadolinowego środka kontrastowego lub nowe/powiększające się zmiany w obrazach T2) podczas RCP oraz liczba pobytów w szpitalu związanych z NMOSD.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uznawano, że u pacjenta występuje pogorszenie wyniku EDSS, jeśli spełnione było jedno z następujących kryteriów: (1) pogorszenie wyniku EDSS o 2 lub więcej punktów w przypadku pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 0; (2) pogorszenie wyniku EDSS o 1 lub więcej punktów w przypadku pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym od 1 do 5; (3) pogorszenie wyniku EDSS o 0,5 punktu lub więcej w przypadku pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub powyżej. Mimo iż w OLP nie było komparatora, określono odsetek rzutów w ujęciu rocznym zarówno w odniesieniu do leczenia randomizowanego, jak i leczenia prowadzonego w warunkach otwartej próby. Tabela 5 i rysunek 1 przedstawiają wyniki odnoszące się do pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG. W tym badaniu leczenie inebilizumabem spowodowało statystycznie istotne ograniczenie ryzyka rzutu NMOSD potwierdzonego przez AC w porównaniu z placebo (hazard względny: 0,227, p < 0,0001; 77,3% zmniejszenie ryzyka rzutu NMOSD potwierdzonego przez AC) u pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano korzyści z leczenia u pacjentów seronegatywnych wobec AQP4-IgG. W grupie leczonej inebilizumabem odsetek pacjentów z pogorszeniem wyniku w skali EDDS był znacznie mniejszy niż w grupie otrzymującej placebo (14,9% w porównaniu z 34,6% pacjentów). Grupy nie różniły się pod względem obuocznego wyniku testu wrażliwości na kontrast. Średnia skumulowana łączna liczba aktywnych zmian w badaniu MRI (1,7 w porównaniu z 2,3) oraz średnia skumulowana liczba hospitalizacji związanych z NMOSD (1,0 w porównaniu z 1,4) były mniejsze w grupie leczonej inebilizumabem. Tabela 5. Wyniki skuteczności uzyskane w głównym badaniu pacjentów z NMOSD, seropozytywnych wobec AQP4-IgG

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczenia
Placebo N = 52	Inebilizumab N = 161
Czas do potwierdzonego przez komisję orzekającą rzutu (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności)
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpił rzut	22 (42,3%)	18 (11,2%)
Hazard względny (95% CI)a	0,227 (0,1214; 0,4232)
wartość pa	< 0,0001

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Metoda regresji Coxa, z grupą otrzymującą placebo jako grupą odniesienia. Rysunek 1. Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do wystąpienia potwierdzonego przez AC rzutu NMOSD podczas RCP u pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 Prawdopodobieństwo niewystąpienia rzutu 0,8 0,6 (Inebilizumab) u 87,6% uczestników nie wystąpił rzut (dzień 197.) 0,4 0,2 0,0 + Odcięte 77,3% zmiejszenie ryzyka potwierdzonego przez AC rzutu NMOSD podczas RCP; hazard względny (95% CI): 0,227 (0,121–0,423); p < 0,0001. (Placebo) u 56,6% uczestników nie wystąpił rzut (dzień 197.)

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1	29	57	85	113	141	169	197
Liczba pacjentów narażonych na ryzyko		Czas do wystąpienia rzutu (dni)
Inebilizumab 161 157	146	135 129	127	122	88
Placebo 52 49	44	38 37	29	27	16

