Rozanoliksyzumab

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rystiggo 140 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 140 mg rozanoliksyzumabu. Jedna fiolka w 2 ml zawiera 280 mg rozanoliksyzumabu. Rozanoliksyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G 4P (IgG4P) wytwarzanym w jajniku chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinowanego DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 29 mg proliny, patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Bezbarwny do bladobrązowożółtego, przezroczysty do lekko opalizującego roztwór, pH 5,6. Rystiggo ma osmolalność 309–371 mOsmol/kg.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rystiggo jest wskazany do stosowania w terapii dodanej oprócz standardowej terapii w leczeniu uogólnionej miastenii (ang. gMG - generalised myasthenia gravis) u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (ang. AChR - acetylcholine receptor (AChR) lub przeciwciał skierowanych przeciw mięśniowo-specyficznemu receptorowi kinazy tyrozyny anty-MuSK (ang. MuSK - muscle-specific tyrosine kinase).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte i nadzorowane przez specjalistów posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub neurozapalnymi. Dawkowanie Cykl leczenia składa się z 1 dawki na tydzień podawanej przez 6 tygodni. W poniższej tabeli przedstawiono zalecaną całkowitą tygodniową dawkę rozanoliksyzumabu w zależności od masy ciała pacjenta:

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	≥ 35 do <50 kg	≥ 50 do < 70 kg	≥ 70 to < 100 kg	≥ 100 kg
Dawka tygodniowa (mg)	280 mg	420 mg	560 mg	840 mg
Dawka tygodniowa (ml)	2 ml	3 ml	4 ml	6 ml
Liczba fiolek, które należy użyć*	1	2	2	3

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

*każda fiolka zawiera dodatkową objętość przeznaczoną do wstępnego wypełnienia linii infuzyjnej, patrz „Sposób podawania”. Kolejne cykle leczenia powinny być podawane zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić, w zależności od pacjenta. W ramach programu rozwoju klinicznego, u większości pacjentów występowały, pomiędzy cyklami, przerwy bez leczenia wynoszące od 4 do 13 tygodni. Około 10% pacjentów miało przerwy pomiędzy cyklami leczenia, trwające krócej niż 4 tygodnie. W przypadku pominięcia zaplanowanej infuzji rozanoliksyzumab można podać do 4 dni po zaplanowanym terminie. Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR > 45 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostosowania dawki nie uznaje się za konieczne, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu miały wpływ zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowania dawki nie uznaje się za konieczne, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu miały wpływ zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rozanoliksyzumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Do infuzji podskórnej przy użyciu pompy infuzyjnej.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Należy stosować pompy infuzyjne, strzykawki i zestawy infuzyjne odpowiednie do podskórnego podawania produktów leczniczych (patrz punkt 6.6). Zaleca się stosowanie pomp infuzyjnych, w których podawana objętość może zostać wstępnie ustawiona, ponieważ każda fiolka zawiera nadmiar objętości do wstępnego wypełnienia linii infuzyjnej. Zaleca się podawanie rozanoliksyzumabu podskórnie, najlepiej w dolną prawą lub dolną lewą część brzucha, poniżej pępka. Infuzji nie należy podawać w miejscach, w których skóra jest tkliwa, zaczerwieniona lub stwardniała. Podczas podawania pierwszego cyklu leczenia i podczas podawania pierwszej dawki drugiego cyklu leczenia rozanoliksyzumabem powinno być dostępne odpowiednie leczenie reakcji związanych ze wstrzyknięciem i nadwrażliwością (patrz punkt 4.4). Prędkość infuzji Rozanoliksyzumab jest podawany przy użyciu pompy infuzyjnej ze stałą prędkością przepływu do 20 ml/h.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Dalsze instrukcje dotyczące specyfikacji materiałów do podania znajdują się w punkcie 6.6. Przed podaniem rozanoliksyzumabu należy uważnie przeczytać instrukcję użycia, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną/substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy właściwie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Przełom miasteniczny Nie badano leczenia rozanoliksyzumabem u pacjentów ze zbliżającym się przełomem miastenicznym lub jego pierwszymi objawami. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia cyklu leczenia pomiędzy ustalonymi metodami leczenia przełomu miastenicznego i leczenia z zastosowaniem rozanoliksyzumabu oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5). Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych wywołane podaniem produktu) zgłaszano po leczeniu rozanoliksyzumabem w większej dawce, po którym następował powrót do zdrowia bez następstw po przerwaniu podawania produktu.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy odpowiadające aseptycznemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (ból głowy, gorączka, sztywność karku, nudności, wymioty), należy rozpocząć diagnostykę i leczenie zgodnie ze standardem opieki. Zakażenia Ponieważ rozanoliksyzumab powoduje przemijające obniżenie poziomu IgG, ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkt 5.1). Infekcje górnych dróg oddechowych i zakażenia wirusem opryszczki pospolitej obserwowano po wyższych dawkach rozanoliksyzumabu. Ogółem, w badaniach fazy 3 dotyczących gMG, zakażenia zgłoszono u 45,2% wszystkich pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zakażeń w kolejnych cyklach. Poważne zakażenia odnotowano u 4,3% pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia rozanoliksyzumabem u pacjentów z jakimikolwiek klinicznie istotnymi czynnymi zakażeniami do momentu ustąpienia zakażenia albo zastosowania odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia rozanoliksyzumabem należy monitorować kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażeń. W przypadku wystąpienia istotnego klinicznie, aktywnego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie podawania rozanoliksyzumabu do czasu ustąpienia zakażenia. Nadwrażliwość Mogą wystąpić reakcje związane z infuzją, takie jak wysypka lub obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym były one łagodne do umiarkowanych. Pacjenci powinni być monitorowani podczas podawania rozanoliksyzumabu i przez 15 minut po jego zakończeniu pod kątem klinicznych oznak i objawów reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpi reakcja nadwrażliwości w trakcie podawania produktu (patrz punkt 4.8), należy przerwać infuzję rozanoliksyzumabu i w razie potrzeby zastosować odpowiednie środki. Po ustąpieniu reakcji można wznowić podawanie. Szczepienia Nie badano odpowiedzi immunologicznej po podaniu szczepionek w trakcie leczenia rozanoliksyzumabem.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie jest znane bezpieczeństwo podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek oraz odpowiedzi na ich podawanie. Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi i co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia rozanoliksyzumabem. W przypadku pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem nie zaleca się szczepień żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami. W przypadku wszystkich innych szczepionek powinny one być podawane co najmniej 2 tygodnie po ostatniej infuzji cyklu leczenia i 4 tygodnie przed rozpoczęciem następnego cyklu. Immunogenność W zbiorczych danych dotyczących leczenia cyklicznego z badania 3 fazy, po jednym cyklu leczenia rozanoliksyzumabem w 6 dawkach tygodniowych u 27,1% (42/155) pacjentów wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe, a u 10,3% (16/155) wystąpiły przeciwciała, które zostały sklasyfikowane jako neutralizujące.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wznowieniu leczenia odsetek pacjentów, u których wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe i neutralizujące, wzrósł odpowiednio do 65% (13/20) i 50% (10/20) po 5 cyklach leczenia. Wytworzenie przeciwciał neutralizujących wiązało się z 24% zmniejszeniem całkowitej ekspozycji na rozanoliksyzumab w osoczu. Nie stwierdzono wpływu immunogenności na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1 i 5.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 29 mg proliny w każdym ml. Stosowanie u pacjentów z hiperprolinemią powinno być ograniczone, jeśli nie jest dostępne żadne alternatywne leczenie.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ rozanoliksyzumab wpływa na mechanizm recyklingu immunoglobuliny G (IgG) FcRn, oczekuje się, że stężenia w surowicy produktów leczniczych opartych na IgG (np. przeciwciał monoklonalnych i immunoglobuliny podawanej dożylnie [IVIg]) i białek fuzyjnych Fc-peptydu ulegną zmniejszeniu, jeśli podawane są jednocześnie z rozanoliksyzumabem lub w ciągu 2 tygodni po jego podaniu. Zaleca się rozpoczęcie tych terapii 2 tygodnie po podaniu rozanoliksyzumabu oraz monitorowanie skuteczności tych produktów leczniczych podawanych jednocześnie. Leczenie immunoglobulinami podawanymi dożylnie lub podskórnie, PLEX/plazmaferezą i immunoadsorpcją może zmniejszyć stężenie rozanoliksyzumabu. Nie badano podawania szczepień podczas leczenia rozanoliksyzumabem i odpowiedź na jakąkolwiek szczepionkę nie jest znana.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Interakcje

Ponieważ rozanoliksyzumab powoduje obniżenie poziomu IgG, podczas leczenia rozanoliksyzumabem nie zaleca się szczepień żywymi atenuowanymi lub żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub ograniczone dane dotyczące stosowania rozanoliksyzumabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach u potomstwa matek leczonych urodzeniowy poziom IgG był bardzo niski, zgodnie z farmakologicznym mechanizmem działania rozanoliksyzumabu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały jednak bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodkowy/płodowy, poród ani rozwój pourodzeniowy. Leczenie kobiet w ciąży z zastosowaniem rozanoliksyzumabu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem. Ponieważ oczekuje się, że rozanoliksyzumab zmniejszy poziom przeciwciał u matki, a także zahamuje przekazywanie przeciwciał u matki do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z podawaniem żywych/żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na rozanoliksyzumab w macicy (patrz punkt 4.4, podpunkt „Szczepienia”). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rozanoliksyzumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że matczyne immunoglobuliny typu G (IgG) przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się obniża. W konsekwencji, w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Podanie rozanoliksyzumabu można rozważyć podczas karmienia piersią tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem. Płodność Wpływ rozanoliksyzumabu na płodność u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rozanoliksyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (48,4%), biegunka (25,0%) i gorączka (12,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących gMG, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA w tabeli 1. W obrębie każdej klasy układów i narządów reakcje niepożądane są wymienione według częstotliwości występowania, rozpoczynając od najczęściej występujących reakcji. Kategorie częstości definiuje się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Kategoria częstości występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka2	Często
Obrzęk naczynioruchowy3	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia3	Często

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

1 Obejmuje ból głowy i migrenę 2. Obejmuje wysypkę, wysypkę grudkową i wysypkę rumieniową 3. Obejmuje obrzęk języka 4. Obejmuje wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, reakcję alergiczną, rumień, zapalenie, dyskomfort oraz rumień i ból w miejscu infuzji Opis wybranych działań niepożądanych Ból głowy W badaniu MG0003 ból głowy był najczęstszą reakcją zgłoszoną odpowiednio u 31 (48,4 %) i 13 (19,4%) pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem i placebo. Ból głowy występował najczęściej po pierwszej infuzji rozanoliksyzumabu i w ciągu 1 do 4 dni po infuzji. Z wyjątkiem 1 przypadku (1,6%) ciężkiego bólu głowy, wszystkie pozostałe bóle głowy miały nasilenie łagodne (28,1% [n=18]) lub umiarkowane (18,8% [n=12]) i nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania bólu głowy przy powtarzanym leczeniu cyklicznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawów związanych z przedawkowaniem. Pojedyncza dawka podskórna do 20 mg/kg.mc. (2162 mg) i cotygodniowe dawki podskórne ≈10 mg/kg mc. (1120 mg) przez okres do 52 tygodni były podawane zgodnie z protokołem w badaniach klinicznych bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentów pod kątem wszelkich działań niepożądanych i niezwłoczne podjęcie odpowiednich działań wspomagających.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG16. Mechanizm działania Rozanoliksyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które obniża stężenie IgG w surowicy poprzez hamowanie wiązania IgG z FcRn, receptorem, który w warunkach fizjologicznych chroni IgG przed degradacją wewnątrzkomórkową i przywraca IgG z powrotem na powierzchnię komórki. Dzięki temu samemu mechanizmowi rozanoliksyzumab obniża stężenie patogennych autoprzeciwciał IgG związanych z gMG. Dane kliniczne dotyczące rozanoliksyzumabu nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenie albuminy, która wiąże się w innym miejscu z FcRn. Działanie farmakodynamiczne W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z gMG cotygodniowe podskórne podawanie rozanoliksyzumabu w zalecanej dawce (patrz punkt 4.2) powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie całkowitego stężenia IgG w surowicy, ze znacznym zmniejszeniem stężenia IgG o 45% w porównaniu z wartością wyjściową, w ciągu 1 tygodnia i z maksymalnym zmniejszeniem o 73% po około 3 tygodniach.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu podawania stężenia IgG powracały do poziomu wyjściowego w ciągu około 8 tygodni. Podobne zmiany zaobserwowano podczas kolejnych cykli badania. Zmniejszenie całkowitego stężenia IgG przez rozanoliksyzumab u pacjentów z przeciwciałami neutralizującymi nie różniło się od pacjentów z ujemnymi przeciwciałami przeciwlekowymi (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rozanoliksyzumabu oceniano u pacjentów z gMG w głównym badaniu fazy 3 MG0003. Długoterminowe bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność stosowania rozanoliksyzumabu oceniano w 2 badaniach kontynuacyjnych 3 fazy prowadzonych metodą otwartej próby (OLE, ang. Open-Label Extension ). W 1 z tych badań (MG0007) rozanoliksyzumab był podawany w 6-tygodniowych cyklach leczenia, w oparciu o potrzeby kliniczne.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MG0003 W badaniu MG0003 oceniano 200 pacjentów przez okres do 18 tygodni, w których pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej rozanoliksyzumab w dawkach zależnych od masy ciała, równoważnych w przybliżeniu (≈) 7 mg/kg mc. (odpowiadających zalecanej dawce; patrz punkt 4.2) lub większej dawce, lub placebo. Leczenie składało się z 1 dawki tygodniowo przez okres 6 tygodni, po którym następował 8-tygodniowy okres obserwacji. W tym badaniu pacjenci musieli spełniać następujące główne kryteria podczas skriningu:  wiek co najmniej 18 lat, masa ciała co najmniej 35 kg;  rozpoznanie gMG i autoprzeciwciała przeciwko AChR lub MuSK;  klasa II do IVa wg Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA),  wynik w skali Miastenia - czynności dnia codziennego (MG-ADL, wynik na podstawie opinii pacjentów [PRO]) wynoszący co najmniej 3 (z ≥ 3 punktami od objawów innych niż okulistyczne);  wynik oceny ilościowej miastenii (QMG) wynoszący co najmniej 11;  jeśli pacjent przyjmuje leczenie na gMG, musi być ono stabilne przed punktem wyjściowym badania i przez cały czas trwania badania (z wyjątkiem inhibitorów cholinesterazy)  rozważane jako dodatkowe leczenie, takie jak IVIg i/lub PLEX Pacjenci nie mogli wziąć udziału w badaniu, jeśli:  całkowity poziom IgG w surowicy ≤ 5,5 g/l lub bezwzględna liczba neutrofili < 1 500 komórek/mm 3 ;  klinicznie istotne aktywne zakażenie lub ciężkie zakażenia, zakażenia prątkami, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, zakażenia wirusem HIV;  byli leczeni PLEX, IVIg przez 1 miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi w okresie od 3 do 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była zmiana od punktu wyjściowego do dnia 43 w zakresie wyniku MG-ADL. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności była zmiana od punktu wyjściowego do dnia 43 wyniku MG-C (złożony wynik oceny miastenii) i wyniku QMG. Odpowiedź na leczenie w tym badaniu definiowano jako poprawę o co najmniej 2 punkty w skali MG-ADL w dniu 43 w porównaniu do punktu wyjściowego cyklu leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Większość pacjentów stanowiły kobiety (60,5%) w wieku poniżej 65 lat (75,5%); pacjenci byli głównie rasy białej (68,0%) lub azjatyckiej (10,5%) z gMG klasy II lub III według klasyfikacji MGFA (96,0%). Mediana wieku w momencie rozpoznania MG wynosiła 44,0 lata, a mediana czasu od rozpoznania wynosiła 5,8 lat. Odsetek pacjentów płci męskiej w grupie placebo był mniejszy (29,9%) niż w grupie otrzymującej rozanoliksyzumab w dawce ≈7 mg/kg mc. (40,9%).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład autoprzeciwciał wśród pacjentów w badaniu MG0003 był następujący: dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko MuSK u 10,5% oraz dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko AChR u 89,6%. Ogółem 95,5% pacjentów otrzymywało co najmniej jeden podstawowy lek na MG, którego przyjmowanie było kontynuowane podczas badania, w tym 85,5% otrzymywało inhibitory acetylocholinoesterazy, a także 64,0% otrzymywało kortykosteroidy, 50,0% otrzymywało leki immunosupresyjne, a 35,5% otrzymywało kortykosteroidy i leki immunosupresyjne w stałych dawkach. W grupie otrzymującej rozanoliksyzumab i placebo mediana łącznego wyniku MG-ADL wynosiła 8,0, a mediana łącznego wyniku QMG wynosiła 15,0. Wyniki głównego i drugorzędowych punktów końcowych przestawiono w tabeli 2 poniżej. Łącznie odpowiednio 71,9% i 31,3% pacjentów w grupie otrzymującej rozanoliksyzumab i placebo spełniło kryteria odpowiedzi według MG-ADL.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Zmiana wyników skuteczności od punktu wyjściowego do dnia 43

