Regorafenib

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stivarga 40 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg regorafenibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dawka dobowa 160 mg zawiera 2,438 mmol (lub 56,06 mg) sodu (patrz punkt 4.4). Każda dawka dobowa 160 mg zawiera 1,68 mg lecytyny (pochodzącej z soi) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoróżowe, owalne tabletki powlekane o długości 16 mm i szerokości 7 mm z oznakowaniem „BAYER” po jednej stronie i „40” po drugiej stronie.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Stivarga jest wskazany w monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów: - z przerzutowym rakiem jelita grubego (ang. colorectal cancer , CRC), uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, leczenia z zastosowaniem leku anty-VEGF lub anty-EGFR (patrz punkt 5.1); - z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors , GIST), u których doszło do progresji lub nietolerancji uprzedniego leczenia imatynibem i sunitynibem; - z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma , HCC), którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Stivarga powinni przepisywać tylko lekarze z doświadczeniem w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka regorafenibu to 160 mg (4 tabletki po 40 mg) przyjmowana raz na dobę przez 3 tygodnie, po których następuje 1 tydzień bez przyjmowania leku. Ten 4-tygodniowy okres jest nazywany cyklem leczenia. Jeśli pacjent pominął dawkę leku, powinien ją przyjąć natychmiast, gdy tylko sobie o tym przypomni. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek leku w tym samym dniu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu regorafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowych tabletek. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia, lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze stanem sprawności (ang. performance status , PS) 2 lub wyższym byli wykluczeni z badań klinicznych.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dostępne dane dotyczące pacjentów z PS ≥2 są ograniczone. Dostosowanie dawkowania Na podstawie indywidualnego stanu bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia mogą być konieczne przerwy w leczeniu i (lub) zmniejszenie dawki. Modyfikacje dawki powinny odbywać się stopniowo po 40 mg (jedna tabletka). Najmniejsza zalecana dawka dobowa wynosi 80 mg. Największa dawka dobowa wynosi 160 mg. Tabela 1 przedstawia zalecane modyfikacje dawki oraz działania do podjęcia w przypadku zespołu ręka-stopa (ang. hand-foot skin reaction , HFSR) / erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki oraz działania do podjęcia w przypadku wystąpienia HFSR

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Stopień nasileniatoksyczności skórnych	Wystąpienie zmian	Zalecana modyfikacja dawki oraz działania do podjęcia
Stopień 1	Każde	Utrzymać dawkę leku i niezwłocznie podjąć leczenie objawowe.
Stopień 2	1.wystąpienie	Zmniejszyć dawkę o 40 mg (jedną tabletkę) i niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. W przypadku braku poprawy pomimo zmniejszenia dawki, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1.Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
Brak poprawy w ciągu 7 dni lub 2. wystąpienie	Przerwać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1.Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę).Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
3. wystąpienie	Przerwać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1.Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę).Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
4. wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczymStivarga.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Stopień nasileniatoksyczności skórnych	Wystąpienie zmian	Zalecana modyfikacja dawki oraz działania do podjęcia
Stopień 3	1. wystąpienie	Niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. Przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę).Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego.
2. wystąpienie	Niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. Przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1. Wznawiając leczenie dawkę leku należyzmniejszyć o 40 mg (jedną tabletkę).
3. wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczymStivarga.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Tabela 2 przedstawia zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacje dawki w przypadku pogorszenia wyników testów czynnościowych wątroby uznawanych za związane z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (patrz również punkt 4.4). Tabela 2: Zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacje dawki w przypadku nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby związanych z lekiem

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Zaobserwowane zwiększenie aktywności ALT i (lub) AST	Wystąpienie zmian	Zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacjadawki
≤5 razy górna granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) (maksymalniestopień 2)	Każde wystąpienie	Kontynuować leczenie produktem leczniczymStivarga.Co tydzień monitorować czynność wątroby dopowrotu aktywności aminotransferaz do <3 razy ULN (stopień 1) lub do wartości wyjściowej.
>5 razy ULN do≤20 razy ULN (stopień 3)	1. wystąpienie	Przerwać leczenie produktem leczniczym Stivarga. Co tydzień monitorować aktywność aminotransferazdo powrotu do <3 razy ULN lub do wartości wyjściowej.
Wznowienie leczenia: Jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, ponownie rozpocząć leczenie produktem leczniczym Stivarga, zmniejszając dawkę o 40 mg (jedną tabletkę) i co tydzień monitorować czynność wątrobyprzez co najmniej 4 tygodnie.
Ponownewystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczymStivarga.
>20 razy ULN(stopień 4)	Każde wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczymStivarga.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Zaobserwowane zwiększenie aktywności ALT i (lub) AST	Wystąpienie zmian	Zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacjadawki
>3 razy ULN(stopień 2 lub wyższy) przy jednoczesnym stężeniu bilirubiny>2 razy ULN	Każde wystąpienie	Zaprzestać trwale leczenia produktem leczniczymStivarga.Co tydzień monitorować czynność wątroby do ustąpienia objawów lub do powrotu do wartości wyjściowych.Wyjątek: pacjentów z zespołem Gilberta, u których występuje zwiększona aktywność aminotransferaz, należy leczyć według powyższych zaleceń względem danego zaobserwowanego zwiększenia aktywnościALT i (lub) AST.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Regorafenib jest metabolizowany głównie przez wątrobę. W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu A wg klasyfikacji Child-Pugh) oraz z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ dostępna jest tylko ograniczona ilość danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh), nie ma zaleceń dotyczących dawkowania u takich pacjentów. U tych pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie ich stanu bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt leczniczy Stivarga nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh), ponieważ nie przeprowadzono badań nad zastosowaniem produktu Stivarga w tej populacji.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane kliniczne wykazują podobną ekspozycję na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz również punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej) oraz u pacjentów młodszych (patrz również punkt 5.2). Płeć W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć (patrz również punkt 5.2).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Różnice etniczne W badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji lub skuteczności pomiędzy pacjentami z różnych grup etnicznych. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych produktem leczniczym Stivarga obserwowano większą częstość występowania zespołu ręka-stopa (ang. hand-foot skin reaction , HFSR) / erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, ciężkich nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Większość pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych w badaniach klinicznych produktem Stivarga pochodziła z Azji Wschodniej ( ~ 90%). Dane dotyczące stosowania regorafenibu w populacji pacjentów rasy czarnej są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki na podstawie pochodzenia etnicznego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Stivarga u dzieci i młodzieży w przerzutowym raku jelita grubego nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności regorafenibu w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Nie ma uzasadnionego zastosowania produktu leczniczego Stivarga u dzieci i młodzieży we wskazaniu raka wątrobowokomórkowego. Sposób podawania Produkt leczniczy Stivarga jest przeznaczony do podania doustnego. Produkt leczniczy Stivarga należy przyjmować codziennie o tej samej porze. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, po lekkim posiłku zawierającym mniej niż 30% tłuszczu. Przykładowy lekki (niskotłuszczowy) posiłek może zawierać 1 porcję płatków (około 30 g), 1 szklankę odtłuszczonego mleka, 1 grzankę z dżemem, 1 szklankę soku jabłkowego i 1 filiżankę kawy lub herbaty (520 kalorii, 2 g tłuszczu).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga często obserwowano nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [ALT] i aminotransferazy asparaginianowej [AST] oraz stężenie bilirubiny). Zgłaszano ciężkie nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby (stopnia 3 do 4) oraz zaburzenia czynności wątroby z objawami klinicznymi (w tym niewydolność wątroby i ze skutkami śmiertelnymi) dotyczące niewielkiego odsetka pacjentów (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych produktem Stivarga obserwowano większą częstość występowania ciężkich nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby (ALT, AST i bilirubina) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Stivarga i ścisłe monitorowanie (co najmniej raz na dwa tygodnie) w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Następnie należy kontynuować okresowe monitorowanie przynajmniej raz na miesiąc i w razie zaistnienia wskazań klinicznych. Regorafenib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosfo-glukuronowej (UGT) 1A1 (patrz punkt 4.5). U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). W przypadku pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem wyników testów czynnościowych wątroby uznawanym za związane z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (tzn. jeśli nie ma dowodów innej przyczyny, takiej jak cholestaza zewnątrzwątrobowa lub progresja choroby) należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki i obserwacji w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Regorafenib jest metabolizowany głównie przez wątrobę.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Produkt leczniczy Stivarga nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh), ponieważ nie przeprowadzono badań nad zastosowaniem produktu Stivarga w tej populacji, a u tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona. Zakażenia Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.8). W przypadku pogorszenia się zdarzeń związanych z zakażeniami należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Stivarga. Krwotok Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zdarzeń krwotocznych, a niektóre z nich skutkowały zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować morfologię krwi i parametry krzepnięcia u pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do krwawień oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną i fenprokumonem) lub innymi produktami leczniczymi, które zwiększają ryzyko krwawienia. Zgodnie ze standardami leczenia, badania przesiewowe i późniejsze leczenie dużych żylaków przełyku u pacjentów z marskością wątroby należy przeprowadzać zanim rozpocznie się leczenie produktem leczniczym Stivarga. W przypadku poważnego krwawienia wymagającego pilnej interwencji medycznej należy rozważyć trwałe odstawienie produktu leczniczego Stivarga. Perforacja i przetoka przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga zgłaszano występowanie perforacji i przetok przewodu pokarmowego (w tym także ze skutkiem śmiertelnym) (patrz punkt 4.8). Zdarzenia te znane są również jako częste powikłania związane z chorobą u pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Stivarga. Niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania niedokrwienia i zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub nowo występującą dławicą piersiową (w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Stivarga), niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Stivarga) i pacjenci z niewydolnością serca stopnia 2 lub wyższego według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) byli wykluczeni z badań klinicznych. Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie należy monitorować w kierunku objawów i oznak klinicznych niedokrwienia mięśnia sercowego.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał, zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Stivarga do czasu ustąpienia objawów. Decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Stivarga powinna być oparta na dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Jeśli objawy nie ustąpią, należy trwale odstawić produkt leczniczy Stivarga. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) Zgłaszano występowanie PRES w związku z leczeniem produktem leczniczym Stivarga (patrz punkt 4.8). Oznaki i objawy PRES obejmują drgawki, bóle głowy, zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i ślepotę korową z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu. U pacjentów, u których wystąpił PRES, zaleca się odstawienie produktu leczniczego Stivarga i leczenie nadciśnienia oraz leczenie wspomagające innych objawów.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Stivarga. Zaleca się kontrolować ciśnienie krwi i leczyć nadciśnienie tętnicze zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub uporczywego nadciśnienia tętniczego pomimo odpowiedniego postępowania medycznego należy tymczasowo przerwać leczenie i (lub) zmniejszyć dawkę według uznania lekarza (patrz punkt 4.2). W przypadku przełomu nadciśnieniowego należy zaprzestać leczenia produktem Stivarga. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Stivarga należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy), w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP, ang. thrombotic thrombocytopaenic purpura), jest związana ze stosowaniem regorafenibu (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie TMA należy uwzględnić u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. Leczenie regorafenibem należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się TMA i konieczne jest natychmiastowe leczenie. Po przerwaniu leczenia zaobserwowano ustąpienie skutków TMA. Powikłania w gojeniu się ran Ponieważ produkty lecznicze o właściwościach przeciwangiogennych mogą hamować lub zakłócać gojenie się ran, u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Stivarga ze względów bezpieczeństwa.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzja o wznowieniu leczenia produktem leczniczym Stivarga po poważnej interwencji chirurgicznej powinna być oparta na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia się ran. Toksyczność dermatologiczna Zespół ręka-stopa (ang. hand - foot skin reaction , HFSR) lub erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa i wysypka to najczęściej obserwowane dermatologiczne działania niepożądane wywoływane przez produkt leczniczy Stivarga (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności Japończyków) leczonych produktem Stivarga obserwowano większą częstość występowania HFSR w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Środki mające na celu zapobieganie HFSR obejmują unikanie zrogowaceń i korzystanie z wkładek do butów oraz rękawic, aby zapobiec uciskowi na podeszwy stóp i dłonie. HFSR można leczyć przy pomocy kremów keratolitycznych (np.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