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC = komisja orzekająca; AQP4-IgG = przeciwciała przeciw akwaporynie 4 w klasie immunoglobulin G; CI = przedział ufności; NMOSD = choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego; RCP = okres kontrolowanego badania z randomizacją W ramach drugorzędowego punktu końcowego dokonano analizy w celu określenia odsetka potwierdzonych przez AC rzutów NMOSD w ujęciu rocznym, które wystąpiły podczas RCP i OLP u pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG, leczonych inebilizumabem . Odsetek ten wynosił 0,09. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań inebilizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Inebilizumab jest podawany w infuzji dożylnej. Dystrybucja Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej szacunkowa typowa centralna i obwodowa objętość dystrybucji inebilizumabu wynosiła, odpowiednio, 2,95 l i 2,57 l. Metabolizm Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które jest rozkładane przez enzymy proteolityczne rozpowszechnione w organizmie. Eliminacja U dorosłych pacjentów z NMOSD okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 18 dni. Określony w populacyjnej analizie farmakologicznej szacowany ogólnoustrojowy klirens inebilizumabu drogą eliminacji pierwszego rzędu wynosił 0,19 l/dobę. Przy niskim poziomie narażenia farmakokinetycznego inebilizumab podlegał prawdopodobnie klirensowi zależnemu od receptora (CD19), który zmniejszał się z czasem, przypuszczalnie na skutek deplecji limfocytów B spowodowanej leczeniem inebilizumabem.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie badano stosowania inebilizumabu u młodzieży ani dzieci. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakologicznej wiek nie miał wpływu na klirens inebilizumabu. Płeć, rasa Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć i rasa nie miały istotnego wpływu na klirens inebilizumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie inebilizumabu. W związku z dużą masą cząsteczkową oraz wielkością hydrodynamiczą przeciwciała monoklonalnego IgG nie oczekuje się, aby inebilizumab podlegał filtracji przez kłębuszki nerkowe. Określony w populacyjnej analizie farmakokinetycznej klirens inebilizumabu u pacjentów z różnymi stopniami nasilenia zaburzeń czynności nerek był porównywalny do tego u pacjentów z prawidłowym szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na działanie inebilizumabu. W badaniach klinicznych inebilizumabu nie podawano pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie przez wątrobę nie stanowi głównej drogi wydalania przeciwciał monoklonalnych IgG; w związku z tym nie oczekuje się, aby zmiany w czynności wątroby miały wpływ na klirens inebilizumabu. Na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych wyjściowe wartości biomarkerów czynności wątroby (AST, ALP i bilirubina) nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens inebilizumabu.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W połączonym badaniu dotyczącym płodności oraz rozwoju zarodkowego i płodowego u myszy transgenicznych huCD19 oceniano stosowanie inebilizumabu w dawkach dożylnych wynoszących 3 i 30 mg/kg mc. Nie wykazano wpływu na rozwój zarodkowy ani płodowy, jednakże stwierdzono związane z leczeniem zmniejszenie wartości wskaźnika płodności przy stosowaniu obu badanych dawek. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane. Ponadto stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów B w miejscu wytwarzania limfocytów B u płodów myszy, których matki otrzymywały inebilizumab, w porównaniu z potomstwem zwierząt w grupie kontrolnej, co sugeruje, że inebilizumab przenika przez łożysko i powoduje deplecję limfocytów B.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W połączonym badaniu dotyczącym płodności oraz rozwoju zarodkowego i płodowego pobrano tylko pojedyncze próbki to badań toksykokinetycznych; na podstawie maksymalnego stężenia po podaniu pierwszej dawki (C max ) narażenie stanowiące wielokrotność 3 i 30 mg/kg mc. u samic myszy trangenicznych huCD19 było odpowiednio 0,4-krotnie i 4-krotnie większe dla klinicznej dawki terapeutycznej wynoszącej 300 mg. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego u transgenicznych myszy podawanie inebilizumabu matkom od 6. dnia ciąży do 20. dnia okresu laktacji powodowało zmniejszenie liczby limfocytów B u potomstwa w 50. dniu od urodzenia. Liczba limfocytów B u potomstwa powróciła do wartości prawidłowych do dnia 357. Odpowiedź immunologiczna na neoantygen u potomstwa zwierząt leczonych inebilizumabem była słabsza w porównaniu z odpowiedzią u zwierząt z grupy kontrolnej, co sugerowało upośledzenie funkcji limfocytów B.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Sodu chlorek Trehalozy dwuwodzian Polisorbat 80 [E433] Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 5 lata Okres ważności po rozcieńczeniu Roztwór do infuzji należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, należy go przechowywać przez maksymalnie 24 godziny w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C lub przez 4 godziny w temperaturze pokojowej przed rozpoczęciem infuzji. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z tworzywa elastomerycznego oraz aluminiowym kapslem typu flip-off w kolorze mglistoszarym. Opakowanie zawiera 3 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przygotowanie roztworu do infuzji Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej przygotowany roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową od 20°C do 25°C. Koncentrat należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Fiolkę należy wyrzucić, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera pojedyncze obce cząstki stałe.  Fiolki nie należy wstrząsać.  Fiolkę należy przechowywać w pozycji pionowej.  Przygotować worek do infuzji dożylnych zawierający 250 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy używać innych rozcieńczalników do rozcieńczania inebilizumabu, ponieważ nie badano ich stosowania.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Pobrać 10 ml produktu Uplizna z każdej z 3 fiolek znajdujących się w pudełku tekturowym i przenieść łącznie 30 ml produktu do worka do infuzji dożylnych o pojemności 250 ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Nie wstrząsać roztworu. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu* Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu* w 4 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu* w 10 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu* w 20 mL (20 mg/mL). *humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka 80 mg zawiera 0,10 mmol (2,21 mg) sodu. Każda fiolka 200 mg zawiera 0,20 mmol (4,43 mg) sodu. Każda fiolka 400 mg zawiera 0,39 mmol (8,85 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt ma postać przezroczystego do opalizującego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u osób dorosłych otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, COVID-19, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub zespołu uwalniania cytokin (CRS). Wszyscy chorzy leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Dawkowanie Chorzy na RZS Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie. Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego RoActemra do 4 mg/kg mc. lub przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc.
> 3 do 5 x GGN(potwierdzone w kolejnych oznaczeniach, patrz punkt 4.4).	Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGNW przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGNnależy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l , należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z COVID-19 Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy 60-minutowy wlew dożylny w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej, patrz punkt 5.1. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, może zostać podany jeden dodatkowy wlew produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma wlewami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. U osób o masie ciała większej niż 100 kg nie zaleca się podawania dawek przekraczających 800 mg na wlew (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych:

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Rodzaj badania laboratoryjnego	Wartość laboratoryjna	Działanie
Enzymy wątrobowe	>10x GGN	Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra
Bezwzględna liczba granulocytówobojętnochłonnych	<1 x 109 /l
Liczba płytek krwi	< 50 x 103 /l

