Pretomanid to nowoczesny lek przeciwprątkowy stosowany w leczeniu gruźlicy płuc opornej na standardowe terapie. Jego działanie polega na zwalczaniu bakterii Mycobacterium tuberculosis, szczególnie u pacjentów, u których inne leki okazały się nieskuteczne. Lek ten stosuje się zawsze w połączeniu z innymi substancjami, dzięki czemu możliwe jest skuteczne opanowanie ciężkich postaci choroby.

Pretomanid – sposób działania i zastosowanie

Pretomanid należy do grupy leków przeciwprątkowych, które wykazują skuteczność w leczeniu gruźlicy płuc wywołanej przez oporne szczepy Mycobacterium tuberculosis. Substancja ta stosowana jest wyłącznie w połączeniu z innymi lekami (bedakilina i linezolid) i działa poprzez hamowanie wzrostu oraz niszczenie bakterii odpowiedzialnych za rozwój gruźlicy12.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Tabletki – 200 mg pretomanidu w każdej tabletce3

Pretomanid jest stosowany wyłącznie w połączeniu z bedakiliną i linezolidem, tworząc tzw. schemat BPaL do leczenia gruźlicy płuc opornej na leki1.

Wskazania

  • Leczenie gruźlicy płuc u dorosłych, wywołanej przez Mycobacterium tuberculosis oporną na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony oraz leki drugiego rzutu do wstrzykiwań1
  • Gruźlica płuc oporna na izoniazyd i ryfampicynę u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia lub nie reagują na standardową terapię1

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka pretomanidu to 200 mg (jedna tabletka) raz na dobę przez 26 tygodni, zawsze w połączeniu z bedakiliną i linezolidem4. Dawkowanie oraz długość leczenia mogą być modyfikowane indywidualnie przez lekarza.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na pretomanid, inne nitroimidazole lub jakąkolwiek substancję pomocniczą leku5

Profil bezpieczeństwa

Nie określono bezpieczeństwa stosowania pretomanidu u kobiet w ciąży, matek karmiących piersią, dzieci i osób starszych6. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Lek może wpływać na wyniki badań czynności wątroby oraz wydłużać odstęp QT w EKG, co wymaga regularnej kontroli. Brak jest danych dotyczących wpływu pretomanidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak należy zachować ostrożność7.

Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia dotyczącego ostrego przedawkowania pretomanidu. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki zaleca się ogólne postępowanie podtrzymujące, monitorowanie parametrów życiowych oraz wykonanie EKG8.

Interakcje

  • Pretomanid może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na enzym CYP3A4 (np. ryfampicyna, efawirenz), co może zmniejszyć jego skuteczność9
  • Może wpływać na stężenie innych leków, takich jak niektóre leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpadaczkowe, niektóre antybiotyki czy leki obniżające cholesterol1011

Działania niepożądane

Mechanizm działania

Pretomanid działa poprzez hamowanie syntezy lipidów w ścianie komórkowej bakterii w warunkach tlenowych oraz generowanie reaktywnych form tlenu w warunkach beztlenowych. Jego aktywność zależy od obecności specyficznego enzymu bakteryjnego, co pozwala skutecznie zwalczać prątki gruźlicy oporne na inne leki2.

Stosowanie w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania pretomanidu w czasie ciąży nie zostało określone, dlatego lek ten nie jest zalecany dla kobiet w ciąży6.

Stosowanie u dzieci

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania pretomanidu u dzieci i młodzieży. Lek nie jest przeznaczony dla tej grupy wiekowej6.

Stosowanie u kierowców

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pretomanidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, należy zachować ostrożność7.