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=67)	Rozanoliksyzumab≈7 mg/kg mc. (N=66)
MG-ADL
Średnia w punkcie wyjściowym	8,4	8,4
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego Średnia LS (SE)	-0,784 (0,488)	-3,370 (0,486)
Różnicaw porównaniu z placebo	-2,586
95% CI dla różnicy		-4,091, -1,249
Wartość p dla różnicy	<0,001
MG-C
Średnia w punkcie wyjściowym	15,6	15,9
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego Średnia LS (SE)	-2,029 (0,917)	-5,930 (0,916)
Różnicaw porównaniu z placebo	-3,901
95% CI dla różnicy	-6,634, -1,245
Wartość p dla różnicy	<0,001
QMG
Średnia w punkcie wyjściowym	15,8	15,4
Zmiana w stosunku do punktu wyjściowego Średnia LS (SE)	-1,915 (0,682)	-5,398 (0,679)
Różnicaw porównaniu z placebo	-3,483
95% CI dla różnicy	-5,614, -1,584
Wartość p dla różnicy	<0,001

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

≈ = przybliżona dawka; CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów w grupie leczenia; LS = najmniejszy kwadrat; SE = błąd standardowy; MG-ADL= MG-czynności dnia codziennego; MG-C = złożony wynik oceny miastenii; QMG = jakościowa ocena miastenii; MG = miastenia. W przypadku pacjentów z MuSK+, którzy otrzymywali rozanoliksyzumab w dawce ≈7 mg/kg mc. i mieli dostępne dane w dniu 43 (n = 5), wyniki były spójne z wynikami w grupie ogólnej. Żaden z pacjentów leczonych rozanoliksyzumabem nie otrzymał terapii doraźnej i 3 pacjentów otrzymujących placebo otrzymało taką terapię w okresie leczenia. W trakcie okresu obserwacji, wśród pacjentów leczonych dawką ≈7 mg/kg mc., jeden pacjent otrzymał leczenie doraźne, a 19 pacjentów przeszło do otwartego badania kontynuacyjnego w celu otrzymania leczenia rozanoliksyzumabem.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rystiggo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży, w leczeniu miastenii (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym rozanoliksyzumabu maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte po około 2 dniach. Bezwzględna biodostępność rozanoliksyzumabu po podaniu podskórnym wynosiła około 70%, co oszacowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Dystrybucja Oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pozorna objętość dystrybucji rozanoliksyzumabu wynosi około 7 l. Metabolizm Oczekuje się, że rozanoliksyzumab będzie rozkładany do małych peptydów i aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne w sposób podobny do endogennej IgG. Eliminacja Pozorny klirens liniowy dla wolnej substancji czynnej wynosi około 0,9 l/dobę. Okres półtrwania rozanoliksyzumabu zależy od stężenia i nie może być obliczony. Stężenie rozanoliksyzumabu w osoczu staje się niewykrywalne w ciągu tygodnia od podania.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Rozanoliksyzumab wykazał farmakokinetykę nieliniową typową dla przeciwciała monoklonalnego, która jest uzależniona od dostępności cząsteczki docelowej. W stanie stacjonarnym przewiduje się, że maksymalne stężenia w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) będą 3-krotnie wyższe i 4-krotnie wyższe przy dawkach zależnych od masy ciała wynoszących odpowiednio ≈10 mg/kg mc. w porównaniu z ≈7 mg/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć lub rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Nie oczekuje się jednak, aby zaburzenia czynności nerek lub wątroby wpływały na farmakokinetykę rozanoliksyzumabu.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] 38–161 ml/min/1,73 m 2 ) lub biochemiczna i czynnościowa wątroby (aminotransferaza alaninowa [ALT], aminotransferaza asparaginianowa [AST], fosfataza alkaliczna i bilirubina) nie miały klinicznie istotnego wpływu na pozorny klirens liniowy rozanoliksyzumabu. Immunogenność Wytworzenie przeciwciał neutralizujących wiązało się z 24% zmniejszeniem całkowitej ekspozycji na rozanoliksyzumab w osoczu. Nie stwierdzono widocznego wpływu immunogenności na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym (w tym farmakologiczne punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i płodności) oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podawanie małpom cynomolgus i rhesus powodowało spodziewane zmniejszenie stężenia IgG. Szczepienie podczas fazy leczenia wywoływało prawidłowe stężenie IgM i niską odpowiedź IgG z powodu przyspieszonej degradacji IgG. Jednak szczepienie przypominające po klirensie rozanoliksyzumabu wywołało prawidłową odpowiedź IgM i IgG. Nie oceniano mutagennego potencjału rozanoliksyzumabu, jednak nie oczekuje się, aby przeciwciała monoklonalne zmieniały DNA lub chromosomy. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego rozanoliksyzumabu.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano żadnych zmian związanych z leczeniem w męskich i żeńskich narządach rozrodczych ani w parametrach płodności samców i samic u zwierząt dojrzałych seksualnie. Rozanoliksyzumab nie miał wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz rozwój pourodzeniowy. U potomstwa leczonych matek poziom IgG w chwili urodzenia był bardzo niski, zgodnie z oczekiwaniami farmakologicznymi. Poziom IgG powrócił do wartości kontrolnych lub wyższych w ciągu 60 dni. Nie stwierdzono wpływu na liczbę komórek układu odpornościowego, strukturę narządu limfatycznego ani funkcję układu odpornościowego potomstwa leczonych matek, ocenianą za pomocą testu TDAR (ang. T-cell Dependent Antibody Response ).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Jednowodny chlorowodorek histydyny Prolina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W przypadku braku badań dotyczących zgodności, nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi podczas infuzji. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 19 godzin w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda przygotowania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia bakteryjnego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) szczelnie zamkniętym kapslem i odrywanym wieczkiem. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Specyfika materiałów Roztwór rozanoliksyzumabu do wstrzykiwań może być podawany przy użyciu strzykawek polipropylenowych, jak również zestawów infuzyjnych zawierających polietylen (PE), polietylen o niskiej gęstości (LDPE), poliester, polichlorek winylu (PVC bez DEHP), poliwęglan (PC), fluorowany polipropylen etylenowy (FEP), uretan/akrylan, poliuretan, metaakrylonitryl-butadien-styren (MABS), silikon lub cykloheksanon. Nie należy używać urządzeń do podawania oznaczonych jako zawierające ftalan di(2-etyloheksylu) (DEHP).

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych przerw w dostarczaniu produktu Rystiggo, należy przestrzegać następujących kryteriów:  Limity alarmu okluzji pompy strzykawkowej muszą być ustawione na wartość maksymalną.  Zaleca się stosowanie drenów o długości 61 cm lub mniejszej.  Należy użyć zestawu infuzyjnego z igłą o rozmiarze 26 G lub większą. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Przed podaniem leku Rystiggo należy uważnie przeczytać instrukcję użycia (więcej informacji można znaleźć w instrukcji użycia dołączonej do ulotki informacyjnej dla pacjenta):  Odczekać, aż fiolki osiągną temperaturę pokojową. Może to potrwać od 30 minut do 120 minut. Nie używać urządzeń podgrzewających.  Przed użyciem należy sprawdzić każdą fiolkę: - Termin ważności: nie podawać po upływie terminu ważności.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

- Kolor: roztwór powinien być bezbarwny do bladobrązowego, przezroczysty do lekko opalizującego. Nie używać fiolki, jeśli płyn wygląda na mętny, zawiera obce cząstki lub zmienił kolor. - Wieczko: nie używać w przypadku braku lub uszkodzenia nasadki ochronnej fiolki.  Zebrać wszystkie elementy potrzebne do przeprowadzenia infuzji . Oprócz zestawu(-ów) fiolek, należy przygotować: strzykawkę, igłę(-y), wacik nasączony alkoholem, zestaw do infuzji, plaster lub przezroczysty opatrunek, pompę infuzyjną i pojemnik na ostre odpady medyczne.  Podczas przygotowywania i podawania tego produktu należy stosować technikę aseptyczną.  Użyć igieł transferowych do napełniania strzykawki.  Pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. W fiolce pozostanie niewielka ilość leku, którą należy wyrzucić.  W przypadku wielu fiolek należy użyć świeżej igły i powtórzyć poprzednie kroki.  Wyjąć igłę ze strzykawki i podłączyć zestaw infuzyjny do strzykawki.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Postępować zgodnie z instrukcjami dostarczonymi z pompą infuzyjną, aby przygotować pompę i wstępnie wypełnić linię infuzyjną. Podawać natychmiast po wstępnym wypełnieniu zestawu infuzyjnego.  Każda fiolka zawiera objętość nadmiarową (aby umożliwić wstępne wypełnienie linii infuzyjnej); w związku z tym należy wstępnie ustawić pompę tak, aby dostarczała przepisaną objętość. W przypadku pomp, których nie można wstępnie ustawić, po wstępnym wypełnieniu linii infuzyjnej należy dostosować objętość, która ma zostać podana, usuwając nadmiarową objętość.  Wybrać obszar infuzji: dolna prawa lub dolna lewa część brzucha, poniżej pępka. W żadnym przypadku nie należy podawać infuzji w miejscach, gdzie skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać podawania infuzji w miejsca, na których znajdują się blizny lub rozstępy.  Oczyścić miejsce infuzji wacikiem nasączonym alkoholem. Odczekać do wyschnięcia.  Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do tkanki podskórnej.