kremów z zawartością mocznika, kwasu salicylowego lub hydroksykwasów, oszczędnie stosowanych, tylko na dotkniętych obszarach) oraz kremów nawilżających (stosowanych obficie) w celu leczenia objawowego. Należy rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Stivarga, a w ciężkich lub uporczywych przypadkach stałe odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). Nieprawidłowości wyników biochemicznych i metabolicznych badań laboratoryjnych Stosowanie produktu leczniczego Stivarga wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń elektrolitowych (w tym hipofosfatemii, hipokalcemii, hiponatremii i hipokaliemii) i metabolicznych (w tym zwiększenie aktywności hormonu stymulującego tarczycę, lipazy i amylazy). Zaburzenia te są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, nie są związane z objawami klinicznymi i zwykle nie wymagają przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych i metabolicznych w trakcie leczenia produktem leczniczym Stivarga i w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia zastępczego zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku uporczywych lub nawracających istotnych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania lub stałe odstawienie produktu leczniczego Stivarga (patrz punkt 4.2). Ważne informacje o niektórych składnikach Ten produkt leczniczy zawiera 56,06 mg sodu w dobowej dawce 160 mg, co odpowiada 3% maksymalnego zalecanego dziennego spożycia wg WHO, równego 2 g sodu dla osoby dorosłej. Każda dawka dobowa 160 mg zawiera 1,68 mg lecytyny (pochodzącej z soi).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory CYP3A4 i UGT1A9 / induktory CYP3A4 Dane in vitro wskazują, że regorafenib jest metabolizowany za pośrednictwem cytochromu CYP3A4 i transferazy urydyno-difosfo-glukuronowej UGT1A9. Podawanie ketokonazolu (400 mg przez 18 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką regorafenibu (160 mg w 5. dniu) spowodowało wzrost średniej ekspozycji na regorafenib (AUC) o około 33% i zmniejszenie średniej ekspozycji na czynne metabolity, M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetyl) o około 90%. Zalecane jest unikanie równoczesnego stosowania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. klarytromycyny, soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, telitromycyny i worykonazolu), ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym. Należy unikać równoczesnego podawania silnego inhibitora UGT1A9 (np.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

kwasu mefenamowego, diflunizalu i kwasu niflumowego) podczas leczenia regorafenibem, ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym. Podawanie ryfampicyny (600 mg przez 9 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, z pojedynczą dawką regorafenibu (160 mg w 7. dniu) spowodowało obniżenie AUC regorafenibu o około 50%, 3-4-krotny wzrost średniej ekspozycji na czynny metabolit M-5 oraz brak zmiany ekspozycji na czynny metabolit M-2. Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą także przyspieszyć metabolizm regorafenibu. Należy unikać silnych induktorów CYP3A4 lub należy rozważyć wybór innego równocześnie podawanego produktu leczniczego, bez lub z minimalną skłonnością do indukcji CYP3A4. Substraty enzymów UGT1A1 i UGT1A9 Dane in vitro wskazują, że regorafenib, jak również jego czynny metabolit M-2 hamują glukuronidację zachodzącą za pośrednictwem UGT1A1 i UGT1A9, podczas gdy M-5 hamuje tylko UGT1A1, w stężeniach, które w warunkach in vivo są osiągane w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Podawanie regorafenibu z 5-dniową przerwą przed podaniem irynotekanu spowodowało wzrost o około 44% AUC SN-38, który jest substratem UGT1A1 i aktywnym metabolitem irynotekanu. Zaobserwowano również zwiększenie AUC irynotekanu o około 28%. Wskazuje to na fakt, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na substraty enzymów UGT1A1 i UGT1A9. Substraty białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) i glikoproteiny P Podawanie regorafenibu (160 mg przez 14 dni) przed podaniem pojedynczej dawki rozuwastatyny (5 mg), substratu BCRP, powodowało 3,8-krotne zwiększenie średniej ekspozycji (AUC) na rozuwastatynę i 4,6-krotny wzrost C max . To wskazuje, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć stężenia w osoczu innych substratów BCRP (np. metotreksatu, fluwastatyny, atorwastatyny). Dlatego zaleca się uważnie monitorować pacjenta w kierunku występowania sygnałów i objawów zwiększonej ekspozycji na substraty BCRP.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Dane kliniczne wskazują, że regorafenib nie ma wpływu na farmakokinetykę digoksyny, dlatego może być podawany jednocześnie z substratami glikoproteiny P takimi jak digoksyna, bez klinicznie znaczących interakcji lekowych. Inhibitory glikoproteiny P i BCRP / Induktory glikoproteiny P i BCRP Badania in vitro wskazują, że czynne metabolity M-2 i M-5 są substratami dla glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory i induktory BCRP i glikoproteiny P mogą zakłócać ekspozycję na M-2 i M-5. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane (patrz również punkt 5.2). Selektywne substraty izoformy CYP Dane in vitro wskazują, że regorafenib jest konkurencyjnym inhibitorem cytochromów CYP2C8 (wartość K i 0,6 mikromoli), CYP2C9 (wartość K i 4,7 mikromoli), CYP2B6 (wartość K i 5,2 mikromoli) w stężeniach, które w warunkach in vivo są osiągane w stanie stacjonarnym (szczytowe stężenie w osoczu 8,1 mikromola).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Siła hamowania in vitro wobec CYP3A4 (wartość K i 11,1 mikromola) i CYP2C19 (wartość K i 16,4 mikromola) była mniej wyraźna. Przeprowadzono badanie kliniczne substratów badawczych w celu oceny wpływu regorafenibu w dawce 160 mg podawanego przez 14 dni na farmakokinetykę substratów badawczych CYP2C8 (rozyglitazon), CYP2C9 (S-warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (midazolam). Dane farmakokinetyczne wskazują, że regorafenib można podawać jednocześnie z substratami CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez klinicznie istotnych interakcji (patrz również punkt 4.4). Antybiotyki Profil stężenia w zależności od czasu wskazuje, że regorafenib i jego metabolity mogą podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie z neomycyną, słabo wchłanianym lekiem przeciwbakteryjnym stosowanym do eradykacji mikroflory przewodu pokarmowego (który może wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe regorafenibu) nie miało wpływu na ekspozycję na regorafenib.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Dochodziło do zmniejszenia się o około 80% ekspozycji na aktywne metabolity M-2 i M-5, które wykazały in vitro i in vivo aktywność farmakologiczną porównywalną z regorafenibem. Znaczenie kliniczne tej interakcji neomycyny nie jest znane, ale może ona prowadzić do zmniejszenia skuteczności regorafenibu. Nie badano interakcji farmakokinetycznych innych antybiotyków. Żywice jonowymienne (substancje wiążące kwasy żółciowe) Regorafenib oraz jego metabolity M-2 i M-5 prawdopodobnie przenikają do krążenia wątrobowo- jelitowego (patrz punkt 5.2). Żywice jonowymienne takie jak kolestyramina i kolestagel mogą wchodzić w interakcje z regorafenibem tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które mogą mieć wpływ na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), tym samym powodując zmniejszenie ekspozycji na lek. Znaczenie kliniczne tych możliwych interakcji jest nieznane, ale mogą one skutkować zmniejszeniem skuteczności regorafenibu.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że regorafenib może spowodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 8 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania regorafenibu u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o mechanizm działania przypuszcza się, że regorafenib podawany w czasie ciąży powoduje uszkodzenie płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Stivarga nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i starannie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Regorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Stivarga należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Stivarga na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że regorafenib może wpływać ujemnie na płodność męską i żeńską (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Stivarga na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują objawy wpływające na ich zdolność koncentracji i reakcji podczas leczenia produktem leczniczym Stivarga, zalecane jest, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn aż do ustąpienia działania leku.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Stivarga opiera się na danych pochodzących od ponad 4 800 leczonych pacjentów w badaniach klinicznych, w tym danych z kontrolowanych placebo badań fazy III dla 636 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC), 132 pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i 374 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Profil bezpieczeństwa regorafenibu w tych badaniach był zgodny z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa z badania fazy III B prowadzonego u 2872 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których choroba rozwinęła się po leczeniu terapią standardową. Najpoważniejsze działania niepożądane leku u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga to ciężkie uszkodzenie wątroby, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i zakażenia.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowane działania niepożądane (≥30%) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga to ból, zespół ręka-stopa, osłabienie/zmęczenie, biegunka, zmniejszenie apetytu i zmniejszenie ilości spożywanych pokarmów, nadciśnienie tętnicze i zakażenie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga przedstawiono w Tabeli 3. Są one sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów, a w celu opisania określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA. Działania niepożądane leku są pogrupowane według ich częstości występowania. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000)i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions , ADR) zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	zakażenie*
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)				rogowiak kolczysto- komórkowy/ rak kolczysto- komórkowyskóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	małopłytko- wość, niedokrwi-stość	leukopenia		mikroangio- patia zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologi- cznego			reakcja nad- wrażliwości
Zaburzenia endokrynologi-czne		niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie apetytui przyjmow- ania pokarmów	hipokaliemia, hipofosfate- mia, hipokalcemia, hiponatremia, hipomagne- zemia, hiperurykemia,odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, drżenie, neuropatia obwodowa		zespół tylnej odwracalnej encefalopa- tii (PRES)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzeniaserca			zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśniasercowego
Zaburzenia naczyniowe	krwotok*, nadciśnienie tętnicze		przełom nad- ciśnieniowy		tętniak i rozwarstwie-nie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, zapalenie jamy ustnej wymioty nudności zaparcie	zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, refluksżołądkowo-prze łykowy,nieżyt żołądkai jelit	perforacja przewodu pokarmowego*, przetoka przewodupokarmowego, zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	hiperbi- lirubinemia, zwiększenie aktywności amino-transferaz		ciężkie uszkodzenie wątroby (w tymniewydolność wątroby)*#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	zespół ręka- stopa**, wysypka	łysienie, sucha skóra, wysypka złuszczająca	zaburzenia paznokci rumień wielopostacio- wy	zespół Stevensa Johnsona, martwica toksyczno- rozpływnanaskórka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		skurcze mięśni
Zaburzenianerek i dróg moczowych		białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	osłabienie/ zmęczenie, ból***, gorączka, zapaleniebłon śluzowych