Pretomanid – porównanie substancji czynnych

Pretomanid, delamanid i pirazynamid to leki przeciwgruźlicze o różnych wskazaniach, mechanizmach działania i profilu bezpieczeństwa, stosowane u różnych grup pacjentów. Porównywane substancje czynne –...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovprela 200 mg tabletka 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg pretomanidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Biała lub biaława, owalna tabletka z wytłoczoną literą M po jednej stronie i symbolem P200 po drugiej stronie. Wymiary tabletki: 18 × 9 mm.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dovprela jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem w leczeniu – osób dorosłych z gruźlicą płuc (TB) wywołaną przez Mycobacterium tuberculosis oporną na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań oraz – osób dorosłych z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną zarówno na izoniazyd, jak i ryfampicynę, którzy nie tolerują leczenia lub nie reagują na standardową terapię (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania antybakteryjnych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie pretomanidem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu gruźlicy wywołanej przez M. tuberculosis oporną na leki. Pretomanid należy podawać stosując leczenie bezpośrednio nadzorowane (ang. directly observed therapy, DOT) lub zgodnie z lokalną praktyką. Dawkowanie Zalecana dawka to 200 mg (jedna tabletka) pretomanidu raz na dobę przez 26 tygodni. U pacjentów, u których po 26 tygodniach nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na leczenie można rozważyć wydłużenie czasu trwania leczenia. Każdy przypadek należy rozważyć indywidualnie (patrz punkt 5.1). Pretomanid należy podawać wyłącznie w skojarzeniu z bedakiliną (400 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 200 mg 3 razy na tydzień [z co najmniej 48-godzinnym odstępem między dawkami] doustnie przez łącznie 26 tygodni) i linezolidem (600 mg na dobę doustnie przez maksymalnie 26 tygodni).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać dodatkowe informacje o stosowaniu tych produktów leczniczych. Ponadto informacje dotyczące modyfikacji dawki linezolidu, wprowadzone podczas badania klinicznego ZeNix, patrz punkt 4.4, a szczegóły badania punkt 5.1. Przerywanie schematu leczenia pretomanidem, bedakiliną i linezolidem (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.1)  W razie przerwania stosowania bedakiliny lub pretomanidu z jakiegokolwiek powodu, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia.  W razie zaprzestania stosowania linezolidu podczas pierwszych czterech kolejnych tygodni leczenia, należy przerwać stosowanie całego skojarzonego schematu leczenia.  W razie przerwania stosowania linezolidu po upływie pierwszych czterech kolejnych tygodni leczenia, można kontynuować schemat leczenia stosując tylko bedakilinę i pretomanid.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Pominięcie dawek Wszystkie pominięte dawki pretomanidu i bedakiliny należy przyjąć na koniec leczenia. Nie należy przyjmować na koniec leczenia dawek linezolidu pominiętych z powodu działań niepożądanych. Należy zapoznać się z treścią druków informacyjnych bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać dodatkowe informacje o stosowaniu tych produktów leczniczych. Czas trwania leczenia Łączny czas trwania leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem wynosi 26 tygodni. Dane dotyczące dłuższego czasu trwania leczenia są ograniczone. U pacjentów, u których po 26 tygodniach nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na leczenie można rozważyć wydłużenie czasu trwania leczenia. Każdy przypadek należy rozważyć indywidualnie (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania pretomanidu u pacjentów w podeszłym wieku. W związku z tym nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pretomanid należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając wodą.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne nitroimidazole lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pretomanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi innymi niż bedakilina i linezolid w ramach zalecanego schematu dawkowania. W związku z tym pretomanidu nie należy stosować w ramach żadnego innego schematu leczenia. Hepatotoksyczność Podczas stosowania schematu leczenia składającego się z pretomanidu, bedakiliny i linezolidu może wystąpić hepatotoksyczność. Należy monitorować wyniki badań laboratoryjnych dotyczących czynności wątroby. Podczas stosowania schematu leczenia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy unikać spożywania alkoholu i hepatotoksycznych produktów leczniczych (w tym suplementów ziołowych) innych niż określone we wskazaniu (patrz punkt 4.1).