CHPL leku Rystiggo, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 W razie potrzeby należy użyć plastra lub przezroczystego opatrunku, aby utrzymać igłę w miejscu.  Po zakończeniu infuzji nie należy przepłukiwać linii infuzyjnej, ponieważ objętość infuzji została dostosowana z uwzględnieniem strat w linii.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyvgart 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 400 mg efgartigimodu alfa (20 mg/ml). Efgartigimod alfa jest fragmentem Fc pochodzącym z ludzkiej rekombinowanej immunoglobuliny G1 (IgG1) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza / Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każda fiolka zawiera 67,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Bezbarwny do lekko żółtego, przezroczysty do lekko opalizującego, o pH 6,7.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vyvgart jest wskazany jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Efgartigimod alfa musi być podawany przez pracownika służby zdrowia i pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi. Dawkowanie Zalecana dawka to 10 mg/kg w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego podawanego w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Kolejne cykle leczenia należy podawać zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić w zależności od pacjenta (patrz punkt 5.1). W programie badań klinicznych najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu. Nie ustalono bezpieczeństwa rozpoczynania kolejnych cykli wcześniej niż 7 tygodni po tym czasie. U pacjentów o masie ciała 120 kg lub większej zalecana dawka wynosi 1 200 mg (3 fiolki) na wlew (patrz punkt 6.6). Pominięta dawka Jeśli zaplanowany wlew nie jest możliwy, leczenie można podać do 3 dni przed zaplanowaną datą lub po niej.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Jeżeli konieczne jest opóźnienie podania dawki o więcej niż 3 dni, nie należy podawać dawki, aby zapewnić zachowanie co najmniej 3 dniowego odstępu między dwoma kolejnymi dawkami. Populacje specjalne Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efgartigimodu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie poprzez wlew dożylny. Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani we wstrzyknięciu bolusa. Przed podaniem produkt należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, jak opisano w punkcie 6.6. Ten produkt leczniczy należy podawać przez 1 godzinę. Przed podaniem efgartigimodu alfa należy przygotować do natychmiastowego użycia odpowiednie środki stosowane w razie wystąpienia reakcji na infuzję i reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpi reakcja na infuzję, wlew należy spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.4). Podawanie  Przed podaniem sprawdzić wzrokowo roztwór pod kątem obecności cząstek stałych.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Podać poprzez wlew łącznie 125 ml rozcieńczonego produktu leczniczego w ciągu 1 godziny, z użyciem filtra 0,2 µm. Podać cały roztwór, na końcu przepłukując linię roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.  Produkt leczniczy Vyvgart należy podawać niezwłocznie po rozcieńczeniu, a wlew rozcieńczonego roztworu należy zakończyć w ciągu 4 godzin od rozcieńczenia.  Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. Nie zamrażać. Przed podaniem rozcieńczony produkt leczniczy powinien osiągnąć temperaturę pokojową. Wlew należy zakończyć w ciągu 4 godzin od wyjęcia z lodówki.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Rozcieńczonego produktu leczniczego nie należy podgrzewać w żaden inny sposób niż poprzez odczekanie, aż osiągnie temperaturę otoczenia.  W razie wystąpienia reakcji na infuzję, wlew należy spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.4).  Nie należy wstrzykiwać do portów bocznych infuzji ani mieszać z produktem Vyvgart innych produktów leczniczych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z klasą V według klasyfikacji Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA) Nie badano stosowania leczenia efgartigimodem alfa u pacjentów z klasą V MGFA (tj. z przełomem miastenicznym), zdefiniowaną jako intubacja z wentylacją mechaniczną lub bez niej, z wyjątkiem rutynowej opieki pooperacyjnej. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia leczenia uznaną metodą terapii przełomu MG i efgartigimodem alfa oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5). Zakażenia Efgartigimod alfa powoduje przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG, dlatego ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkty 4.8 i 5.1). Najczęstszymi zakażeniami obserwowanymi w badaniach klinicznych były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Vyvgart należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń. U pacjentów z czynnym zakażeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkich zakażeń należy rozważyć odroczenie leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. Reakcje na infuzję i reakcje nadwrażliwości Mogą wystąpić reakcje na infuzję, takie jak wysypka lub świąd. W badaniu klinicznym nasilenie reakcji na infuzję było łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania i przez 1 godzinę po jego zakończeniu pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji na infuzję. W razie wystąpienia reakcji, w zależności od jej nasilenia, wlew należy spowolnić, przerwać lub zaprzestać leczenia, i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu, podawanie można ostrożnie wznowić w zależności od oceny klinicznej. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej. W razie podejrzenia wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Vyvgart i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych oraz nakazać, aby w razie ich wystąpienia niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną. Szczepienia Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Bezpieczeństwo stosowania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz odpowiedź na stosowanie tych szczepionek podczas leczenia efgartigimodem alfa nie są znane. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wymagane jest szczepienie szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa. Inne szczepionki można w razie potrzeby podać w dowolnym momencie leczenia efgartigimodem alfa. Immunogenność W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 25/165 (15%) pacjentów z gMG. Wywołane leczeniem przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 17/83 (21%) pacjentów. U 3 z tych 17 pacjentów wywołane leczeniem przeciwciała przeciwko lekowi (anti-drug antibodies, ADA) utrzymywały się do końca badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u 6/83 (7%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Vyvgart, w tym u 3 pacjentów z utrzymującymi się przeciwciałami ADA wywołanymi leczeniem.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponowne leczenie nie spowodowało zwiększenia częstości występowania ani miana przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa. Nie stwierdzono wyraźnego wpływu przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo, ani na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Terapie immunosupresyjne i antycholinesterazowe W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaostrzenia choroby. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 67,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej. Ten produkt leczniczy będzie następnie przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód (patrz punkt 6.6), co należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do całkowitego dziennego spożycia sodu przez pacjenta ze wszystkich źródeł.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efgartigimod alfa może zmniejszać stężenia związków wiążących się z ludzkim noworodkowym receptorem Fc (neonatal Fc Receptor, FcRn), tj. produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych lub pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. Jeśli to możliwe, zaleca się odroczenie rozpoczęcia leczenia tymi produktami do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki w danym cyklu leczenia produktem Vyvgart. W ramach środków ostrożności, pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vyvgart podczas leczenia tymi produktami należy ściśle monitorować pod kątem zamierzonej skuteczności odpowiedzi na te produkty. Wymiana osocza, immunoadsorpcja i plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu. Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Potencjalne interakcje ze szczepionkami badano w modelu nieklinicznym, stosując jako antygen hemocyjaninę skałoczepa (KLH). Cotygodniowe podawanie 100 mg/kg małpom nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na immunizację KLH. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie takimi szczepionkami, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania efgartigimodu alfa w okresie ciąży nie są dostępne. Wiadomo, że przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko (po 30 tygodniach ciąży) poprzez wiązanie z FcRn. Efgartigimod alfa może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Ponieważ oczekuje się, że efgartigimod alfa zmniejszy poziom przeciwciał matczynych, a także będzie hamował przenoszenie przeciwciał matczynych do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka. W związku z tym należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści podawania żywych / żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie efgartigimodu alfa in utero (patrz punkt 4.4). Leczenie kobiet w ciąży produktem leczniczym Vyvgart należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Brak informacji dotyczących obecności efgartigimodu alfa w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania efgartigimodu alfa do mleka, dlatego nie można wykluczyć jego przenikania do mleka kobiecego. Wiadomo, że matczyne przeciwciała IgG są obecne w mleku ludzkim. Leczenie kobiet karmiących piersią efgartigimodem alfa należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko. Płodność Dane dotyczące wpływu efgartigimodu alfa na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu efgartigimodu alfa na parametry płodności samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Vyvgart nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (odpowiednio: 10,7% i 9,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo produktu leczniczego Vyvgart oceniono u 167 pacjentów z gMG w badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Działania niepożądane wymieniono w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii. Kategorie częstości definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000). W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Infekcje górnych dróg oddechowych	Bardzo często
Infekcje dróg moczowych	Często
Zapalenie oskrzeli	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna a	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowe	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach*	Ból głowy związany z zabiegiem	Często

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” a Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, przy czym najczęściej zgłaszano infekcje górnych dróg oddechowych (10,7% [n = 9] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo) oraz infekcje dróg moczowych (9,5% [n = 8] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo). Zakażenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u pacjentów, którzy otrzymywali efgartigimod alfa (≤ stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events). Ogólnie, zakażenia związane z leczeniem zgłoszono u 46,4% (n = 39) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i 37,3% (n = 31) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zakażeń nie wzrastała wraz z kolejnymi cyklami leczenia. Z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów. Ból głowy związany z zabiegiem Ból głowy związany z zabiegiem zgłoszono u 4,8% pacjentów leczonych efgartigimodem alfa i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy związany z zabiegiem zgłaszano, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Wszystkie przypadki bólu głowy były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które zgłoszono jako ciężkie (stopień 3). Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania efgartigimodu alfa. W razie przedawkowania nie oczekuje się, że mogące wystąpić działania niepożądane będą różnić się od tych, które można zaobserwować przy zalecanej dawce. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA58 Mechanizm działania Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 skonstruowany w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Efgartigimod alfa wiąże się z FcRn, co powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Efgartigimod alfa nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE lub IgM) i nie zmniejsza stężenia albumin. Autoprzeciwciała IgG stanowią podstawowy czynnik w patogenezie MG. Zaburzają przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u pacjentów z gMG, efgartigimod alfa podawany w zalecanej dawce i zgodnie z zalecanym schematem leczenia zmniejszał stężenie przeciwciał IgG i autoprzeciwciał AChR w surowicy (patrz punkt 4.2). Maksymalny średni procentowy spadek całkowitego stężenia przeciwciał IgG w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniósł 61% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu w początkowym cyklu leczenia, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 9 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne efekty zaobserwowano również dla wszystkich podtypów przeciwciał IgG. Spadek stężenia autoprzeciwciał AChR miał podobny przebieg w czasie, przy czym maksymalny średni procentowy spadek wyniósł 58% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 7 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne zmiany zaobserwowano w drugim cyklu badania.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność efgartigimodu alfa w leczeniu osób dorosłych z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) badano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704). W tym badaniu pacjenci musieli spełnić podczas badania przesiewowego wymienione poniżej główne kryteria:  klasyfikacja kliniczna według Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): klasa II, III lub IV;  dodatni lub ujemny wynik testów serologicznych na przeciwciała przeciwko AChR;  całkowity wynik MG-działania życia codziennego (MG-ADL) ≥5;  przyjmowanie przed badaniem przesiewowym stałych dawek leków stosowanych w terapii MG, w tym inhibitorów acetylocholinesterazy (AChE), steroidowego lub niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (NSIST), w terapii skojarzonej lub monoterapii [z uwzględnieniem NSIST, ale bez ograniczenia do azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i cyklofosfamidu];  stężenie przeciwciał IgG wynoszące co najmniej 6 g/l.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań zostali wykluczeni: pacjenci z gMG klasy V według MGFA; pacjenci z udokumentowanym brakiem odpowiedzi klinicznej na PLEX; pacjenci leczeni PLEX, IVIg jeden miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi sześć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia oraz pacjenci z aktywnym (ostrym lub przewlekłym) zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B, seropozytywni pod względem wirusa zapalenia wątroby typu C oraz z rozpoznaniem AIDS. Do badania włączono w sumie 167 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej dożylnie efgartigimod alfa (n = 84) lub placebo (n = 83). Charakterystyka wyjściowa badanych grup była podobna, w tym pod względem mediany wieku w momencie rozpoznania [45 (19-81) lat], płci [większość stanowiły kobiety; 75% (efgartigimod alfa) oraz 66% (placebo)], rasy [większość pacjentów była rasy białej; 84,4%] i mediany czasu od rozpoznania [8,2 lat (efgartigimod alfa) oraz 6,9 lat (placebo)].

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (77% w każdej grupie) uzyskała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab), natomiast 23% pacjentów uzyskało wynik ujemny na obecność AChR-Ab. Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 70% w każdej grupie badanej otrzymywało steroidy, a około 60% w każdej grupie badanej otrzymywało leki NSIST w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów w każdej grupie badanej nie przyjmowało wcześniej leków NSIST. Mediana całkowitego wyniku w skali MG-ADL wyniosła 9,0 w obu grupach badanych, a mediana całkowitego wyniku w skali Miastenia gravis ilościowa (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) wyniosła, odpowiednio, 17 i 16 w grupie otrzymującej efgartigimod alfa i placebo. Pacjenci byli leczeni efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. raz w tygodniu przez 4 tygodnie i otrzymali maksymalnie 3 cykle leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono za pomocą skali Miastenia rzekomoporaźna-specyficzne działania życia codziennego (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living, MG-ADL), która ocenia wpływ gMG na codzienne czynności. Całkowity wynik może wynosić od 0 do 24, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali MG-ADL uznawano pacjenta z ≥2-punktową redukcją całkowitego wyniku MG-ADL w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja następowała nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono również za pomocą łącznego wyniku w skali QMG. Jest to system oceniający osłabienie mięśni, a jego łączny możliwy wynik wynosi od 0 do 39, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali QMG uznawano pacjenta z ≥3-punktową redukcją całkowitego wyniku QMG w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja nastąpiła nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali MG-ADL podczas pierwszego cyklu leczenia (C1) między grupami badanymi w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali QMG podczas cyklu C1 między obiema grupami badanymi wśród pacjentów seropozytywnych AChR-Ab. Tabela 2. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 1 w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)	Wartość P	Różnicaefgartigimod alfa – placebo (95% CI)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	<0,0001	38,0 (22,1; 54,0)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	<0,0001	49,0 (34,5; 63,5)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Regresja logistyczna stratyfikowana pod kątem statusu AChR-Ab (jeśli dotyczy), pochodzenia japońskiego / niejapońskiego i standardu opieki medycznej, z wyjściowymi wartościami w skali MG-ADL / QMG jako współzmiennymi Dokładna dwustronna wartość p Analizy pokazują, że podczas drugiego cyklu leczenia odsetki osób z odpowiedzią w skali MG-ADL były podobne do występujących podczas pierwszego cyklu leczenia (patrz tabela 3). Tabela 3. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 2. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy. Zgodnie z danymi badawczymi początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego wlewu u 37/44 (84%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie z odpowiedzią w skali MG-ADL, seropozytywnych pod względem AChR-Ab. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, najwcześniejszy możliwy czas do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 8 tygodni po początkowym wlewie w pierwszym cyklu leczenia. W całej populacji średni czas do drugiego cyklu leczenia w grupie leczonej efgartigimodem alfa podawanym dożylnie wynosił 13 tygodni (SD 5,5 tygodnia), a mediana czasu wynosiła 10 tygodni (8-26 tygodni) od początkowego wlewu w pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu kontynuacyjnym najwcześniejszy możliwy czas rozpoczęcia kolejnych cykli leczenia wynosił 7 tygodni. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, czas trwania poprawy klinicznej wynosił 5 tygodni u 5/44 (11%) pacjentów, 6-7 tygodni u 14/44 (32%) pacjentów, 8-11 tygodni u 10/44 (23%) pacjentów i 12 tygodni lub więcej u 15/44 (34%) pacjentów.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji zdrowych ochotników i pacjentów objętość dystrybucji wynosi 18 l. Metabolizm Oczekuje się, że efgartigimod alfa będzie rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Określony na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji klirens wynosi 0,128 l/h. Masa cząsteczkowa efgartigimodu alfa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki. Liniowość lub nieliniowość Profil farmakokinetyczny efgartigimodu alfa jest liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, a jego akumulacja jest pomijalna. Średnia geometryczna współczynnika akumulacji na podstawie obserwowanych stężeń maksymalnych wynosiła 1,12. Populacje specjalne Wiek, płeć, rasa i masa ciała Wiek (19-78 lat), płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że wpływ masy ciała na ekspozycję na efgartigimod alfa był ograniczony dla dawki 10 mg/kg u pacjentów o masie ciała do 120 kg, a także u pacjentów o masie ciała 120 kg i większej, którzy otrzymywali ograniczoną dawkę 1 200 mg/wlew. Nie stwierdzono wpływu masy ciała na stopień redukcji IgG. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 5 (3%) pacjentów ważyło ponad 120 kg. Mediana masy ciała pacjentów przyjmujących efgartigimod alfa w badaniu wyniosła 76,5 kg (min. 49; maks. 229). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Użycie markera czynności nerek – szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] – jako współzmiennej w analizie danych farmakokinetycznych populacji wykazało zmniejszony klirens, skutkujący ograniczonym zwiększeniem ekspozycji, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) na parametry farmakokinetyczne efgartigimodu alfa. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Użycie markerów czynności wątroby jako współzmiennych w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazało żadnego wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach dożylne podawanie efgartigimodu alfa nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność i ciążę ani nie obserwowano działania teratogennego do poziomów dawek odpowiadających 11-krotności (szczury) i 56-krotności (króliki) ekspozycji (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce terapeutycznej. Rakotwórczość i genotoksyczność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Diwodorofosforan sodu, jednowodny Wodorofosforan disodowy, bezwodny Chlorek sodu Chlorowodorek argininy Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii, produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda rozcieńczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat w jednodawkowych fiolkach szklanych o pojemności 20 ml (typu I) z gumowym korkiem (butylowym, silikonowanym), aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór efgartigimodu alfa rozcieńczony w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań można podawać z użyciem worków wykonanych z polietylenu (PE), polichlorku winylu (PVC), octanu etylenowo-winylowego (EVA) i kopolimerów etylenowo-polipropylenowych (worki poliolefinowe), a także z użyciem linii infuzyjnych, wykonanych z PE, PVC i poliuretanu / polipropylenu, z wbudowanymi filtrami z poliuretanu (PUR) lub PVC wyposażonymi w membranę z polieterosulfonu (PES) lub polifluorku winylidenu (PVDF).