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Badania diagnostyczne	utrata masy ciała	zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, nieprawidłowy między- narodowy współczynnikznormali- zowany (INR)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

* zgłaszano przypadki śmiertelne ** erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa według terminologii MedDRA *** najczęściej zgłaszane rodzaje bólu (≥10%) to ból brzucha i ból pleców # według kryteriów dla polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug - induced liver injury , DILI) opracowanych przez międzynarodową grupę roboczą ekspertów ds. DILI Opis wybranych działań niepożądanych W większości przypadków ciężkie uszkodzenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 2. miesięcy leczenia i charakteryzowało się wątrobowokomórkową postacią uszkodzenia ze zwiększeniem aktywności transaminaz >20xULN, po którym następowało zwiększenie stężenia bilirubiny. W badaniach klinicznych większą częstość występowania ciężkiego uszkodzenia wątroby ze skutkiem śmiertelnym obserwowano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga, pochodzących z Japonii (około 1,5%) w porównaniu z pacjentami spoza Japonii (<0,1%).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy łączna częstość występowania krwotoku wynosiła 18,2% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i 9,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków krwawienia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 15,2%), przede wszystkim było to krwawienie z nosa (6,1%). Zgony pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga były niezbyt częste (0,7%) i dotyczyły zdarzeń mózgowych, oddechowych, związanych z przewodem pokarmowym oraz układem moczowo-płciowym. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy częściej obserwowano zakażenia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga niż u pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie: 31,6% w porównaniu z 17,2%).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Większość zakażeń u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 23,0%) i dotyczyły one zakażeń układu moczowego (5,7%), zapalenia nosa i gardła (4,0%), zakażeń grzybiczych błon śluzowych i ogólnoustrojowych (3,3%) oraz zapalenia płuc (2,6%). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga (1,0%), w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,3%), znacznie częściej obserwowano zgon, który głównie związany był ze zdarzeniami oddechowymi. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy łączna częstość występowania zespołu ręka-stopa była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (wszystkie stopnie: 51,4% do 6,5% CRC, 66,7% do 15,2% GIST i 51,6% do 7,3% HCC).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zespołu ręka-stopa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga wystąpiła podczas pierwszego cyklu leczenia i miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 34,3 CRC, 44,7% GIST i 39,3% HCC). Częstość występowania zespołu ręka-stopa stopnia 3 wynosiła 17,1% (CRC), 22,0% (GIST) i 12,3% (HCC). Łączna częstość występowania zespołu ręka-stopa (74,8% CRC, 88,2% GIST i 67,1% HCC) była większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych produktem leczniczym Stivarga w stosunku do innych grup etnicznych. Częstość występowania zespołu ręka-stopa stopnia 3 u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosiła 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) i 13,5% (HCC) (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, ogólna częstość występowania nadciśnienia tętniczego była większa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (29,6% do 7,5% CRC, 60,6% do 25,8% GIST i 31,0% do 6,2% HCC).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga wystąpiła podczas pierwszego cyklu leczenia i miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2: 20,9% CRC, 31,8% GIST i 15,8% HCC). Częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 wynosiła 8,7% (CRC), 28,0% (GIST) i 15,2% (HCC). W badaniu z GIST zgłoszono jeden przypadek nadciśnienia tętniczego stopnia 4. W badaniach III fazy, kontrolowanych placebo, ogólna częstość występowania leczenia nagłej proteinurii wynosiła 9,1% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i 1,9% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród tych zdarzeń, 35,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Stivarga i 54,5% w grupie otrzymującej placebo odnotowano jako nierozwiązane. We wszystkich badaniach klinicznych zaburzenia serca (wszystkich stopni) były częściej (13,7% wobec 6,5%) zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga w wieku 75 lat lub starszych (N=410) w porównaniu z pacjentami leczonymi produktem leczniczym Stivarga w wieku poniżej 75 lat (N=4108).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych Tabela 4 i Tabela 4a przedstawiają nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych spowodowane leczeniem, obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy (patrz również punkt 4.4). Tabela 4: Nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych spowodowane leczeniem, odnotowane w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z przerzutowym CRC (CORRECT), GIST (GRID) i HCC (RESORCE)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	mCRC (CORRECT)	GIST (GRID)	HCC (RESORCE)
Parametr laboratoryjny(w % badanych próbek)	Stivarga plus BSC(n= 500)	Placebo plus BSC(n=253)	Stivarga plus BSC (n= 500)	Placebo plus BSC(n=253)	Stivarga plus BSC(n= 132)	Placebo plus BSC(n= 66)	Stivarga plus BSC (n=132)	Placebo plus BSC(n= 66)	Stivarga plus BSC (n= 374)	Placebo plus BSC (n=193)	Stivarga plus BSC(n= 374)	Placebo plus BSC(n=193)
Stopień a	Stopień b	Stopień b
Wszystkie stopnie %	Stopień 3/4 %	Wszystkie stopnie%	Stopień 3/4 %	Wszystkie stopnie %	Stopień 3/4 %
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZmniejszone stężenie hemoglobiny Zmniejszona liczba płytekZmniejszona liczba neutrofili Zmniejszona liczba limfocytów	78,540,52,854,1	66,316,8034,8	5,32,80,69,3	2,80,404,0	75,012,915,929,9	72,71,512,124,2	3,00,83,17,6	1,51,5303,0	72,563,113,667,8	71,350,014,958,5	6,05,43,017,4	4,801,011,7
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszone stężenie wapnia Zmniejszone stężenie potasu Zmniejszone stężenie fosforanów	59,325,757,4	18,38,311,1	1,24,331,1	1,20,43,6	16,720,554,5	4,53,03,1	1,53,021,2	001,5	23,430,770,4	10,19,031,4	0,34,333,9	02,16,9
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZwiększone stężenie bilirubiny Zwiększona aktywność ASTZwiększona aktywność ALT	44,665,045,2	17,145,629,8	12,25,95,5	8,45,23,2	33,358,339,4	12,147,039,4	3,83,84,6	1,53,01,5	78,292,770,4	54,584,358,6	15,917,86,2	15,719,94,7
Zaburzenia nerek i drógmoczowychBiałkomocz	83,6	61,0	1,8	0,8	59,2	52,5	3,1	3,4	51,0	36,5	16,7	3,1
Badania diagnostyczne Zwiększony INR* Zwiększona aktywność lipazyZwiększona aktywność amylazy	23,746,025,5	16,618,716,7	4,211,42,6	1,64,42,4	9,314,4-	12,54,6-	1,60,8-	4,70-	44,440,523,0	35,427,019,0	0,714,22,8	2,18,72,7

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

a wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), wersja 3.0 b wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), wersja 4.0 * międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. international normalized ratio ) BSC (ang. Best Supportive Care ) najlepsze leczenie podtrzymujące W porównaniu z globalnym badaniem fazy III z udziałem pacjentów z CRC (CORRECT), w którym uczestniczyli głównie pacjenci rasy kaukaskiej (~80%), większą częstość występowania podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych obserwowano wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga w azjatyckim badaniu fazy III z udziałem pacjentów z CRC (CONCUR), w którym uczestniczyli głównie pacjenci z Azji Wschodniej (> 90%).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Tabela 4a: Nieprawidłowości wyników stężenia enzymów wątrobowych spowodowane leczeniem odnotowane w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów pochodzenia azjatyckiego z przerzutowym CRC (CONCUR)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Parametr laboratoryjny (w % badanych próbek)	Stivarga plus BSC§ (N=136)	Placebo plus BSC§ (N=68)
Wszyst- kie stopnie*	Stopień3*	Stopień4*	Wszyst- kie stopnie*	Stopień3*	Stopień4*
Zwiększone stężenie bilirubiny	66,7	7,4	4,4	32,8	4,5	0,0
Zwiększona aktywnośćAST	69,6	10,4	0,7	47,8	3,0	0,0
Zwiększona aktywnośćALT	54,1	8,9	0,0	29,9	1,5	0,0

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

§ najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. Best Supportive Care ) * wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), wersja 4.0 W kontrolowanych placebo badaniach fazy III badania aktywności hormonu stymulującego tarczycę (TSH) wykazały po rozpoczęciu leczenia >ULN u 34,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 17,2% pacjentów otrzymujących placebo. TSH po rozpoczęciu leczenia >4 razy ULN było zgłaszane u 6,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 1,3% pacjentów otrzymujących placebo. Stężenie wolnej trójjodotyroniny (FT3) po rozpoczęciu leczenia poniżej dolnej granicy normy (<LLN) było zgłaszane u 29,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 20,4% pacjentów otrzymujących placebo. Stężenie wolnej tyroksyny (FT4) po rozpoczęciu leczenia <LLN było zgłaszane u 8,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i u 5,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Łącznie u około 4,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga rozwinęła się niedoczynność tarczycy, która wymagała hormonalnego leczenia zastępczego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka produktu leczniczego Stivarga oceniana klinicznie wynosiła 220 mg na dobę. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi po podaniu tej dawki były zmiany skórne, dysfonia, biegunka, zapalenie błon śluzowych, suchość w jamie ustnej, zmniejszenie apetytu, nadciśnienie tętnicze i zmęczenie. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Stivarga. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Stivarga, podjąć najlepsze leczenie podtrzymujące rozpoczęte przez personel medyczny i obserwować pacjenta do czasu stabilizacji stanu klinicznego.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; Kod ATC: L01EX05 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Regorafenib jest doustnym lekiem przeciwnowotworowym, który silnie blokuje wiele kinaz białkowych, w tym kinazy biorące udział w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2) i onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E ), przerzutach (VEGFR3, PDGFR, FGFR) i odporności na guz (CSF1R). Regorafenib hamuje w szczególności zmutowaną kinazę KIT, istotny czynnik stymulujący onkogenezę w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego, blokując w ten sposób namnażanie komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych regorafenib wykazał silną aktywność przeciwnowotworową w szerokim spektrum modeli nowotworów, w tym w modelach nowotworów jelita grubego, podścieliskowych nowotworów przewodu pokarmowego i wątrobowokomórkowych; prawdopodobnie aktywność ta obejmuje działanie przeciwangiogenne i przeciwproliferacyjne regorafenibu.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w warunkach in vivo regorafenib zmniejszył liczebność makrofagów związanych z nowotworem i wykazał właściwości przeciwprzerzutowe. Główne metabolity u człowieka (M-2 i M-5) w modelach in vitro oraz in vivo odznaczały się podobną skutecznością jak sam regorafenib. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przerzutowy rak jelita grubego (CRC) Oceniono skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo produktu leczniczego Stivarga w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (CORRECT) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z progresją choroby po niepowodzeniu standardowego leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival , PFS), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective tumour response rate , ORR) oraz wskaźnik kontroli choroby (ang.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

