Regdanwimab – przeciwwskazania

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Regkirona 60 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 960 mg regdanwimabu*. Jeden ml koncentratu zawiera 60 mg regdanwimabu. * Regdanwimab to rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, wytwarzane techniką rekombinacji DNA w linii komórek ssaczych (jajnika chomika chińskiego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Roztwór klarowny do opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego o pH 5,7–6,3 i osmolalności 250– 300 mOsmol/kg.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Regdanwimab jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z chorobą koronawirusową z 2019 r. (COVID-19), u których nie jest wymagana tlenoterapia i u których ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 jest zwiększone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Regdanwimab należy podawać wyłącznie w warunkach, w których fachowi pracownicy ochrony zdrowia mają bezpośredni dostęp do odpowiedniego sprzętu do resuscytacji i produktów leczniczych stosowanych w leczeniu ciężkich reakcji związanych z infuzją, w tym anafilaksji, i w których stan kliniczny pacjenta może być monitorowany podczas podawania infuzji i można pozostawić pacjenta pod obserwacją przez co najmniej godzinę po zakończeniu podawania infuzji (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka regdanwimabu u osób dorosłych to 40 mg/kg mc. w pojedynczym wlewie dożylnym. Regdanwimab należy podać w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów COVID-19 (patrz punkt 5.1). Objętość produktu leczniczego Regkirona oblicza się następująco: Obliczanie całkowitej objętości produktu Regkirona, jaka ma być podana:

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

masa ciała pacjenta (kg) × dawka produktu Regkirona                                (40 mg/kg mc.)	= objętość produktu Regkirona (ml)
stężenie w fiolce (60 mg/ml/)

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

Obliczanie całkowitej liczby potrzebnych fiolek z produktem Regkirona:

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

Całkowita objętość (ml) produktu Regkirona, jaka                          ma być podana	= liczba potrzebnych fiolek produktu Regkirona
całkowita objętość jednej fiolki (16 ml na fiolkę)

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1: Przykładowe obliczenia dotyczące pacjentów o masie ciała od 40 do 120 kg otrzymujących zalecaną dawkę produktu leczniczego Regkirona (40 mg/kg mc.)

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg)	Objętość (ml)	Liczba fiolek (n)
40	1 600	27	2
60	2 400	40	3
80	3 200	53	4
100	4 000	67	5
120	4 800	80	5

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

Uwaga: jeżeli masa ciała pacjenta przekracza 200 kg, obliczyć dawkę dla masy ciała 200 kg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 8 000 mg . Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki regdanwimabu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki . Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności regdanwimabu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Regkirona należy rozcieńczyć i podać dożylnie w ciągu 60 minut. Należy zmniejszyć szybkość podawania infuzji lub przerwać jej podawanie, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy reakcji związanych z infuzją lub inne działania niepożądane. W razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość, w tym reakcje związane z infuzją i reakcje anafilaktyczne Podczas podawania i po zakończeniu podawania regdanwimabu obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje związane z infuzją i reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan kliniczny pacjentów podczas podawania i obserwować ich przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji. Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi reakcji związanych z infuzją mogą być: gorączka, trudności w oddychaniu, zmniejszone nasycenie tlenem, dreszcze, zmęczenie, arytmia (np. migotanie przedsionków, tachykardia, bradykardia, kołatanie serca), ból lub dyskomfort w klatce piersiowej, osłabienie, zmiany stanu psychicznego, nudności, ból głowy, skurcz oskrzeli, niedociśnienie, nadciśnienie, obrzęk naczynioruchowy, podrażnienie gardła, wysypka (w tym pokrzywka), świąd, mialgia, reakcje wazowagalne (np.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

stan przedomdleniowy, omdlenie), zawroty głowy i diaforeza. W przypadku wystąpienia reakcji związanej z infuzją należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania infuzji lub przerwanie jej podawania oraz zastosować odpowiednie produkty lecznicze i (lub) leczenie wspomagające. Oporność przeciwwirusowa Badania kliniczne z regdanwimabem przeprowadzono z udziałem osób zakażonych głównie wirusem typu dzikiego i wariantem Alpha (pochodzenie z Wielkiej Brytanii/linia B.1.1.7). Dane dotyczące skuteczności klinicznej regdanwimabu przeciwko niektórym krążącym wariantom SARS-CoV-2 o zmniejszonej wrażliwości in vitro są obecnie ograniczone (patrz pkt 5.1).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji regdanwimabu. Regdanwimab jest przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest wydalane przez nerki ani metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450, dlatego uważa się, że mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub będącymi substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450. Interakcje farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących wpływu regdanwimabu na rozrodczość i rozwój. Nie prowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu regdanwimabu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). W badaniach reaktywności krzyżowej tkanek (ang. tissue cross- reactivity , TCR) z zastosowaniem regdanwimabu oraz tkanek ludzkich płodów i noworodków nie wykryto istotnego klinicznie wiązania w tkankach płodu. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają barierę łożyskową. W związku z tym regdanwimab może być przeniesiony z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie wiadomo, czy takie potencjalne przeniesienie regdanwimabu przynosi jakiekolwiek korzyści terapeutyczne, czy stanowi ryzyko dla rozwijającego się płodu. Regdanwimab należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy regdanwimab przenika do mleka ludzkiego, czy jest wchłaniany ogólnoustrojowo po spożyciu. Podawanie regdanwimabu podczas karmienia piersią można rozważyć, gdy jest to wskazane klinicznie. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Regkirona nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób, jak i pacjentów niehospitalizowanych, ekspozycji na regdanwimab poddano łącznie 906 uczestników. Ocena bezpieczeństwa stosowania regdanwimabu opiera się na danych dotyczących ekspozycji pacjentów ambulatoryjnych (niehospitalizowanych) z COVID-19. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania regdanwimabu w badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią COVID-19 oraz działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zebrano w Tabeli 2, z podziałem według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość	Działanie niepożądane
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często	Reakcje związane z infuzją1

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Działania niepożądane

1 Reakcja związana z infuzją (ang. infusion-related reaction , IRR) obejmuje nadwrażliwość i anafilaksję, a objawy zgłaszane jako IRR zostały opisane poniżej w części „Reakcje związane z infuzją”. Anafilaksja została zidentyfikowana po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją Zaobserwowano występowanie natychmiastowych reakcji związanych z infuzją u 0,6% pacjentów leczonych regdanwimabem i u 1,2% pacjentów otrzymujących placebo. Zgłoszone przypadki gorączki, świądu, nadciśnienia i duszności miały nasilenie łagodne, dwa przypadki gorączki miały nasilenie umiarkowane, jeden przypadek nadciśnienia miał nasilenie ciężkie, a przypadki kołatania serca, stanu przedomdleniowego i pokrzywki miały nasilenie umiarkowane u pacjentów leczonych regdanwimabem. U wszystkich pacjentów w grupie leczenia regdanwimabem działania ustąpiły.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano jeden przypadek anafilaksji podczas infuzji regdanwimabu z objawami duszności, dyskomfortu w klatce piersiowej i kaszlu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano pojedyncze dawki do 8000 mg bez toksyczności ograniczającej dawkę. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Brak swoistego antidotum na wypadek przedawkowania regdanwimabu.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym, kod ATC: J06BD06 Mechanizm działania Regdanwimab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, które wiąże się z domeną wiążącą receptor (RBD) białka kolca (ang. spike protein) SARS-CoV-2, co w konsekwencji zapobiega wnikaniu wirusa do komórki i powstawaniu zakażenia SARS-CoV-2. Aktywność przeciwwirusowa Aktywność neutralizująca regdanwimabu względem SARS-CoV-2 (BetaCoV/Korea/KCDC03/ 2020) w warunkach in vitro była oceniana w teście neutralizacji PRNT (ang. plaque reduction neutralisation test) z użyciem komórek VeroE6. Regdanwimab powodował neutralizację tego szczepu SARS-CoV-2 z wartością IC 50 wynoszącą 9,70 ng/ml i wartością IC 90 wynoszącą 25,09 ng/ml.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Test neutralizacji PRNT wykorzystujący rzeczywisty wariant wirusa SARS-CoV-2 wskazuje, że regdanwimab zachowuje aktywność względem wariantu Alfa (pochodzenia brytyjskiego/linia B.1.1.7), Zeta (pochodzenia brazylijskiego/P.2), Jota (pochodzenia nowojorskiego/B.1.526) i Eta (pochodzenia nigeryjskiego/B.1.525). Zaobserwowano zmniejszoną aktywność neutralizacji względem wariantu Gamma (pochodzenia brazylijskiego/P.1), Beta (pochodzenia południowoafrykańskiego/B.1.351), Epsilon (pochodzenia kalifornijskiego/B.1.427 i B.1.429), Kappa (pochodzenia indyjskiego/B.1.617.1) oraz Delta (pochodzenia indyjskiego/B.1.617.2) (Tabela 3). Dane z testu metodą mikroneutralizacji z wykorzystaniem rzeczywistych wariantów wirusa SARS- CoV-2 wskazują, że regdanwimab zachowuje aktywność przeciwko wariantowi Alfa i ma zmniejszoną aktywność przeciwko wariantom Beta i Gamma (Tabela 3). Tabela 3: Dane dotyczące neutralizacji rzeczywistego wirusa SARS-CoV-2 oraz pseudowirusa po zastosowaniu regdanwimabu

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szczep z substytucją w białku kolca	Zbadane kluczowe substytucjea	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwości (rzeczywisty wirus)	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwości (pseudowirus)f
B.1.1.7 (Alfa, Wielka Brytania)	N501Y/P681H	Brak zmianb, d, e	Brak zmianb
P.1 (Gamma, Brazylia)	K417T/E484K/N501Y	137,88e/167,90d	61,42
P.2 (Zeta, Brazylia)	E484K	Brak zmianb, d	8,66
B.1.351 (Beta, RPA)	K417N/E484K/N501Y	19,75e/310,06d	184,29
B.1.427 (Epsilon, Kalifornia)	L452R	73,89d	34,97
B.1.429 (Epsilon, Kalifornia)	L452R	54,08d	34,97
B.1.526 (Jota, Nowy Jork)c	E484K/A701V	Brak zmianb, d	6,84
B.1.525 (Eta, Nigeria)	E484K/Q677H	Brak zmianb, d	7,22
B.1.617.1 (Kappa, Indie)	L452R/E484Q/P681R	23,89d	44,14
B.1.617.2 (Delta, Indie)	L452R/T478K/P681R	182,99d	27,70
AY.1 (Delta plus, Indie)	K417N/L452R/T478K	Nie określono	63,65
C.37 (Lambda, Peru)	L452Q/F490S	Nie określono	15,50
B.1.621 (Mu, Kolumbia)	R346K/E484K/N501Y/P681H	Nie określono	38,65
B.1.1.529 (Omikron, RPA)	K417N/T478K/E484A/N501Y	Nie określono	Nie obliczonog