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Korzystając ze wzoru z poniższej tabeli, należy obliczyć poniższe parametry:  wymaganą dawkę produktu leczniczego Vyvgart określoną na podstawie masy ciała pacjenta i zalecanej dawki 10 mg/kg. Dla pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg do obliczenia dawki należy przyjąć masę ciała 120 kg. Maksymalna całkowita dawka na wlew wynosi 1 200 mg. Każda fiolka zawiera 400 mg efgartigimodu alfa w stężeniu 20 mg/ml;  liczbę potrzebnych fiolek;  objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Całkowita objętość rozcieńczonego produktu leczniczego wynosi 125 ml. Tabela 4. Wzór

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Krok 1 – Obliczenie dawki (mg)	10 mg/kg x masa (kg)
Krok 2 – Obliczenie objętości koncentratu (ml)	dawka (mg) ÷ 20 mg/ml
Krok 3 – Obliczenie liczby fiolek	objętość koncentratu (ml) ÷ 20 ml
Krok 4 – Obliczenie objętości roztworu chlorku sodu9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (ml)	125 ml – objętość koncentratu (ml)

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie  Sprawdzić wzrokowo, czy zawartość fiolki jest przezroczysta do lekko opalizującej, bezbarwna do lekko żółtej i pozbawiona cząstek stałych. W razie zaobserwowania widocznych cząstek i (lub) zmiany koloru płynu w fiolce, fiolki nie wolno używać. Nie potrząsać fiolkami.  Stosując technikę aseptyczną podczas przygotowywania rozcieńczonego roztworu: - Delikatnie pobrać wymaganą ilość produktu Vyvgart z odpowiedniej liczby fiolek za pomocą jałowej strzykawki i igły (patrz tabela 4). Wyrzucić niewykorzystaną część zawartości fiolek. - Obliczoną dawkę produktu przenieść do worka infuzyjnego. - Rozcieńczyć pobrany produkt, dodając obliczoną ilość potrzebnego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby uzyskać całkowitą objętość wynoszącą 125 ml. - Delikatnie, bez wstrząsania , odwrócić worek infuzyjny zawierający rozcieńczony produkt, aby zapewnić dokładne wymieszanie produktu i rozcieńczalnika.

CHPL leku Vyvgart, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyvgart 1 000 mg, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1 000 mg efgartigimodu alfa w 5,6 ml (180 mg/ml). Efgartigimod alfa jest fragmentem Fc pochodzącym z ludzkiej rekombinowanej immunoglobuliny G1 (IgG1) wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Żółtawy, przezroczysty do opalizującego, o pH 6,0.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vyvgart jest wskazany jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi. Pierwszy cykl leczenia i pierwsze podanie drugiego cyklu leczenia musi wstrzykiwać pracownik służby zdrowia lub odbywać się pod jego nadzorem. Dalsze leczenie powinno być prowadzone przez pracownika służby zdrowia lub może być podawane w domu przez pacjenta lub opiekuna po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych. Dawkowanie Zalecana dawka to 1 000 mg w postaci wstrzyknięć podawanych podskórnie w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Kolejne cykle leczenia należy podawać zgodnie z oceną kliniczną. Częstotliwość cykli leczenia może się różnić w zależności od pacjenta (patrz punkt 5.1). W programie badań klinicznych najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa rozpoczynania kolejnych cykli wcześniej niż 7 tygodni po tym czasie. U pacjentów otrzymujących obecnie efgartigimod alfa dożylnie można alternatywnie zastosować roztwór do wstrzykiwań podskórnych. Taką zmianę postaci produktu leczniczego zaleca się wprowadzać na początku nowego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów zmieniających produkty w tym samym cyklu. Pominięta dawka Jeśli zaplanowane wstrzyknięcie nie jest możliwe, leczenie można podać do 3 dni przed zaplanowaną datą lub po niej. Następnie należy wznowić pierwotny schemat dawkowania, aż do zakończenia cyklu leczenia. Jeżeli konieczne jest opóźnienie podania dawki o więcej niż 3 dni, nie należy podawać dawki, aby zapewnić zachowanie co najmniej 3 dniowego odstępu między dwoma kolejnymi dawkami. Populacje specjalne Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u takich pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efgartigimodu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy podawać wyłącznie poprzez wstrzyknięcie podskórne. Nie podawać dożylnie. Po wyjęciu fiolki z lodówki należy odczekać co najmniej 15 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Podczas przygotowywania i podawania roztworu produktu leczniczego należy stosować technikę aseptyczną. Nie wstrząsać fiolką. Roztwór do wstrzykiwań można podawać za pomocą strzykawki polipropylenowej, igieł transferowych ze stali nierdzewnej i zestawu infuzyjnego typu motylek z polichlorku winylu, o maksymalnej objętości napełniania wynoszącej 0,4 ml.  Pobrać całą zawartość roztworu efgartigimodu alfa z fiolki za pomocą igły transferowej.  Zamienić igłę strzykawki na zestaw infuzyjny typu motylek.  Przed podaniem należy dostosować objętość płynu w strzykawce do 5,6 ml. Podczas podawania pierwszego cyklu leczenia i pierwszego wstrzyknięcia efgartigimodu alfa z drugiego cyklu należy przygotować do natychmiastowego użycia odpowiednie środki stosowane w razie wystąpienia reakcji na wstrzyknięcie i reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dawkowanie

Zalecane miejsca wstrzyknięć (brzuch) należy zmieniać i nie wolno wstrzykiwać produktu leczniczego w znamiona, blizny lub miejsca, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona albo stwardniała. Objętość 5,6 ml płynu należy wstrzyknąć w ciągu 30 do 90 sekund. Wstrzyknięcie można spowolnić, jeśli pacjent odczuwa dyskomfort. Pierwsze samodzielne wstrzyknięcie należy zawsze przeprowadzić pod nadzorem pracownika służby zdrowia. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięć podskórnych pacjenci lub opiekunowie mogą wstrzykiwać produkt leczniczy w domu, jeśli pracownik służby zdrowia uzna, że jest to właściwe. Należy poinformować pacjentów lub ich opiekunów, aby wstrzykiwali produkt leczniczy Vyvgart zgodnie ze wskazówkami podanymi w ulotce dla pacjenta. Pełna instrukcja podawania produktu leczniczego znajduje się w instrukcji użycia zawartej w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z klasą V według klasyfikacji Miastenia Gravis Foundation of America (MGFA) Nie badano stosowania leczenia efgartigimodem alfa u pacjentów z klasą V MGFA (tj. z przełomem miastenicznym), zdefiniowaną jako intubacja z wentylacją mechaniczną lub bez niej, z wyjątkiem rutynowej opieki pooperacyjnej. Należy rozważyć kolejność rozpoczęcia leczenia uznaną metodą terapii przełomu MG i efgartigimodem alfa oraz ich potencjalne interakcje (patrz punkt 4.5). Zakażenia Efgartigimod alfa powoduje przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG, dlatego ryzyko zakażeń może się zwiększyć (patrz punkty 4.8 i 5.1). Najczęstszymi zakażeniami obserwowanymi w badaniach klinicznych były infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Vyvgart należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń. U pacjentów z czynnym zakażeniem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. W razie wystąpienia ciężkich zakażeń należy rozważyć odroczenie leczenia efgartigimodem alfa do czasu ustąpienia zakażenia. Reakcje na wstrzyknięcie i reakcje nadwrażliwości W badaniach klinicznych zgłaszano reakcje na wstrzyknięcie, takie jak wysypka lub świąd (patrz punkt 4.8). Nasilenie tych reakcji było łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły one do zaprzestania leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej po podaniu dożylnym efgartigimodu alfa. Pierwszy cykl leczenia i pierwsze wstrzyknięcie drugiego cyklu leczenia należy podawać pod nadzorem pracownika służby zdrowia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować przez 30 minut po podaniu pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji na wstrzyknięcie. W razie wystąpienia reakcji, w zależności od jej nasilenia, należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Dalsze wstrzyknięcia można ostrożnie podawać w zależności od oceny klinicznej. W razie podejrzenia wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast zaprzestać podawania produktu Vyvgart i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych oraz nakazać im, aby niezwłocznie zgłosili się po profesjonalną pomoc medyczną w razie ich wystąpienia. Szczepienia Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Bezpieczeństwo stosowania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych oraz odpowiedź na stosowanie tych szczepionek podczas leczenia efgartigimodem alfa nie są znane.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa. Inne szczepionki można w razie potrzeby podać w dowolnym momencie leczenia efgartigimodem alfa. Immunogenność W badaniu ARGX-113-2001 z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie występujące wcześniej przeciwciała wiążące się z efgartigimodem alfa wykryto u 12/110 (11%) pacjentów z gMG. Przeciwciała przeciwko efgartigimodowi alfa wykryto u 19/55 (35%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie w porównaniu do 11/55 (20%) pacjentów leczonych postacią dożylną.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała neutralizujące wykryto u 2 (4%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie i u 2 (4%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwko efgartigimodowi alfa na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo, ani na farmakokinetykę i farmakodynamikę, ze względu na małą częstość występowania przeciwciał neutralizujących. Terapie immunosupresyjne i antycholinesterazowe W przypadku zmniejszenia dawki lub odstawienia niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zaostrzenia choroby. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efgartigimod alfa może zmniejszać stężenia związków wiążących się z ludzkim noworodkowym receptorem Fc (neonatal Fc Receptor, FcRn), tj. produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych lub pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. Jeśli to możliwe, zaleca się odroczenie rozpoczęcia leczenia tymi produktami do 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki w danym cyklu leczenia produktem Vyvgart. W ramach środków ostrożności, pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Vyvgart podczas leczenia tymi produktami należy ściśle monitorować pod kątem zamierzonej skuteczności odpowiedzi na te produkty. Wymiana osocza, immunoadsorpcja i plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu. Wszystkie szczepionki należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Interakcje

Potencjalne interakcje ze szczepionkami badano w modelu nieklinicznym, stosując jako antygen hemocyjaninę skałoczepa (KLH). Cotygodniowe podawanie 100 mg/kg małpom nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na immunizację KLH. W przypadku pacjentów będących w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się szczepienia szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi. Jeśli wymagane jest szczepienie takimi szczepionkami, należy je podawać co najmniej na 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz przynajmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki efgartigimodu alfa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania efgartigimodu alfa w okresie ciąży nie są dostępne. Wiadomo, że przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko (po 30 tygodniach ciąży) poprzez wiązanie z FcRn. Efgartigimod alfa może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Ponieważ oczekuje się, że efgartigimod alfa zmniejszy poziom przeciwciał matczynych, a także będzie hamował przenoszenie przeciwciał matczynych do płodu, przewiduje się zmniejszenie biernej ochrony noworodka. W związku z tym należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści podawania żywych / żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie efgartigimodu alfa in utero (patrz punkt 4.4). Leczenie kobiet w ciąży produktem leczniczym Vyvgart należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Brak informacji dotyczących obecności efgartigimodu alfa w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania efgartigimodu alfa do mleka, dlatego nie można wykluczyć jego przenikania do mleka kobiecego. Wiadomo, że matczyne przeciwciała IgG są obecne w mleku ludzkim. Leczenie kobiet karmiących piersią efgartigimodem alfa należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści kliniczne przewyższają ryzyko. Płodność Dane dotyczące wpływu efgartigimodu alfa na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu efgartigimodu alfa na parametry płodności samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vyvgart nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (33%), infekcje górnych dróg oddechowych (10,7%) i infekcje dróg moczowych (9,5%). Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyvgart podawanego podskórnie był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa postaci dożylnej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały zidentyfikowane w badaniach klinicznych oraz w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania te przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii. Kategorie częstości definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	Infekcje górnych dróg oddechowych	Bardzo często
Infekcje dróg moczowych	Często
Zapalenie oskrzeli	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna a	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowe	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania*	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia b, c	Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach*	Ból głowy związany z zabiegiem d	Często