disease control rate , DCR). Randomizowano w sumie 760 pacjentów w stosunku 2:1, spośród których jedna grupa otrzymywała 160 mg regorafenibu (4 tabletki produktu leczniczego Stivarga, z których każda zawierała 40 mg regorafenibu) doustnie raz na dobę (N=505) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. best supportive care , BSC), a druga grupa placebo (N=255) oraz BSC; czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie, po których następował 1 tydzień bez leczenia. Średnia dobowa dawka otrzymanego regorafenibu wynosiła 147 mg. Pacjenci kontynuowali leczenie do czasu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności nie do zaakceptowania. Zaplanowaną wcześniej analizę okresową dotyczącą skuteczności przeprowadzono po wystąpieniu 432 zgonów. Badanie odślepiono po tym jak wymieniona planowana analiza okresowa dotycząca OS przekroczyła predefiniowaną granicę skuteczności.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 760 zrandomizowanych pacjentów, u których mediana wieku wynosiła 61 lat, 61% stanowili mężczyźni, 78% należało do rasy kaukaskiej, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg ECOG. PS ≥2 był zgłaszany podczas leczenia produktem leczniczym Stivarga u 11,4% pacjentów. Mediana czasu trwania leczenia i dawki dobowej, jak również wskaźnik modyfikacji dawki i zmniejszenia dawki były podobne do tych obserwowanych u pacjentów ze zgłoszonym PS ≥2 otrzymujących placebo (8,3%). Większość pacjentów z PS ≥2 przerwała leczenie z powodu progresji choroby. Punktem wyjściowym choroby była okrężnica (65%), odbytnica (29%) lub oba te narządy (6%). Mutację genu KRAS w chwili włączenia do badania stwierdzono u 57% pacjentów. Większość pacjentów (52%) otrzymała uprzednio 3 lub mniej linii leczenia z powodu choroby przerzutowej.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie to obejmowało chemioterapię opartą na fluoropirymidynie, leczenie anty-VEGF, a u pacjentów bez mutacji genu KRAS także leczenie anty-EGFR. Dodanie produktu leczniczego Stivarga do BSC spowodowało znamiennie dłuższy czas przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo plus BSC, przy wartości p 0,005178 ze stratyfikowanego testu log-rank , przy czym współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) wynosił 0,774 (95% CI 0,636, 0,942), a mediana OS wyniosła 6,4 miesiąca w porównaniu z 5,0 miesiąca (patrz Tabela 5 i Rysunek 1). PFS było istotnie dłuższe u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga plus BSC (współczynnik ryzyka: 0,494; p<0,000001; patrz Tabela 5). Odsetek odpowiedzi (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa) wynosił odpowiednio 1% dla pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga i 0,4% dla pacjentów otrzymujących placebo (p=0,188432, jednostronna).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DCR (odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa lub stabilizacja choroby) był znacząco większy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Stivarga (41,0% w porównaniu z 14,9%, p<0,000001, jednostronna). Tabela 5: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu CORRECT

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametrskuteczności	Współczynnik ryzyka* (95% CI)	Wartość p(jednostronna)	Mediana (95% CI)
Stivarga plusBSC§(N=505)	Placebo plusBSC§(N=255)
OS	0,774	0,005178	6,4 miesiąca	5,0 miesiąca
	(0,636, 0,942)		(5,9, 7,3)	(4,4, 5,8)
PFS**	0,494	<0,000001	1,9 miesiąca	1,7 miesiąca
	(0,419, 0,582)		(1,9, 2,1)	(1,7, 1,7)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

§ najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. Best Supportive Care ) * Współczynnik ryzyka < 1 faworyzuje produkt leczniczy Stivarga ** w oparciu o przeprowadzoną przez badacza ocenę odpowiedzi guza Prawdopodobieństwo przeżycia (%) Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca OS Pacjenci z grupy ryzyka Stivarga Placebo Miesiące od randomizacji Stivarga (N=505) Placebo (N=255)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup dotycząca OS i PFS bez progresji wykazała przewagę leczenia regorafenibem nad stosowaniem placebo niezależnie od: wieku pacjentów (<65 i ≥65 r.ż.), płci, stanu sprawności ECOG, punktu wyjścia choroby nowotworowej, czasu od pierwszego rozpoznania nowotworu do rozpoznania choroby przerzutowej, rodzaju wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, liczby linii wcześniejszego leczenia z powodu choroby przerzutowej oraz obecności mutacji KRAS lub jej braku. Analiza podgrup według historycznego stanu mutacji KRAS pod względem przeżycia całkowitego wykazała przewagę leczenia regorafenibem nad stosowaniem placebo u pacjentów bez mutacji KRAS natomiast u pacjentów z obecnością tej mutacji zaobserwowano liczbowo mniejszą skuteczność; skuteczność pod względem PFS na korzyść leczenia regorafenibem obserwowano niezależnie od stanu mutacji KRAS.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (95% CI) dla OS wyniósł 0,653 (0,476 – 0,895) w grupie pacjentów bez guzów z mutacją KRAS i 0,867 (0,670 – 1,123) w grupie pacjentów z guzami z mutacją KRAS, bez dowodów na zróżnicowanie w skuteczności leczenia (test interakcji bez istotnego znaczenia). Współczynnik ryzyka (95% CI) dla PFS wyniósł 0,475 (0,362 – 0,623) w grupie pacjentów z guzami bez mutacji KRAS oraz 0,525 (0,425 – 0,649) w grupie pacjentów z guzami z mutacją KRAS. W drugim, międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (CONCUR) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Stivarga u 204 uprzednio leczonych pacjentów pochodzenia azjatyckiego (> 90% z Azji Wschodniej) z przerzutowym rakiem jelita grubego u których doszło do progresji choroby po niepowodzeniu chemioterapii opartej na fluoropirymidynie.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tylko 59,5% pacjentów włączonych do badania CONCUR uprzednio otrzymywało leki anty-VEGF lub anty-EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS). Dodanie produktu leczniczego Stivarga do BSC spowodowało znamiennie dłuższy czas przeżycia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo plus BSC, przy czym współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) wynosił 0,550 (p = 0,000159 stratyfikowany test log-rank), a mediana OS wyniosła 8,8 miesiąca w porównaniu z 6,3 miesiąca (95% CI 0,395; 0,765). PFS było istotnie dłuższe u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Stivarga plus BSC (współczynnik ryzyka: 0,311; p<0,000001) mediana PFS wynosiła 3,2 miesiąca dla produktu leczniczego Stivarga w porównaniu z 1,7 miesiąca dla placebo. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Stivarga plus BSC w badaniu CONCUR był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniu CORRECT.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Stivarga oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, przeprowadzanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (GRID) z udziałem pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), uprzednio leczonych 2 inhibitorami kinazy tyrozynowej (imatynib i sunitynib). Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności - przeżycie bez progresji (ang. progression- free survival , PFS) - przeprowadzono po 144 zdarzeniach PFS (ocena centralna zaślepiona). Oceniano również drugorzędowe punkty końcowe, w tym czas do progresji (ang. time to progression , TTP) i przeżycie całkowite (ang. overall survival , OS) (analiza okresowa). Zrandomizowano w sumie 199 pacjentów w stosunku 2:1, spośród których jedna grupa otrzymywała 160 mg regorafenibu oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (ang.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

best supportive care , BSC; n=133) doustnie raz na dobę, a druga grupa placebo oraz BSC (n=66); czas podawania leku wynosił 3 tygodnie, po których następował 1 tydzień bez leczenia. Średnia dobowa dawka otrzymanego regorafenibu wynosiła 140 mg. Pacjenci kontynuowali leczenie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjentom otrzymującym placebo, u których wystąpiła progresja choroby, zaoferowano otwarte leczenie regorafenibem (opcja cross-over ). Pacjentom otrzymującym regorafenib, u których wystąpiła progresja choroby i dla których według opinii badacza leczenie regorafenibem zapewniało korzyści kliniczne, zaoferowano możliwość kontynuowania otwartego leczenia regorafenibem. Spośród 199 randomizowanych pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 58 lat, 64% stanowili mężczyźni, 68% należało do rasy kaukaskiej, a wszyscy pacjenci wykazywali wyjściowy stan sprawności (ang. performance status , PS) 0 lub 1 wg ECOG.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu od ostatniej progresji lub nawrotu do randomizacji wynosiła 6 tygodni. Regorafenib oraz BSC prowadziły do znamiennie lepszego PFS w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz BSC, przy czym współczynnik ryzyka wynosił 0,268 (95% CI 0,185; 0,388), a mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca w porównaniu z 0,9 miesiąca (p<0,000001). Względne ryzyko progresji choroby lub zgonu było zmniejszone o około 73,2% u pacjentów leczonych regorafenibem w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (patrz Tabela 6, Rysunek 2). Zwiększenie PFS było spójne niezależnie od wieku, płci, obszaru geograficznego, wcześniejszych metod leczenia, stanu sprawności wg ECOG. TTP było znamiennie dłuższe u pacjentów otrzymujących regorafenib oraz BSC niż u pacjentów otrzymujących placebo oraz BSC, przy czym współczynnik ryzyka wynosił 0,248 (95% CI 0,170; 0,364), a mediana TTP wyniosła 5,4 miesiąca w porównaniu z 0,9 miesiąca (p<0,000001) (patrz Tabela 6).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HR analizy OS wynosił 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; p = 0,199; mediana OS nie była osiągnięta w żadnej grupie) 85% pacjentów, początkowo przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo po progresji otrzymało leczenie regorafenibem (patrz Tabela 6, Rysunek 3). Tabela 6: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu GRID