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W przypadku wariantów z więcej niż jedną badaną substytucją wymienione są tylko te o największym wpływie na aktywność b Brak zmian: mniej niż 5-krotne zmniejszenie wrażliwości c Nie wszystkie izolaty ze szczepu nowojorskiego mają substytucję E484K (dane z lutego 2021 r.) d Badanie przeprowadzono przy użyciu testu neutralizacji PRNT e Badanie przeprowadzono przy użyciu oznaczenia metodą mikroneutralizacji f W oznaczeniu pseudowirusów testowano kluczowe substytucje wariantów globalnych g Nie obliczono (IC 50 > 1 mg/ml) Oporność na leki przeciwwirusowe W serii pasaży rzeczywistych wirusów SARS-CoV-2 w komórkach VeroE6 w obecności / nieobecności regdanwimabu w warunkach in vitro stwierdzono występowanie substytucji aminokwasowej S494P w RBD białka kolca. Wyniki oznaczeń z zastosowaniem pseudowirusów z Q493K, Q493R, S494L i S494P wykazały wartość IC 50 powyżej 500 ng/ml.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu CT-P59 3.2 (faza III), dane dotyczące sekwencjonowania zebrane w trakcie wizyt w ramach badania były dostępne dla 557 pacjentów z COVID-19 (240 pacjentów leczonych regdanwimabem oraz 317 pacjentów otrzymujących placebo). We frakcji alleli ≥15%, N501Y był najczęściej wykrywanym wariantem obecnym u 76,7% (184/240) pacjentów leczonych regdanwimabem oraz u 79,5% (252/317) pacjentów otrzymujących placebo. W punkcie początkowym żaden z pacjentów nie miał skojarzenia mutacji L452R, T478K oraz P681R (związanych z wariantem Delta). Trzech pacjentów (żaden z grupy leczonej regdanwimabem oraz 3 pacjentów z grupy otrzymującej placebo) miało skojarzenie mutacji K417N, E484K oraz N501Y (wariant Beta), a 10 pacjentów (po 5 pacjentów z każdej grupy) miało skojarzenie mutacji K417T, E484K oraz N501Y (wariant Gamma).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Warianty ze zmniejszoną wrażliwością in vitro przy położeniach aminokwasów białka kolca Q493K/R lub S494P/L we frakcji alleli wynoszącej ≥15% wykryto u 17,9% (43/240) pacjentów leczonych regdanwimabem oraz u żadnego pacjenta otrzymującego placebo w okresie po zakończeniu leczenia. Oceny fenotypów przeprowadzono w przypadku wariantów RBD przy częstości występowania alleli wynoszącej ≥15% oraz wszystkich wariantów obecnych w epitopie wykrytym w genotypowaniu próbek pobranych od pacjentów leczonych regdanwimabem w badaniu CT-P59 3.2 (faza III), w tym F342S, R403G/T, Y449H, Y453C, L455F/S, K458R, F486I, L492S, Q493L, S494T oraz F490I z użyciem oznaczenia pseudowirusa na bazie lucyferazy. Zmniejszenie wrażliwości było poniżej 5- krotności dla nich wszystkich wariantów, z wyjątkiem wariantów L455F/S, F486I, Q493L oraz S494T. W przypadku tych wariantów, krotność zmian wyniosła >20.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badanie CT-P59 3.2 fazy III było randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczącym regdanwimabu stosowanego w leczeniu niezaszczepionych dorosłych pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią COVID-19. Badanie przeprowadzono w wielu krajach, w tym w Unii Europejskiej (79,5%), Stanach Zjednoczonych (7,6%) i Azji (0,9%). Do badania zakwalifikowano dorosłych pacjentów, którzy nie byli hospitalizowani, występował u nich co najmniej jeden objaw COVID-19 przez ≤ 7 dni, saturacja tlenowa wynosiła > 94% w powietrzu pokojowym i nie wymagali oni uzupełniającej tlenoterapii. Pacjenci byli zakwalifikowani od 18 stycznia 2021 r., a punkty końcowe skuteczności klinicznej analizowano na podstawie danych uzyskanych do daty granicznej 21 maja 2021 r. Leczenie rozpoczynano po uzyskaniu dodatniego wyniku testu na obecność zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 1315 pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do otrzymania w pojedynczej infuzji: regdanwimabu w dawce 40 mg/kg mc. (N = 656) lub placebo (N = 659) przez 60 minut. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z objawami klinicznymi wymagających hospitalizacji, tlenoterapii lub u których doszło do zgonu na skutek zakażenia SARS- CoV-2 do dnia 28. Przeanalizowano to u wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej badany lek, u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 i (lub) hospitalizacji (zdefiniowane jako obecność co najmniej jednego z następujących czynników ryzyka wystąpienia ciężkiej postaci COVID-19: wiek > 50 lat; BMI > 30 kg/m 2 ; choroba układu sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienie tętnicze; przewlekła choroba płuc, w tym astma; cukrzyca typu 1 lub typu 2; przewlekła choroba nerek, w tym stany wymagające dializy; przewlekła choroba wątroby oraz immunosupresja, na podstawie oceny badacza).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów u 66,9% występowało zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 i (lub) hospitalizacji. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci COVID-19 i (lub) hospitalizacji mediana wieku w punkcie początkowym wynosiła 54 lata (zakres: od 18 do 87); 19,4% pacjentów miało co najmniej 65 lat, a 4,0% pacjentów miało co najmniej 75 lat; 53,6% pacjentów stanowili mężczyźni; 88,6% należało do rasy białej, 19,9% stanowili Hiszpanie lub Latynosi, 0,8% stanowili Azjaci oraz 0,8% stanowiły osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie. Mediana czasu od początkowego wystąpienia objawów wynosiła 4 dni; średnie miano wirusa w punkcie początkowym wynosiło 5,8 log 10 kopii/ml w grupie leczonej regdanwimabem i 5,9 log 10 kopii/ml w grupie otrzymującej placebo. U odpowiednio 47% i 52,4% pacjentów występowała łagodna i umiarkowanie nasilona postać COVID-19.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej występującymi czynnikami ryzyka były: zaawansowany wiek (wiek >50 lat) (66,1%), choroba układu sercowo- naczyniowego, w tym nadciśnienie tętnicze, (50,3%) i otyłość (BMI >30 kg/m 2 pc.) (47,2%). Odsetek pacjentów z objawami klinicznymi wymagających hospitalizacji, tlenoterapii lub w przypadku których doszło do zgonu na skutek zakażenia SARS-CoV-2 do dnia 28. Tabela 4: Wynik pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CT-P59 3.2 (Faza 3)

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Regdanwimab (40 mg/kg mc. w infuzji dożylnej)	Placebo
Odsetek	Odsetek (n, %)	14/446 (3,1%)	48/434 (11,1%)
pacjentów z
Różnica (95% CI)a	-8,0 (-11,7, -4,5)
objawami
klinicznymi
wymagających
hospitalizacji,
tlenoterapii lub
w przypadku
których doszłodo zgonu na	Wartość pb	< 0,0001
skutek zakażenia
SARS-CoV-2 do
dnia 28.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: uwzględniono odsetek pacjentów z objawami klinicznymi wymagających hospitalizacji, tlenoterapii lub u których doszło do zgonu na skutek zakażenia SARS-CoV-2 do dnia 28. Kryterium określające wymóg hospitalizacji to ≥ 24 godziny intensywnej opieki. Kryteria określające konieczność tlenoterapii to co najmniej 24 godziny podawania dodatkowego tlenu i pomiar SpO 2 w powietrzu pokojowym przed podaniem dodatkowego tlenu wynoszący ≤ 94%. a Różnice w odsetkach między obiema grupami leczenia oszacowano z wykorzystaniem wartości ważonych uzyskanych metodą CMH (Cochran-Mantel-Haenszel); przedstawiono wartości ważone uzyskane z wykorzystaniem 95- procentowego stratyfikowanego przedziału ufności (CI) Newcombe’a i metody CMH. Analizę stratyfikowano według wieku (≥ 60 lat lub < 60 lat), chorób współistniejących w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz regionu (Stany Zjednoczone lub Unia Europejska, lub inne). b Przedstawiono wartość p ze stratyfikowanego testu CMH.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Test CMH stratyfikowano według wieku (≥ 60 lat lub < 60 lat), chorób współistniejących w punkcie początkowym (tak lub nie) oraz regionu (Stany Zjednoczone lub Unia Europejska, lub inne). Ponadto łącznie 3 pacjentów zmarło (1 pacjent leczony regdanwimabem i 2 pacjentów leczonych placebo) z powodu zaostrzenia się COVID-19. Czas do uzyskania poprawy klinicznej do dnia 14. Czas do uzyskania poprawy klinicznej był definiowany jako czas od podania badanego leku do momentu, w którym objawy ocenione jako objawy „umiarkowane” lub „ciężkie” w punkcie początkowym ocenia się jako objawy „łagodne” lub „niewystępujące”, a objawy ocenione jako „łagodne” lub „niewystępujące” w punkcie początkowym ocenia się jako objawy „niewystępujące”. Objawy „niewystępujące” w punkcie początkowym powinny pozostawać jako „niewystępujące” przez co najmniej 48 godzin.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uznano, że objaw, który nie występował w punkcie początkowym, ale podczas badania jego nasilenie stało się „ciężkie”, „umiarkowane” lub „łagodne”, uznano za klinicznie wyleczony, jeśli był „niewystępujący” przez co najmniej 48 godzin. Uznano, że objawy, które nie występowały w punkcie początkowym, ustąpiły klinicznie, jeśli były „niewystępujące” przez co najmniej 48 godzin. Oceniane objawy obejmowały gorączkę, kaszel, duszności lub trudności w oddychaniu, ból gardła, ból ciała lub mięśni, zmęczenie i ból głowy. Mediana czasu do uzyskania poprawy klinicznej (co najmniej 48 godzin) u wszystkich zrandomizowanych pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 i (lub) hospitalizacji (jak zdefiniowano powyżej), była znacznie krótsza w przypadku pacjentów otrzymujących regdanwimab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (mediana, 9,27 dnia lub nie obliczono).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ w grupie otrzymującej placebo u mniej niż 50% pacjentów uzyskano poprawę kliniczną do dnia 14., nie było możliwe obliczenie mediany czasu do uzyskania poprawy klinicznej do dnia 14. Można jednak uznać, że w przypadku pacjentów w grupie otrzymującej regdanwimab czas do uzyskania poprawy klinicznej był krótszy o co najmniej 4,73 dnia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przyjmując medianę czasu do poprawy klinicznej u pacjentów otrzymujących placebo jako co najmniej 14 dni. Różnica w czasie do uzyskania poprawy klinicznej pomiędzy obiema grupami była istotna statystycznie (p < 0,0001 [stratyfikowany test logarytmiczny rang]; współczynnik poprawy klinicznej [95% CI] = 1,58 [1,31, 1,90]). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Regkirona w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu produktu leczniczego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania (pojedyncza dawka 40 mg/kg mc.) pacjentom z COVID-19 średnia (CV%) wartości C max wynosiła 1017 µg/ml (27%). Średnia (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) po dożylnym podaniu regdanwimabu w dawce 40 mg/kg mc. wynosiła 83 ml/kg mc. (26%) u pacjentów z COVID-19. Eliminacja Oczekuje się, że regdanwimab będzie rozkładać się na krótkie peptydy i aminokwasy poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób jak endogenna IgG. U pacjentów z COVID-19 nie zaobserwowano znacznych, zależnych od wieku bądź masy ciała różnic w klirensie lub objętości dystrybucji. W badaniach z udziałem pacjentów z COVID-19 średnia (CV%) klirensu regdanwimabu w dawce 40 mg/kg mc. wynosiła 0,20 ml/h/kg mc (24%). U pacjentów z COVID-19 średnia (CV%) okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosiła 17 dnia w przypadku regdanwimabu w dawce 40 mg/kg mc (37%).