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

* Patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” a Na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu postaci do podania dożylnego b Tylko podanie podskórne. c (np. wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia) d Tylko podanie dożylne. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W zbiorczym zestawie danych z dwóch badań klinicznych z efgartigimodem alfa podawanym podskórnie (n = 168) wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia wystąpiła u 44,0% (n = 74) pacjentów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania u 78,4% (58/74) pacjentów i u 85,1% (63/74) z nich ustąpiły bez leczenia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia była najwyższa w pierwszym cyklu leczenia, kiedy zgłoszono je u 36,3% (61/168) pacjentów, a następnie, w drugim, trzecim i czwartym cyklu leczenia, malała do, odpowiednio, 20,1% (30/149), 15,4% (18/117) i 12,5% (10/80) pacjentów. Zakażenia W badaniu ARGX-113-1704 kontrolowanym placebo, w którym efgartigimod alfa podawano dożylnie, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, przy czym najczęściej zgłaszano infekcje górnych dróg oddechowych (u 10,7% [n = 9] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo) oraz infekcje dróg moczowych (u 9,5% [n = 8] pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 4,8% [n = 4] pacjentów otrzymujących placebo). Zakażenia te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego u pacjentów, którzy otrzymywali efgartigimod alfa dożylnie (≤stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Ogółem zakażenia związane z leczeniem zgłoszono u 46,4% (n = 39) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i 37,3% (n = 31) pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni. Częstość występowania zakażeń nie wzrastała w kolejnych cyklach leczenia. Z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów. Ból głowy związany z zabiegiem Ból głowy związany z zabiegiem zgłoszono u 4,8% pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Ból głowy związany z zabiegiem zgłaszano, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Wszystkie przypadki bólu głowy były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia, które zgłoszono jako ciężkie (stopień 3). Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane specyficzne objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania efgartigimodu alfa. W razie przedawkowania nie oczekuje się, że mogące wystąpić działania niepożądane będą różnić się od tych, które można zaobserwować przy zalecanej dawce. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA58 Mechanizm działania Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 skonstruowany w taki sposób, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Efgartigimod alfa wiąże się z FcRn, co powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Efgartigimod alfa nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE lub IgM) i nie zmniejsza stężenia albumin. Autoprzeciwciała IgG stanowią podstawowy czynnik w patogenezie MG. Zaburzają przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Postać dożylna W badaniu ARGX-113-1704 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo u pacjentów z gMG, efgartigimod alfa w dawce 10 mg/kg mc. podawany raz w tygodniu przez 4 tygodni zmniejszał stężenie przeciwciał IgG i autoprzeciwciał AChR (AChR-Ab) w surowicy. Maksymalny średni procentowy spadek całkowitego stężenia przeciwciał IgG w porównaniu z wartościami wyjściowymi wyniósł 61% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu w początkowym cyklu leczenia, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 9 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne efekty zaobserwowano również dla wszystkich podtypów przeciwciał IgG. Spadek stężenia AChR-Ab miał podobny przebieg w czasie, przy czym maksymalny średni procentowy spadek wyniósł 58% po upływie tygodnia od ostatniego wlewu, a powrót do stężenia wyjściowego nastąpił 7 tygodni po ostatnim wlewie. Podobne zmiany zaobserwowano w drugim cyklu badania.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Postać podskórna Zmniejszenie stężenia AChR-Ab następowało po porównywalnym czasie jak stężenie całkowitego IgG i było podobne w grupach otrzymujących efgartigimod alfa podskórnie i dożylnie. Maksymalne średnie procentowe zmniejszenie stężeń AChR-Ab wynoszące 62,2% i 59,6% zaobserwowano tydzień po ostatnim podaniu w grupie otrzymującej efgartigimod alfa, odpowiednio, podskórnie i dożylnie. Zarówno w grupie otrzymującej efgartigimod alfa podskórnie, jak i dożylnie, zmniejszenie całkowitego poziomu IgG i AChR-Ab było powiązane z odpowiedzią kliniczną, mierzoną jako zmiana całkowitego wyniku w skali MG-ADL w porównaniu z wartością wyjściową (patrz ryc. 1). Rycina 1. Zależność pomiędzy całkowitymi IgG i AChR-Ab oraz całkowitym wynikiem w skali MG-ADL w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab leczonej A. Efgartigimod alfa podawany podskórnie B.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efgartigimod alfa podawany dożylnie Tydzień AChR-Ab (nmol/l) Całkowite IgG (mg/l) Wynik całkowity w skali MG-ADL Punkt wyjściowy Punkt wyjściowy

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wyniku całkowitego w skali MG-ADL (±SE) Średnia procentowa zmiany całkowitego stężenia IgG i autoprzeciwciał AChR-Ab (±SE) efgartigimodem alfa podawanym podskórnie (1A) i efgartigimodem alfa podawanym dożylnie (1B) (badanie ARGX-113-2001) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać dożylna Skuteczność efgartigimodu alfa w leczeniu osób dorosłych z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) badano w 26-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704). W tym badaniu pacjenci musieli spełnić podczas badania przesiewowego wymienione poniżej główne kryteria:  klasyfikacja kliniczna według Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): klasa II, III lub IV;  dodatni lub ujemny wynik testów serologicznych na przeciwciała przeciwko AChR;  całkowity wynik MG-działania życia codziennego (MG-ADL) ≥5;  przyjmowanie przed badaniem przesiewowym stałych dawek leków stosowanych w terapii MG, w tym inhibitorów acetylocholinesterazy (AChE), steroidowego lub niesteroidowego leczenia immunosupresyjnego (NSIST), w terapii skojarzonej lub monoterapii [z uwzględnieniem NSIST, ale bez ograniczenia do azatiopryny, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, mykofenolanu mofetylu i cyklofosfamidu];  stężenie przeciwciał IgG wynoszące co najmniej 6 g/l.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań zostali wykluczeni: pacjenci z gMG klasy V według MGFA; pacjenci z udokumentowanym brakiem odpowiedzi klinicznej na PLEX; pacjenci leczeni PLEX, IVIg jeden miesiąc i przeciwciałami monoklonalnymi sześć miesięcy przed rozpoczęciem leczenia oraz pacjenci z aktywnym (ostrym lub przewlekłym) zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B, seropozytywni pod względem wirusa zapalenia wątroby typu C oraz z rozpoznaniem AIDS. Do badania włączono w sumie 167 pacjentów, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej efgartigimod alfa podawany dożylnie (n = 84) lub placebo (n = 83). Charakterystyka wyjściowa badanych grup była podobna, w tym pod względem mediany wieku w momencie rozpoznania [45 (19-81) lat], płci [większość stanowiły kobiety; 75% (efgartigimod alfa) oraz 66% (placebo)], rasy [większość pacjentów była rasy białej; 84,4%] i mediany czasu od rozpoznania [8,2 lat (efgartigimod alfa) oraz 6,9 lat (placebo)].

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (77% w każdej grupie) uzyskała wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab), natomiast 23% pacjentów uzyskało wynik ujemny na obecność AChR-Ab. Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 70% w każdej grupie badanej otrzymywało steroidy, a około 60% w każdej grupie badanej otrzymywało leki NSIST w stałych dawkach. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów w każdej grupie badanej nie przyjmowało wcześniej leków NSIST. Mediana całkowitego wyniku w skali MG-ADL wyniosła 9,0 w obu grupach badanych, a mediana całkowitego wyniku w skali Miastenia gravis ilościowa (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) wyniosła, odpowiednio, 17 i 16 w grupie otrzymującej efgartigimod alfa i placebo. Pacjenci byli leczeni efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. raz na tydzień przez 4 tygodnie i otrzymali maksymalnie 3 cykle leczenia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono za pomocą skali Miastenia rzekomoporaźna-specyficzne działania życia codziennego (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living, MG-ADL), która ocenia wpływ gMG na codzienne czynności. Całkowity wynik może wynosić od 0 do 24, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność. W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali MG-ADL uznawano pacjenta z ≥2-punktową redukcją całkowitego wyniku MG-ADL w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja następowała nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Skuteczność efgartigimodu alfa mierzono również za pomocą łącznego wyniku w skali QMG. Jest to system oceniający osłabienie mięśni, a jego łączny możliwy wynik wynosi od 0 do 39, przy czym wyższy wynik oznacza większą niepełnosprawność.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu za osobę z odpowiedzią w skali QMG uznawano pacjenta z ≥3-punktową redukcją całkowitego wyniku QMG w porównaniu z punktem początkowym cyklu leczenia, która utrzymywała się przez co najmniej 4 kolejne tygodnie, przy czym pierwsza redukcja nastąpiła nie później niż 1 tydzień po ostatnim wlewie cyklu. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali MG-ADL podczas pierwszego cyklu leczenia (C1) między grupami badanymi w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie odsetka osób z odpowiedzią w skali QMG podczas cyklu C1 między obiema grupami badanymi wśród pacjentów seropozytywnych AChR-Ab. Tabela 2. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 1. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)	Wartość P	Różnica efgartigimod alfa –placebo (95% CI)
MG-ADL	AChR-Abseropozytywny	44/65 (67,7)	19/64 (29,7)	<0,0001	38,0 (22,1; 54,0)
QMG	AChR-Abseropozytywny	41/65 (63,1)	9/64 (14,1)	<0,0001	49,0 (34,5; 63,5)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Regresja logistyczna stratyfikowana pod kątem statusu AChR-Ab (jeśli dotyczy), pochodzenia japońskiego / niejapońskiego i standardu opieki medycznej, z wyjściowymi wartościami w skali MG-ADL / QMG jako współzmiennymi Dokładna dwustronna wartość p Analizy pokazują, że podczas drugiego cyklu leczenia odsetki osób z odpowiedzią w skali MG-ADL były podobne do występujących podczas pierwszego cyklu leczenia (patrz tabela 3). Tabela 3. Osoby z odpowiedzią w skalach MG-ADL i QMG podczas cyklu 2. w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja	Efgartigimod alfa n/N (%)	Placebo n/N (%)
MG-ADL	AChR-Ab seropozytywny	36/51 (70,6)	11/43 (25,6)
QMG	AChR-Ab seropozytywny	24/51 (47,1)	5/43 (11,6)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; MG-ADL = MG-działania życia codziennego; QMG = miastenia gravis ilościowa; mITT = modified intent-to-treat (zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem); n = liczba pacjentów, dla których zgłoszono spostrzeżenia; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy. Zgodnie z danymi badawczymi początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego wlewu u 37/44 (84%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie z odpowiedzią w skali MG-ADL, seropozytywnych pod względem AChR-Ab. W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (ARGX-113-1704), najwcześniejszy możliwy czas do rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia wynosił 8 tygodni po początkowym wlewie w pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej populacji średni czas do drugiego cyklu leczenia w grupie leczonej efgartigimodem alfa podawanym dożylnie wynosił 13 tygodni (SD 5,5 tygodnia), a mediana czasu wynosiła 10 tygodni (8-26 tygodni) od początkowego wlewu w pierwszym cyklu leczenia. W otwartym badaniu kontynuacyjnym (ARGX-113-1705) najwcześniejszy możliwy czas rozpoczęcia kolejnych cykli leczenia wynosił 7 tygodni. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, czas trwania poprawy klinicznej wynosił 5 tygodni u 5/44 (11%) pacjentów, 6-7 tygodni u 14/44 (32%) pacjentów, 8-11 tygodni u 10/44 (23%) pacjentów i 12 tygodni lub więcej u 15/44 (34%) pacjentów. Postać podskórna Przeprowadzono 10-tygodniowe, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie w grupach równoległych (ARGX-113-2001) z udziałem dorosłych pacjentów z gMG w celu oceny równoważności działania farmakodynamicznego efgartigimodu alfa podawanego podskórnie w porównaniu z efgartigimodem alfa podawanym dożylnie.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne kryteria włączenia i wykluczenia były takie same, jak w badaniu ARGX-113-1704. Łącznie 110 pacjentów zostało randomizowanych i otrzymało jeden cykl podawania efgartigimodu alfa raz w tygodniu przez 4 tygodnie: podskórnie w dawce 1 000 mg (n = 55) lub dożylnie w dawce 10 mg/kg mc. (n = 55). Większość pacjentów wykazała dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko AChR (AChR-Ab): 45 pacjentów (82%) w grupie efgartigimodu alfa podawanego podskórnie i 46 pacjentów (84%) w grupie efgartigimodu alfa podawanego dożylnie. Wszyscy pacjenci przed badaniem przesiewowym przyjmowali stałe dawki MG, które obejmowały inhibitory AChE, steroidy lub NSIST, w skojarzeniu lub w monoterapii. Charakterystyka wyjściowa w obu grupach leczenia była podobna. Podczas badania ponad 80% pacjentów w każdej grupie otrzymywało inhibitory AChE, ponad 60% pacjentów w każdej grupie otrzymywało steroidy, a około 40% w każdej grupie leczonej otrzymywało NSIST, w stałych dawkach.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie włączenia do badania około 56% pacjentów w każdej grupie leczenia nie miało wcześniej kontaktu z NSIST. Pierwszorzędowym punktem końcowym było porównanie procentowego zmniejszenia całkowitego poziomu IgG w stosunku do wartości wyjściowych w 29. dniu pomiędzy grupami leczenia w całej populacji. Wyniki w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab wykazują równoważność efgartigimodu alfa podawanego podskórnie z efgartigimodem alfa podawanym dożylnie (patrz Tabela 4). Tabela 4. Analiza ANCOVA procentowej zmiany całkowitego poziomu IgG w stosunku do wartości wyjściowych w 29. dniu w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efgartigimod alfa SC	Efgartigimod alfa IV	Różnica Efgartigimod alfa SC – Efgartigimod alfa IV
N	LS Średnia	95% CI	N	LS Średnia	95% CI	LS średniej różnicy	95% CI	Wartość p
41	-66,9	-69,78; -64,02	43	-62,4	-65,22; -59,59	-4,5	-8,53; -0,46	<0,0001

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało przeciwko receptorowi acetylocholiny; ANCOVA = analiza kowariancji; CI = przedział ufności; SC = podskórnie; IV = dożylnie; LS = wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów; mITT = zmodyfikowany zbiór danych do analizy zgodnej z zamiarem leczenia; N = liczba pacjentów w grupie, którzy zostali uwzględnieni w analizie ANCOVA Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były porównania odsetków osób z odpowiedziami w skali MG-ADL i QMG, jak określono w badaniu ARGX-113-1704, w obu grupach leczenia. Wyniki w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Osoby z odpowiedziami w 29. dniu w skali MG-ADL i QMG w populacji seropozytywnej pod względem AChR-Ab (zestaw do analizy mITT)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Efgartigimod alfa SC n/N (%)	Efgartigimod alfa IV n/N (%)	Różnica Efgartigimod alfa SC –Efgartigimod alfa IV (95% CI)
MG-ADL	32/45 (71,1)	33/46 (71,7)	-0,6 (-19,2 do 17,9)
QMG	31/45 (68,9)	24/45 (53,3)	15,6 (-4,3 do 35,4)