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zespół uwalniania cytokin (CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież) Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowym wlewie dożylnym i wynosi 8 mg/kg u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg lub 12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. Przy braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki produktu leczniczego RoActemra. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Dzieci Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZSw związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnychpowinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μl)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Chorzy na wMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/ l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/ l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/l)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/l, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z zaburzoną czynnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Osoby z zaburzoną czynnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Sposób podawania Po rozcieńczeniu produkt leczniczy RoActemra należy podawać chorym na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę. Chorzy na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew i natychmiast podać odpowiednie leki lub zastosować leczenie wspomagające, patrz punkt 4.4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Chorzy na RZS, wMIZS i uMIZS Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości. Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07 Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U chorych na RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z COVID-19, którym podano dożylnie jedną dawkę tocilizumabu 8 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia CRP do wartości mieszczących się w granicach normy obserwowano już w dniu 7. Chorzy na RZS Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach, u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4). W badaniu I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 % - 34 %) w porównaniu do 1 % - 12 % wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tyg. leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 4. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych placebo / MTX / DMARDs (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg mc.	MTX	TCZ8 mg/kgmc.+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg mc. + MTX	PBO+ MTX	TCZ8 mg/kg mc. + DMARD	PBO + DMAR D	TCZ8 mg/kg mc.+ MTX	PBO + MTX
	N= 286	N= 284	N= 398	N= 393	N= 205	N= 204	N= 803	N= 413	N= 170	N= 158
ACR 20
24	70 %***	52 %	56 %***	27 %	59 %***	26%	61 %***	24 %	50 %***	10 %
52			56 %***	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %***	10 %	44 %***	11 %	38 %***	9 %	29 %***	4 %
52			36 %***	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %***	2 %	22 %***	2 %	21 %***	3 %	12 %**	1 %
52			20 %***	4 %

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat PBO - placebo DMARD - lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** - p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 5. Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w Badaniu II

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+TCZ od tygodnia 24) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX N = 398
Wartość wskaźnikaSharp-Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12**

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PB - placebo MTX - metotreksat TCZ - tocilizumab JSN - zwężenie szpar stawowych * - p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX ** - p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85% pacjentów (n=348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83%; n=353). 93% (n=271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących DMARDs. W przedłużonej otwartej fazie badania II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do DMARDs (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 6). Tabela 6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności z badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) N = 162 N = 163	Wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej
DAS28 (skorygowana średnia)	-1,8	-3,3
Różnica skorygowanej średniej (95% CI)		-1,5 (-1,8, -1,1)	<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach(b)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych tocilizumabem (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1). Osoby dotychczas nieleczone MTX, wczesne RZS W trwającym przez 2 lata badaniu VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20% pacjentów było leczonych DMARD innym niż metotreksat. W ramach tego badania przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oraz metotreksatu w monoterapii., Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki badania VII. Tabela 7. Wyniki badania VII (WA19926) dotyczące skuteczności u chorych na RZS we wczesnym etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCZ8 mg/kg mc. +MTX n=290	TCZ8 mg/kg mc.+ placebo n=292	TCZ4 mg/kg mc.+ MTX n=288	Placebo+ MTX n=287
	Główny punkt końcowy
Remisja wg DAS28Tydzień 24	n (%)	130 (44,8)***	113 (38,7)***	92 (31,9)	43 (15,0)
	Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Remisja wg DAS28Tydzień 52	n (%)	142 (49,0)***	115 (39,4)	98 (34,0)	56 (19,5)
ACR
Tydzień 24	ACR20, n (%)	216 (74,5)*	205 (70,2)	212 (73,6)	187 (65,2)
	ACR50, n (%)	165 (56,9)**	139 (47,6)	138 (47,9)	124 (43,2)
	ACR70, n (%)	112 (38,6)**	88 (30,1)	100 (34,7)	73 (25,4)
Tydzień 52	ACR20, n (%)	195 (67,2)*	184 (63,0)	181 (62,8)	164 (57,1)
	ACR50, n (%)	162 (55,9)**	144 (49,3)	151 (52,4)	117 (40,8)
	ACR70, n (%)	125 (43,1)**	105 (36,0)	107 (37,2)	83 (28,9)
Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana zmiana wobec wartości wyjściowej)
Tydzień 52	-0,81*	-0,67	-0,75	-0,64
	Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)
Tydzień 52 mTSS	0,08***	0,26	0,42	1,14
Nadżerki	0,05**	0,15	0,25	0,63
JSN	0,03	0,11	0,17	0,51
Brak progresji radiologicznej n (%) (zmiana pod	226 (83)‡	226 (82)‡	211 (79)	194 (73)
względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości
wyjściowej)
	Eksploracyjne punkty końcowe
Tydzień 24: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)		38 (14,2)	43 (16,7) ‡	25 (10,0)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	73 (28,5) ‡	60 (22,6)	58 (22,6)	41 (16,4)
Tydzień 52: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)	59 (25,7) ‡	43 (18,7)	48 (21,1)	34 (15,5)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	83 (36,1) ‡	69 (30,0)	66 (29,3)	49 (22,4)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