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Na podstawie analizy farmakokinetyki u zdrowych osób parametry regdanwimabu były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki pod względem maksymalnej i ogólnoustrojowej ekspozycji (C max , AUC 0-last i AUC 0-inf ) w zakresie dawek od 10 mg/kg mc. do 80 mg/kg mc. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Na podstawie analiz farmakokinetycznych podgrup nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce regdanwimabu pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i pacjentami młodszymi. Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki regdanwimabu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie badano farmakokinetyki regdanwimabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. Regdanwimab nie jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, dlatego nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na ekspozycję na regdanwimab.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań reaktywności krzyżowej tkanek i toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 3 tygodnie badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus zaobserwowano przemijające, umiarkowane do znacznego zmniejszenie liczby neutrofili i zmiany parametrów hematologicznych u 20% zwierząt w przypadku podawania dawki odpowiadającej około 9-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. W badaniach TCR regdanwimabu z zastosowaniem ludzkich tkanek (od osób dorosłych i noworodków) oraz tkanek makaka zaobserwowano swoiste wybarwianie znajdujących się w tkankach mózgu lub rdzenia kręgowego komórek osklepka pajęczynówki. Wyniki te nie były związane z objawami neurologicznymi i wynikami histopatologicznymi w badaniu toksyczności, co wskazuje, że wyniki badań TCR prawdopodobnie nie mają dużego znaczenia klinicznego.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań regdanwimabu dotyczących działania rakotwórczego, genotoksycznego i toksycznego wpływu na rozrodczość.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 L-argininy chlorowodorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 30 miesięcy Rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 72 godziny w temperaturze 2°C – 8°C lub przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30°C po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie wykorzystany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie Roztwór do infuzji produktu leczniczego Regkirona powinien być przygotowany przez wykwalifikowaną osobę należącą do fachowego personelu medycznego, z zastosowaniem techniki aseptycznej:  Przed przygotowaniem wyjąć fiolkę/fiolki z produktem leczniczym Regkirona z lodówki i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) na około 20 minut. Nie wystawiać na bezpośrednie działanie ciepła. Nie wstrząsać fiolką/fiolkami.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Produkt leczniczy Regkirona ma postać klarownego do opalizującego, bezbarwnego do jasnożółtego roztworu do infuzji. Przed rozcieńczeniem obejrzeć fiolkę/fiolki z produktem leczniczym Regkirona pod kątem występowania cząstek stałych i zmiany zabarwienia. W przypadku ich wystąpienia należy wyrzucić fiolkę/fiolki, a do przygotowania użyć nową fiolkę / nowe fiolki.  Obliczyć całkowitą objętość produktu Regkirona, jaka ma być podana (patrz punkt 4.2).  Rozcieńczyć produkt leczniczy Regkirona w worku zawierającym 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji. Całkowita objętość produktu leczniczego i roztworu chlorku sodu powinna wynosić 250 ml. o Z worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu, pobrać i usunąć wymaganą objętość (która jest równa obliczonej objętości produktu leczniczego Regkirona) 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu. o Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać obliczoną objętość produktu leczniczego Regkirona z fiolki/fiolek.

CHPL leku Regkirona, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

o Przenieść produkt leczniczy Regkirona do worka infuzyjnego.  Delikatnie obrócić rękoma worek infuzyjny około 10 razy, aby wymieszać jego zawartość. Nie wstrząsać. Podanie Roztwór do infuzji produktu leczniczego Regkirona powinien być podany przez wykwalifikowaną osobę należącą do fachowego personelu medycznego.  Zebrać zalecane materiały niezbędne do podania infuzji: zestaw infuzyjny z filtrem (zaleca się filtr z PES (polieterosulfon) o wielkości porów 1,2 μm lub mniejszej).  Podłączyć zestaw infuzyjny do worka infuzyjnego.  Wypełnić zestaw infuzyjny roztworem.  Podawać produkt leczniczy w infuzji dożylnej przez 60 minut, stosując pompę infuzyjną.  Przygotowanego roztworu do infuzji nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ronapreve 120 mg/ml + 120 mg/ml roztwór do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Wielodawkowe fiolki zawierające 1332 mg substancji czynnej zapakowane wspólnie Każda fiolka wielodawkowa z kazyrywymabem zawiera 1332 mg kazyrywymabu w 11,1 ml (120 mg/ml). Każda fiolka wielodawkowa z imdewymabem zawiera 1332 mg imdewymabu w 11,1 ml (120 mg/ml). Kazyrywymab i imdewymab są dwoma rekombinowanymi ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi klasy IgG1 wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/infuzji. Przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór od bezbarwnego do bladożółtego, o pH 6,0.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ronapreve jest wskazany do stosowania w: • leczeniu COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg, którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19. • leczeniu COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg otrzymujących tlenoterapię, u których test na obecność przeciwciał przeciw SARS-CoV-2 dał wynik negatywny. • profilaktyce COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg. Przy zastosowaniu produktu leczniczego Ronapreve należy wziąć pod uwagę informacje dotyczące aktywności Ronapreve wobec wariantów wirusa wzbudzających obawy. Patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie powinno się odbywać w warunkach zapewniających możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja. Pacjentów należy monitorować po podaniu produktu leczniczego, zgodnie z obowiązującymi lokalnie zasadami. Dawkowanie Leczenie Dawkowanie u pacjentów niewymagających tlenoterapii wynosi 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawane w pojedynczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz Tabele 1 i 3). Patrz punkty 4.4 i 5.1. Tylko tym pacjentom kazyrywymab z imdewymabem należy podać w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów COVID-19. U pacjentów wymagających tlenoterapii (w tym wymagających terapii przy pomocy urządzeń zapewniających podaż tlenu o niski i wysokim przepływie, wentylacji mechanicznej lub ciągłego pozaustrojowego natleniania krwi (ang.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

extracorporeal membrane oxygenation , ECMO) dawkowanie wynosi 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu, podawane w pojedynczej infuzji dożylnej (patrz Tabela 2 Charakterystyki Produktu Leczniczego Ronapreve 120 mg/ml + 120 mg/ml). Patrz punkt 5.1. Profilaktyka Profilaktyka poekspozycyjna Dawkowanie u pacjentów dorosłych oraz u młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg wynosi 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawanych w pojedynczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz Tabele 1 i 3). Kazyrywymab z imdewymabem należy podać jak najszybciej po kontakcie z osobą chorą na COVID- 19. Profilaktyka przedekspozycyjna Dawka początkowa u pacjentów dorosłych oraz u młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 40 kg, wynosi 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu, podawanych w pojedynczej infuzji dożylnej albo we wstrzyknięciu podskórnym (patrz Tabele 1 i 3).

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Kolejne dawki 300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu w podawane w pojedynczej infuzji dożylnej lub wstrzyknięciu podskórnym, mogą być podawane co 4 tygodnie, do czasu, gdy profilaktyka nie będzie już wymagana. Nie ma danych dotyczących powtarzania dawkowania po 24 tygodniach (po 6 dawkach). Pominięcie dawki W przypadku dawek powtarzanych w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, w razie pominięcia dawki produktu leczniczego Ronapreve należy ją podać możliwie jak najszybciej. Następnie należy odpowiednio zmodyfikować schemat dawkowania, tak aby utrzymać właściwy odstęp pomiędzy dawkami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kazyrywymabu i imdewymabu u dzieci w wieku <12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Ronapreve jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego lub podskórnego. Infuzja dożylna Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego Ronapreve, patrz punkt 6.6. Tabela 1: Instrukcje dotyczące zalecanego rozcieńczania i infuzji dożylnej 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu lub 300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Wielkość worka	Dawka produktu	Całkowita	Objętość, którą	Minimalny czas
	infuzyjnego	leczniczego	objętość 1	należy pobrać z	infuzji
	uprzednio	Ronapreve	dawki	każdej
	napełnionego			odpowiedniej fiolki
	roztworem			i wstrzyknąć do
	chlorku sodu o			jednego worka
	stężeniu 9 mg/ml			infuzyjnego o
	(0,9%) lub			pojemności 50-250
	roztworem			ml, uprzednio
	dekstrozy o			napełnionego roztw
	stężeniu			orem chlorku sodu
	50 mg/ml (5%)			o stężeniu 9 mg/ml
				(0,9%) lub
				roztworem
				dekstrozy o stężeniu
				50 mg/ml (5%) do
				jednoczesnego
				podawania
Leczenie (pacjenci niewymagający tlenoterapii), profilaktyka poekspozycyjna (pojedyncza dawka), profilaktyka przedekspozycyjna (dawka początkowa)	50 ml,100 ml,150 ml	600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu	10 ml	5 ml roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu5 ml roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg imdewymabu	20 minut
250 ml	30 minut

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Wielkość worka	Dawka produktu	Całkowita	Objętość, którą	Minimalny czas
	infuzyjnego	leczniczego	objętość 1	należy pobrać z	infuzji
	uprzednio	Ronapreve	dawki	każdej
	napełnionego			odpowiedniej fiolki
	roztworem			i wstrzyknąć do
	chlorku sodu o			jednego worka
	stężeniu 9 mg/ml			infuzyjnego o
	(0,9%) lub			pojemności 50-250
	roztworem			ml, uprzednio
	dekstrozy o			napełnionego roztw
	stężeniu			orem chlorku sodu
	50 mg/ml (5%)			o stężeniu 9 mg/ml
				(0,9%) lub
				roztworem
				dekstrozy o stężeniu
				50 mg/ml (5%) do
				jednoczesnego
				podawania
				2,5 ml roztworu z
Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka powtarzana)	50 ml,100 ml,150 ml	300 mg kazyrywymabu i 300 mgimdewymabu	5 ml	jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 2,5 ml roztworu zjednej	20 minut
	250 ml			wielodawkowejfiolki zawierającej	30 minut
				1332
				mg imdewymabu

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 2: Instrukcje dotyczące zalecanego rozcieńczenia i infuzji dożylnej dawki 4000 mg kazyrywymabu i 4000 mg imdewymabu

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Wielkość worka infuzyjnego uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%)	Dawka produktu leczniczego Ronapreve	Całkowita objętość 1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki i wstrzyknąć do jednego worka infuzyjnego o pojemności 50-250 ml, uprzednio napełnionego roztworem chlorku sodu o stężeniu9 mg/ml (0,9%) lub roztworem dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) do jednoczesnego podawania	Minimalny czas infuzji
Leczenie (pacjenci wymagający tlenoterapii)	250 ml*	4000 mg kazyrywymabu i4000 mg imdewymabu	66,6 ml	11,1 ml łącznie kazyrywymabu z wielodawkowych fiolek zawierających 1 332 mg kazyrywymabu11,1 ml łącznie imdewymabu z wielodawkowych fiolek zawierających 1 332 mg imdewymabu	60 minut

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

* Przed dodaniem kazyrywymabu i imdewymabu pobrać i usunąć 66,6 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu dekstrozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) z worka infuzyjnego Można zmniejszyć szybkość podawania infuzji, przerwać bądź wcześniej zakończyć jej podawanie, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy związane z infuzją lub inne działania niepożądane (patrz punkt 4.4.). Wstrzyknięcie podskórne Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego Ronapreve, patrz punkt 6.6. Wstrzyknięcia podskórne kazyrywymabu i imdewymabu należy wykonywać kolejno w różne miejsca ciała (w górną część uda, zewnętrzną część ramienia lub w brzuch, unikając obszaru 5 cm wokół pępka oraz linii talii). Tabela 3: Przygotowanie 600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu lub 300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu) do wstrzyknięć podskórnych