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AChR-Ab = przeciwciało receptora acetylocholiny; skala MG-ADL = MG-działania życia codziennego; skala QMG = miastenia gravis ilościowa; S.C. = podskórnie; IV = dożylnie; mITT = zmodyfikowany zamiar leczenia; n = liczba pacjentów, u których zgłoszono obserwację; N = liczba pacjentów w zestawie do analizy; CI = przedział ufności; Dane eksploracyjne pokazują, że początek odpowiedzi zaobserwowano w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania u 28/32 (88%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym podskórnie i u 27/33 (82%) pacjentów leczonych efgartigimodem alfa podawanym dożylnie w grupie osób seropozytywnych pod względem AChR-Ab z odpowiedziami w skali MG-ADL. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vyvgart w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miastenii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji szacowana dostępność biologiczna efgartigimodu alfa w dawce 1 000 mg podawanego podskórnie wynosi 77%. Średnie C min w stanie stacjonarnym po 4 podaniach raz w tygodniu efgartigimodu alfa 1 000 mg podskórnie i efgartigimodu alfa 10 mg/kg mc. dożylnie wynosiło, odpowiednio, 22,0 µg/ml (37% CV) i 14,9 µg/ml (43% CV). Wartości AUC 0-168h efgartigimodu alfa po podaniu jednego cyklu leczenia w dawce 1 000 mg podskórnie i 10 mg/kg mc. dożylnie były porównywalne. Dystrybucja Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji zdrowych ochotników i pacjentów objętość dystrybucji wynosi 18 l. Metabolizm Oczekuje się, że efgartigimod alfa będzie rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Określony na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji klirens wynosi 0,128 l/h.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa cząsteczkowa efgartigimodu alfa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki. Liniowość lub nieliniowość Profil farmakokinetyczny efgartigimodu alfa jest liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, a jego akumulacja jest minimalna. Populacje specjalne Wiek, płeć, rasa i masa ciała Wiek (19-84 lat), płeć, rasa i masa ciała nie miały wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Użycie markera czynności nerek – szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej [eGFR] – jako współzmiennej w analizie danych farmakokinetycznych populacji wykazało zmniejszony klirens, skutkujący ograniczonym zwiększeniem ekspozycji, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m 2 ). Nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) na parametry farmakokinetyczne efgartigimodu alfa. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Użycie markerów czynności wątroby jako współzmiennych w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazało żadnego wpływu na farmakokinetykę efgartigimodu alfa.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach dożylne podawanie efgartigimodu alfa nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność i ciążę ani nie obserwowano działania teratogennego do poziomów dawek odpowiadających 11-krotności (szczury) i 56-krotności (króliki) ekspozycji po dawce u ludzi wynoszącej 10 mg/kg mc. w oparciu o AUC. Rakotwórczość i genotoksyczność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne efgartigimodu alfa. Hialuronidaza występuje w większości tkanek ludzkiego ciała.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej hialuronidazy ludzkiej, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję rHuPH20 wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód u myszy przy dużym narażeniu ogólnoustrojowym, natomiast nie wykazały potencjału teratogennego.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana hialuronidaza ludzka (rHuPH20) L-histydyna Chlorowodorek L-histydyny jednowodny L-metionina Polisorbat 20 Chlorek sodu Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy W razie potrzeby nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez maksymalnie 3 dni. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nieotwarte fiolki można ponownie włożyć do lodówki. Jeśli produkt jest przechowywany poza lodówką, a następnie ponownie do niej wkładany, całkowity łączny czas poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni. Z punktu widzenia mikrobiologii, produkt należy niezwłocznie zużyć, chyba że metoda przygotowania strzykawki wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5,6 ml roztworu w fiolce szklanej typu I o pojemności 6 ml z gumowym korkiem, aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Vyvgart jest dostępny w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiolce. Produktu leczniczego nie trzeba rozcieńczać. Sprawdzić wzrokowo, czy zawartość fiolki jest żółtawym, przezroczystym do opalizującego roztworem pozbawionym cząstek stałych. W razie zaobserwowania widocznych cząstek, fiolki nie wolno używać.

CHPL leku Vyvgart, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu fiolki z lodówki należy odczekać co najmniej 15 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową (patrz punkt 6.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uplizna 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg inebilizumabu w 10 ml, co daje stężenie 10 mg/ml. Końcowe stężenie po rozcieńczeniu wynosi 1,0 mg/ml. Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinowanego DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 16,1 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór. Wartość pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność około 280 mOsm/kg.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uplizna jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z chorobami ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD, ang. neuromyelitis optica spectrum disorders ), którzy są seropozytywni wobec przeciwciał przeciw akwaporynie 4 w klasie immunoglobulin G (AQP4-IgG) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu NMOSD, z dostępem do odpowiedniego zaplecza medycznego wspomagającego postępowanie kliniczne w razie ewentualnego wystąpienia ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje związane z infuzją. Pacjenta należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.4). Badania i oceny przed podaniem pierwszej dawki inebilizumabu Przed rozpoczęciem leczenia należy:  wykonać ilościowe oznaczenie stężenia immunoglobulin w surowicy, oznaczenie liczby limfocytów B oraz pełną morfologię krwi z rozmazem (patrz punkty 4.3 i 4.4)  wykonać badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkty 4.3 i 4.4)  wykonać badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wdrożyć odpowiednie leczenie przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem (patrz punkt 4.4)  przeprowadzić ocenę w kierunku czynnej gruźlicy oraz wykonać badanie w kierunku utajonego zakażenia (patrz punkty 4.3 i 4.4) W przypadku żywych szczepionek lub żywych szczepionek atenuowanych wszystkie immunizacje należy wykonać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania inebilizumabu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W razie podejrzenia, że przyczyną zmniejszenia skuteczności jest immunogenność, w ocenie wpływu klinicznego lekarz powinien kierować się liczbą limfocytów B jako bezpośrednią jego miarą (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Dawki początkowe Zalecana dawka nasycająca to 300 mg (3 fiolki po 100 mg) podawane w infuzji dożylnej, a następnie, dwa tygodnie później, kolejne 300 mg podawane w infuzji dożylnej. Dawki podtrzymujące Zalecana dawka podtrzymująca to 300 mg podawane w infuzji dożylnej co 6 miesięcy. Inebilizumab jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Opóźnienie podania lub pominięcie dawki W razie pominięcia infuzji inebilizumabu należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie opóźniać jej podania do czasu kolejnej planowanej dawki. Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z infuzją Ocena pod kątem zakażenia Przed każdą infuzją inebilizumabu należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występuje klinicznie istotne zakażenie.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku zakażenia należy odłożyć infuzję inebilizumabu do momentu ustąpienia infekcji. Wymagana premedykacja Na około 30 minut przed każdą infuzją inebilizumabu należy zastosować premedykację kortykosteroidem (np. metylprednizolonem w dawce 80–125 mg dożylnie lub równoważnej), a na około 30–60 minut przed każdą infuzją inebilizumabu podać antyhistaminę (np. difenhydraminę w dawce 25–50 mg doustnie lub równoważnej) oraz lek przeciwgorączkowy (np. paracetamol w dawce 500–650 mg doustnie lub równoważnej) (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Inebilizumab podano 6 pacjentom w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w badaniach klinicznych. Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano stosowania inebilizumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani wątroby.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jednakże dostosowywanie dawki w zależności od czynności tych narządów nie jest uzasadnione, ponieważ usuwanie przez nerki lub wątrobę nie stanowi głównej drogi wydalania przeciwciał monoklonalnych w klasie immunoglobulin (Ig) G (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inebilizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie dożylne. Fiolek nie należy wstrząsać. Fiolki należy przechowywać w pozycji pionowej. Przygotowany roztwór należy podawać dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej, ze zwiększającą się szybkością infuzji do momentu jej zakończenia (przez około 90 minut), przez linię dożylną zawierającą jałowy wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrona wiążący niskocząsteczkowe białka, zgodnie z harmonogramem przedstawionym w tabeli 1. Tabela 1. Zalecana szybkość infuzji produktu po rozcieńczeniu w worku do infuzji dożylnych o objętości 250 ml

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Czas od rozpoczęcia infuzji (minuty)	Szybkość infuzji (ml/h)
0–30	42
31–60	125
61 do zakończenia infuzji	333

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Instrukcja rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciężkie aktywne zakażenie, w tym aktywne przewlekłe zakażenie, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B  Aktywna lub nieleczona utajona gruźlica  Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) w wywiadzie  Ciężki niedobór odporności  Aktywna choroba nowotworowa

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości Inebilizumab może wywoływać reakcje związane z infuzją oraz reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować ból głowy, nudności, senność, duszność, gorączkę, ból mięśni, wysypkę lub inne objawy. Reakcje związane z infuzją występowały najczęściej w trakcie pierwszej infuzji, ale były także obserwowane podczas kolejnych infuzji. W badaniach klinicznych inebilizumabu występowały ciężkie reakcje związane z infuzją, chociaż rzadko (patrz punkt 4.8). Przed infuzją Należy zastosować premedykację kortykosteroidem (np. metylprednizolonem w dawce 80–125 mg dożylnie lub równoważnej), antyhistaminą (np. difenhydraminą w dawce 25–50 mg doustnie lub równoważnej) i lekiem przeciwgorączkowym (np.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

paracetamolem w dawce 500–650 mg doustnie lub równoważnej) (patrz punkt 4.2). W ramach badania głównego na początku leczenia inebilizumabem zastosowano 2-tygodniowy cykl leczenia doustnymi kortykosteroidami (plus okres 1 tygodnia obejmujący zmniejszanie dawki) (patrz 5.1). Podczas infuzji Pacjenta należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją. Zalecenia dotyczące postępowania w razie ich wystąpienia zależą od rodzaju reakcji i ich stopnia nasilenia. W przypadku zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją należy natychmiast całkowicie zaprzestać leczenia i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające. W przypadku niezbyt ciężkich reakcji związanych z infuzją postępowanie może obejmować tymczasowe przerwanie infuzji, zmniejszenie szybkości infuzji i (lub) zastosowanie leczenia objawowego. Po infuzji Pacjenta należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Inebilizumab powoduje zmniejszenie liczby limfocytów oraz obniżenie stężenia Ig we krwi obwodowej, zgodne z mechanizmem działania powodującym deplecję limfocytów B. Zgłaszano także przypadki zmniejszenia liczby neutrofilii. W związku z tym inebilizumab może zwiększać podatność na zakażenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem należy uzyskać wyniki ostatniego badania (tj. wykonanego w ciągu ostatnich 6 miesięcy) morfologii krwi z rozmazem oraz oznaczania stężenia immunoglobulin. Zaleca się także okresowe wykonywanie badania morfologii krwi z rozmazem oraz oznaczanie stężenia immunoglobulin w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu do czasu odtworzenia się (replecji) limfocytów B. Przed każdą infuzją inebilizumabu należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występuje klinicznie istotne zakażenie. W razie zakażenia należy odłożyć infuzję inebilizumabu do momentu jego ustąpienia.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. W razie wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia oportunistycznego lub nawracających zakażeń przy stężeniach Ig wskazujących na niedobór odporności należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Zakażenia najczęściej zgłaszane przez leczonych inebilizumabem pacjentów z NMOSD podczas kontrolowanego badania z randomizacją (RCP, ang. randomised controlled period ) oraz badania otwartego (OLP, ang. open-label period ) obejmowały: zakażenie dróg moczowych (26,2%), zapalenie nosogardzieli (20,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15,6%), grypę (8,9%) oraz zapalenie oskrzeli (6,7%). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Przypadki reaktywacji HBV obserwowano podczas stosowania innych przeciwciał powodujących deplecję limfocytów B. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV zostali wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych inebilizumabu.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem wszystkich pacjentów należy poddać badaniu przesiewowemu w kierunku HBV. Inebilizumabu nie należy podawać pacjentom z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy uzyskali dodatni wynik badania na obecność powierzchniowego anytgenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Pacjenci będący przewlekłymi nosicielami wirusa HBV [HBsAg+] powinni skonsultować się z hepatologiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 4.3). Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu C Pacjenci zakażeni HCV zostali wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych inebilizumabu. Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem wymagane jest wykonanie badania przesiewowego w kierunku HCV w celu wykrycia obecności wirusa i rozpoczęcia leczenia HCV.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej gruźlicy oraz badaniu w kierunku utajonej gruźlicy. Pacjenci z aktywną gruźlicą lub dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy, którzy nie byli wcześniej poddawani odpowiedniemu leczeniu, przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem powinni skonsultować się ze specjalistami chorób zakaźnych. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) PML to oportunistyczne wirusowe zakażenie mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zazwyczaj występuje u pacjentów z niedoborem odporności i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. U pacjentów leczonych innymi przeciwciałami powodującymi deplecję limfocytów B obserwowano przypadki zakażenia JCV powodującego PML. W badaniach klinicznych inebilizumabu jeden uczestnik zmarł po wystąpieniu nowych zmian w mózgu, w przypadku których nie można było ustalić jednoznacznego rozpoznania.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W diagnostyce różnicowej brano jednak pod uwagę atypowy rzut NMOSD, PML lub ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia. Lekarze powinni zwracać baczną uwagę na objawy kliniczne lub zmiany wykryte w badaniu obrazowym metodą rezonansu magnetycznego (MRI), mogące sugerować PML. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe. Typowe objawy przypisywane PML są zróżnicowane, narastają w ciągu kilku dni do kilku tygodni i obejmują postępujące osłabienie siły mięśniowej po jednej stronie ciała lub niezborność kończyn, zaburzenia wzroku oraz zaburzenia myślenia, pamięci i orientacji prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości. Po wystąpieniu pierwszego objawu przedmiotowego lub podmiotowego sugerującego PML należy wstrzymać leczenie inebilizumabem do momentu wykluczenia PML.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przeprowadzenie dalszej oceny obejmującej konsultację z neurologiem, badanie MRI, najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC, jak również powtórzenie badań neurologicznych. W przypadku potwierdzenia PML należy zaprzestać stosowania inebilizumabu. Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku (parz punkt 4.8). Choć niektóre przypadki miały nasilenie 3. stopnia, większość przypadków było o nasileniu 1. lub 2. stopnia. Przypadki neutropenii o późnym początku zgłaszano po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniej infuzji inebilizumabu. U pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe oraz podmiotowe zakażenia, zaleca się oznaczenie neutrofilii we krwi. Leczenie pacjentów z ciężkim niedoborem odporności Nie wolno podawać inebilizumabu pacjentom z ciężkim niedoborem odporności do czasu jego ustąpienia (patrz punkt 4.3). Nie badano stosowania inebilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosując go w skojarzeniu z inną terapią immunosupresyjną, należy rozważyć możliwość wzmożenia działania immunosupresyjnego. Nie prowadzono badań u pacjentów ze stwierdzonym wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, w tym z zakażeniem HIV lub po splenektomii. Szczepionki Wszystkie immunizacje należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania inebilizumabu. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami lub żywymi szczepionkami atenuowanymi po leczeniu inebilizumabem i nie zaleca się szczepień żywymi szczepionkami ani żywymi szczepionkami atenuowanymi w trakcie leczenia oraz do czasu odtworzenia się (replecji) limfocytów B. Niemowlętom, których matki przyjmowały inebilizumab w okresie ciąży, nie należy podawać żywych szczepionek ani żywych szczepionek atenuowanych przed potwierdzeniem u niemowlęcia powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Deplecja limfocytów B u tych narażonych niemowląt może zwiększyć ryzyko związane z przyjęciem żywych szczepionek lub żywych szczepionek atenuowanych. Szczepionki inaktywowane, jak wskazano, można podawać przed powrotem liczby limfocytów B i stężenia Ig do wartości prawidłowych po deplecji, lecz należy rozważyć konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby ocenić, czy nastąpiła ochronna odpowiedź immunologiczna. Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B po podaniu inebilizumabu jest nieznany. Spadek liczby limfocytów B poniżej granicy normy utrzymywał się przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu u 94% pacjentów Ciąża Dla zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania inebilizumabu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinstruować pacjentki, że jeśli są w ciąży lub planują zajść w ciążę w trakcie stosowania inebilizumabu, powinny poinformować o tym swojego lekarza. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody o współczynniku zawodności poniżej 1%) w trakcie stosowania produktu Uplizna oraz przez 6 miesięcy po podaniu jego ostatniej dawki. Nowotwory złośliwe Stosowanie immodulacyjnych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych. Na podstawie ograniczonego doświadczenia związanego ze stosowaniem inebilizumabu w leczeniu NMOSD (patrz punkt 4.8) nie wydaje się, aby obecne dane sugerowały istnienie zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych. Nie można jednak wykluczyć ryzyka powstania nowotworów litych. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 48,3 mg sodu na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Główną drogą eliminacji przeciwciał terapeutycznych jest układ siateczkowo-śródbłonkowy. Enzymy cytochromu P450, pompy efluksowe oraz mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w klirensie przeciwciał terapeutycznych.W związku z tym ewentualne ryzyko interakcji farmakokinetycznych między inebilizumabem z innymi produktami leczniczymi jest małe. Szczepionki Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami ani żywymi szczepionkami atenuowanymi po leczeniu inebilizumabem. Odpowiedź na szczepionkę podaną w czasie trwania deplecji limfocytów B może być upośledzona. Zaleca się, aby pacjenci poddali się immunizacji przed rozpoczęciem leczenia inebilizumabem (patrz punkt 4.4). Leki immunosupresyjne Inebilizumab został przebadany i w rekomendowanym wskazaniu przeznaczony jest do stosowania w monoterapii.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inebilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W ramach badania głównego wszyscy uczestnicy zostali poddani 2-tygodniowemu cyklowi leczenia doustnymi kortykosteroidami (plus okres 1 tygodnia obejmujący zmniejszanie dawki) po pierwszym podaniu inebilizumabu. Jednoczesne stosowanie inebilizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym ogólnoustrojowymi kortykosteroidami, może zwiększyć ryzyko zakażeń. Działanie inebilizumabu na limfocyty B oraz immunoglobuliny może utrzymywać się przez 6 miesięcy lub dłużej po jego podaniu. Rozpoczynając leczenie inebilizumabem po leczeniu innymi lekami immunosupresyjnymi o przedłużonym działaniu na układ odpornościowy lub rozpoczynając inne terapie immunosupresyjne o przedłużonym działaniu na układ odpornościowy po leczeniu inebilizumabem, należy wziąć pod uwagę czas trwania oraz sposób działania tych produktów leczniczych ze względu na potencjalne addytywne działanie immunosupresyjne (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody o współczynniku zawodności poniżej 1%) w trakcie leczenia produktem Uplizna oraz przez 6 miesięcy po podaniu jego ostatniej dawki. Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania inebilizumabu u kobiet w ciąży. Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, a wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez łożysko. Zgłaszano przypadki przemijającej deplecji limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt, których matki przyjmowały w okresie ciąży przeciwciała powodujące deplecję limfocytów B. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej, wykazały jednak deplecję limfocytów B w wątrobie płodowej u potomstwa (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy unikać leczenia inebilizumabem w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. W przypadku ekspozycji w okresie ciąży można oczekiwać deplecji limfocytów B u noworodków w związku z farmakologicznymi właściwościami produktu oraz obserwacjami pochodzącymi z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3). Potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt narażonych in utero na inebilizumab, jak również wpływ deplecji limfocytów B na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność szczepionek nie są znane (patrz punkty 4.4 i 5.1). W związku z tym noworodki powinny być monitorowane pod kątem deplecji limfocytów B, a szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy, takie jak szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG), powinny być odroczone do czasu powrotu liczby limfocytów B u niemowlęcia do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie badano stosowania inebilizumabu u kobiet w okresie laktacji.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy inebilizumab przenika do mleka ludzkiego. U ludzi przeciwciała IgG przenikają do mleka przez pierwsze kilka dni po urodzeniu, a ich stężenie wkrótce ulega zmniejszeniu. W efekcie, w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Po tym czasie produkt Uplizna może być stosowany w trakcie karmienia piersią, gdy wymaga tego stan kliniczny. Jednakże, jeśli pacjentka była leczona produktem Uplizna do ostatnich miesięcy ciąży, karmienie piersią można rozpocząć zaraz po urodzeniu. Płodność Dostępne są ograniczone dane dotyczące wpływu inebilizumabu na płodność u ludzi, jednak badania na zwierzętach wykazały zmniejszoną płodność. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nieklinicznych nie jest znane (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aktywność farmakologiczna inebilizumabu oraz zgłoszone do tej pory jego działania niepożądane sugerują, że inebilizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane najczęściej zgłaszane przez pacjentów leczonych inebilizumabem zarówno podczas RCP, jak i podczas OLP obejmowały zakażenie dróg moczowych (26,2%), zapalenie nosogardzieli (20,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15,6), ból stawów (17,3%) oraz ból pleców (13,8%). Ciężkie działania niepożądane najczęściej zgłaszane przez pacjentów leczonych inebilizumabem zarówno podczas RCP, jak i OLP obejmowały zakażenia (11,1%) [w tym zakażenia dróg moczowych (4,0%)] zapalenie płuc (1,8%)] oraz NMOSD (1,8%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych dotyczących stosowania inebilizumabu w leczeniu NMOSD wymieniono w tabeli 2 według następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 to < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych,zapalenie nosogardzieli, grypaZapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec,zapalenie zatokPosocznica, ropień podskórny,zapalenie oskrzelików	Bardzo częstoCzęstoNiezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia, neutropenia, późna neutropenia,	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból pleców,	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie stężenia immunoglobulin	Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z infuzją	Bardzo często