mTSS - zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) JSN - zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing) W wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności) COVID-19 Skuteczność kliniczna Badanie RECOVERY (ang. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy , randomizowana ocena leczenia COVID-19) z udziałem hospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19, prowadzone w ramach grupy współpracującej Badanie RECOVERY było dużym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z grupą kontrolną, prowadzonym w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnych terapii u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali zwykle stosowane leczenie i zostali poddani wstępnej (głównej) randomizacji. U pacjentów kwalifikujących się do badania występowało kliniczne podejrzenie lub potwierdzone w badaniach laboratoryjnych zakażenie SARS- CoV oraz brak przeciwwskazań medycznych do stosowania którejkolwiek terapii. Pacjenci z dowodami klinicznymi wskazującymi na progresję COVID-19 (definiowanymi jako nasycenie tlenem <92% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub otrzymywanie tlenoterapii i CRP  75 mg/l) kwalifikowali się do drugiej randomizacji w celu przydziału do grupy otrzymującej tocilizumab podawany dożylnie lub do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat , ITT) obejmującej 4116 pacjentów poddanych randomizacji, z których 2022 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie, a 2094 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [ SD] 13,6 roku). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%) i osoby rasy białej (76%). Mediana (zakres) stężenia CRP wyniosła 143 mg/l (75-982). W punkcie początkowym badania 0,2% (n=9) pacjentów nie otrzymywało uzupełniającej tlenoterapii, 45% pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41% pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii, a 14% pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej; u 82% pacjentów zgłoszono stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym (zdefiniowani jako pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie kortykosteroidami o działaniu układowym przed lub w czasie randomizacji).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były cukrzyca (28,4%), choroba serca (22,6%) i przewlekła choroba płuc (23,3%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu w okresie do 28. dnia włącznie. Współczynnik ryzyka dla porównania grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie z grupą otrzymującą wyłącznie zwykle stosowane leczenie wyniósł 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), co było wynikiem istotnym statystycznie (p  0,0028). Oszacowano, że prawdopodobieństwo zgonu do dnia 28. wyniosło 30,7% i 34,9% odpowiednio w grupie otrzymującej tocilizumab i w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie. Różnica dotycząca ryzyka została oszacowana na -4,1% (95% CI: -7,0% do -1,3%), co było zgodne z analizą pierwotną. Współczynnik ryzyka w uprzednio określonej podgrupie pacjentów otrzymujących w punkcie początkowym kortykosteroidy o działaniu układowym wyniósł 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a w uprzednio określonej podgrupie nieotrzymującej wyjściowo kortykosteroidów o działaniu układowym współczynnik ryzyka wyniósł 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wypisania ze szpitala wyniosła 19 dni w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i >28 dni w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie (współczynnik ryzyka [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]). Wśród pacjentów niewymagających wyjściowo inwazyjnej wentylacji mechanicznej odsetek pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej lub zmarli do dnia 28. wyniósł 35% (619/1754) w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i 42% (754/1800) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek ryzyka [95% CI] = 0,84, [0,77 do 0,92] p<0,0001). Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów nie była badana. Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab: placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30% (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85% (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3% (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p< 0.0001). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Tocilizumab n = 75	Placebo n = 37
ACR 30 dla MIZS	90,7%1	24,3%
ACR 50 dla MIZS	85,3%1	10,8%
ACR 70 dla MIZS	70,7%1	8,1%
ACR 90 dla MIZS	37,3%1	5,4%

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo Działania ogólnoustrojowe W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85% osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21% (p< 0,0001). W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p< 0,0001). Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 dla MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24%) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3%) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20% bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 dla MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR dla MIZS. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danej osoby o ≥ 0,13), wyniósł 77% i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19%; p < 0,0001). Parametry laboratoryjne Na początku badania 50 spośród 75 (67%) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80%) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7%) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN (p < 0,0001). Chorzy na wMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n=188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n=163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1 i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I). Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1% (39/81) pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6% (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p=0,0024). Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%. W tabeli 9 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do 40 tygodnia 95,1% pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą. Tabela 9. Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu względem stanu początkowego (odsetek pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	TocilizumabN=82	PlaceboN=81
ACR 30	74,4%*	54,3%*
ACR 50	73,2%*	51,9%*
ACR 70	64,6%*	42,0%*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0.01, tocilizumab vs. placebo U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031) Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p=0,0076). Jak przedstawiono w Tabeli 10, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u chorych wcześniej leczonych lekami biologicznymi. Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Tocilizumab
Stosowanie leków biologicznych	Tak (N = 23)	Nie (N = 58)	Tak (N = 27)	Nie (N = 55)
Zaostrzenie wg ACR30 dla MIZS	18 (78,3)	21 (36,2)	12 (44,4)	9 (16,4)
Odpowiedź ACR30 dla MIZS	6 (26,1)	38 (65,5)	15 (55,6)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR50 dla MIZS	5 (21,7)	37 (63,8)	14 (51,9)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR70 dla MIZS	2 (8,7)	32 (55,2)	13 (48,1)	40 (72,7)
Odpowiedź ACR90 dla MIZS	2 (8,7)	17 (29,3)	5 (18,5)	32 (58,2)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych. CRS Skuteczność produktu leczniczego RoActemra w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii komórkami T CAR (tisagenlecleucel i axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki kortykosteroidów ,z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej tisagenlecleucel obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku wynosiła 17 lat (zakres: 3–68 lat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej 24 godziny. Pacjentów uznawano za osoby odpowiadające na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki produktu leczniczego RoActemra oraz jeśli w leczeniu nie stosowano leków innych niż produkt leczniczy RoActemra i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5%; 95% CI: 62,5%–87,2%) uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53% chorych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań produktu leczniczego RoActemra we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