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, tkliwość wątroby i powiększenie wątroby) należy zastosować odpowiednie leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych (aminotransferaza alaninowa [AlAT], aminotransferaza asparaginowa [AspAT], fosfataza zasadowa i bilirubina) należy monitować w momencie rozpoczęcie leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, co drugi tydzień podczas 2. miesiąca, a następnie raz na miesiąc podczas leczenia oraz zgodnie z potrzebami. W razie wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, należy przeprowadzić badanie na obecność wirusowego zapalenie wątroby i przerwać stosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na wątrobę.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Leczenie całym schematem należy przerwać w następujących przypadkach:  Wzrost aktywności aminotransferaz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej większym niż 2 razy górna granica normy.  Wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 8 razy górna granica normy.  Wzrost aktywności aminotransferazy większy niż 5 razy górna granica normy utrzymujący się dłużej niż 2 tygodnie. Po unormowaniu aktywności enzymów wątrobowych i objawów klinicznych leczenie można ponownie rozpocząć prowadząc ścisłe monitorowanie. Modyfikacja/przerwanie z powodu działań niepożądanych linezolidu Konieczna może być modyfikacja lub przerwanie dawkowania linezolidu podczas terapii, aby wdrożyć leczenie znanych objawów toksyczności spowodowanych linezolidem. Poniższe zalecenia odzwierciedlają procedury zastosowane w badaniu ZeNix (punkt 5.1).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Mielosupresja U pacjentów otrzymujących linezolid w ramach skojarzonego schematu leczenia należy monitorować wyniki morfologii krwi co najmniej na początku leczenia, po dwóch tygodniach, a następnie co miesiąc. Wartości parametrów hematologicznych są zmienne podczas każdego oznaczania, a obniżone wartości należy oceniać w kontekście ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Można rozważyć zastosowanie się do poniższych wytycznych, jeśli zmniejszenie wartości parametrów krwi jest prawdopodobnie spowodowane przez linezolid. W poniższych sytuacjach można rozważyć przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki linezolidu do 300 mg.  Niedokrwistość - jeśli stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 80 g/l lub stężenie odnotowane na początku leczenia zmniejszy się o więcej niż 25%.  Leukopenia - jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ANC) spadnie poniżej 0,75 × 10 9 /l lub istotnie poniżej liczby odnotowanej w punkcie wyjściowym.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podjęciem dalszych decyzji należy potwierdzić wynik ponownie oznaczając liczbę ANC, ponieważ bezwzględna liczba neutrofili może wykazywać wahania dobowe i inne.  Małopłytkowość - jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 50 × 10 9 /l lub istotnie poniżej liczby w punkcie wyjściowym. Najlepsze postępowanie to powtórzenie badania przed podjęciem dalszych decyzji. Po zaobserwowaniu poprawy mielosupresji należy rozważyć ponowne włączenie linezolidu stosując początkową dawkę lub połowę początkowej dawki. Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego Neuropatia obwodowa związana z linezolidem jest zwykle odwracalna lub ustępuje po przerwaniu stosowania, zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania linezolidu. Po zaobserwowaniu poprawy neuropatii obwodowej można rozważyć ponowne włączenie linezolidu, stosując 300 mg (połowę początkowej dawki).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniach klinicznych (punkt 5.1) częstość przerywania/zmniejszania dawki/zaprzestania stosowania linezolidu ze względu na neuropatię obwodową stale wzrastała po upływie około 2 miesięcy leczenia do zakończenia leczenia. Wszystkich pacjentów otrzymujących skojarzony schemat pretomanidu, bedakiliny i linezolidu należy monitorować pod kątem objawów dotyczących wzroku. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń wzroku należy przerwać stosowanie linezolidu i niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne, aby ocenić czy występują objawy przedmiotowe neuropatii nerwu wzrokowego. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. U pacjentów, u których występują nawracające nudności lub wymioty należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę medyczną, w tym ocenę stężenia wodorowęglanu i kwasu mlekowego, oraz rozważyć przerwanie stosowania linezolidu.