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Dawka produktu leczniczego Ronapreve	Całkowita objętość1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki, aby przygotować 4 strzykawki
Leczenie (pacjenci niewymagający tlenoterapii), profilaktyka poekspozycyjna (pojedyncza dawka), profilaktyka przedekspozycyjna (dawka początkowa)	600 mg kazyrywymabu i 600 mg imdewymabu	10 ml	2,5 ml (2x) roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 2,5 ml (2x) roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej z 1332 mg imdewymabu
Wskazanie	Dawka produktu leczniczego Ronapreve	Całkowita objętość1 dawki	Objętość, którą należy pobrać z każdej odpowiedniej fiolki, aby przygotować 2 strzykawki
Profilaktyka przedekspozycyjna (dawka powtarzana)	300 mg kazyrywymabu i 300 mg imdewymabu	5 ml	2,5 ml roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej 1332 mg kazyrywymabu 2,5 ml roztworu z jednej wielodawkowej fiolki zawierającej z 1332 mg imdewymabu

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Aktywność wobec wariantów wirusa SARS-CoV-2 Decyzje dotyczące stosowania produktu leczniczego Ronapreve w leczeniu lub profilaktyce powinny uwzględniać wiedzę dotyczącą charakterystyki krążących wirusów SARS-CoV-2, w tym różnice regionalne lub geograficzne oraz dostępne informacje na temat wzorców wrażliwości na produkt leczniczy Ronapreve. Patrz punkt 5.1. Jeżeli są dostępne dane z testów molekularnych lub sekwencjonowania, należy uwzględnić je przy wyborze leczenia przeciwwirusowego, aby wykluczyć warianty SARS-CoV-2, które wykazują zmniejszoną wrażliwość na produkt leczniczy Ronapreve.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie podskórne w leczeniu COVID-19 Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Ronapreve podawanego podskórnie w leczeniu COVID- 19 nie została oceniona w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Farmakokinetyka kazyrywymabu i imdewymabu w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu podskórnym 600 mg każdego z przeciwciał monoklonalnych wskazuje na mniejszą ekspozycję w surowicy w porównaniu z podaniem dożylnym tej samej dawki. Nie wiadomo, czy różnice w początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej powodują różnice w skuteczności klinicznej. Zaleca się stosowanie podskórnej drogi podania tylko wtedy, gdy podanie dożylne nie jest możliwe i mogłoby spowodować opóźnienie leczenia. Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja Podczas podawania kazyrywymabu i imdewymabu obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć stosowanie odpowiednich leków i (lub) leczenia wspomagającego. Po podaniu dożylnym i podskórnym obserwowano przypadki omdleń z drgawkami (patrz punkt 4.8). Omdlenia z drgawkami należy różnicować z napadami padaczkowymi i postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Reakcje związane z infuzją Po dożylnym podaniu kazyrywymabu i imdewymabu obserwowano reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions , IRRs). Reakcje związane z infuzją obserwowane w badaniach klinicznych miały w większości nasilenie umiarkowane i występowały na ogół w trakcie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. Do często zgłaszanych objawów podmiotowych i przedmiotowych tych reakcji należały nudności, dreszcze, zawroty głowy (lub omdlenia), wysypka, pokrzywka, świąd, przyspieszony oddech i uderzenia gorąca.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jednak reakcje związane z infuzją mogą występować jako ciężkie lub zagrażające życiu zdarzenia i mogą obejmować inne objawy podmiotowe i przedmiotowe. W razie wystąpienia reakcji związanej z infuzją, infuzję można przerwać, zmniejszyć jej szybkość lub zakończyć.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji z lekami. Kazyrywymab i imdewymab są przeciwciałami monoklonalnymi, które nie są wydalane przez nerki i nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Z tego względu interakcje z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są wydalane przez nerki lub które są substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kazyrywymabu i imdewymabu u kobiet w okresie ciąży. Dane z badań klinicznych uzyskane od kobiet w ciąży narażonych na działanie kazyrywymabu i imdewymabu, z kohorty objętej rejestrem oraz z nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obejmujące łącznie 364 kobiety w ciąży, u których doszło do ekspozycji na lek, nie wskazały działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kazyrywymabu i imdewymabu, które wpływałyby na ciążę lub na zdrowie rozwijającego się płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała będące immunoglobulinami klasy G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową. Nie wiadomo, czy potencjalne przenikanie kazyrywymabu i imdewymabu przez barierę łożyskową zapewnia jakiekolwiek korzyści lecznicze lub powoduje zagrożenia dla rozwijającego się płodu.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ kazyrywymab i imdewymab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca ( ang. spike protein ) SARS-CoV-2 oraz w związku z brakiem reaktywności krzyżowej z tkankami rozrodczymi lub płodowymi w badaniach reaktywności krzyżowej z tkankami, nie oczekuje się negatywnego wpływu na rozwijający się płód. Ronapreve należy stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla matki i płodu, biorąc pod uwagę wszystkie powiązane czynniki zdrowotne. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować, że nie wiadomo, jakie jest potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kazyrywymab i imdewymab przenikają do mleka ludzkiego, ale wiadomo, że matczyne IgG przenikają do mleka podczas pierwszych dni po urodzeniu.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ kazyrywymab i imdewymab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca SARS-CoV-2 oraz ze względu na małe wchłanianie ogólnoustrojowe po doustnym przyjęciu przeciwciał, można rozważyć podawanie produktu leczniczego Ronapreve w okresie karmienia piersią, jeśli jest to wskazane klinicznie. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ronapreve nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie w badaniach klinicznych 8 596 uczestników było leczonych kazyrywymabem i imdewymabem (u 6 173 podawano je dożylnie, a u 2 423 podskórnie). Najczęściej zgłoszonymi działaniami niepożądanymi są reakcje nadwrażliwości, które obejmują reakcje związane z infuzją (IRRs) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions , ISRs). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 4 są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 4: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Podanie dożylne
Zaburzenia układuimmunologicznego	Anafilaksja	Rzadko
Nadwrażliwość	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy*Omdlenia z drgawkami	Niezbyt częstoNieznana
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca*	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Przyspieszony oddech*	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności*	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd*	Niezbyt często
Wysypka*	Niezbyt często
Pokrzywka*	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Dreszcze*	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach	Reakcje związane z infuzją	Niezbyt często
Podanie podskórne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Powiększenie węzłów chłonnych	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd1*	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscuwstrzyknięcia1	Często

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Działania niepożądane

1 Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, świąd, wybroczyny, obrzęk, ból, tkliwość, pokrzywkę i omdlenia z drgawkami * W niektórych przypadkach objawy reakcji związanych z infuzją i reakcji w miejscu wstrzyknięcia opisywano jako pojedyncze działania niepożądane Dzieci i młodzież Podanie dożylne W badaniu RECOVERY 4 nastolatków w wieku ≥ 12 lat i < 18 lat otrzymało leczenie kazyrywymabem i imdewymabem. Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej ograniczonej populacji był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Podanie podskórne W badaniu COV-2069, 66 uczestników (młodzież) w wieku ≥12 i <18 lat otrzymało leczenie kazyrywymabem i imdewymabem. Obserwowany u nich profil bezpieczeństwa był podobny do stwierdzanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ronapreve, roztwór do wstrzykiwań i infuzji, 120 mg/ml + 120 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano dawki do 4000 mg zarówno kazyrywymabu jaki i imdewymabu. Brak danych dotyczących dawek przekraczających tę dawkę. Nie jest znane swoiste antidotum do stosowania w przypadku przedawkowania kazyrywymabu i imdewymabu. Postępowanie w przypadku przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia wspomagającego, w tym monitorowania parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVUSHELD 150 mg + 150 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każde pudełko tekturowe zawiera dwie fiolki: Każda fiolka z tiksagewimabem zawiera 150 mg tiksagewimabu w 1,5 mL (100 mg/mL). Każda fiolka z cilgawimabem zawiera 150 mg cilgawimabu w 1,5 mL (100 mg/mL). Tiksagewimab i cilgawimab są wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Roztwór przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego, o pH 6,0.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka przedekspozycyjna Produkt leczniczy EVUSHELD jest wskazany do stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej COVID-19 u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Leczenie Produkt leczniczy EVUSHELD jest wskazany w leczeniu osób dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg) z COVID-19, którzy nie wymagają uzupełniającej tlenoterapii i którzy podlegają zwiększonemu ryzyku progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy EVUSHELD musi być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Podawanie produktu leczniczego powinno odbywać się w warunkach umożliwiających leczenie ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja. Pacjentów należy monitorować po podaniu produktu leczniczego zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką medyczną. Dawkowanie Profilaktyka przedekspozycyjna Zalecana dawka u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg wynosi 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu (Tabela 1), podawanych jako dwa, następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności po ponownym podaniu produktu nie są dostępne. Ze względu na obserwowane zmniejszenie aktywności neutralizacyjnej in-vitro , czas trwania ochrony produktu leczniczego EVUSHELD przed niektórymi wariantami jest nieokreślony (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dawkowanie

Leczenie Zalecana dawka u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 40 kg wynosi 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu (Tabela 1), podawanych jako dwa oddzielne, następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe. Produkt leczniczy EVUSHELD należy podać jak najszybciej po uzyskaniu dodatniego wyniku testu na obecność wirusa SARS-CoV-2 i w ciągu 7 dni od wystąpienia pierwszych objawów COVID-19 (patrz punkt 5.1). Tabela 1 Zalecana dawka

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Dawka EVUSHELDtiksagewimab + cilgawimab	Dawkaprzeciwciała	Liczba potrzebnych fioleka	Objętość pobierana z fiolki
Profilaktyka przedekspozycyjna	150 mg + 150 mg(1 opakowanie produktu leczniczego EVUSHELD)	tiksagewimab 150 mg	1 fiolka (ciemnoszare wieczko)	1,5 mL
cilgawimab 150 mg	1 fiolka (białe wieczko)	1,5 mL
Leczenie	300 mg + 300 mg(2 opakowania produktu leczniczego EVUSHELD)	tiksagewimab 300 mg	2 fiolki (ciemnoszare wieczko)	3,0 mL
cilgawimab 300 mg	2 fiolki (białe wieczko)	3,0 mL

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dawkowanie

a Każda fiolka zwiera pewien nadmiar płynu, co umożliwia pobranie 150 mg (1,5 mL). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży w wieku 12 lat i starszych, ważących co najmniej 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVUSHELD u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie we wstrzyknięciu domięśniowym. Tiksagewimab i cilgawimab muszą zostać podane, jako dwa oddzielne, następujące po sobie wstrzyknięcia domięśniowe w różne miejsca, w dwa różne mięśnie, najlepiej w mięśnie pośladkowe.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dawkowanie