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją Inebilizumab może wywoływać reakcje związane z infuzją, w tym ból głowy, nudności, senność, duszność, gorączkę, ból mięśni, wysypkę lub inne objawy. Wszyscy pacjenci otrzymali premedykację. Reakcje związane z infuzją zaobserwowano u 9,2% pacjentów z NMOSD podczas pierwszego cyklu leczenia inebilizumabem w porównaniu z 10,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Reakcje związane z infuzją występowały najczęściej podczas pierwszej infuzji, ale były także obserwowane podczas kolejnych infuzji. Większość ze zgłoszonych reakcji związanych z infuzją u pacjentów leczonych inebilizumabem miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Zakażenia 74,7% pacjentów z NMOSD leczonych inebilizumabem zgłosiło wystąpienie zakażenia podczas RCP oraz OLP.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane zakażenia obejmowały zakażenie dróg moczowych (26,2%), zapalenie nosogardzieli (20,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15,6%), grypę (8,9%) oraz zapalenie oskrzeli (6,7%). Ciężkie zakażenia zgłoszone przez więcej niż jednego pacjenta leczonego inebilizumabem obejmowały zakażenie dróg moczowych (4,0%) i zapalenie płuc (1,8%). Postępowanie w razie wystąpienia zakażenia, patrz punkt 4.4. Oportunistyczne i ciężkie zakażenia Podczas RCP nie wystąpiły żadne zakażenia oportunistyczne w żadnej grupie leczenia, a u jednego pacjenta leczonego inebilizumabem wystąpiło pojedyncze zakaźne działanie niepożądane o nasileniu 4. stopnia (atypowe zapalenie płuc). Podczas OLP u 2 pacjentów leczonych inebilizumabem (0,9%) wystąpiło zakażenie oportunistyczne (niepotwierdzone u jednego z pacjentów) oraz u 3 pacjentów leczonych inebilizumabem (1,4%) wystąpiło zakaźne działanie niepożądane o nasileniu 4. stopnia. Postępowanie w razie wystąpienia zakażenia, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia immunoglobulin Zgodnie z mechanizmem działania produktu leczniczego w trakcie stosowania inebilizumabu średnie stężenia immunoglobulin uległy zmniejszeniu. Pod koniec RCP trwającego 6,5 miesiąca odsetek pacjentów ze stężeniami poniżej dolnej granicy normy wynosił: IgA 9,8% w grupie przyjmującej inebilizumab i 3,1% w grupie przyjmującej placebo; IgE: 10,6% w grupie przyjmującej inebilizumab i 12,5% w grupie przyjmującej placebo; IgG: 3,8% w grupie przyjmującej inebilizumab i 9,4% w grupie przyjmującej placebo oraz IgM: 29,3% w grupie przyjmującej inebilizumab i 15,6% w grupie przyjmującej placebo. Zgłoszono jeden przypadek działania niepożądanego, którym było zmniejszenie stężenia IgG (2. stopnia nasilenia, podczas OLP). Odsetek pacjentów leczonych inebilizumabem ze stężeniem IgG poniżej dolnej granicy normy po 1. roku wynosił 7,4%, a po 2. roku – 9,9%.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Przy medianie czasu narażenia wynoszącej 3,2 roku częstość występowania umiarkowanego zmniejszenia stężenia IgG (od 300 do < 500 mg/dl) wynosiła 14,2%, a częstość występowania znacznego zmniejszenia stężenia IgG (< 300 mg/dl) wynosiła 3,6%. Zmniejszenie liczby neutrofilii Po 6,5 miesiącach leczenia stwierdzono liczbę neutrofilii wynoszącą 1,0-1,5 x10 9 /l (2. stopień nasilenia) u 7,5% pacjentów leczonych inebilizumabem wobec 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Przypadki liczby neutrofilii wynoszącej 0,5-1,0 x10 9 /l (3. stopień nasilenia) zaobserwowano u 1,7% pacjentów leczonych inebilizumabem w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących placebo. Neutropenia była zwykle przejściowa i nie wiązała się z ciężkimi zakażeniami. Zmniejszenie liczby limfocytów Po 6,5 miesiącach leczenia obserwowano przypadki zmniejszenia liczby limfocytów, częściej u pacjentów leczonych inebilizumabem niż u pacjentów otrzymujących placebo: liczbę limfocytów wynoszącą 500-< 800/mm 3 (2.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

stopień nasilenia) zaobserwowano u 21,4% pacjentów leczonych inebilizumabem wobec 12,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Liczbę limfocytów wynoszącą 200-< 500/mm 3 (3. stopień nasilenia) stwierdzono u 2,9% pacjentów leczonych inebilizumabem wobec 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje te są zgodne z mechanizmem działania powodującym deplecję limfocytów B, ponieważ limfocyty B stanowią podzbiór populacji limfocytów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najwyższa dawka inebilizumabu, której stosowanie badano u pacjentów z chorobą autoimmunologiczną, wynosiła 1200 mg, podawane w dwóch infuzjach dożylnych po 600 mg z dwutygodniowym odstępem. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych w głównym badaniu klinicznym inebilizumabu. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania; infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjenta obserwować pod kątem reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4). Pacjenta należy dokładnie monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA47 Mechanizm działania Inebilizumab jest przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się swoiście z CD19, powierzchniowym antygenem komórkowym obecnym na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B, w tym plazmoblastach i niektórych plazmocytach. Po związaniu z limfocytami B na powierzchni komórek inebilizumab wspiera cytolizę komórkową zależną od przeciwciał (ADCC, ang. antibody-dependent cellular cytolysis ) oraz fagocytozę zależną od przeciwciał (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis ). Uważa się, że limfocyty B odgrywają kluczową rolę w patogenezie NMOSD. Dokładny mechanizm, za pomocą którego inebilizumab wywiera terapeutyczne działanie w przypadku NMOSD, nie jest znany, jednak przypuszczalnie polega on na deplecji limfocytów B i może obejmować hamowanie wydzielania przeciwciał, prezentacjię antygenu, interakcjię między limfocytami B i T oraz wytwarzanie mediatorów zapalnych.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Oceny farmakodynamiki inebilizumabu dokonano za pomocą oznaczenia limfocytów B CD20+, ponieważ inebilizumab może zakłócać oznaczenie limfocytów B CD19+. Leczenie inebilizumabem powoduje zmniejszenie liczby limfocytów B CD20+ we krwi w ciągu 8 dni po infuzji. W badaniu klinicznym obejmującym 174 pacjentów liczba limfocytów B CD20+ uległa zmniejszeniu do poziomu poniżej dolnej granicy normy w ciągu 4 tygodni u 100% pacjentów leczonych inebilizumabem i utrzymała się poniżej dolnej granicy normy u 94% pacjentów przez 28 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Czas do odtworzenia się (replecji) limfocytów B po podaniu inebilizumabu jest nieznany. W badaniu głównym u pacjentów z NMOSD częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. anti-drug antibodies ) wynosiła 14,7% pod koniec OLP (OLP, ang.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

open-label period) całkowita częstość występowania ADA w trakcie leczenia wynosiła 7,1% (16 z 225), a liczba punktów czasowych z obecnością ADA oraz ich miano zmniejszały się w miarę trwania leczenia inebilizumabem. Obecność ADA nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry PK i PD (limfocyty B) ani na profil długoterminowego bezpieczeństwa. Status ADA nie miał wyraźnego wpływu na wynik w odniesieniu do skuteczności, jednak nie można tego w pełni ocenić ze względu na małą częstość występowania ADA w związku z leczeniem inebilizumabem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność inebilizumabu w leczeniu NMOSD badano w randomizowanym (w stosunku 3:1) badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z NMOSD, seropozytywnych lub seronegatywnych wobec AQP4-IgG.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie obejmowało pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden ostry rzut NMOSD w poprzednim roku lub co najmniej dwa rzuty w ciągu poprzednich 2 lat, które wymagały zastosowania terapii ratunkowej (np. steroidy, wymiana osocza, dożylne immunoglobuliny), i którzy uzyskali wynik w rozszerzonej skali oceny stanu niepełnosprawności (EDSS, ang. Expanded Disability Severity Scale ) wynoszący ≤ 7,5 (pacjenci z wynikiem 8,0 kwalifikowali się, jeśli byli w stanie uczestniczyć w badaniu).Pacjenci byli wyłączeni z udziału, jeśli wcześniej stosowali terapie immunosupresyjne w przedziale czasowym określonym dla każdej takiej terapii. Podstawowe terapie immunosupresyjne w celu zapobiegania wystąpieniu rzutu NMOSD były niedozwolone. Na początku leczenia inebilizumabem w ramach badania głównego zastosowano 2-tygodniowy cykl leczenia doustnymi kortykosteroidami (plus okres 1 tygodnia obejmujący zmniejszanie dawki).