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych kwasicy mleczanowej można ponownie rozpocząć leczenie linezolidem stosując mniejszą dawkę i prowadząc ścisłe monitorowanie. Wydłużenie odstępu QT Podczas stosowania skojarzonego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu zgłaszano występowanie wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny. Wydaje się, że bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem powoduje większe, niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny, wydłużenie odstępu QT. Nie określono jednak w pełni wpływu pretomanidu. Należy przeprowadzić badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz na miesiąc podczas leczenia skojarzonym schematem pretomanidu, bedakiliny i linezolidu. Należy oznaczyć stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy w punkcie wyjściowym, a w razie uzyskania nieprawidłowych wartości, przywrócić je do normy. W razie wykrycia wydłużenia odstępu QT należy monitorować stężenie elektrolitów.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ryzyko wydłużenia odstępu QT jest większe w poniższych przypadkach:  częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes w wywiadzie,  wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym,  niedoczynność tarczycy w wywiadzie lub obecnie,  występowanie bradyarytmii,  niewydolność serca lub znana strukturalna choroba serca,  odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) > 450 ms (potwierdzony powtórnym badaniem elektrokardiograficznym) lub  stężenie wapnia, magnezu lub potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy. W razie wystąpienia u pacjenta klinicznie istotnych, komorowych zaburzeń rytmu serca lub odstępu QTcF większego niż 500 ms (potwierdzonego powtórnym badaniem EKG) należy zaprzestać stosowania całego schematu pretomanidu, bedakiliny i linezolidu. W razie wystąpienia omdlenia należy przeprowadzić badanie EKG w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie określono ryzyka wydłużenia odstępu QT związanego ze skojarzonym schematem w dawkach większych niż terapeutyczne. Ryzyko może być większe w razie zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na pretomanid (patrz punkty 4.5 i 5.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Dovprela zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującymi problemami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Dovprela zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pretomanid Induktory CYP3A4 Pretomanid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4. W związku z tym ekspozycja na pretomanid może być mniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4. W badaniach interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny lub efawirenzu, AUC 0-24h pretomanidu zmniejszyło się o odpowiednio 66% lub 35%. Należy unikać skojarzonego, regularnego stosowania pretomanidu z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. efawirenz, etrawiryna, ryfamycyny, w tym ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, zioło dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )) ze względu na możliwość zmniejszenia działania terapeutycznego pretomanidu w wyniku zmniejszonej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    W badaniu interakcji dawek wielokrotnych pretomanidu z dawkami wielokrotnymi lopinawiru wzmocnionego rytonawirem, AUC 0-24h pretomanidu zmniejszyło się o 17%. Wpływ pretomanidu na inne produkty lecznicze Wpływ na substraty CYP2C8, 2C9 i 2C19 Wykazano, że pretomanid jest induktorem CYP2C8 w warunkach in vitro , nie wykazano natomiast jednoznacznie indukowania aktywności CYP2C9 i 2C19 przez pretomanid. Nie można wykluczyć indukcji w warunkach in vivo , ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych. W razie jednoczesnego podawania pretomanidu z substratami CYP2C8, 2C9 i 2C19, np. paklitakselem, warfaryną, mefenytoiną, lekarze przepisujący lek i pacjenci powinni zwracać uwagę na potencjalnie zmniejszoną skuteczność tych substratów. Wpływ na substraty OAT3, OATP1B3, P-gp i BCRP Pretomanid jest inhibitorem transportera OAT3 w warunkach in vitro , co może prowadzić do zwiększonego stężenia produktów leczniczych, które są substratami OAT3 i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    W razie jednoczesnego stosowania pretomanidu z produktami leczniczymi, które są substratami OAT3 (np. metotreksat, benzylopenicylina, indometacyna, cyprofloksacyna) należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych produktów leczniczych będących substratami OAT3 oraz jeśli zajdzie taka potrzeba, rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych będących substratami OAT3 (patrz punkt 4.4). Wykazano, że pretomanid jest inhibitorem BCRP, OATP1B3 i P-gp w warunkach in vitro . Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania tych interakcji. W związku z tym nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie pretomanidu z wrażliwymi substratami OATP1B3 (np. walsartan, statyny), substratami BCRP (np. rozuwastatyna, prazosyna, gliburyd, sulfasalazyna) i substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, werapamil) może zwiększyć ich ekspozycję.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Jeśli pretomanid jest podawany jednocześnie z substratami OATP1B3, BCRP lub P-gp, należy prowadzić obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych leku związanych z jednocześnie podawanym produktem leczniczym.