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametrskuteczności	Współczynnikryzyka* (95% CI)	Wartość p(jednostronna)	Mediana (95% CI)
Stivarga plus BSC§ (n=133)	Placebo plus BSC§ (n=66)
PFS	0,268(0,185; 0,388)	<0,000001	4,8 miesiąca(4,0; 5,7)	0,9 miesiąca(0,9; 1,1)
TTP	0,248(0,170; 0,364)	<0,000001	5,4 miesiąca(4,1; 5,7)	0,9 miesiąca(0,9; 1,1)
OS	0,772(0,423; 1,408)	0,199	NR**	NR**

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

§ najlepsze leczenie podtrzymujące (ang. Best Supportive Care ) * Współczynnik ryzyka < 1 faworyzuje produkt leczniczy Stivarga ** NR: nie osiągnięto Pacjenci z grupy ryzyka Stivarga Placebo Miesiące od randomizacji Stivarga (N=133) Placebo (N=66)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%) Rysunek 2: Krzywe Kaplana - Meiera dotyczące PFS Pacjenci z grupy ryzyka Stivarga Placebo Miesiące od randomizacji Stivarga (N=133) Placebo (N=66)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%) Rysunek 3: Krzywe Kaplana - Meiera dotyczące OS Ponadto 56 pacjentów otrzymujących placebo oraz BSC otrzymało otwarte leczenie produktem leczniczym Stivarga po cross-over po progresji choroby i łącznie 41 pacjentów otrzymujących produkt Stivarga oraz BSC kontynuowało leczenie produktem Stivarga po progresji choroby. Mediana drugorzędowego PFS (zmierzona według oceny badacza) wynosiła odpowiednio 5,0 i 4,5 miesiąca. Rak wątrobowokomórkowy (HCC) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Stivarga zostały ocenione w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (RESORCE) u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (ang. Overall Survival , OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas wolny od progresji choroby (ang.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression-Free Survival , PFS), czas do wystąpienia progresji (ang. Time To Progression , TTP), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. Objective Tumour Response Rate , ORR) i wskaźnik kontroli choroby ( Disease Control Rate , DCR). Zrandomizowano w sumie 573 pacjentów z HCC, w stosunku 2:1, spośród których jedna grupa otrzymywała 160 mg regorafenibu doustnie raz na dobę (n=379) oraz najlepsze leczenie podtrzymujące (BSC), a druga placebo (n=194) oraz BSC przez 3 tygodnie leczenia, a następnie następował 1 tydzień przerwy bez leczenia. Średnia dawka dzienna regorafenibu wynosiła 144 mg. Pacjenci kwalifikowali się do leczenia, jeżeli w trakcie leczenia sorafenibem potwierdzono radiologicznie progresję choroby oraz czynność wątroby klasyfikowano jako A w skali Child-Pugh. Pacjenci, którzy trwale zaprzestali leczenia sorafenibem z powodu toksyczności związanej z sorafenibem, lub którzy tolerowali dawkę sorafenibu mniejszą niż 400 mg raz na dobę przed wycofaniem leczenia, byli wyłączeni z badania.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację przeprowadzono w ciągu 10 tygodni po ostatnim podaniu sorafenibu. Pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym Stivarga aż do klinicznej lub radiologicznej progresji choroby lub wystąpienia toksyczności nie do zaakceptowania. Jednakże, pacjenci mogli kontynuować leczenie produktem Stivarga po progresji za zgodą badacza. Charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów była porównywalna pomiędzy grupami leczonymi produktem leczniczym Stivarga i placebo i została przedstawiona poniżej dla wszystkich 573 pacjentów:  Wiek średni: 63 lata  Mężczyźni: 88%  Rasa kaukaska: 36%, rasa azjatycka: 41%  0 - Stan sprawności (PS) wg skali ECOG: 66% lub 1 - PS wg skali ECOG: 34%  Stopień A w skali Child-Pugh: 98%, stopień B w skali Child-Pugh: 2%  Etiologia w tym zapalenie wątroby typu B (38%), zapalenie wątroby typu C (21%), niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (ang.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Non-Alcoholic Steato Hepatitis , NASH 7%)  Brak makroskopowej inwazji naczyń i rozprzestrzeniania się raka wątrobowokomórkowego: 19%  Klasyfikacja barcelońska (ang. Barcelona Clinic Liver Cancer , BCLC), stopień B: 13%, stopień C: 87%  Miejscowa embolizacja przezskórna lub procedury chemioinfuzji: 61%  Radioterapia przed leczeniem regorafenibem: 15%  Mediana czasu leczenia sorafenibem: 7,8 miesiąca Dodanie produktu leczniczego Stivarga do najlepszego leczenia podtrzymującego spowodowało statystycznie znamienną poprawę w przeżyciu całkowitym w porównaniu z grupą placebo oraz najlepszym leczeniem podtrzymującym ze wskaźnikiem współczynnika ryzyka 0,624 (95% CI 0,498, 0,782), p = 0,000017 stratyfikowanego testu log-rank i medianie przeżycia całkowitego wynoszącej 10,6 miesiąca w porównaniu do 7,8 miesiąca (patrz Tabela 7 i Rysunek 4). Tabela 7: Wyniki skuteczności z badania RESORCE

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametrskuteczności	Współczynnikryzyka * (95% CI)	Wartość p(jednostronna)	Mediana (95% CI)
Stivarga plus BSC§ (N=379)	Placebo plus BSC§ (N=194)
OS	0,624	0,000017	10,6 miesięcy	7,8 miesięcy
	(0,498, 0,782)		(9,1, 12,1)	(6,3, 8,8)
PFS **	0,453	<0,000001	3,1 miesiące	1,5 miesiąca
	(0,369, 0,555)		(2,8, 4,2)	(1,4, 1,6)
TTP**	0,439 (0,355,	<0,000001	3,2 miesiące	1,5 miesiąca
	0,542)		(2,9, 4,2)	(1,4, 1,6)
			Procenty
ORR **#	NA	0,003650	11%	4%
DCR **#	NA	<0,000001	65%	36%

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

§ Najlepsze leczenie podtrzymujące * Współczynnik ryzyka < 1 na korzyść produktu Stivarga ** w oparciu o ocenę badacza odpowiedzi nowotworu wg zmodyfikowanej skali RECIST # Odsetek odpowiedzi (odpowiedzi pełne lub częściowe), DCR (odpowiedzi pełne, odpowiedzi częściowe i utrzymanie choroby w stanie stabilnym przez 6 tygodni) Rysunek 4: Krzywe Kaplana - Meiera dotyczące OS

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 5: Krzywe Kaplana - Meiera dotyczące czasu PFS (mRECIST)