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni inebilizumabem w dawce 300 mg podawanej w infuzjach dożylnych w dniu 1. i w dniu 15. lub otrzymywali odpowiadające mu placebo, po czym następowała obserwacja przez okres do 197 dni lub do momentu wystąpienia orzeczonego rzutu, co określano jako okres kontrolowanego badania z randomizacją (RCP). Wszystkie potencjalne rzuty oceniła zaślepiona, niezależna komisja orzekająca (AC, ang. Adjudication Committee ), która decydowała, czy dany rzut spełniał kryteria określone w protokole. W kryteriach rzutów mieściły się rzuty we wszystkich domenach, których dotyczy NMOSD (zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie rdzenia kręgowego, mózg i pnia mózgu), i obejmowały kryteria oparte wyłącznie na znaczących objawach klinicznych, jak również kryteria wzmagające znaczenie mniej istotnych obserwacji klinicznych przy użyciu MRI (patrz tabela 3). Tabela 3. Przegląd określonych w protokole kryteriów dla rzutu NMOSD

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Domena	Typowe objawy	Wyłącznie obserwacje kliniczne	Obserwacje kliniczne i wyniki badań radiologicznych
Nerw wzrokowy	Niewyraźne widzenie Utrata wzrokuBól oka	8 kryteriów bazujących na zmianach ostrości widzenia lub względnym dośrodkowym defekcie źrenicznym (RAPD, ang. relative afferentpupillary defect)	3 kryteria bazujące na zmianach ostrości widzenia lub RAPD oraz odnośne wyniki badania MRI nerwu wzrokowego
Rdzeń kręgowy	Ból głęboki lub korzeniowy Parestezje kończyn Osłabienie Zaburzenia czynności zwieraczyObjaw Lhermitte’a (niejeśli występuje w odosobnieniu)	2 kryteria w oparciu o zmiany w wynikach oceny czynnościowej układu piramidowego, pęcherza/jelit lub integracji sensorycznej	2 kryteria w oparciu o zmiany w wynikach oceny czynnościowej układu piramidowego, pęcherza/jelit lub integracji sensorycznej ORAZ odnośne wyniki badania MRI rdzenia kręgowego

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Domena	Typowe objawy	Wyłącznie obserwacje kliniczne	Obserwacje kliniczne i wyniki badań radiologicznych
Pień mózgu	Nudności Uporczywe wymioty Uporczywa czkawka Inne przedmiotoweobjawy neurologiczne (np. podwójne widzenie, dyzartria, dysfagia, zawroty głowy, porażenie nerwu okoruchowego, osłabienie, oczopląs, inne zaburzenia nerwówczaszkowych)	Brak	2 kryteria w oparciu o objawy lub zmiany w wynikach oceny czynnościowej pnia mózgu/móżdżku ORAZ odnośne wyniki badania MRI pnia mózgu
Mózg	Encefalopatia Zaburzenia czynności podwzgórza	Brak	1 kryterium w oparciu o zmiany w wynikach oceny czynnościowej mózgu/integracji sensorycznej/układu piramidowego ORAZ odnośnewyniki badania MRI mózgu

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których na podstawie oceny AC w RCP wystąpił rzut lub u których nie wystąpił rzut przed odbyciem wizyty w dniu 197., zakończyli RCP i mieli możliwość wzięcia udziału w OLP oraz rozpoczęcia lub kontynuowania leczenia inebilizumabem . Łącznie włączono 230 pacjentów: 213 pacjentów było seropozytywnych, a 17 pacjentów było seronegatywnych wobec AQP4-IgG; 174 pacjentów leczono inebilizumabem , a 56 pacjentów otrzymywało placebo w okresie RCP badania. Spośród 213 pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG 161 pacjentów leczono inebilizumabem , a 52 pacjentów otrzymywało placebo w okresie RCP badania. Przedstawiono wyniki wyjściowe oraz dotyczące skuteczności dla pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG. Wyjściowa charakterystyka demograficzna oraz charakterystyka choroby były zrównoważone w 2 grupach leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów z NMOSD, seropozytywnych wobec AQP4-IgG

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Placebo N = 52	Inebilizumab N = 161	Ogółem N = 213
Wiek (lata): średnia [odchylenie standardowe (SD)]	42,4 (14,3)	43,2 (11,6)	43,0 (12,3)
Wiek ≥65 lat, n (%)	4 (7,7)	6 (3,7)	10 (4,7)
Płeć: Mężczyźni, n (%)	3 (5,8)	10 (6,2)	13 (6,1)
Płeć: Kobiety, n (%)	49 (94,2)	151 (93,8)	200 (93,9)
Rozszerzona skala oceny stanu niepełnosprawności (EDSS): średnia (SD)	4,35 (1,63)	3,81 (1,77)	3,94 (1,75)
Czas trwania choroby (lata): średnia (SD)	2,92 (3,54)	2,49 (3,39)	2,59 (3,42)
Liczba uprzednich nawrotów: ≥ 2, n (%)	39 (75,0)	137 (85,1)	176 (82,6)
Odsetek nawrotów w ujęciu rocznym: średnia (SD)	1,456 (1,360)	1,682 (1,490)	1,627 (1,459)

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W razie potrzeby rozpoczynano stosowanie terapii ratunkowej rzutu NMOSD. Wszyscy pacjenci otrzymali premedykację przed podaniem badanego produktu, aby ograniczyć ryzyko reakcji związanych z infuzją. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas (dni) od dnia 1. do początku potwierdzonego przez AC rzutu NMOSD w dniu 197. lub wcześniej. Do dodatkowych kluczowych drugorzędowych punktów końcowych należały: pogorszenie wyniku w skali EDSS od punktu wyjściowego do ostatniej wizyty podczas RCP, zmiana w obocznym wyniku testu wrażliwości na kontrast na podstawie tablicy z optotypami C-Landolta (ang. Landolt C Broken Rings Chart ) od punktu wyjściowego do ostatniej wizyty podczas RCP, skumulowana łączna liczba aktywnych zmian w badaniu MRI (nowe zmiany wykazujące wzmocnienie po podaniu gadolinowego środka kontrastowego lub nowe/powiększające się zmiany w obrazach T2) podczas RCP oraz liczba pobytów w szpitalu związanych z NMOSD.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uznawano, że u pacjenta występuje pogorszenie wyniku EDSS, jeśli spełnione było jedno z następujących kryteriów: (1) pogorszenie wyniku EDSS o 2 lub więcej punktów w przypadku pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 0; (2) pogorszenie wyniku EDSS o 1 lub więcej punktów w przypadku pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym od 1 do 5; (3) pogorszenie wyniku EDSS o 0,5 punktu lub więcej w przypadku pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub powyżej. Mimo iż w OLP nie było komparatora, określono odsetek rzutów w ujęciu rocznym zarówno w odniesieniu do leczenia randomizowanego, jak i leczenia prowadzonego w warunkach otwartej próby. Tabela 5 i rysunek 1 przedstawiają wyniki odnoszące się do pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG. W tym badaniu leczenie inebilizumabem spowodowało statystycznie istotne ograniczenie ryzyka rzutu NMOSD potwierdzonego przez AC w porównaniu z placebo (hazard względny: 0,227, p < 0,0001; 77,3% zmniejszenie ryzyka rzutu NMOSD potwierdzonego przez AC) u pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano korzyści z leczenia u pacjentów seronegatywnych wobec AQP4-IgG. W grupie leczonej inebilizumabem odsetek pacjentów z pogorszeniem wyniku w skali EDDS był znacznie mniejszy niż w grupie otrzymującej placebo (14,9% w porównaniu z 34,6% pacjentów). Grupy nie różniły się pod względem obuocznego wyniku testu wrażliwości na kontrast. Średnia skumulowana łączna liczba aktywnych zmian w badaniu MRI (1,7 w porównaniu z 2,3) oraz średnia skumulowana liczba hospitalizacji związanych z NMOSD (1,0 w porównaniu z 1,4) były mniejsze w grupie leczonej inebilizumabem. Tabela 5. Wyniki skuteczności uzyskane w głównym badaniu pacjentów z NMOSD, seropozytywnych wobec AQP4-IgG

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczenia
Placebo N = 52	Inebilizumab N = 161
Czas do potwierdzonego przez komisję orzekającą rzutu (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności)
Liczba (%) pacjentów, u których wystąpił rzut	22 (42,3%)	18 (11,2%)
Hazard względny (95% CI)a	0,227 (0,1214; 0,4232)
wartość pa	< 0,0001

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Metoda regresji Coxa, z grupą otrzymującą placebo jako grupą odniesienia. Rysunek 1. Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do wystąpienia potwierdzonego przez AC rzutu NMOSD podczas RCP u pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 Prawdopodobieństwo niewystąpienia rzutu 0,8 0,6 (Inebilizumab) u 87,6% uczestników nie wystąpił rzut (dzień 197.) 0,4 0,2 0,0 + Odcięte 77,3% zmiejszenie ryzyka potwierdzonego przez AC rzutu NMOSD podczas RCP; hazard względny (95% CI): 0,227 (0,121–0,423); p < 0,0001. (Placebo) u 56,6% uczestników nie wystąpił rzut (dzień 197.)

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1	29	57	85	113	141	169	197
Liczba pacjentów narażonych na ryzyko		Czas do wystąpienia rzutu (dni)
Inebilizumab 161 157	146	135 129	127	122	88
Placebo 52 49	44	38 37	29	27	16

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC = komisja orzekająca; AQP4-IgG = przeciwciała przeciw akwaporynie 4 w klasie immunoglobulin G; CI = przedział ufności; NMOSD = choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego; RCP = okres kontrolowanego badania z randomizacją W ramach drugorzędowego punktu końcowego dokonano analizy w celu określenia odsetka potwierdzonych przez AC rzutów NMOSD w ujęciu rocznym, które wystąpiły podczas RCP i OLP u pacjentów seropozytywnych wobec AQP4-IgG, leczonych inebilizumabem . Odsetek ten wynosił 0,09. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań inebilizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu NMOSD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Inebilizumab jest podawany w infuzji dożylnej. Dystrybucja Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej szacunkowa typowa centralna i obwodowa objętość dystrybucji inebilizumabu wynosiła, odpowiednio, 2,95 l i 2,57 l. Metabolizm Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które jest rozkładane przez enzymy proteolityczne rozpowszechnione w organizmie. Eliminacja U dorosłych pacjentów z NMOSD okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 18 dni. Określony w populacyjnej analizie farmakologicznej szacowany ogólnoustrojowy klirens inebilizumabu drogą eliminacji pierwszego rzędu wynosił 0,19 l/dobę. Przy niskim poziomie narażenia farmakokinetycznego inebilizumab podlegał prawdopodobnie klirensowi zależnemu od receptora (CD19), który zmniejszał się z czasem, przypuszczalnie na skutek deplecji limfocytów B spowodowanej leczeniem inebilizumabem.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie badano stosowania inebilizumabu u młodzieży ani dzieci. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakologicznej wiek nie miał wpływu na klirens inebilizumabu. Płeć, rasa Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć i rasa nie miały istotnego wpływu na klirens inebilizumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie inebilizumabu. W związku z dużą masą cząsteczkową oraz wielkością hydrodynamiczą przeciwciała monoklonalnego IgG nie oczekuje się, aby inebilizumab podlegał filtracji przez kłębuszki nerkowe. Określony w populacyjnej analizie farmakokinetycznej klirens inebilizumabu u pacjentów z różnymi stopniami nasilenia zaburzeń czynności nerek był porównywalny do tego u pacjentów z prawidłowym szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na działanie inebilizumabu. W badaniach klinicznych inebilizumabu nie podawano pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie przez wątrobę nie stanowi głównej drogi wydalania przeciwciał monoklonalnych IgG; w związku z tym nie oczekuje się, aby zmiany w czynności wątroby miały wpływ na klirens inebilizumabu. Na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych wyjściowe wartości biomarkerów czynności wątroby (AST, ALP i bilirubina) nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens inebilizumabu.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W połączonym badaniu dotyczącym płodności oraz rozwoju zarodkowego i płodowego u myszy transgenicznych huCD19 oceniano stosowanie inebilizumabu w dawkach dożylnych wynoszących 3 i 30 mg/kg mc. Nie wykazano wpływu na rozwój zarodkowy ani płodowy, jednakże stwierdzono związane z leczeniem zmniejszenie wartości wskaźnika płodności przy stosowaniu obu badanych dawek. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane. Ponadto stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów B w miejscu wytwarzania limfocytów B u płodów myszy, których matki otrzymywały inebilizumab, w porównaniu z potomstwem zwierząt w grupie kontrolnej, co sugeruje, że inebilizumab przenika przez łożysko i powoduje deplecję limfocytów B.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W połączonym badaniu dotyczącym płodności oraz rozwoju zarodkowego i płodowego pobrano tylko pojedyncze próbki to badań toksykokinetycznych; na podstawie maksymalnego stężenia po podaniu pierwszej dawki (C max ) narażenie stanowiące wielokrotność 3 i 30 mg/kg mc. u samic myszy trangenicznych huCD19 było odpowiednio 0,4-krotnie i 4-krotnie większe dla klinicznej dawki terapeutycznej wynoszącej 300 mg. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego u transgenicznych myszy podawanie inebilizumabu matkom od 6. dnia ciąży do 20. dnia okresu laktacji powodowało zmniejszenie liczby limfocytów B u potomstwa w 50. dniu od urodzenia. Liczba limfocytów B u potomstwa powróciła do wartości prawidłowych do dnia 357. Odpowiedź immunologiczna na neoantygen u potomstwa zwierząt leczonych inebilizumabem była słabsza w porównaniu z odpowiedzią u zwierząt z grupy kontrolnej, co sugerowało upośledzenie funkcji limfocytów B.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Sodu chlorek Trehalozy dwuwodzian Polisorbat 80 [E433] Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 5 lata Okres ważności po rozcieńczeniu Roztwór do infuzji należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, należy go przechowywać przez maksymalnie 24 godziny w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C lub przez 4 godziny w temperaturze pokojowej przed rozpoczęciem infuzji. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z tworzywa elastomerycznego oraz aluminiowym kapslem typu flip-off w kolorze mglistoszarym. Opakowanie zawiera 3 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przygotowanie roztworu do infuzji Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej przygotowany roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową od 20°C do 25°C. Koncentrat należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Fiolkę należy wyrzucić, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera pojedyncze obce cząstki stałe.  Fiolki nie należy wstrząsać.  Fiolkę należy przechowywać w pozycji pionowej.  Przygotować worek do infuzji dożylnych zawierający 250 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy używać innych rozcieńczalników do rozcieńczania inebilizumabu, ponieważ nie badano ich stosowania.

CHPL leku Uplizna, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Pobrać 10 ml produktu Uplizna z każdej z 3 fiolek znajdujących się w pudełku tekturowym i przenieść łącznie 30 ml produktu do worka do infuzji dożylnych o pojemności 250 ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Nie wstrząsać roztworu. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.