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania pretomanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Pretomanid należy stosować w okresie ciąży tylko, jeśli uważa się, że korzyści dla pacjentki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pretomanid/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie pretomanidu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pretomanidu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma dostępnych danych u ludzi dotyczących wpływu pretomanidu na płodność.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Podanie doustne pretomanidu powodowało istotnie zmniejszoną płodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pretomanid może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących pretomanid zgłaszano zawroty głowy. Zgłaszano również przypadki zaburzeń wzroku. Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, które najczęściej występowały podczas leczenia pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem, są następujące: nudności, wymioty i zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów wystąpiły neuropatia obwodowa i niedokrwistość, które są znanymi działaniami niepożądanymi linezolidu. Nudności, wymioty i zwiększenie aktywności aminotransferaz są możliwymi działaniami niepożądanymi wszystkich trzech produktów leczniczych wchodzących w skład schematu. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego bedakiliny i linezolidu, aby uzyskać więcej informacji o działaniach niepożądanych tych produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych pretomanidu W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane produktów leczniczych zgłaszane u 109 pacjentów leczonych pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem (1200 mg na dobę) przez 26 tygodni w niekontrolowanym badaniu fazy III Nix-TB wraz z działaniami niepożądanymi zgłoszonymi u 45 pacjentów leczonych pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem (1200 mg na dobę) przez 26 tygodni oraz u 45 pacjentów leczonych pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem (600 mg na dobę) przez 26 tygodni w badaniu fazy III ZeNix.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Działania podzielono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Poniższa lista działań niepożądanych produktów leczniczych odzwierciedla częściowo profil bezpieczeństwa schematu badania BPaL, ponieważ trudno jest oddzielić związek przyczynowy jednego produktu leczniczego od drugiego. Działania niepożądane przypisywane linezolidowi oznaczono symbolem: ∆. Tabela 1: Działania niepożądane pretomanidu w badaniach klinicznych
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeKandydoza jamyustnej*
    Zaburzenia krwii układu chłonnegoNiedokrwistość* ∆Leukopenia ∆, neutropenia* ∆, małopłytkowość* ∆Limfopenia ∆, pancytopenia ∆
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaZmniejszony apetytHipoglikemia, kwasicamleczanowa* ∆, hipomagnezemiaOdwodnienie,hipokalcemia, hipowolemia
    Zaburzenia psychiczneBezsennośćLęk, depresja
    Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatia obwodowa* ∆Zaburzenia smaku,zawroty głowy, ból głowy
    Zaburzenia okaZaburzenia wzroku*, podrażnienie oka, ból oka, neuropatia nerwu wzrokowego*∆, sucheokoZaburzenia soczewki oka, świąd oka, obrzęk oka, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego,starczowzroczność
    Zaburzenia uchai błędnikaGłuchota
    Zaburzenia sercaKołatanie serca, tachykardia zatokowa
    Zaburzenia naczynioweNiedociśnienie tętnicze
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszel, krwawienie z nosa
    Zaburzenia żołądkai jelitNudności, wymioty, niestrawnośćZapalenie błony śluzowej żołądka*, biegunka, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki*, ból brzucha*Wzdęcie brzucha, zespół pieczenia jamy ustnej, wymioty krwawe
    Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowychZwiększenie aktywnościaminotransferaz*Hiperbilirubinemia*Powiększenie wątroby, żółtaczka
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejTrądzik*Suchość skóry, łysienie, świąd*, wysypka*Alergiczne zapalenie skóry, hiperpigmentacja skóry
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBólmięśniowo-szkieletow y*, skurcze mięśni*
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersiZaburzenia erekcji, metrorrhagia
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczenie*Złe samopoczucie ogólne