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Stivarga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu gruczolakoraka okrężnicy i odbytnicy (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież ). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Stivarga w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu złośliwych guzów litych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież ). Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku dołączenia wyników badań produktu leczniczego Stivarga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież ).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Regorafenib osiąga średnie szczytowe stężenie w osoczu wynoszące około 2,5 mg/l około 3 do 4 godzin po podaniu doustnym pojedynczej dawki 160 mg w postaci 4 tabletek, z których każda zawiera 40 mg. Po podaniu pojedynczych dawek 60 mg lub 100 mg średnia względna biodostępność tabletek w porównaniu do roztworu doustnego wynosi odpowiednio 69% i 83%. Stężenie regorafenibu i jego głównych, farmakologicznie czynnych metabolitów (M-2 i M-5) było największe po podaniu po (lekkim) śniadaniu o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do śniadania o dużej zawartości tłuszczu lub do stanu na czczo. Ekspozycja na regorafenib była zwiększona o 48% po podaniu śniadania o dużej zawartości tłuszczu i o 36% po podaniu po śniadaniu o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do stanu na czczo.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na metabolity M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo) jest większa w przypadku podawania regorafenibu ze śniadaniem o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do stanu na czczo i mniejsza w przypadku podawania ze śniadaniem o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu ze stanem na czczo. Dystrybucja Profile czasowe stężenia regorafenibu w osoczu jak również głównych krążących metabolitów wykazały podczas 24-godzinnego okresu między dawkami kilka szczytów, które przypisuje się krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Stopień wiązania regorafenibu in vitro z białkami osocza ludzkiego jest wysoki (99,5%). Stopień wiązania M-2 i M-5 in vitro z białkami jest wyższy (odpowiednio 99,8% i 99,95%) niż w przypadku regorafenibu. Metabolity M-2 i M-5 są słabymi substratami glikoproteiny P. Metabolit M-5 jest słabym substratem BCRP.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Regorafenib ulega metabolizmowi głównie w wątrobie poprzez metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A9. W osoczu zidentyfikowano dwa główne i sześć drugorzędnych metabolitów regorafenibu. Główne metabolity regorafenibu krążące w ludzkim osoczu to M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo), które są farmakologicznie aktywne i mają podobne stężenie jak regorafenib w stanie stacjonarnym. M-2 ulega dalszej metabolizacji poprzez metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A9. Stężenie metabolitów może być zmniejszone lub mogą one ulec hydrolizie w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne niesprzężonej substancji czynnej i jej metabolitów (krążenie jelitowo-wątrobowe).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnym średni okres półtrwania regorafenibu i jego metabolitu M-2 w osoczu waha się w zależności od wyników różnych badań od 20 do 30 godzin. Średni okres półtrwania metabolitu M-5 wynosi około 60 godzin (zakres od 40 do 100 godzin). Około 90% radioaktywnej dawki odzyskano w ciągu 12 dni po podaniu, z czego około 71% dawki było wydalone z kałem (47% substancji wyjściowej, 24% w postaci metabolitów), a około 19% dawki było wydalone z moczem w postaci glukuronidów. Wydalanie glukoronidów z moczem zmniejszyło się poniżej 10% w stanie stacjonarnym. Związek macierzysty znaleziony w kale mógł pochodzić z rozkładu glukoronidów w jelitach lub redukcji metabolitu M-2 (N-tlenek), a także stanowić niewchłonięty regorafenib. Metabolit M-5 może ulec redukcji do M-4 w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne M-4 (krążenie jelitowo-wątrobowe). Metabolit M-5 jest ostatecznie wydalany poprzez M-4 jako M-6 (kwas karboksylowy) z kałem.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa na regorafenib w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie przy dawce do 60 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach większych niż 60 mg. Kumulacja regorafenibu w stanie stacjonarnym skutkuje w około 2-krotnym zwiększeniu stężenia w osoczu, co jest spójne z okresem półtrwania i częstotliwością dawkowania. W stanie stacjonarnym regorafenib po doustnym podaniu w dawce 160 mg osiąga średnie szczytowe stężenie w osoczu wynoszące około 3,9 mg/l (8,1 mikromola), a stosunek średniego stężenia maksymalnego do minimalnego w osoczu wynosi mniej niż 2. Obydwa metabolity, M-2 i M-5, wykazują kumulację nieliniową, co może być spowodowane przez krążenie jelitowo-wątrobowe lub nasycenie szlaku UGT1A9. Podczas gdy stężenia metabolitów M-2 i M-5 w osoczu po podaniu pojedynczej dawki regorafenibu są znacznie niższe niż stężenie związku macierzystego, stężenia M-2 i M-5 w osoczu w stanie stacjonarnym są porównywalne do stężenia regorafenibu.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 jest porównywalna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu A wg klasyfikacji Child-Pugh) i u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh) wskazują na podobną ekspozycję w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby po pojedynczej dawce 100 mg regorafenibu. Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh (ciężkie zaburzenia). Regorafenib jest metabolizowany głównie przez wątrobę i ekspozycja na lek może być zwiększona w tej populacji pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Dostępne dane kliniczne i modelowanie farmakokinetyczne w oparciu o fizjologię wskazują na podobną ekspozycję na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi, lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ekspozycja na regorafenib była podobna do ekspozycji na metabolity M-2 i M-5, była obniżona o około 30% w warunkach stanu stacjonarnego, czego nie uważa się za klinicznie istotne. Farmakokinetyki regorafenibu nie badano u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek. Jednak modelowanie farmakokinetyczne w oparciu o fizjologię nie przewiduje istotnych zmian w ekspozycji na lek u tych pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę regorafenibu u osób w badanym przedziale wiekowym (29 – 85 lat). Płeć Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę regorafenibu. Różnice etniczne Ekspozycja na regorafenib u różnych populacji azjatyckich (Chińczyków, Japończyków, Koreańczyków) ma ten sam zakres, który stwierdzono u rasy kaukaskiej.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Elektrofizjologia serca/wydłużenie odcinka QT W badaniu dedykowanym obserwacji odcinka QT u mężczyzn i kobiet chorych na raka nie zaobserwowano efektów wydłużających odcinek QTc po podaniu 160 mg regorafenibu w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Po wielokrotnym podaniu myszom, szczurom i psom obserwowano działania niepożądane dotyczące wielu narządów, głównie nerek, wątroby, przewodu pokarmowego, tarczycy, układu limfocytotwórczego i krwiotwórczego, układu wewnątrzwydzielnicznego, układu rozrodczego i skóry. W 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano nieznacznie zwiększoną częstość występowania zgrubienia zastawek przedsionkowo-komorowych. Może to wynikać z przyspieszenia procesu fizjologicznego związanego z wiekiem. Działania takie występowały w przypadku ogólnoustrojowej ekspozycji w zakresie lub poniżej zakresu przewidywanej ekspozycji u człowieka (na podstawie porównania AUC). Zmiany dotyczące zębów i kości i działania niepożądane ze strony układu rozrodczego były bardziej wyraźne u młodych i rosnących zwierząt, oraz u dorastających szczurów i wskazują na potencjalne zagrożenie dla dzieci i młodzieży.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dla reprodukcji i rozwoju Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących płodności. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość, że regorafenib wpłynie niekorzystnie na reprodukcję męską i żeńską, co przypuszcza się na podstawie zmian morfologicznych w jądrach, jajnikach i macicy, obserwowanych po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów w przypadku ekspozycji poniżej zakresu przewidywanej ekspozycji u człowieka (na podstawie porównania AUC). Obserwowane zmiany były tylko częściowo odwracalne. Wpływ regorafenibu na rozwój wewnątrzmaciczny wykazano u królików w przypadku ekspozycji poniżej zakresu przewidywanej ekspozycji u człowieka (na podstawie porównania AUC). Najważniejsze ustalenia dotyczą wad układu moczowego, serca i dużych naczyń oraz szkieletu. Genotoksyczność i rakotwórczość Nic nie wskazywało na potencjał genotoksyczny regorafenibu badanego w standardowych testach in vitro oraz in vivo na myszach.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań nad możliwym działaniem rakotwórczym regorafenibu. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że regorafenib może trwale pozostawać, akumulować się w organizmach i być toksycznym dla środowiska naturalnego oraz może stanowić zagrożenie dla wód powierzchniowych i osadów (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Powidon (K-25) Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lecytyna (sojowa) Makrogol 3350 Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Talk Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po otwarciu butelki, wykazano stabilność produktu leczniczego przez 7 tygodni. Następnie produkt leczniczy należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała, nieprzezroczysta butelka HDPE, zamknięta zakrętką z PP/PP (polipropylen) z wkładką uszczelniającą i środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego. Każda butelka zawiera 28 tabletek powlekanych.

CHPL leku Stivarga, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań Opakowanie zawierające 28 tabletek powlekanych. Opakowanie zawierające 84 (3 butelki po 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przechowywać środek osuszający w butelce. Ten produkt może stanowić zagrożenie dla środowiska naturalnego (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sorafenib Teva, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sorafenibu (w postaci sorafenibu tozylanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,37 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z wytłoczeniem „TV” po jednej stronie i „S3” po drugiej stronie. Wymiary: około 11 mm średnicy.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak wątrobowokomórkowy Sorafenib Teva jest wskazany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (patrz punkt 5.1). Rak nerkowokomórkowy Sorafenib Teva jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem -alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sorafenib Teva powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka Sorafenib Teva u dorosłych wynosi 400 mg sorafenibu (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Dostosowanie dawkowania Postępowanie w przypadku podejrzewania wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania lub zmniejszenia stosowanej dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie produktu Sorafenib Teva należy zmniejszyć do dwóch tabletek po 200 mg sorafenibu raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli niezbędna jest dodatkowa redukcja, dawkę produktu Sorafenib Teva można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg w odstępie dwunastu godzin), a jeśli konieczna będzie dalsza redukcja, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki 200 mg raz na dobę. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki produktu Sorafenib Teva. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sorafenibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci powyżej 65 lat). Niewydolność nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów wymagających dializowania (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Niewydolność wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się, aby sorafenib przyjmować bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, sorafenib w tabletkach należy podać przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność dermatologiczna Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu dłoniowo-podeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe, aby zmniejszyć objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Nadciśnienie tętnicze U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, a w przypadku jego podwyższenia leczyć, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8). Krwotok W następstwie podawania sorafenibu może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8). Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału w trakcie leczenia sorafenibem była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9 %) w porównaniu do grupy placebo (0,4 %). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału w trakcie leczenia sorafenibem wynosiła 2,7% w grupie przyjmującej sorafenib w porównaniu z 1,3 % w grupie placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Sorafenib Teva należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Wydłużenie odcinka QT Wykazano, że sorafenib wydłuża odcinek QT/QTc (patrz punkt 5.1), co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowej. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia odcinka QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odcinka QT, oraz u których występują takie zaburzenia jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów, w trakcie leczenia, należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń). Perforacja przewodu pokarmowego Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane było u mniej niż 1 % pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy przerwać (patrz punkt 4.8). Niewydolność wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zespół rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Jednoczesne podawanie warfaryny U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Powikłania gojenia się ran Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po dużym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po dużym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. Osoby w podeszłym wieku Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. Interakcje lekowe Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi/ eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem oraz paklitakselem / karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną / cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób Rak nerkowokomórkowy Pacjenci z grupy dużego ryzyka, według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1) i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. 6. Informacja o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje indukujące aktywność enzymów Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. Hypericum perforatum – ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie. Inhibitory CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością pola pod krzywą (AUC, ang. area under curve) po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są, zatem mało prawdopodobne. Substraty UGT1A1 i UGT1A9 Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Badania indukcji enzymu CYP in vitro Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne. Substraty P-gp Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu. Skojarzone podawanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Paklitaksel / karboplatyna Podawanie paklitakselu (225 mg/m2) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu/karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m2, raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu/karboplatyny). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane. Kapecytabina Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m2 dwa razy na dobę, w dniach 1-14 co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane. Doksorubicyna / irynotekan Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21 %. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67 - 120 % i AUC irynotekanu o 26 - 42 %. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione (patrz punkt 4.4). Docetaksel Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m2 pc. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2 do 19 w 21-dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36 - 80 % oraz zwiększenie Cmax docetakselu o 16 - 32 %.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Skojarzenie z innymi lekami Neomycyna Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3), kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na taką zdolność.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były: zawał serca / niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze / przełom nadciśnieniowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka-stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA) i wysypka. Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze, zakażenie, zapalenie mieszków włosowych Często: Zaburzenia krwi i układu chłonnego, limfopenia, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Niezbyt często: Zaburzenia układu immunologicznego, nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka), reakcja anafilaktyczna, naczynioruchowy obrzęk Rzadko: Zaburzenia endokrynologiczne, niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy Częstość nieznana: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania, jadłowstręt, hipofosfatemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia, odwodnienie, zespół rozpadu guza