chimeric antigen receptor, CAR). COVID-19 Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RoActemra w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie dożylne Chorzy na RZS Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Pacjenci z COVID-19 Farmakokinetykę tocilizumabu scharakteryzowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej bazę danych pochodzących od 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 uczestniczących w badaniu WA42380 (COVACTA) i w badaniu CA42481 (MARIPOSA), których leczono pojedynczym wlewem tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. lub dwoma wlewami podawanymi w odstępie co najmniej 8 godzin. Dla tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. oszacowano następujące parametry (przewidywana średnia±SD): pole powierzchni pod krzywą w okresie 28 dni (AUC 0-28 ) = 18312 (5184) godzin•µg/ml, stężenie w dniu 28. (C dzień28 ) = 0,934 (1,93) µg/ml i stężenie maksymalne (C max ) = 154 (34,9) µg/ml.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oszacowano również AUC 0-28 ,C dzień28 i C max , po podaniu tocilizumabu w dwóch dawkach 8 mg/kg mc. w odstępach co najmniej 8 godzin (przewidywana średnia±SD): odpowiednio 42240 (11520) godzin•µg/ml i 8,94 (8,5) µg/ml i 296 (64,7) µg/ml. Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 4,52 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 4,23 l, co spowodowało, że objętość dystrybucji wyniosła 8,75 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 ml/h.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 ml/h u chorych z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ang. extracorporeal membrane oxygenation , ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z RZS okres półtrwania (t 1/2 ) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Liniowość Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu. Osoby z niewydolnością wątroby : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS i COVID-19 czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z COVID-19 potwierdziły, że zarówno masa ciała, jak i nasilenie choroby są zmiennymi towarzyszącymi wywierającymi znaczny wpływ na liniowy klirens tocilizumabu. Chorzy na uMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 140 chorych na uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 11. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	256 ± 60,8	274  63,8
Cmin (µg/mL)	69,7 ± 29,1	68,4  30,0
Cśrednie (µg/mL)	119 ± 36,0	123  36,0
Skumulowane Cmax	1,42	1,37
Skumulowane Cmin	3,20	3,41
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	2,01	1,95

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w schemacie dawkowania 12 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała > 30 kg) w Q2W. U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 l, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 2,14 l, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,01 l. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 5,7 mL/h. Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu . Chorzy na wMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 12. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	183 ± 42,3	168  24,8
Cmin (µg/mL)	6,55 ± 7,93	1,47  2,44
Cśrednie (µg/mL)	42,2 ± 13,4	31,6  7,84
Skumulowane Cmax	1,04	1,01
Skumulowane Cmin	2,22	1,43
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	1,16	1,05

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lb 10 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Disodu fosforan dwunastowodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwierana: 30 miesięcy Produkt rozcieńczony: Sporządzony roztwór do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) zachowuje stabilność fizyko-chemiczną. Może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze 30ºC i do 2 tygodni w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być użyty bezpośrednio po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy RoActemra jest dostarczany w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Opakowania zawierają 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem Leki przeznaczone do podawania drogą pozajelitową powinny zostać ocenione wzrokowo przed podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty do opalizującego, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych cząstek. Do przygotowania produktu leczniczego RoActemra należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Chorzy na RZS, CRS (≥ 30 kg) i COVID-19 Z worka do infuzji pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) równą objętości koncentratu RoActemra potrzebnej na dawkę dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS ≥ 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,4 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Chorzy na uMIZS i CRS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,6 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Chorzy na wMIZS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,5 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). U tych pacjentów produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub w przypadku gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku 1 rok i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (ang. GCA) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tocilizumab w postaci podskórnej (s.c.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki i igły z systemem zabezpieczającym. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia. Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na formę podskórną powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Powinna zostać oceniona możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4). Dawkowanie RZS Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu. Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego RoActemra z formy dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. GCA Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4). W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone w oparciu o aktywność choroby, ocenę lekarza i wybór pacjenta. RZS i GCA Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy DMARD (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć częstość podawania produktu leczniczego RoActemra do jednej dawki co drugi tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeślijest to klinicznie uzasadnione.
> 3 do 5 x GGN	Należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwaćpodawanie produktu leczniczego RoActemra.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC od 0,5 do 1	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie 1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktuleczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawaniacotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x103/µL)	Zalecane postępowanie
od 50 do 100	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/μL, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść dopodawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

RZS i GCA Pominięta dawka Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu. Szczególne grupy pacjentów U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z niewydolnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego RoActemra nie było badane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu ciężkim (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Osoby z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Dzieci Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej u dzieci w wieku od urodzenia do mniej niż 1 rok. Dane nie są dostępne. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o konsekwentne zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX. Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów w wieku powyżej 1 roku życia wynosi 162 mg podawana podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 162 mg podawana podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podwanej podskórnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci z wMIZS: Zalecanym dawkowaniem u pacjentów w wieku powyżej 2 lat jest podskórne podanie dawki 162 mg raz na 2 tygodnie pacjentom o masie ciała większej lub równej 30 kg lub podskórne podanie dawki 162 mg raz na 3 tygodnie pacjentom o masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (uMIZS i wMIZS) Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, wprzypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT.
> 3 x GGN do 5x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe.Należy przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN.
> 5x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczncizego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/L)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/L, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem częstości podawania dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci produktu leczniczego RoActemra u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostały ustalone. Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Pominięta dawka Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wstrzyknąć produkt leczniczy RoActemra, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Sposób podawania Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL) ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podwania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg. Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis) 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Stosowanie podskórne RZS Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu leczniczego RoActemra 10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. Immunogenność W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt leczniczy RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) uzyskano wynik pozytywny na obecność izotypu IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Płytki krwi W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10 3 /μL. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN. Parametry gospodarki lipidowej W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego SC-I z produktem leczniczym RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

uMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej). Zakażenia Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. Parametry gospodarki lipidowej W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego. wMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Całkowita ekspozycja na produkt leczniczy RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu leczniczego RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Zakażenia W badaniu z podskórnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o masie ciała  30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości. Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt leczniczy RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości  50 × 10 3 /  L. Parametry gospodarki lipidowej W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