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywnościgamma-glutamylotrans ferazy, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficzny m, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia lipazy*, zwiększenie stężenia amylazy*,zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiObecność albuminyw moczu, zwiększenie stężeniaizoenzymu MB kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    *Wybrane terminy są zgrupowane w następujący sposób: neuropatia obwodowa (uczucie pieczenia, niedoczulica, hiporefleksja, neuropatia obwodowa, parastezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia); zapalenie błony śluzowej żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka, przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka); trądzik (trądzik, trądzikopodobne zapalenie skóry); ból mięśniowo-szkieletowy (artralgia, ból pleców, zapalenie chrząstek żebrowych, mialgia, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy); zwiększenie aktywności aminotransferaz (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), polekowe uszkodzenie wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie wartości wyników czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz); wysypka (wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka guzkowata); świąd (świąd, uogólniony świąd, wysypka świądowa); ból brzucha (ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość brzucha); zaburzenia wzroku (niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrości widzenia, zaburzenia wzroku); zwiększenie aktywności amylazy (zwiększenie aktywności amylazy, hiperamylazemia); zwiększenie aktywności lipazy (hiperlipazemia, zwiększenie aktywności lipazy); neuropatia nerwu wzrokowego (neuropatia nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego); zapalenie trzustki (zapalenie trzustki, krwotoczne zapalenie trzustki); niedokrwistość (niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny); małopłytkowość (trombocytopenia, zmniejszenie liczby płytek krwi); neutropenia (neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili); hiperbilirubinemia (hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi); kwasica mleczanowa (kwasica mleczanowa, kwasica); skurcze mięśni (skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa); zmęczenie (zmęczenie, astenia); kandydoza jamy ustnej (kandydoza jamy ustnej, zakażenie grzybicze jamy ustnej, zapalenie kątów warg).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    ∆: Działania niepożądane przypisywane linezolidowi Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu Nix-TB, w którym 109 pacjentów leczono pretomanidem w skojarzeniu z bedakiliną i linezolidem razem z pacjentami z badania ZeNix leczonymi w grupach otrzymujących dawki linezolidu przez 26 tygodni, u 19% pacjentów wystąpiło działanie niepożądane w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz (bardzo często). Z wyjątkiem jednego pacjenta, który zmarł w wyniku zapalenia płuc i posoczniczy, u wszystkich pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz, można było kontynuować lub ponownie rozpocząć leczenie po jego przerwaniu oraz ukończyć cały cykl leczenia. Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG Wydłużenie odstępu QT jest znanym działaniem niepożądanym bedakiliny. Wydaje się, że bedakilina w skojarzeniu z pretomanidem powoduje większe wydłużenie odstępu QT niż przewidywane podczas stosowania samej bedakiliny.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Nie określono jednak w pełni wpływu pretomanidu. W badaniu Nix-TB przemijające działania niepożądane związane z leczeniem w postaci wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie wystąpiły u 6 pacjentów (5,5%, często). Podczas całego badania Nix-TB u żadnego pacjenta nie odnotowano wynikającego z leczenia wydłużenia odstępu QTcF powyżej 480 ms. U jednego pacjenta odnotowano zmianę od punktu początkowego w QTcF powyżej 60 ms. W badaniu ZeNix u pacjentów z grupy 26-tygodniowego leczenia nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie. Mielosupresja Mielosupresja jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. W badaniu Nix-TB niedokrwistość, która była najczęstszym działaniem niepożądanym z zakresu cytopenii układu krwiotwórczego przypisywanym linezolidowi, wystąpiła u 37% (bardzo często) pacjentów. Większość cytopenii występowało po 2 tygodniach leczenia.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Łącznie u trzech pacjentów wystąpiły cytopenie określone jako ciężkie: neutropenia u 1 pacjenta i niedokrwistość u 2 pacjentów. Wszystkie 3 ciężkie zdarzenia niepożądane prowadziły do przerwania stosowania linezolidu lub przerwania stosowania pretomanidu, bedakiliny i linezolidu oraz wszystkie ustąpiły. W badaniu ZeNix zaobserwowano większą częstość występowania działań związanych z mielosupresją w grupie otrzymującej linezolid w dawce 1200 mg w porównaniu z grupą otrzymującą linezolid w dawce 600 mg przez 26 tygodni (28,9% w porównaniu z 13,3%). Większość przemijających, związanych z leczeniem działań niepożądanych w postaci mielosupresji miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Ogólnie rzecz biorąc, większość pierwszych, przemijających, związanych z leczeniem działań niepożądanych w postaci mielosupresji wystąpiła w ciągu pierwszych 9 tygodni leczenia, z wyjątkiem grupy leczonej dawką 1200 mg przez 26 tygodni, w której około połowa działań wystąpiła po 9. tygodniu.