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzewania przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX02 Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który in vitro i in vivo wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który zmniejsza proliferację komórek guza in vitro. Sorafenib hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Sorafenib hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC). Rak wątrobowokomórkowy Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54 % vs. 54 %; stopień 1: 38 % vs. 39 %; stopień 2: 8 % vs. 7 %), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1 % vs. < 1 %; stopień II: 10,4 % vs. 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs. 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs. 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs. 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs. 83,2 %; stopień D: < 1 % vs. 0 %).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie zostało przerwane, gdy wyniki zaplanowanej pośredniej analizy OS przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058, patrz Tabela 2). Badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh, tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh brał udział w badaniu. Tabela 2: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 3 (badanie 100554), rak wątrobowokomórkowy Ocena skuteczności Sorafenib (N=299) Placebo (N=303) P-wartość HR (95% CI) Przeżywalność ogólna (OS) [mediana, tygodnie (95% CI)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Czas do progresji (TTP) [mediana, tygodnie (95% CI)]** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) CI= przedział ufności, HR= współczynnik ryzyka (sorafenib wobec placebo) *statystycznie istotny przy wartości p poniżej wcześniej określonej wartości granicznej O’Brien Fleming wynoszącej 0,0077 **niezależna ocena radiologiczna W drugim międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (Badanie 4, 11849) oceniano kliniczną korzyść ze stosowania sorafenibu u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to, przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414), który stwierdzono w Badaniu 3. Analiza ryzyka w poszczególnych podgrupach w zależności od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wg. klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i (lub) pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań - Badania 3 i 4 - wykazywała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach. Eksploracyjna analiza podgrup wskazywała na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania. Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych: Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kliniczną III fazy przeprowadzoną u 903 pacjentów.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Włączono do niej wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem wg MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwotnymi punktami końcowymi badania były: przeżywalność ogólna oraz przeżywalność bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku wg MSKCC. PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Wiek pacjentów, grupa prognostyczna w/g MSKCC, ECOG PS oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pośrednią analizę (drugą pośrednią analizę) ogólnej przeżywalności przeprowadzono przy liczbie 367 zgonów, dla 903 pacjentów uczestniczących w badaniu. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib. Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię produktem sorafenib. Przeżywalność bez progresji choroby u pacjentów z RCC była znacząco dłuższa w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odcinka QT W klinicznym badaniu farmakologicznym, pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu było największe, QTcB był wydłużony o 4 ±19 msek., a QTcF o 9 ±18 msek., w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF >500 msek. (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadkach raka nerki i miedniczki nerkowej [z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki] oraz w przypadkach raka wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych [z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)] i zróżnicowanego raka tarczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu tabletek sorafenibu średnia względna biodostępność wynosi 38 - 49 % w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga najwyższe stężenia w osoczu po około 3 godzinach. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30 % mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Średnie wartości Cmax i AUC zwiększały się mniej niż proporcjonalnie w dawkach większych niż 400 mg, podawanych dwa razy na dobę. Wiązanie sorafenibu z białkami ludzkiego osocza wynosi 99,5 % in vitro. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni, a wskaźnik peak to trough dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie stacjonarne sorafenibu podawanego w dawce 400 mg dwa razy na dobę oceniano u pacjentów z DTC, RCC i HCC. Największe średnie stężenie obserwowano u pacjentów z DTC (około dwukrotności stężenia obserwowanego u pacjentów z RCC i HCC), pomimo dużej zmienności pośród wszystkich rodzajów nowotworów. Przyczyna zwiększonego stężenia leku u pacjentów z DTC jest nieznana. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25 - 48 godzin. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz przemianie do glukuronidów w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Wykazano, że jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Sorafenib stanowi około 70 - 85 % krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, spośród których 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi około 9 - 16 % krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym. Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96 % tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77 % dawki było wydalone z kałem i 19 % z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51 % podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma zależności pomiędzy farmakokinetyką i wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu u dzieci i młodzieży. Rasa Nie ma żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej. Niewydolność nerek W czterech badaniach klinicznych I fazy ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była podobna u chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W badaniu farmakologii klinicznej (pojedyncza dawka 400 mg sorafenibu) nie stwierdzono zależności między ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek u osób z prawidłowym ich funkcjonowaniem, łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie ma danych dotyczących chorych, którzy wymagają dializowania.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej) wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka sorafenibu u chorych z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh, stopień A i B, bez raka wątrobowokomórkowego była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Nie ma danych dotyczących chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i w tej populacji pacjentów ekspozycja może być zwiększona.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa sorafenibu oceniono u myszy, szczurów, psów i królików. Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu leku ujawniły pewne zmiany (zwyrodnienia i regeneracje) w różnych narządach, przy wartości ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej (na podstawie porównań AUC). Po podawaniu wielokrotnym młodym i rosnącym psom stwierdzono wpływ na kości i zęby przy ekspozycjach poniżej klinicznej wartości ekspozycji. Zmiany obejmowały nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej, ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej oraz zmiany w składzie zębiny. Podobne efekty nie wystąpiły u dorosłych psów. Przeprowadzono standardowy program badań oceniających genotoksyczność, w których uzyskano potwierdzające wyniki, gdyż zaobserwowano zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w teście in vitro komórek ssaków (CHO, jajnik chomika chińskiego) oceniającym klastogenność w obecności pobudzenia metabolicznego.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sorafenib nie cechował się genotoksycznością w teście Amesa ani mikrojądrowym teście in vivo u myszy. Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie produkcji leku, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej leku (< 0,15 %), wykazywał działanie mutagenenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34 % PAPE. Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze sorafenibu. Nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach, oceniających wpływ leku na płodność. Można jednak oczekiwać niekorzystnego wpływu na płodność męską i żeńską, ponieważ w badaniach z podawaniem zwierzętom dawek wielokrotnych wykazano zmiany w zakresie męskich i żeńskich narządów rozrodczych przy ekspozycji poniżej przewidywanej wartości ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Typowe zmiany obejmowały cechy zwyrodnienia i opóźnienia rozwoju jąder, najądrzy, prostaty i pęcherzyków nasiennych u szczurów. U samic szczura stwierdzano martwicę centralną ciałek żółtych i zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach. U psów obserwowano zmiany wsteczne cewek nasiennych i oligospermię. Po podaniu szczurom i królikom sorafenib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne przy ekspozycji poniżej oczekiwanej ekspozycji klinicznej. Działanie to obejmowało zmniejszenie masy ciała matek i płodów, zwiększenie liczby resorpcji płodów oraz zwiększenie liczby wad wrodzonych zarówno zewnętrznych jak i narządów wewnętrznych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że tozylan sorafenibu może być trwały, zdolny do bioakumulacji i toksyczny dla środowiska. Ocena ryzyka dla środowiska jest dostępna w EPAR tego leku (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aclar/PVC /Aluminium oraz blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium. Wielkość opakowań: 28, 30, 56 i 112 tabletek powlekanych w blistrach lub 112 x 1 tabletek powlekanych w blistrach perforowanych jedno dawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Sorafenib Teva, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sorafenib STADA, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sorafenibu (w postaci tozylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne tabletki powlekane w kolorze białym do złamanej bieli z linią podziału po jednej stronie i płaskie po drugiej o wymiarach 20,1 mm x 10,1 mm ± 5%. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak wątrobowokomórkowy Sorafenib STADA jest wskazany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (patrz punkt 5.1). Rak nerkowokomórkowy Sorafenib STADA jest wskazany w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sorafenib STADA powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sorafenib STADA u dorosłych wynosi 400 mg sorafenibu (1 tabletka po 400 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Dostosowanie dawkowania Postępowanie w przypadku podejrzewania wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania lub zmniejszenia stosowanej dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie produktu Sorafenib STADA należy zmniejszyć do 400 mg sorafenibu raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sorafenib STADA u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci powyżej 65 lat). Niewydolność nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u chorych z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u chorych wymagających dializowania (patrz punkt 5.2). Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Niewydolność wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child- Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się, aby tabletki Sorafenib STADA przyjmować bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, tabletki Sorafenib STADA należy podać przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Toksyczność dermatologiczna Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze z działań niepożądanych wywoływanych przez sorafenib. Nasilenie wysypki i zespołu dłoniowo- podeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe, aby zmniejszyć objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8). Nadciśnienie tętnicze U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się kontroli po zastosowaniu standardowej terapii obniżającej ciśnienie krwi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, a w przypadku jego podwyższenia leczyć, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Sorafenib STADA należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Hipoglikemia Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Krwotok W następstwie podawania sorafenibu może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8). Niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału w trakcie leczenia sorafenibem była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9 %) w porównaniu do grupy placebo (0,4 %). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału w trakcie leczenia sorafenibem wynosiła 2,7% w grupie przyjmującej sorafenib w porównaniu z 1,3 % w grupie placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT  Wykazano, że sorafenib wydłuża odstęp QT/QTc (patrz punkt 5.1), co może prowadzić do zwiększenia ryzyka arytmii komorowej. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia odstępu QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT, oraz u których występują takie zaburzenia jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów, w trakcie leczenia, należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń). Perforacja przewodu pokarmowego Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane było u mniej niż 1 % pacjentów stosujących sorafenib.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy przerwać (patrz punkt 4.8). Niewydolność wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, jego ekspozycja może się zwiększyć u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie warfaryny U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia się ran Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Ograniczone doświadczenie kliniczne służące określeniu czasu ponownego rozpoczęcia podawania sorafenibu chorym po dużym zabiegu chirurgicznym sprawia, że decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem po dużym zabiegu chirurgicznym należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. Osoby w podeszłym wieku Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. Interakcje lekowe Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi/ eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch randomizowanych badaniach z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem oraz paklitakselem + karboplatyną, HR dla przeżycia całkowitego wynosił 1,81 (95% CI 1,19; 2.74) a z gemcytabiną + cisplatyną wynosił 1,22 (95% CI 0,82; 1,80).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób Rak nerkowokomórkowy Pacjenci z grupy dużego ryzyka, według MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) nie byli włączani do badań klinicznych III fazy obejmujących chorych z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1, badanie 1) i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka. Informacja o substancjach pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje indukujące aktywność enzymów Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie jego AUC o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację (np. Hypericum perforatum – ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym zmniejszać jego stężenie. Inhibitory CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniego stężenia sorafenibu, wyrażonego wartością pola pod krzywą (AUC, ang. area under curve ) po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 Sorafenib z podobną siłą hamował CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro . Jednakże, w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę wraz z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem ani CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Jednak u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie sprawdzać wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są, zatem mało prawdopodobne. Substraty UGT1A1 i UGT1A9 Sorafenib hamował glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9 in vitro . Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Badania indukcji enzymu CYP in vitro Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne. Substraty P-gp Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro .

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu. Skojarzone podawanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Paklitaksel + karboplatyna  Podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 ) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu + karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

 Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m 2 , raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian. Dane te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu + karboplatyny). Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane. Kapecytabina Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m 2 dwa razy na dobę, w dniach 1-14 co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane. Doksorubicyna + irynotekan Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21 %. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował zwiększenie AUC SN-38 o 67 - 120 % i AUC irynotekanu o 26 - 42 %. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione (patrz punkt 4.4). Docetaksel  Jednoczesne podanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m 2 pc. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2 do 19 w 21- dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36 - 80 % oraz zwiększenie C max docetakselu o 16 - 32 %.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Skojarzenie z innymi lekami Neomycyna Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3), kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były: zawał serca / niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze / przełom nadciśnieniowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka- stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w MedDRA) i wysypka. Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas licznych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia izarażenia pasożytnicze	zakażenie	zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenie krwi i	limfopenia	leukopenia

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

układu chłonnego		neutropenianiedokrwistość małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczneg o			reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka) reakcjaanafilaktyczna	obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynność tarczycy	nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	jadłowstręt hipofosfatemia	hipokalcemia hipokaliemia hiponatremia hipoglikemia	odwodnienie		zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne		depresja
Zaburzenia układunerwowego		obwodowa neuropatia czuciowa zaburzenia smaku	odwracalna tylna leukoencefalo- patia*		encefalopatia°
Zaburzenia ucha i błędnika		szumy uszne
Zaburzenia serca		zastoinowa niewydolność serca* niedokrwienie mięśnia sercowego izawał*		wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia naczyniowe	krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego*, układu oddechowego* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienietętnicze	nagłe zaczerwienienie	przełom nadciśnieniowy*		tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		wyciek z nosa dysfonia	zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc* (nieinfekcyjne zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolnośćoddechowa, itp.)
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka nudności wymioty zaparcie	zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka) dyspepsjadysfagia choroba refluksowaprzełyku	zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka perforacja przewodu pokarmowego*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			hiperbilirubine- mia i żółtaczka zapalenie pęcherzyka żółciowegozapalenie dróg żółciowych	zapalenie wątroby wywołane lekiem*