GCA (SC) Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej produktem leczniczym RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących produkt leczniczy RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra (patrz Tabela 1). Zakażenia Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52- tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie wymagające zakończenia leczenia. Immunogenność W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%, 1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra, jednak nie były to przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Płytki krwi Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10 3 /  L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /  L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra zwiększenie aktywności AlAT  3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl). Podanie dożylne RZS Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu leczniczego RoActemra i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem leczniczym RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. Przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu leczniczego RoActemra podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania produktu leczniczego RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis) 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Stosowanie podskórne RZS Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu leczniczego RoActemra 10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. Immunogenność W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt leczniczy RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) uzyskano wynik pozytywny na obecność izotypu IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Płytki krwi W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10 3 /μL. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN. Parametry gospodarki lipidowej W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego SC-I z produktem leczniczym RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

uMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej). Zakażenia Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. Parametry gospodarki lipidowej W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego. wMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Całkowita ekspozycja na produkt leczniczy RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu leczniczego RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Zakażenia W badaniu z podskórnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o masie ciała  30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości. Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt leczniczy RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości  50 × 10 3 /  L. Parametry gospodarki lipidowej W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

GCA (SC) Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej produktem leczniczym RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących produkt leczniczy RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra (patrz Tabela 1). Zakażenia Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52- tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie wymagające zakończenia leczenia. Immunogenność W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%, 1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra, jednak nie były to przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Płytki krwi Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10 3 /  L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /  L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra zwiększenie aktywności AlAT  3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl). Podanie dożylne RZS Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu leczniczego RoActemra i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem leczniczym RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. Przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu leczniczego RoActemra podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania produktu leczniczego RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07. Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu leczniczego RoActemra obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie produktu leczniczego RoActemra wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez produkt leczniczy RoActemra działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych ochotników, którym podano produkt leczniczy RoActemra w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U pacjentów zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stosowanie podskórne RZS Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków DMARD. Do udziału w badaniu II (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. Przejście z postaci dożylnej, podawanej co 4 tygodnie w dawce 8 mg/kg mc. do podawanej podskórnie raz w tygodniu dawki 162 mg zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Badanie SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I 1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania SC-I pokazano w Tabeli 2. Tabela 2. Odpowiedzi ACR w badaniu SC-I w 24. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SC-Ia
	TCZ SC 162 mgco tydzień+ DMARD N = 558	TCZ IV 8 mg/kg mc.+ DMARDN = 537
ACR20 w 24. tygodniu	69,4%	73,4%
Różnica ważona (95% CI)	-4,0 (-9,2; 1,2)
ACR50 w 24. tygodniu	47,0%	48,6%
Różnica ważona (95% CI)	-1,8 (-7,5; 4,0)
ACR70 w 24. tygodniu	24,0%	27,9%
Różnica ważona (95% CI)	-3,8 (-9,0; 1,3)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ – tocilizumab a – populacja zgodnie z protokołem U pacjentów w badaniu SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4%) i dożylnie (36,9%) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). Odpowiedź radiologiczna Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie produkcie leczniczym RoActemra oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. W badaniu SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u chorych otrzymujących podskórnie produkt leczniczy RoActemra w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra podawanym dożylnie. W 24. tygodniu badania SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9%, ACR50 wynoszące 39,8% i ACR70 wynoszące 19,7% dla pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupa otrzymującą placebo, gdzie odsetki odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5%, ACR50: 12,3% i ACR70: 5,0%. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0% w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W badaniu SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2%) i dożylnie (67,4%), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3% (95% CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65. W badaniu SC-II po 24.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie co drugi tydzień (58%) w porównaniu z grupą placebo (46,8%). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9). uMIZS (SC) Skuteczność kliniczna Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i młodzieży chorych na uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej dawki produktu leczniczego RoActemra umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali produkt leczniczy RoActemra w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący  30 kg (n=26) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra co 10 dni (Q10D; n=8) lub co 2 tygodnie (Q2W; n=17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51%) nie było wcześniej leczonych produktem leczniczym RoActemra, a 25 (49%) otrzymywało wcześniej produkt leczniczy RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu leczniczego RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach względem masy ciała (poniżej 30 kg i  30 kg).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wMIZS (SC) Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę produktu leczniczego RoActemra umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego. Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący  30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=27) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 52 pacjentów 37 (71%) nie było wcześniej leczonych produktem leczniczym RoActemra, a 15 (29%) otrzymywało wcześniej produkt leczniczy RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu. Schematy dawkowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u pacjentów ważących mniej niż 30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących  30 kg skutkują ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej produktu leczniczego RoActemra w leczeniu wMIZS. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra oraz utrzymywał medianę wartości JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu leczniczego RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała (poniżej 30 kg i  30 kg).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GCA (SC) Skuteczność kliniczna Badanie WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z GCA. Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało włączonych do badania i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia produktem leczniczym RoActemra, zbadanie odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia produktem leczniczym RoActemra po upływie 52 tygodni oraz sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwie podskórne dawki produktu leczniczego RoActemra (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1. Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda z grup leczonych produktem leczniczym RoActemra i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej praktyce. Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem produktu leczniczego RoActemra (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu WA28119

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo + 26- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonuN=50	Placebo + 52- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonuN=51	RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg SC co tydzień + 26- SC co dwa tygodnie tygodniowa terapia + 26- tygodniowa malejącymi terapia malejącymidawkami dawkamiprednizonu prednizonuN=100 N=49
Czas trwania (dni)
Średnia (SD)	35,7 (11.5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Mediana	42,0	41,0	41,0	42,0
Min - Max	6 - 63	12 – 82	1 - 87	9 - 87