Każde pudełko tekturowe zawiera dwie fiolki:  tiksagewimab roztwór do wstrzykiwań (ciemnoszare wieczko);  cilgawimab roztwór do wstrzykiwań (białe wieczko). Instrukcja dotycząca sposobu postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja Po podaniu produktu leczniczego EVUSHELD zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego i zastosować odpowiednie produkty lecznicze i (lub) leczenie wspomagające. Zdarzenia sercowo-naczyniowe i (lub) zakrzepowo-zatorowe W badaniu PROVENT więcej uczestników otrzymujących produkt leczniczy EVUSHELD doświadczyło poważnych, niepożądanych zdarzeń sercowych lub zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do grupy placebo (1,6% w porównaniu z 0,9%).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości uczestników występowały czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i (lub) choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, które mogłyby wyjaśniać wystąpienie takich zdarzeń. Związek przyczynowy między produktem leczniczym EVUSHELD i tymi zdarzeniami nie został ustalony. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego EVUSHELD należy rozważyć ryzyko i korzyści u osób z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zakrzepowo-zatorowych. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach wskazujących na zdarzenia sercowo-naczyniowe (zwłaszcza ból w klatce piersiowej, duszność, męczliwość, uczucie oszołomienia lub omdlenia) oraz konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli takie objawy wystąpią. Klinicznie istotne skazy krwotoczne Tak jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy EVUSHELD pacjentom z małopłytkowością lub zaburzeniami krzepnięcia.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Oporność przeciwwirusowa Badania kliniczne z produktem leczniczym EVUSHELD były prowadzone, gdy przeważały warianty Alfa, Beta, Gamma i Delta. Krążące warianty wirusa SARS-CoV-2 mogą być powiązane z opornością na przeciwciała monoklonalne takie jak tiksagewimab i cilgawimab. Aktywność neutralizacyjną in- vitro produktu leczniczego EVUSHELD przeciwko wariantom wirusa SARS-CoV-2 przedstawiono w Tabeli 3 (patrz punkt 5.1). Pacjenci, którzy otrzymali produkt leczniczy EVUSHELD profilaktycznie powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia zakażeń przełamujących. Czas trwania ochrony przed wariantami, wobec których obserwuje się zmniejszenie aktywności neutralizacyjnej in-vitro jest niepewny. Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów COVID-19 (do najczęstszych objawów należy gorączka, kaszel, zmęczenie oraz utrata smaku lub węchu; najcięższe objawy obejmują trudności w oddychaniu lub duszność, utratę mowy bądź zdolności poruszania się lub dezorientację i ból w klatce piersiowej).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podejmując decyzję o zastosowaniu produktu leczniczego EVUSHELD w leczeniu COVID-19 należy uwzględnić stan wiedzy o charakterystyce krążących wariantów wirusa SARS-CoV-2, w tym geograficznych regionach ich występowania. Szczepionki przeciw COVID-19 Profilaktyka przedekspozycyjna z wykorzystaniem produktu leczniczego EVUSHELD nie zastępuje szczepienia przeciw COVID-19, u osób, dla których szczepienie przeciwko COVID-19 jest zalecane.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi. Uważa się, że produkt leczniczy EVUSHELD nie jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych ani eliminowany przez nerki. Tiksagewimab i cilgawimab nie są wydalane przez nerki ani metabolizowane przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP); w związku z tym, wystąpienie interakcji z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub takimi, które są substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów CYP jest mało prawdopodobne. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego (PK) ustalono, że szczepienie przeciwko COVID- 19 po podaniu produktu leczniczego EVUSHELD nie miało klinicznie znaczącego wpływu na klirens produktu leczniczego EVUSHELD. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego ustalono, że stan obniżonej odporności nie miał klinicznie znaczącego wpływu na klirens produktu EVUSHELD.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiksagewimabu i cilgawimabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących toksycznego wpływu tiksagewimabu i cilgawimabu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach reaktywności krzyżowej tkanek z zastosowaniem tiksagewimabu i cilgawimabu oraz tkanek ludzkich płodów nie wykryto klinicznie istotnego wiązania. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała będące immunoglobulinami klasy G1 (IgG1) przenikają przez łożysko i tym samym tiksagewimab i cilgawimab mogą być potencjalnie przekazywane przez matkę rozwijającemu się płodowi. Potencjalne korzyści z leczenia lub ryzyko związane z przeniknięciem tiksagewimabu i cilgawimabu przez łożysko do rozwijającego się płodu nie jest znane. Produkt leczniczy EVUSHELD należy stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy korzyści dla matki uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiksagewimab i cilgawimab przenikają do mleka ludzkiego, ale wiadomo, że IgG matki przenika do mleka w pierwszych dniach po urodzeniu. Jako, że tiksagewimab i cilgawimab są bezpośrednio ukierunkowane na białko kolca (ang. spike protein ) wirusa SARS-CoV-2 oraz biorąc pod uwagę mały stopień wchłaniania ogólnoustrojowego po doustnym przyjęciu przeciwciał, można rozważyć podawanie produktu leczniczego EVUSHELD w okresie karmienia piersią, jeśli jest to wskazane klinicznie. Płodność Brak danych dotyczących wpływu tiksagewimabu i cilgawimabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie badano wpływu produktu na płodność samców i samic.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy EVUSHELD nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 4 210 dorosłych uczestników otrzymało 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu we wstrzyknięciu domięśniowym w programie rozwoju III fazy dotyczącym profilaktyki (obejmującym badanie PROVENT). Do najczęściej występujących działań niepożądanych (≥ 1%) należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%) i nadwrażliwość (1,0%). Łącznie 452 niehospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego otrzymało 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu we wstrzyknięciu domięśniowym w badaniu TACKLE. Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego u uczestników, którzy otrzymali 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu w badaniach dotyczących profilaktyki. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (≥ 1%) należały reakcje w miejscu wstrzyknięcia (2,4%).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 2 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstość zdefiniowano według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstośća
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwośćb	Często
Reakcja anafilaktycznac	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja związana ze wstrzyknięciemd	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcja w miejscu wstrzyknięciae	Często

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Działania niepożądane

a Częstości dotyczą ekspozycji na 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu w danych zbiorczych z badań dotyczących profilaktyki. b Obejmuje preferowane terminy: wysypka i pokrzywka. c Zidentyfikowane na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu/dopuszczeniu do obrotu (patrz punkt 4.4). d Opis zdarzeń zgłaszanych w ramach preferowanego terminu reakcja związana ze wstrzyknięciem obejmuje ból głowy, dreszcze i zaczerwienienie, uczucie dyskomfortu oraz ból w pobliżu miejsca wstrzyknięcia. e Obejmuje preferowane terminy: ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. Dzieci i młodzież Nie są dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania tiksagewimabu i cilgawimabu. Postępowanie w przypadku przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia wspomagającego, w tym monitorowania parametrów życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. W badaniach klinicznych podawano domięśniowo dawki do 300 mg tiksagewimabu jak i cilgawimabu oraz podawano dożylnie dawki do 1 500 mg tiksagewimabu jak i cilgawimabu bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym, kod ATC: J06BD03 Mechanizm działania Tiksagewimab i cilgawimab to dwa rekombinowane ludzkie przeciwciała monoklonalne IgG1  , z substytucjami aminokwasów w regionach Fc, w celu przedłużenia okresu półtrwania przeciwciała oraz w celu osłabienia funkcji efektorowej przeciwciała i potencjalnego ryzyka nasilenia choroby zależnego od przeciwciał (patrz punkt 5.3). Tiksagewimab i cilgawimab mogą równocześnie wiązać się z niezachodzącymi na siebie epitopami domeny wiążącej receptor (ang. receptor binding domain, RBD) białka kolca wirusa SARS-CoV-2. Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie wiążą się z białkiem kolca przy stałej równowagi reakcji dysocjacji o wartości odpowiednio K D = 2,76 pmol, 13,0 pmol i 13,7 pmol, blokując jego interakcję z ludzkim receptorem ACE2, co zapobiega wnikaniu wirusa.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie blokowały wiązanie RBD z ludzkim receptorem ACE2 przy wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 0,32 nmol (48 ng/mL), 0,53 nmol (80 ng/mL) i 0,43 nmol (65 ng/mL). Działanie przeciwwirusowe W badaniu neutralizacji wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Vero E6, tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab łącznie neutralizowały wirusa SARS-CoV-2 (izolat z USA-WA1/2020) przy wartościach EC 50 wynoszących odpowiednio 60,7 pmol (9 ng/mL), 211,5 pmol (32 ng/mL) i 65,9 pmol (10 ng/mL). Podane wartości uzyskane w warunkach in-vitro korelują ze skutecznym klinicznie stężeniem produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy w warunkach in-vivo wynoszącym 2,2 µg/mL. Oporność przeciwwirusowa SARS-CoV-2 lub rekombinowany wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej kodujący białko kolca SARS-CoV-2 (pseudowirus) były seryjnie pasażowane w hodowlach komórkowych w obecności tiksagewimabu lub cilgawimabu podawanych pojedynczo lub tiksagewimabu i cilgawimabu podawanych łącznie.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Warianty unikające odpowiedzi immunologicznej (ang. escape variants ) zostały zidentyfikowane po pasażowaniu z cilgawimabem, ale nie z tiksagewimabem lub z tiksagewimabem i cilgawimabem łącznie. W badaniach neutralizacji z użyciem rekombinowanych pseudowirusów SARS-CoV-2 z pojedynczymi substytucjami w genie białka kolca zidentyfikowanymi w krążącym wirusie SARS-CoV-2, warianty ze zmniejszoną wrażliwością na tiksagewimab stosowany pojedynczo obejmowały te z F486S (> 600-krotnie) i F486V (121- do 149-krotnie), a warianty ze zmniejszoną wrażliwością na cilgawimab stosowany pojedynczo obejmowały te z R346I (> 200-krotnie), K444E (> 200-krotnie), K444Q (> 200-krotnie) i K444R (> 200-krotnie). Aktywność neutralizacyjną produktu leczniczego EVUSHELD względem pseudowirusów i (lub) żywych wariantów wirusa SARS-CoV-2 przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadal trwa gromadzenie danych, aby lepiej zrozumieć, w jakim stopniu niewielkie ograniczenie aktywności obserwowane w testach z autentycznym wariantem wirusa SARS-CoV-2 lub pseudotypowanych cząsteczek wirusopodobnych (ang. virus like particles, VLP) może korelować z wynikami klinicznymi. Tabela 3 Dane dotyczące neutralizacji pseudowirusa i autentycznego wirusa SARS- CoV-2 dla wariantów SARS-CoV-2 z substytucjami po zastosowaniu tiksagewimabu i cilgawimabu łącznie