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    W połączonych danych z badania dwóch pacjentów zgłosiło ciężkie działania niepożądane związane z niedokrwistością podczas stosowania linezolidu w dawce 1200 mg, a żadnych działań nie zgłoszono w grupie otrzymującej dawkę 600 mg. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu. W badaniu Nix-TB neuropatia obwodowa wystąpiła u 81% pacjentów (bardzo często). W badaniu ZeNix 17 pacjentów (37,8%) zgłosiło związaną z leczeniem neuropatię obwodową w grupie leczonej dawką 1200 mg przez 26 tygodni; jedno z tych zdarzeń doprowadziło do przerwania leczenia. W grupie leczonej dawką 600 mg przez 26 tygodni mniej pacjentów zgłosiło neuropatię obwodową – 11 pacjentów (24,4%), a żaden z nich nie wymagał przerwania leczenia linezolidem lub przerwania leczenia. Większość z tych działań niepożądanych miało nasilenie 1. stopnia i wystąpiło po 8 tygodniach. Neuropatia nerwu wzrokowego Neuropatia nerwu wzrokowego jest znanym działaniem niepożądanym linezolidu.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu Nix-TB neuropatia nerwu wzrokowego wystąpiła u dwóch pacjentów (2%, często); w obu przypadkach po 16 tygodniach leczenia. Oba przypadki były ciężkie z potwierdzoną badaniem siatkówki neuropatią nerwu wzrokowego/zapaleniem nerwu wzrokowego i prowadziły do przerwania stosowania linezolidu. Oba działania niepożądane ustąpiły. Ogólnie w badaniu ZeNix 4 pacjentów (2,2%) zgłosiło neuropatię nerwu wzrokowego związaną z leczeniem. Wszyscy czterej pacjenci byli w grupie leczonej linezolidem w dawce 1200 mg przez 26 tygodni (8,9%). Maksymalne nasilenie działań niepożądanych było stopnia 1. (łagodne) u 1 pacjenta, stopnia 2. (umiarkowane) u 2 pacjentów i stopnia 3. (ciężkie) u 1 pacjenta. U wszystkich pacjentów trwale przerwano stosowanie linezolidu, z wyjątkiem jednego pacjenta, który zakończył już leczenie w momencie wystąpienia tego działania. Pierwsze działania niepożądane wystąpiły po 3 miesiącach leczenia i wszystkie ustąpiły.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Nie zgłoszono żadnych przypadków neuropatii nerwu wzrokowego w badaniu ZeNix, gdy linezolid podawano w dawce 600 mg. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego doświadczenia dotyczącego ostrego przedawkowania pretomanidu. W razie celowego lub przypadkowego przedawkowania należy podjąć ogólne środki mające na celu podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych, w tym monitorowanie parametrów życiowych i EKG.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwprątkowe, leki stosowane w leczeniu gruźlicy, kod ATC: J04AK08. Mechanizm działania Uważa się, że mechanizm działania pretomanid obejmuje hamowanie syntezy lipidów w ścianie komórkowej w warunkach tlenowych i generowanie reaktywnych form tlenu w warunkach beztlenowych. Redukcyjna aktywacja pretomanidu przez nitroreduktazę prątkową zależną od deazaflawyny (F420) jest niezbędna do aktywności w warunkach tlenowych i beztlenowych (patrz również mechanizm oporności poniżej). Oporność Aktywacja pretomanidu, która odbywa się w komórce bakteryjnej, jest zależna od enzymów kodowanych przez 5 genów, w tym nitroreduktaza zależna od kofaktora F420 nazywana Ddn, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa nazywana Fgd1 oraz enzymy uczestniczące w biosyntezie F420 (FbiA, FbiB i FbiC). Mutacje w 5 genach kodujących te enzymy ( ddn , fgd1 , fbiA , fbiB , fbiC ) wiązały się z dużego stopnia opornością na pretomanid w warunkach in vitro .
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie wszystkie izolaty ze zwiększonym minimalnym stężeniem hamującym (ang. MIC) posiadają mutacje w tych genach, co wskazuje na co najmniej jeden, inny mechanizm oporności. Pretomanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym innym, obecnie stosowanym lekiem przeciwgruźliczym, z wyjątkiem delamanidu, dla którego wykazano oporność krzyżową w warunkach in vitro . Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że aktywacja pretomanidu i delamanidu odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku, patrz powyżej. W badaniach sponsorowanych przez TB Alliance dotychczas zaobserwowano tylko jeden przypadek nabytej oporności na pretomanid. Wartość graniczna oznaczania wrażliwości Na podstawie ograniczonych dostępnych informacji, krytyczne stężenie pretomanidu zostało tymczasowo ustalone na poziomie 1 μg/ml dla oznaczeń z wykorzystaniem systemu MGIT. Ponad 99% przebadanych izolatów klinicznych miało wartości MIC na poziomie lub poniżej 1 μg/ml.