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania steroidów, przyjmując produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4). Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4). Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść produktu leczniczego RoActemra względem placebo w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania obserwowano podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 4. Drugorzędowe punkty końcowe Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26- tygodniową terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy RoActemra podawany podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (Tabela 4). Skumulowana dawka glikokortykosteroidów Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach otrzymujących produkt leczniczy RoActemra, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 4). W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie te wartości były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu WA28119

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo +26-tygodniowa terapia malejącymi dawkamiprednizonu n=50	Placebo +52-tygodniowa terapia malejącymi dawkamiprednizonu n=51	RoActemra 162 mg SC raz w tygodniu +26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonun=100	RoActemra 162 mg SC co dwa tygodnie + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonun=49
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%) 7 (14%) Nieskorygowana różnica w odsetkach N/A(99,5% CI)	9 (17,6%)N/A	56 (56%)42%*(18,00; 66,00)	26 (53,1%)39,06%* (12,46; 65,66)
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+52) Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%) 7 (14%)Nieskorygowana różnica w odsetkach N/A (99,5% CI)	9 (17,6%)N/A	56 (56%)38,35%* (17,89; 58,81)	26 (53,1%)35,41%** (10,41 ;60,41)
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu N/A w por. z placebo+26)HR (99% CI) N/ACzas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu w por. z placebo+52)HR (99% CI) N/ACzas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) HR N/A (99% CI)Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; N/A grupy tocilizumabu w por. z placebo + 52) HR (99% CI)Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z N/A pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmującetocilizumab w por. z placebo +26) HR (99% CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo + 52) HR (99% CI) Skumulowana dawka glikokortykosteroidów (mg)mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z 3296,00 placebo+262)mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z N/A placebo +522)	N/A	0,23*	0,28**
	(0,11; 0,46)	(0,12; 0,66)
N/A	0,39**	0,48
	(0,18; 0,82)	(0,20; 1,16)
N/A	0,23***	0,42
	(0,09;0,61)	(0,14; 1,28)
N/A	0,36	0,67
	(0,13; 1,00)	(0,21;2,10)
N/A	0,25***	0,20***
	(0,09; 0,70)	(0,05; 0,76)
N/A	0,44	0,35
	(0,14; 1,32)	(0,09; 1,42)
N/A	1862,00*	1862,00*
3817,50	1862,00*	1862,00*
Eksploracyjne punkty końcowe
Roczny wskaźnik nawrotów, tydzień 52.§Średnia (SD)	1,74(2,18)	1,30(1,84)	0,41(0,78)	0,67(1,10)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p<0,0001 ** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego ***Opisowa wartość p <0,005 **** Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki prednizonu Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu redukcji dawek prednizonu ¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby 2 wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych § analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone N/A= Nie dotyczy HR = Współczynnik ryzyka CI = Przedział ufności Wyniki w zakresie oceny jakości życia W badaniu WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w PCS do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy produktem leczniczym RoActemra podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32) wykazało statystycznie istotną różnicę (p=0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu, jak i w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu [2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p=0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu, p=0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej (VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0059 i placebo plus 52- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0081]. We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości początkowych do tygodnia 52.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], produkt leczniczy RoActemra raz na dwa tygodnie plus 26 tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52 tygodnie prednizonu -1,63 [6,753]. Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu. Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie dożylne RZS Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu leczniczego RoActemra w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I–V wzięli udział pacjenci w wieku  18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I produkt leczniczy RoActemra podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie produktem leczniczym RoActemra podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67%) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86% otrzymało produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chorym podawano produkt leczniczy RoActemra raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach. W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5). W badaniu I dowiedziono wyższości produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra (28%– 34%) w porównaniu do 1%–12% wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33% w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31% vs. 16%) wśród chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 5.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków DMARD (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg	MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ DMARD	PBO + DMARD	TCZ 8mg/kg+ MTX	PBO + MTX
	N = 286	N = 284	N = 398	N = 393	N = 205	N = 204	N = 803	N = 413	N = 170	N = 158
ACR 20
24	70%***	52%	56%***	27%	59%***	26%	61%***	24%	50%***	10%
52			56%***	25%
ACR 50
24	44%**	33%	32%***	10%	44%***	11%	38%***	9%	29%***	4%
52			36%***	10%
ACR 70
24	28%**	15%	13%***	2%	22%***	2%	21%***	3%	12%**	1%
52		20%*** 4%

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ – tocilizumab MTX – metotreksat PBO – placebo DMARD – lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** – p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** – p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z MTX 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 6).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 6. Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu II

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+ TCZ od 24. tygodnia) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc.+ MTXN = 398
Wartość wskaźnika Sharp- Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12*

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBO – placebo MTX – metotreksat TCZ – tocilizumab JSN – Zwężenie szpar stawowych * – p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** – p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z MTX 85% pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p  0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n = 353). 93% (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących leki z grupy DMARD. W otwartej fazie badania II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania produktu leczniczego RoActemra obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy DMARD (p < 0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni. Produkt leczniczy RoActemra vs.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

adalimumab w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało produkt leczniczy RoActemra w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra podawano produkt leczniczy RoActemra we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 7). Tabela 7. Wyniki skuteczności dla badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + placebo(dożylnie)N = 162	TCZ + Placebo (podskórnie)N = 163	wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w 24. Tygodniu
DAS28 (średnia skorygowana)	-1,8	-3,3
Zmiana średniej skorygowanej	-1,5 (-1,8; -1,1)	< 0,0001
(95% CI)
Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24.tygodniu(b)
DAS28 < 2,6; n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	< 0,0001
DAS28 ≤ 3,2; n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b – w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego.-Holma- Ogólny profil działań niepożądanych produktu leczniczego RoActemra i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (RoActemra 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (48% vs.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku produktu leczniczego RoActemra w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu produktu leczniczego RoActemra; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji produktu leczniczego RoActemra prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym do dawki. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na zależność klirensu całkowitego od stężenia produktu leczniczego RoActemra w surowicy, okres półtrwania produktu leczniczego RoActemra jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy. Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