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linia rozwojowa wg Pango z substytucjami w genie białka kolca	Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/mL)
Pseudowirus b	Żywy wirus c	Pseudowirus b	Żywy wirus c
Warianty wzbudzające obawę
B.1.1.7 (Alfa, UK )	N501Y	1,0-5,2	0,5-1,4	1,1-9,0	4-39,5
B.1.351 (Beta,Afryka Południowa)	K417N:E484K:N501Y	2,5-5,5	0,9-3,8	5,6-11,4	6,5-256
P.1 (Gamma, Brazylia)	K417T:E484K:N501Y	0,8-1,7	0,4-2,0	1,8-2,7	3,2-8
B.1.617.2 (Delta,Indie)	L452R:T478K	1-1,2	0,6-1,0	1,9-2,2	3-7,5
AY.1/AY.2 (Delta [+K417N], Indie)	K417N:L452R:T478K	1,0	ND	1,9	ND
B.1.1.529 Omikron, BA.1 (Botswana)	G339D:S371L:S373P: S375F:K417N:N440K: G446S:S477N:T478K: E484A:Q493R:G496S: Q489R:N501Y:Y505H	132-183 d	12-30 d	51-277 d	147-278 d
Omikron BA.1.1 (liczne kraje)	G339D:R346K:S371L: S373P: S375F:K417N: N440K:G446S:S477N: T478K:E484A:Q493R: G496S:Q489R:N501Y:Y505H	424 d	176 d	466 d	1147 d
Omikron BA.2 (liczne kraje)	G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K:S477N: T478K:E484A: Q493R:Q498R:N501Y: Y505H:H655Y:N679K:P681H:N764K	3,2	5,4	9,8	35
Omikron BA.2.12.1 (Stany Zjednoczone)	G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: L452Q:S477N+T478K: E484A:Q493R:Q498R: N501Y: Y505H	5	ND	10,7	ND
Omikron BA.2.75 (Indie)	G339H:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:G446S:N460 K:S477N:T478K:E484A:Q49 8R:N501Y:Y505H	2,4-15	ND	1,2-14	ND

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linia rozwojowa wg Pango z substytucjami w genie białka kolca	Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/mL)
Pseudowirus b	Żywy wirus c	Pseudowirus b	Żywy wirus c
Omikron BA.2.75.2 (Indie)	BA.2.75:R346T:F486S	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND
Omikron BA.3 (liczne kraje)	G339D:S371F:S373P: S375F:D405N:K417N: N440K:G446S:S477N: T478K:E484A:Q493R: Q498R:N501Y:Y505H	16	ND	34,5	ND
Omikron BA.4 (liczne kraje)	G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: L452R:S477N:T478K: E484A:F486V:Q498R: N501Y:Y505H	33-65 d	ND	65-69,4 d	ND
Omikron BA.4.6 (Stany Zjednoczone)	G339D:R346T:S371F: S373P:S375F:T376A: D405N:R408S:K417N:N440 K:L452R:S477N:T478K:E484 A:F486V:Q498R:N501Y:Y505H	>1 000 e	ND	>1 000 e	ND
Omikron BA.5 (liczne kraje)	G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: L452R:S477N:T478K: E484A:F486V:Q498R: N501Y:Y505H	33-65 d	2,8-16 d	65-69,4 d	56,6-229 d
Omikron BF.7(Stany Zjednoczone/Belgia)	BA.4: R346T	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND
Omikron BJ.1 (liczne kraje)	G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P: G446S:S477N:T478K: V483A:E484A:F490V: Q493R:Q498R:N501Y: Y505H	228-424	ND	228-848	ND
Omikron BQ.1 (Nigeria)	BA.5:K444T:N460K	>2 000 e	ND	>10 000 e	ND
Omikron BQ.1.1 (liczne kraje)	BA.5:R346T:K444T:N460K	>2 000 e	ND	>10 000 e	ND

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linia rozwojowa wg Pango z substytucjami w genie białka kolca	Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/mL)
Pseudowirus b	Żywy wirus c	Pseudowirus b	Żywy wirus c
Omikron BN.1 (liczne kraje)	G339D:R346T:K356T: S371F:S373P:S375F: D405N:R408S:K417N: N440K:G446S:N460K: S477N:T478K:E484A: F490S:Q493R:Q498R:Y505H	68	ND	61-68	ND
Omikron XBB (liczne kraje)	G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P: G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y:Y505H	>1 400 e	ND	>1 600	ND
Omikron XBB.1 (liczne kraje)	T19I:del24-26:A27S:V83A:G 142D:Y144-:H146Q:Q183E: V213E:G252V:G339H:R346T:L368I:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P:G446S:N460K:S477N:T478K:E484 A:F486S:F490S:Q498R:N501 Y:Y505H:D614G:H655Y:N6 79K:P681H:N764K:D796Y:Q954H: N969K	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND
Omikron XBB.1.5 (liczne kraje)	G339H:R346T:L368I: S371F:S373P:S375F: T376A:D405N:R408S: K417N:N440K:V445P: G446S:N460K:S477N: T478K:E484A:F486S: F490S:Q498R:N501Y:Y505H	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND
Omikron XBB.1.16 (Indie)	T19I:del24-26:A27S:V83A:G 142D:Y144-:H146Q:E180V: Q183E:V213E:G252V:G339 H:R346T:L368I:S371F:S373P:S375F:T376A:D405N:R408S:K417N:N440K:V445P:G446 S:N460K:S477N:T478R:E484 A:F486P:F490S:Q498R:N501 Y:Y505H: D614G:H655Y:N679K:P681 H:N764K:D796Y:Q954H:N969	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linia rozwojowa wg Pango z substytucjami w genie białka kolca	Zbadana charakterystyczna substytucja w RBD	Wielokrotność zmniejszenia wrażliwościa	IC50 (ng/mL)
Pseudowirus b	Żywy wirus c	Pseudowirus b	Żywy wirus c
Omikron XBB.1.5.10/EG.5(liczne kraje)	XBB.1.5:F456L	>5 000 e	ND	10 000 e	ND
Omikron EG.5.1 (liczne kraje)	XBB.1.5:Q52H:F456L	>5 000 e	ND	10 000 e	ND
Omikron BA.2.86 (liczne kraje)	T19I:R21T:L24-:P25:P26-:A27S:S50L:H69:V70-:V127F:G142D:Y144-:F157S:R158G:N211-:L212I:V213G:L216F:H245N:A264D:I332V:G339H:K356 T:S371F:S373P:S375F:T376 A:R403K:D405N:R408S:K41 7N:N440K:V445H:G446S:N450D:L452W:N460K:S477N:T478K:N481K:V483-:E484K:F486P:Q498R:N501Y:Y505H: E554K:A570V:D614G:P621S:H655Y:I670V:N679K:P681R:N764K:D796Y:S939F:Q954 H:N969K:P1143L	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND
Omikron JN.1 (liczne kraje)	T19I:R21T:L24-:P25-:P26-: A27S:S50L:H69-:V70-: V127F:G142D:Y144-:F157S: R158G:N211-:L212I:V213G: L216F:H245N:A264D:I332V: G339H:K356T:S371F:S373P: S375F:T376A:R403K: D405N:R408S:K417N: N440K:V445H:G446S: N450D:L452W:L455S: N460K:S477N:T478K: N481K:V483-:E484K:F486P: Q498R:N501Y:Y505H: E554K:A570V:D614G:P621S:H655Y:I670V:N679K: P681R:N764K:D796Y:S939F:Q954H:N969K:P1143L	>5 000 e	ND	>10 000 e	ND

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres zmniejszonej mocy działania w warunkach in-vitro w licznych zestawach współwystępujących substytucji i (lub) w badaniach laboratoryjnych z użyciem metod klasy badawczej; średnia wielokrotność zmiany połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) przeciwciała monoklonalnego wymagana dla zmniejszenia zakażeń o 50% w porównaniu ze szczepem referencyjnym typu dzikiego. b Badano pseudowirusy z ekspresją wszystkich wariantów białka kolca SARS-CoV-2 i indywidualnymi charakterystycznymi substytucjami, poza L452Q, w tym Alfa (+L455F, E484K, F490S, Q493R i (lub) S494P) oraz Delta (+K417N) z dodatkowymi wskazanymi substytucjami RBD, które nie są już wykrywane lub są wykrywane niezwykle rzadko w tych liniach. c Badano autentyczny SARS-CoV-2 wykazujący ekspresję wszystkich wariantów białka kolca, w tym Alfa (+E484K lub S494P) z dodatkowymi wskazanymi substytucjami w RBD, które nie są już wykrywane lub są wykrywane niezwykle rzadko w tych szczepach .

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

d Czas trwania ochrony przed tym wariantem jest nieokreślony. e Tiksagewimab i cilgawimab jednocześnie podawane prawdopodobnie nie będą działały przeciwko temu wariantowi. ND, nie określono; RBD, domena wiążąca receptor. Nie wiadomo, jakie są korelacje pomiędzy danymi o podatności na neutralizację pseudowirusa i autentycznego wirusa SARS-CoV-2 a wynikami klinicznymi. W badaniu PROVENT, dane z sekwencjonowania zgromadzone podczas wizyt lekarskich związanych z chorobą były dostępne w przypadku 21 uczestników z objawowym zakażeniem COVID-19 (7 otrzymało tiksagewimab i cilgawimab, a 14 otrzymało placebo). Przy częstości występowania alleli ≥ 25%, najczęściej obserwowanymi wariantami budzącymi obawę lub wariantami wzbudzającymi zainteresowanie były: wariant Alfa (łącznie 5 zdarzeń; wszystkie w grupie placebo) i wariant Delta (łącznie 7 zdarzeń; 6 w grupie placebo i 1 w grupie produktu EVUSHELD), przy czym obserwowano również 7 sekwencji szczepu pierwotnego (3 w grupie placebo i 4 w grupie produktu EVUSHELD).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istnieje możliwość, że warianty związane z opornością na tiksagewimab i cilgawimab stosowane łącznie mogą wykazywać oporność krzyżową na inne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko RBD wirusa SARS-CoV-2. Tiksagewimab i cilgawimab stosowane łącznie zachowywały działanie przeciwko pseudowirusom z indywidualnymi substytucjami w białku kolca SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V i Q493K), zidentyfikowane w neutralizacji wariantów unikających odpowiedzi immunologicznej innych przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko RBD białka kolca SARS-CoV-2. W badaniu TACKLE dane z sekwencjonowania zgromadzone podczas wizyty początkowej były dostępne w przypadku 749 uczestników (382 otrzymało tiksagewimab i cilgawimab, a 367 otrzymało placebo).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przy częstości występowania alleli ≥ 25%, odsetek uczestników zakażonych wariantami budzącymi obawę lub wariantami wzbudzającymi zainteresowanie był zrównoważony w obrębie grupy terapeutycznej, w tym u uczestników z wariantem Alfa, Beta, Gamma, Delta, Lambda i Mu. Działanie farmakodynamiczne W badaniu PROVENT, po domięśniowym podaniu dawki 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, po 8, 29, 58, 92, 183 i 366 dniach, GMT przeciwciał neutralizujących były odpowiednio 19, 23, 18, 14, 6 i 3-razy większe niż GMT oznaczane w osoczu pacjentów po przebytej chorobie COVID-19 (GMT= 30,8). W badaniu TACKLE, po pojedynczym domięśniowym podaniu dawki 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, obserwowano ponad 5-krotny wzrost GMT przeciwciał neutralizujących w grupie produktu EVUSHELD do dnia 169. włącznie w porównaniu z grupą placebo: 16-, 14-, 22-, 18- i 5,3-krotny wzrost w porównaniu z placebo odpowiednio po 6, 15, 29, 85 i 169 dniach.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność W badaniu PROVENT, po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego EVUSHELD (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) przeciwciała przeciwko tiksagewimabowi, przeciwko cilgawimabowi i przeciwko produktowi leczniczemu EVUSHELD występujące podczas leczenia wykryto u 7,6% (234/3085); 11,3% (341/3024) i 13,1% (403/3086) uczestników ocenianych pod kątem ADA, którzy otrzymali produkt EVUSHELD. W badaniu TACKLE, po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego EVUSHELD (300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu) przeciwciała przeciwko tiksagewimabowi, przeciwko cilgawimabowi i przeciwko produktowi leczniczemu EVUSHELD występujące podczas leczenia wykryto odpowiednio u 7,3% (27/372); 12,7% (46/363) i 14,5% (54/373) uczestników ocenianych pod kątem ADA. Nie zaobserwowano dowodów na związek ADA z wpływem na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Profilaktyka COVID-19 PROVENT to randomizowane (2:1), kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniane jest stosowanie produktu leczniczego EVUSHELD w profilaktyce przedekspozycyjnej COVID-19 u dorosłych w wieku ≥ 18 lat. W przypadku uczestników włączonych do badania uznano, że są narażeni na zwiększone ryzyko niewystarczającej odpowiedzi na czynne uodpornienie (z powodu wieku ≥ 60 lat, występowania chorób współistniejących, występującej uprzednio choroby przewlekłej, zaburzeń odporności lub nietolerancji szczepienia) lub zwiększone ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 (z powodu miejsca pobytu lub okoliczności w czasie rekrutacji do badania, na przykład pracownicy ochrony zdrowia, w tym personel placówek świadczących długotrwałą opiekę, osoby pracujące w placówkach przemysłowych wysokiego ryzyka lub mieszkające w gęsto zaludnionych miejscach, w tym studenci w akademikach i koszarach wojskowych).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy otrzymali 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu lub placebo, podawane w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach domięśniowych. Z badania wyłączono uczestników z potwierdzonym laboratoryjnie zakażeniem SARS-CoV-2 w wywiadzie lub dodatnim wynikiem badania w kierunku obecności przeciwciał przeciwko SARS-CoV-2 w fazie przesiewowej. Wyjściowe dane demograficzne były dobrze zrównoważone pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy EVUSHELD a grupą otrzymującą placebo. Mediana wieku wyniosła 57 lat (24% uczestników było w wieku co najmniej 65 lat lub starszych, a 4% uczestników było w wieku co najmniej 75 lat lub starszych), 46% uczestników to kobiety, 73% należało do rasy białej, 3% stanowili Azjaci, 17% stanowiły osoby rasy czarnej/Afroamerykanie, a 15% stanowiły osoby pochodzenia iberyjskiego/latynoamerykańskiego.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 5 197 uczestników u 78% występowały choroby współistniejące w badaniu początkowym i cechy związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, w tym otyłość (42%), cukrzyca (14%), choroba układu krążenia (8%), nowotwór złośliwy, w tym nowotwór złośliwy w wywiadzie (7%), przewlekła obturacyjna choroba płuc (5%), przewlekła choroba nerek (5%), przewlekła choroba wątroby (5%), przyjmowanie leków immunosupresyjnych (3%) i choroba powodująca obniżenie odporności (< 1%). Do analizy pierwszorzędowej włączono 5 172 uczestników z ujemnym wynikiem badania RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 wykonanego przed rozpoczęciem badania, spośród których 3 441 otrzymało produkt leczniczy EVUSHELD, a 1 731 otrzymało placebo. Produkt EVUSHELD istotnie (wartość p < 0,001) zmniejszał ryzyko objawowego przebiegu choroby (COVID-19) w przypadku dodatniego wyniku RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 w porównaniu z placebo (Tabela 4). Mediana czasu obserwacji po podaniu leku wyniosła 83 dni.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Częstość występowania COVID-19