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	suchość skóry wysypka łysienie zespół ręka- stopa** rumieńświąd	rogowiak kolczystoko- mórkowy/ rak płaskokomór- kowy skóry złuszczające zapalenie skóry trądzikłuszczenie się skóry hiperkeratoza	wyprysk rumieńwielopostaciowy	zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem zespół Stevensa- Johnsona leukocytoklas- tyczne zapalenie naczyń krwionośnych toksyczna nekrolizanaskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból stawów	ból mięśniowy skurcze mięśni		rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		niewydolność nerek białkomocz		zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		zaburzenia erekcji	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenieból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy,głowy) gorączka	asteniazespół grypopodobny zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne	zmniejszenie masy ciała wzrost aktywności amylazy wzrost aktywności lipazy	przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz	przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi nieprawidłowe wartości INR nieprawidłowypoziom protrombiny

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują jeszcze rzadziej niż rzadko. ** Zespół ręka-stopa odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg MedDRA ° Przypadki zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu. Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze protokołu 11213 (RCC – rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych potwierdzających zastoinową niewydolność serca u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC – rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99% osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1% chorych otrzymujących placebo.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów w badaniach raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego. Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) i RCC (badanie 1) Bardzo często opisywano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE wystąpiła u 11 % i 9 % chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7% i 9% pacjentów w odpowiednich grupach placebo.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Podwyższenie aktywności amylazy stopnia 3 lub 4 wg CTCAE opisywano u 1% i 2% chorych w grupie otrzymującej sorafenib odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych leczonych sorafenibem (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień 2 wg CTCAE) i u 1 z 451 (stopień 2 wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania 1. Hipofosfatemia była bardzo często stwierdzana w badaniach laboratoryjnych i zaobserwowano ją u 45% i 35 % chorych otrzymujących sorafenib w porównaniu z 12 % i 11 % w odpowiednich grupach placebo. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1 - 2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13% leczonych sorafenibem i u 3 % pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast u 11% chorych leczonych sorafenibem i 2 % pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (< 1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana. Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3 lub 4 wg CTCAE, które występowały u ≥ 5 % chorych otrzymujących sorafenib należą limfopenia i neutropenia. W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię odpowiednio u 12% i 26,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii małego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (< 6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,5% i 0% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana. W badaniach 1 i 3 zaobserwowano zmniejszone stężenie potasu odpowiednio u 5,4% i 9,5% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 0,7% i 5,9% pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii małego stopnia (1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1% i 0,4% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2% i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4 wg CTCAE. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzewania przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX02 Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który in vitro i in vivo wykazuje działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Sorafenib jest inhibitorem wielokinazowym, który zmniejsza proliferację komórek guza in vitro . Sorafenib hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Sorafenib hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC). Rak wątrobowokomórkowy Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54 % vs. 54 %; stopień 1: 38 % vs. 39 %; stopień 2: 8 % vs. 7 %), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1 % vs. < 1 %; stopień II: 10,4 % vs. 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs. 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs. 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs. 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs. 83,2 %; stopień D: < 1 % vs. 0 %).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie zostało przerwane, gdy wyniki zaplanowanej pośredniej analizy OS przekroczyły założony próg skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058, patrz Tabela 2). Badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Child-Pugh, tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh brał udział w badaniu. Tabela 2: Wyniki dotyczące skuteczności z badania 3 (badanie 100554), rak wątrobowokomórkowy

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena skuteczności	Sorafenib(N=299)	Placebo(N=303)	P-wartość	HR (95% CI)
Przeżycie całkowite (OS)[mediana, tygodnie (95% CI)]	46,3(40,9; 57,9)	34,4(29,4; 39,4)	0,00058*	0,69(0,55; 0,87)
Czas do progresji (TTP) [mediana, tygodnie (95% CI)]**	24,0(18,0; 30,0)	12,3(11,7; 17,1)	0,000007	0,58(0,45; 0,74)

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI= przedział ufności, HR= współczynnik ryzyka (sorafenib wobec placebo) *statystycznie istotny przy wartości p poniżej wcześniej określonej wartości granicznej O’Brien Fleming wynoszącej 0,0077 **niezależna ocena radiologiczna W drugim międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (Badanie 4, 11849) oceniano kliniczną korzyść ze stosowania sorafenibu u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Badanie to, przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414), który stwierdzono w Badaniu 3. Analiza ryzyka w poszczególnych podgrupach w zależności od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wg. klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i (lub) pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań - Badania 3 i 4 - wykazywała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploracyjna analiza podgrup wskazywała na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania. Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych: Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kliniczną III fazy przeprowadzoną u 903 pacjentów. Włączono do niej wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem wg MSKCC (ang. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwotnymi punktami końcowymi badania były: przeżycie całkowite oraz przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival). Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku wg MSKCC. PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Wiek pacjentów, grupa prognostyczna w/g MSKCC, ECOG PS oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu. Pośrednią analizę (drugą pośrednią analizę) przeżycia całkowitego przeprowadzono przy liczbie 367 zgonów, dla 903 pacjentów uczestniczących w badaniu. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 - 0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię produktem sorafenib. Przeżywacie bez progresji choroby u pacjentów z RCC była znacząco dłuższa w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29). Wydłużenie odstępu QT  W klinicznym badaniu farmakologicznym, pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu było największe, QTcB był wydłużony o 4 ±19 msek., a QTcF o 9 ±18 msek., w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF >500 msek. (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadkach raka nerki i miedniczki nerkowej [z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki] oraz w przypadkach raka wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych [z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)] i zróżnicowanego raka tarczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu tabletek sorafenibu średnia względna biodostępność wynosi 38 - 49 % w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Całkowita biodostępność nie jest znana. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga najwyższe stężenia w osoczu po około 3 godzinach. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30 % mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. Średnie wartości C max i AUC zwiększały się mniej niż proporcjonalnie w dawkach większych niż 400 mg, podawanych dwa razy na dobę. Wiązanie sorafenibu z białkami ludzkiego osocza wynosi in vitro 99,5 %. Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni prowadziło do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne sorafenibu w osoczu uzyskuje się w ciągu 7 dni, a wskaźnik peak to trough dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25 - 48 godzin. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i ulega przemianom oksydacyjnym zależnym od CYP3A4 oraz przemianie do glukuronidów w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Wykazano, że jednoczesne podawanie neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%. Sorafenib stanowi około 70 - 85 % krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, spośród których 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi około 9 - 16 % krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu 100 mg sorafenibu w postaci roztworu odzyskano 96 % tej dawki w ciągu 14 dni, przy czym 77 % dawki było wydalone z kałem i 19 % z moczem w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51 % podanej dawki, wykryto w kale, lecz nie w moczu co wskazuje, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w stanie niezmienionym może odgrywać rolę w eliminacji sorafenibu. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma zależności pomiędzy farmakokinetyką i wiekiem (do 65 lat), płcią lub masą ciała. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu u dzieci i młodzieży. Rasa Nie ma żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej. Niewydolność nerek W czterech badaniach klinicznych I fazy ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była podobna u chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu farmakologii klinicznej (pojedyncza dawka 400 mg sorafenibu) nie stwierdzono zależności między ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek u osób z prawidłowym ich funkcjonowaniem, łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Nie ma danych dotyczących chorych, którzy wymagają dializowania. Niewydolność wątroby U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej) wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka sorafenibu u chorych z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh, stopień A i B, bez raka wątrobowokomórkowego była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Nie ma danych dotyczących chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i w tej populacji pacjentów ekspozycja może być zwiększona.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa sorafenibu oceniono u myszy, szczurów, psów i królików. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym leku ujawniły pewne zmiany (zwyrodnienia i regeneracje) w różnych narządach, przy wartości ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej (na podstawie porównań AUC). Po podawaniu wielokrotnym młodym i rosnącym psom stwierdzono wpływ na kości i zęby przy ekspozycjach poniżej klinicznej wartości ekspozycji. Zmiany obejmowały nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej, ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej oraz zmiany w składzie zębiny. Podobne efekty nie wystąpiły u dorosłych psów. Przeprowadzono standardowy program badań oceniających genotoksyczność, w których uzyskano potwierdzające wyniki, gdyż zaobserwowano zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w teście in vitro komórek ssaków (CHO, jajnik chomika chińskiego) oceniającym klastogenność w obecności pobudzenia metabolicznego.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sorafenib nie cechował się genotoksycznością w teście Amesa ani mikrojądrowym teście in vivo u myszy. Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie produkcji leku, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej leku (< 0,15 %), wykazywał działanie mutagenenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu badane w standardowym zestawie testów genotoksyczności zawierały 0,34 % PAPE. Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze sorafenibu. Nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach, oceniających wpływ leku na płodność. Można jednak oczekiwać niekorzystnego wpływu na płodność męską i żeńską, ponieważ w badaniach z podawaniem zwierzętom dawek wielokrotnych wykazano zmiany w zakresie męskich i żeńskich narządów rozrodczych przy ekspozycji poniżej przewidywanej wartości ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Typowe zmiany obejmowały cechy zwyrodnienia i opóźnienia rozwoju jąder, najądrzy, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych u szczurów. U samic szczura stwierdzano martwicę centralną ciałek żółtych i zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach. U psów obserwowano zmiany wsteczne cewek nasiennych i oligospermię. Po podaniu szczurom i królikom sorafenib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne przy ekspozycji poniżej oczekiwanej ekspozycji klinicznej. Działanie to obejmowało zmniejszenie masy ciała matek i płodów, zwiększenie liczby resorpcji płodów oraz zwiększenie liczby wad wrodzonych zarówno zewnętrznych jak i narządów wewnętrznych. Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że tozylan sorafenibu może być trwały, zdolny do bioakumulacji i toksyczny dla środowiska (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACUETYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza 2910 (E464) Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Otoczka Hypromeloza 2910 (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są dostarczane w następującej postaci: Blistry z aluminium-OPA/Alu/PVC zawierające: 28, 30, 56, 60, opakowanie zbiorcze 84 (3 opakowania po 28), opakowanie zbiorcze 112 (4 opakowania po 28), opakowanie zbiorcze 120 (4 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Blistry z aluminium-OPA/Alu/PVC podzielone na dawki pojedyncze zawierające : 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, opakowanie zbiorcze 84 x 1 (3 opakowania po 28 x 1 opakowanie zbiorcze 112 x 1 (4 opakowania po 28 x 1), opakowanie zbiorcze 120 x 1 (4 opakowania po 30 x 1) tabletek powlekanych.

CHPL leku Sorafenib STADA, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.