RZS Podanie dożylne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. produktu leczniczego RoActemra podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max produktu leczniczego RoActemra zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD); powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia produktu leczniczego RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym produkt leczniczy RoActemra podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens produktu leczniczego RoActemra był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń produktu leczniczego RoActemra główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach produktu leczniczego RoActemra), klirens staje się liniowy. Okres półtrwania (t 1/2 ) produktu leczniczego RoActemra jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. Liniowość Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie podskórne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC 1week , C min oraz C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432  g•h/mL, 43,0 ± 19,8  g/mL i 49,8 ± 21,0  g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C min i C max wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C min i C max osiągnięto po 12 tygodniach.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla podawanej co drugi tydzień dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC 2week , C min oraz C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660  g•h/mL, 5,7 ± 6,8  g/mL i 13,2 ± 8,8  g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C min i C max wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C min osiągnięto po 12 tygodniach, a dla C max – po 10 tygodniach. Wchłanianie Po podaniu podskórnym leku chorym na RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (t max ) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79%. Eliminacja W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres półtrwania t 1/2 wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS w stanie równowagi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

uMIZS Stosowanie podskórne Farmakokinetyka produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 chorych leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała mniejszej niż 10 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2). Tabela 8.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	162 mg QW ≥ 30 kg	162 mg Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
Cmin (µg/mL)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
Cśrednie (µg/mL)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Skumulowane Cmax	3,66	1,88
Skumulowane Cmin	4,39	3,21
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	4,28	2,27

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95%. Dystrybucja U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 l. Eliminacja Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym efektywny t 1/2 produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym. wMIZS Stosowanie podskórne Farmakokinetyka produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący  30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący  30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg). Tabela 9. Przewidywane średnie wartości  SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	162 mg Q2W≥ 30 kg	162 mg Q3Wponiżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
Cmin (µg/mL)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
Cśrednie (µg/mL)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Skumulowane Cmax	1,72	1,32
Skumulowane Cmin	3,58	2,08
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,04	1,46

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów dożylnych, 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych Po podaniu dożylnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96%. Dystrybucja U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabela 9). Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t 1/2 produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z wMIZS wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla pacjentów o masie ciała >= 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych stężeniach tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego. GCA Stosowanie podskórne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z GCA określano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od pacjentów z RZS (patrz Tabela 10). Tabela 10. Przewidywane wartości średnie ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Podanie podskórne
Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	162 mg co dwa tygodnie	162 mg co tydzień
Cmax (µg/mL)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
Cmin (µg/mL)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
Cśrednie (µg/mL)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Skumulowane Cmax	2,18	8,88
Skumulowane Cmin	5,61	9,59
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,81	10,91

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tydzień lub 1 tydzień dla dwóch schematów podawania podskórnego Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek produktu leczniczego RoActemra z częstością raz w tygodniu był niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki produktu leczniczego RoActemra podawanej raz na dwa tygodnie. Około 90% stanu stacjonarnego (AUC τ ) było osiągane do tygodnia 14. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na tydzień. Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50% większe stężenia produktu leczniczego RoActemra są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 129% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie powyżej 100 kg są ograniczone (n=7). Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni. Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T max wyniosła 3 dni po podaniu dawki produktu leczniczego RoActemra raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na dwa tygodnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,37 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 l. Eliminacja Całkowity klirens produktu leczniczego RoActemra był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA. U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ produktu leczniczego RoActemra wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity produktu leczniczego RoActemra odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki w populacji badań z RZS i GCA charakteryzowała się normalną czynnością lub łagodną niewydolnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce produktu leczniczego RoActemra. U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u chorych na RZS i GCA czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły, że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra, włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie produktu leczniczego RoActemra małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno- płodowej przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem produktu leczniczego RoActemra. Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego. Niekliniczny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra, uzyskany w badaniach na małpach Cynomolgus, nie wykazywał różnic w przypadku dożylnego i podskórnego sposobu podawania.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek, monohydrat L-arginina/L-argininy chlorowodorek L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań dotyczących niezgodności farmaceutycznych produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 24 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Po wyjęciu z lodówki ampułko-strzykawka może być przechowywana do 2 tygodni w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły (elastomerowe uszczelnienie z powłoką z polipropylenu) i ogranicznikiem tłoka (guma butylowa pokryta fluorożywicą).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania to 4 ampułko-strzykawki lub opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Produkt leczniczy RoActemra dostarczany jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki wyposażonej w zabezpieczenie igły. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by ogrzała się do temperatury pokojowej (18 °C do 28°C) , odczekując przynajmniej 25–30 minut przed wstrzyknięciem produktu leczniczego RoActemra. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Zastrzyk musi być wykonany w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, aby zapobiec wysychaniu leku i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko- strzykawki.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko- strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki. Nie używać leku, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne lub lekko żółtawe lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.