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Liczba zdarzeńa, n (%)	Zmniejszenie ryzyka względnego, % (95% CI)
EVUSHELDb	3 441	8 (0,2%)	77% (46, 90)
Placebo	1 731	17 (1,0%)

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności, N = liczba uczestników uwzględnionych w analizie. a Pierwszorzędowy punkt końcowy, uczestnik był definiowany jako przypadek COVID-19, jeśli pierwszy przypadek choroby objawowej z dodatnim wynikiem RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 wystąpił po podaniu leku i przed dniem 183. b 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu. Skuteczność była spójna we wszystkich predefiniowanych podgrupach, w tym podgrupach wyłonionych według wieku, płci, grupy etnicznej i początkowych chorób współistniejących lub cech związanych ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19. Wśród uczestników, którzy otrzymali produkt EVUSHELD nie odnotowano ciężkich lub krytycznych zdarzeń COVID-19 (zdefiniowanych jako choroba objawowa z dodatnim wynikiem testu RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2, charakteryzująca się przynajmniej zapaleniem płuc [gorączka, kaszel, przyspieszenie oddechu lub duszność i nacieki w płucach] lub hipoksemią [SpO 2 < 90% w pomieszczeniu i (lub) ciężka niewydolność oddechowa] i wynikiem 5 lub wyższym w skali progresji klinicznej WHO (ang.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WHO Clinical Progression Scale) w porównaniu z jednym zdarzeniem (0,1%) wśród uczestników, którzy otrzymali placebo. Wprowadzono dodatkowy punkt odcięcia danych, aby przedstawić zaktualizowaną analizę post-hoc bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; mediana czasu obserwacji wyniosła 6,5 miesiąca dla uczestników w obu grupach: grupie otrzymującej produkt EVUSHELD i placebo. Zmniejszenie ryzyka względnego wystąpienia choroby objawowej z dodatnim wynikiem testu RT-PCR w kierunku SARS-CoV-2 wyniosło 83% (95% CI 66, 91), przy 11/3 441 (0,3%) zdarzeniach w grupie otrzymującej produkt EVUSHELD i 31/1 731 (1,8%) zdarzeniach w grupie placebo, patrz Rycina 1. Wśród uczestników, którzy otrzymali produkt leczniczy EVUSHELD nie było ciężkich lub krytycznych zdarzeń COVID-19 w porównaniu z pięcioma zdarzeniami wśród uczestników, którzy otrzymali placebo.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach eksploracyjnych wszystkich uczestników, którzy otrzymywali produkt leczniczy EVUSHELD lub placebo, włączając 25 uczestników, u których następnie stwierdzono dodatni wynik SARS-CoV-2 RT-PCR na początku badania, względne zmniejszenie ryzyka objawowej choroby z dodatnim wynikiem SARS-CoV-2 RT-PCR wyniosło 78% (95% CI 59, 88), przy 14/3 460 (0,4%) zdarzeniach w grupie otrzymującej EVUSHELD i 31/1 737 (1,8%) w grupie placebo przy medianie obserwacji wynoszącej 6,5 miesiąca. Rycina 1 Kaplan Meier: skumulowana częstość występowania objawowej choroby COVID-19

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skumulowana częstość występowania (%) 150 mg tiksagewimabu + 150 mg cilgawimabu Placebo Liczba uczestników z ryzykiem zdarzenia EVUSHELD Placebo Czas (dni) Wariantami SARS-CoV-2 dominującymi w obiegu w okresie przedstawionym na Rycinie 1 były warianty Alfa, Beta, Gamma, Epsilon i Delta. Na podstawie częstości występowania zdarzeń pierwszorzędowego punktu końcowego stwierdzono, że skuteczność utrzymywała się przez 6 miesięcy. Leczenie COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego TACKLE to randomizowane (1:1), kontrolowane placebo badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniane jest stosowanie produktu leczniczego EVUSHELD w leczeniu dorosłych z COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Do badania włączono pacjentów, którzy nie otrzymali szczepienia przeciwko COVID-19, nie byli hospitalizowani w celu leczenia COVID-19 i u których występował co najmniej 1 lub więcej objawów COVID-19 o nasileniu przynajmniej łagodnym.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie rozpoczynano w ciągu 3 dni od otrzymania próbki z dodatnim wynikiem testu na obecność zakażenia wirusem SARS-CoV-2 i w ciągu ≤ 7 dni od wystąpienia pierwszych objawów COVID-19. Pacjenci otrzymali standardowe leczenie oraz 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu (N= 413) lub placebo (N= 421), podawane w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach domięśniowych. Uczestników poddano stratyfikacji w zależności od czasu do wystąpienia pierwszych objawów (≤ 5 dni w porównaniu z > 5 dni) i ryzyka progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (wysokie ryzyko w porównaniu z niskim ryzykiem). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone pomiędzy grupą terapeutyczną a grupą otrzymującą placebo. W punkcie początkowym mediana wieku wyniosła 46 lat (13% uczestników było w wieku 65 lat lub starszych), 50% uczestników to kobiety, 62% należało do rasy białej, 5,6% stanowili Azjaci, 4,0% stanowiły osoby rasy czarnej, a 52% stanowiły osoby pochodzenia iberyjskiego/latynoamerykańskiego.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość uczestników (84%) było seronegatywnych w punkcie początkowym badania, a 90% uznano za osoby podlegające większemu ryzyku progresji do ciężkiej postaci COVID-19, których definiowano jako osoby w wieku 65 lat lub starsze w chwili randomizacji, lub osoby w wieku < 65 lat, u których występowało co najmniej jedno schorzenie lub inny czynnik, przez co podlegali większemu ryzyku progresji do ciężkiej postaci COVID-19. Choroby współistniejące wysokiego ryzyka obejmowały: otyłość (BMI ≥ 30) (43%), palenie tytoniu (obecnie lub w przeszłości) (40%), nadciśnienie tętnicze (28%), przewlekłą chorobę płuc lub astmę o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (12%), cukrzycę (12%), chorobę układu krążenia (w tym udar w wywiadzie) (9%), stan obniżonej odporności (w wyniku przeszczepienia narządu miąższowego, krwi lub szpiku, niedoborów odporności, zakażenia HIV, stosowania kortykosteroidów bądź przyjmowania innych leków immunosupresyjnych) (5%), nowotwór złośliwy (4%), przewlekłą chorobę nerek (2%) lub przewlekłą chorobę wątroby (2%).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym u 88% pacjentów stwierdzono COVID-19 z wynikiem 2 w skali progresji klinicznej WHO, a u 12% pacjentów – COVID-19 z wynikiem 3 w skali progresji klinicznej WHO; mediana czasu trwania objawów przed rozpoczęciem leczenia wyniosła 5 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był złożony punkt końcowy, który stanowiła ciężka postać COVID-19 lub zgon z dowolnej przyczyny do dnia 29. u uczestników, którzy otrzymali leczenie w ciągu 7 dni od pierwszego wystąpienia objawów i nie byli hospitalizowani w punkcie początkowym. Ciężką postać COVID-19 definiowano jako obecność zapalenia płuc (gorączka, kaszel, przyspieszona częstość oddechów lub duszność i nacieki w płucach widoczne w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej lub w badaniu tomografii komputerowej płuc) lub hipoksemii (SpO 2 < 90% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym i (lub) ostra niewydolność oddechowa) oraz wynik 5 lub wyższy w skali progresji klinicznej WHO.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy EVUSHELD wykazywał statystycznie znamienne zmniejszenie liczby ciężkich postaci COVID-19 lub zgonów z dowolnej przyczyny w porównaniu z placebo (Tabela 5). Z uwagi na małą wielkość próby, nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących skuteczności u pacjentów seropozytywnych. Tabela 5 Przypadki ciężkiej postaci COVID-19 lub zgonu z dowolnej przyczyny do dnia 29

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja

Leczenie

N

Liczba zdarzeń, n (%)

Zmniejszenie ryzykawzględnego,% (95% CI)

Wartość pa

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci niehospitalizowani, którym podano dawkę≤ 7 dni od wystąpienia objawów (mFAS)	EVUSHELDb	407	18 (4,4%)	50% (15, 71)	p= 0,010
Placebo	415	37 (8,9%)
Wszyscy zrandomizowani uczestnicy, w tym pacjenci hospitalizowani i niehospitalizowani (FAS)	EVUSHELDb	446	24 (5,4%)	42% (5, 64)	p= 0,028
Placebo	444	41 (9,2%)

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności, N= liczba uczestników włączonych do analizy, mFAS= zmodyfikowany pełny zestaw do analizy, FAS= pełny zestaw do analizy a. Wyniki badania CMH ze stratyfikacją względem czasu do wystąpienia pierwszych objawów (≤ 5 w porównaniu z > 5 dni) i ryzyka progresji do ciężkiej postaci COVID-19 (wysokie ryzyko w porównaniu z niskim). b. 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu. Nie dokonano imputacji brakujących danych. Zmniejszenie ryzyka względnego wyniosło 67% (95% CI 31, 84) u pacjentów niehospitalizowanych, którym podano dawkę w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów (p= 0,002). Wyniki dotyczące pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wynikały z częstości występowania ciężkiej postaci COVID-19. Do dnia 29. zgłoszono 7 zgonów: 3 w grupie otrzymującej EVUSHELD i 4 w grupie placebo. Spośród tych 7 zgonów, 2 nie miały związku z COVID-19. Oba te zgony wystąpiły w grupie otrzymującej EVUSHELD i przyczyniły się do powstania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EVUSHELD w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce i leczeniu COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka tiksagewimabu i cilgawimabu jest porównywalna, liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie dawek pomiędzy 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu a 1 500 mg tiksagewimabu i 1 500 mg cilgawimabu po pojedynczym podaniu dożylnym. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych pochodzących od zdrowych ochotników i pacjentów włączonych do trzech badań klinicznych III fazy z tiksagewimabem i cilgawimabem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (badanie PROVENT), profilaktyki poekspozycyjnej (badanie STORMCHASER) oraz leczenia COVID-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (badanie TACKLE), a także danych z pięciu dodatkowych badań I i II fazy, z zastosowaniem dawek z zakresu od 300 mg (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) do 600 mg (300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu) podawanych domięśniowo oraz od 300 mg (150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu) do 3 000 mg (1 500 mg tiksagewimabu i 1 500 mg cilgawimabu) podawanych dożylnie, potwierdza proporcjonalność dawki tiksagewimabu, cilgawimabu i produktu leczniczego EVUSHELD.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej, po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, przewidywana mediana (90% przedział przewidywania [ang. prediction interval , PI]) maksymalnego stężenia (C max ) produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy wyniosła 26,9  g/mL (90% PI: 12,6; 53,7), a mediana czasu do osiągnięcia C max (T max ) wyniosła 19 dni (90% PI: 5, 45). Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, przewidywana wartość C max produktu EVUSHELD wyniosła 53,9  g/mL (90% PI: 25,2; 107,3) i została ona osiągnięta po medianie T max wynoszącej 19 dni (90% PI: 5, 46). Szacowana bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 67,1% dla produktu EVUSHELD, 61,5% dla tiksagewimabu i 65,8% dla cilgawimabu. Dystrybucja Na podstawie modelowania farmakokinetycznego , objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 3,17 L dla tiksagewimabu i 3,52 L dla cilgawimabu.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji w kompartmentach obwodowych wyniosła 1,77 L dla tiksagewimabu i 1,82 L dla cilgawimabu. Metabolizm Należy oczekiwać, że tiksagewimab i cilgawimab będą rozkładane na krótkie peptydy i aminokwasy składowe na drodze szlaków katabolicznych w taki sam sposób, jak endogenne przeciwciała IgG. Eliminacja Mediana (95% CI) klirensu (CL) wyniosła 0,050 (0,049; 0,052) L/dobę dla produktu leczniczego EVUSHELD, 0,046 (0,044; 0,047) L/dobę dla tiksagewimabu i 0,052 (0,049; 0,054) L/dobę dla cilgawimabu ze zmiennością wewnątrzosobniczą wynosząca odpowiednio 43%, 41% i 44%. Szacowana populacyjna mediana (5-ty i 95-ty percentyl) okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła 79 (46, 101) dni dla produktu EVUSHELD, 81 (49, 106) dni dla tiksagewimabu i 78 (49, 97) dni dla cilgawimabu.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 150 mg tiksagewimabu i 150 mg cilgawimabu, przewidywana mediana stężenia produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy wyniosła 24,5  g/mL (90% PI: 11,8; 44,8) po 29 dniach i 6,2  g/mL (90% PI: 1,8; 14,7) po 183 dniach. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 300 mg tiksagewimabu i 300 mg cilgawimabu, przewidywana mediana stężenia produktu EVUSHELD w surowicy wyniosła 49,1  g/mL (90% PI: 23,6; 89,5) po 29 dniach i 12,5  g/mL (90% PI: 3,6; 29,3) po 183 dniach. Nie stwierdzono klinicznie znaczącej różnicy w klirensie tiksagewimabu i cilgawimabu pomiędzy uczestnikami z COVID-19 włączonymi do badania TACKLE a uczestnikami włączonymi do badań w profilaktyce przedekspozycyjnej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań, aby zbadać wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tiksagewimab i cilgawimab nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem, w związku z tym można oczekiwać, że zaburzenia czynności nerek nie będą miał istotnego wpływu na ekspozycję na tiksagewimab i cilgawimab. Analogicznie można oczekiwać, że dializy nie wpłyną na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że nie ma różnicy w klirensie tiksagewimabu i cilgawimabu pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek (ocenianymi na podstawie wyjściowej wartości eGFR i klirensu kreatyniny) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W modelowaniu farmakokinetyki populacyjnej liczba uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie była wystarczająca, aby wyciągnąć wnioski. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specyficznych badań, aby ocenić wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu jest niewielki. Należy oczekiwać, że tiksagewimab i cilgawimab są katabolizowane w licznych tkankach na drodze rozkładu proteolitycznego do aminokwasów i ponownie wbudowywane w inne białka, w związku z tym można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na ekspozycję na tiksagewimab i cilgawimab. Osoby w podeszłym wieku Wśród uczestników uwzględnionych w analizie farmakokinetycznej, przeprowadzonej na podstawie danych zbiorczych, 17,6% (N= 871) było w wieku 65 lat i starszych, a 3,2% (N= 156) było w wieku 75 lat i starszych. Nie ma znamiennych klinicznie różnic pod względem farmakokinetyki tiksagewimabu i cilgawimabu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi. Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki tiksagewimabu i cilgawimabu u osób w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki w populacji ustalono, że podczas stosowania zalecanego schematu dawkowania u młodzieży w wieku 12 lat i starszych o masie ciała przynajmniej 40 kg w surowicy można spodziewać się porównywalnego stężenia tiksagewimabu i cilgawimabu ze stężeniem w surowicy obserwowanym u osób dorosłych, ponieważ osoby dorosłe o podobnej masie ciała wzięły udział w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki i leczenia. Wysoka masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej zaobserwowano zmniejszenie maksymalnego stężenia i stężenia po 6 miesiącach produktu leczniczego EVUSHELD w surowicy wraz ze wzrostem masy ciała. Przewidywano, że zarówno maksymalne stężenie w surowicy, jak i stężenie po 6 miesiącach u osoby dorosłej o masie ciała > 108 kg (87,5-ty percentyl) będzie o około 24% niższe niż u osoby dorosłej o masie ciała 81 kg (mediana).

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szczególne grupy pacjentów W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że płeć, wiek, rasa, grupa etniczna, choroby układu krążenia, cukrzyca i zaburzenia odporności nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tiksagewimabu i cilgawimabu.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań tiksagewimabu i cilgawimabu dotyczących rakotwórczości, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród. Dane niekliniczne uzyskane w badaniach nad wiązaniem w tkankach i badaniach toksyczności po podaniu jednokrotnym u małp ( Cynomolgus ), w tym ocena bezpieczeństwa farmakologicznego i tolerancji miejscowej, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wzmocnienie zakażenia zależne od przeciwciał (ang. antibody-dependent enhancment , ADE) Potencjał tiksagewimabu i cilgawimabu do pośredniczenia we wnikaniu wirusa zależnym od przeciwciał oceniono w komórkach Raji wykazujących ekspresję FcγRII ko-inkubowanych z rekombinowanym pseudotypem wirusa z białkiem kolca SARS-CoV-2, a stężenia przeciwciał mieściły się w zakresie od 6,6 nmol (1 µg/mL) do 824 pmol (125 ng/mL). Tiksagewimab, cilgawimab oraz tiksagewimab i cilgawimab w skojarzeniu nie pośredniczyły we wnikaniu pseudowirusa do tych komórek.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjał do wywoływania ADE został także oceniony w badaniach na modelu SARS-CoV-2 u zwierząt z rzędu naczelnych z użyciem produktu leczniczego EVUSHELD. Podanie dożylne przed inokulacją wirusem prowadziło do zależnej od dawki poprawy wszystkich mierzonych wyników (całkowita ilość RNA wirusa w płucach lub błonie śluzowej nosa, ilość zakaźnego wirusa w płucach na podstawie pomiaru TCID 50 oraz uszkodzenie płuc i zmiany patologiczne w badaniu histologicznym). Nie zaobserwowano dowodów na wzmocnienie przebiegu choroby dla żadnej z ocenianych dawek, w tym dawek poniżej wartości neutralizującej 0,04 mg/kg.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Sacharoza Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Przygotowane strzykawki Zawartość przygotowanych strzykawek należy podać natychmiast. Jeśli nie ma możliwości natychmiastowego podania, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik, czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 4 godziny w temperaturze od 2°C do 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Warunki przechowywania po pierwszym nakłuciu fiolki i przygotowaniu strzykawek, patrz punkt 6.3.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z tiksagewimabem 1,5 mL roztworu do wstrzykiwań w przezroczystej szklanej fiolce zamkniętej korkiem z elastomeru chlorobutylowego zabezpieczonej ciemnoszarym aluminiowym wieczkiem typu flip-off. Fiolka z cilgawimabem 1,5 mL roztworu do wstrzykiwań w przezroczystej szklanej fiolce zamkniętej korkiem z elastomeru chlorobutylowego zabezpieczonej białym aluminiowym wieczkiem typu flip-off. Wielkość opakowania: każde pudełko tekturowe zawiera 2 fiolki: 1 fiolkę z tiksagewimabem i 1 fiolkę z cilgawimabem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem zasad aseptyki, aby zapewnić jałowość każdej dawki. Przed podaniem należy starannie obejrzeć fiolki pod kątem ewentualnych cząstek i zmiany zabarwienia.

CHPL leku EVUSHELD, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

Zarówno tiksagewimab, jak i cilgawimab są przezroczystymi lub opalizującymi roztworami w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego. Jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub posiada widoczne cząstki, fiolki należy wyrzucić. Nie wstrząsać fiolkami. Każdą dawkę tiksagewimabu i cilgawimabu należy pobrać do dwóch oddzielnych strzykawek, a następnie podać domięśniowo w dwa różne mięśnie, najlepiej w mięśnie pośladkowe. Warunki przechowywania przygotowanych strzykawek, patrz punkt 6.3. Wszelkie niezużyte ilości roztworu należy usunąć. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.