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Natomiast wszystkie izolaty Mycobacterium tuberculosis z potwierdzonym mechanizmem oporności na pretomanid miały wartości MIC powyżej tego stężenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie Nix-TB Pretomanid oceniano w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z pacjentami z – gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań (gruźlica o rozszerzonej lekooporności (XDR-TB), definicja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) sprzed 2021 r.), – lub pacjentów z gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na izoniazyd i ryfampicynę, którzy nie tolerowali leczenia lub nie reagowali na standardową terapię (TI/NR MDR-TB). Pacjenci otrzymywali wskazany schemat leczenia pretomanidem, bedakiliną i linezolidem przez 6 miesięcy (z możliwością przedłużenia do 9 miesięcy) z 24-miesięcznym okresem obserwacji.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka początkowa linezolidu wynosiła 600 mg dwa razy na dobę lub 1200 mg raz na dobę. Podczas badania leczenie stosowano łącznie u 109 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było niepowodzenie leczenia definiowane jako częstość występowania niepowodzenia bakteriologicznego, nawrotu bakteriologicznego (zmiana wyniku posiewu na dodatni po zakończeniu leczenia z obecnością tego samego szczepu Mycobacterium tuberculosis , po uzyskaniu wyniku ujemnego podczas leczenia) lub niepowodzenie kliniczne podczas obserwacji do 6 miesiąca od zakończenia leczenia. Pacjentów, u których zaobserwowano niepowodzenie leczenia sklasyfikowano jako mających niekorzystny wynik leczenia. Średni wiek pacjentów wynosił 35,6 lat. 48% stanowiły kobiety, a 52% mężczyźni. Średni czas od zdiagnozowania gruźlicy wynosił 24 miesiące.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 47%/38% pacjentów wystąpiły jednostronne/dwustronne zmiany jamiste, a 51% pacjentów miało dodatni wynik na obecność wirusa HIV (ze średnią liczbą komórek CD4 wynoszącą 396 komórek/µl). Poniższa tabela zawiera wyniki pierwszorzędowej analizy skuteczności. Tabela 2: Pierwszorzędowa analiza skuteczności w badaniu Nix-TB
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ŁącznieXDRTI/NR MDR
    N10971 (65%)38 (35%)
    Nie do oceny211
    Łącznie poddanych ocenie1077037
    Korzystny98 (92%)63 (90%)35 (95%)
    Niekorzystny9 (8%)7 (10%)2 (5%)
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    XDR (definicja WHO sprzed 2021 r.): o rozszerzonej oporności na leki (oporność na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań) TI/NR MDR: wielolekooporna nietolerująca leczenia lub niereagująca na leczenie (oporność zarówno na izoniazyd, jak i ryfampicynę i z nietolerancją lub brakiem reakcji na standardową terapię) Wyniki były podobne u pacjentów z ujemnym i dodatnim wynikiem na obecność wirusa HIV. Wśród 9 niekorzystnych wyników 6 stanowiły zgony podczas otrzymywania leczenia. Dodatkowo u dwóch pacjentów odnotowano nawrót po zakończeniu leczenia. Jeden z tych pacjentów następnie zmarł. Badanie ZeNix Pretomanid oceniano w częściowo zaślepionym, randomizowanym badaniu fazy III oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność różnych dawek i czasu trwania leczenia linezolidem z bedakiliną i pretomanidem (BPaL) u pacjentów z – gruźlicą płuc wywołaną przez M.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tuberculosis oporną na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań (gruźlica o rozszerzonej oporności na leki (XDR-TB), definicja WHO sprzed 2021 r.), – gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę i fluorochinolony lub lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań (gruźlicą typu pre-XDR-TB, definicja WHO sprzed 2021 r.), – lub gruźlicą płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną zarówno na izoniazyd, jak i rymfampicynę, którzy nie tolerowali lub nie reagowali na standardową terapię (TI/NR MDR- TB). Łącznie 181 pacjentów przydzielono losowo do jednej z 4 grup leczenia, z których 45 otrzymywało 1200 mg lub 600 mg linezolidu w schemacie BPaL przez 26 tygodni, a 46 i 45 pacjentów otrzymywało odpowiednio 1200 mg lub 600 mg linezolidu w schemacie BPaL przez 9 tygodni. Średni wiek pacjentów wynosił 37,1 lat, a 67,4% stanowili mężczyźni.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większość uczestników była rasy białej (63,5%), a pozostali uczestnicy byli rasy czarnej (36,5%). Większość uczestników miała aktualnie zdiagnozowaną gruźlicę płuc (czynnik stratyfikacyjny) wywołaną przez M. tuberculosis oporną na ryfampicynę i fluorochinolony lub lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań (47,0%) lub gruźlicę płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i lek przeciwbakteryjny drugiego rzutu do wstrzykiwań (41,4%), a pozostali uczestnicy mieli gruźlicę płuc wywołaną przez M. tuberculosis oporną na izoniazyd i ryfampicynę i nie tolerowali lub nie reagowali na standardową terapię (odpowiednio 6,6% i 5,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania była częstość występowania niepowodzenia leczenia (niekorzystny wynik) definiowanego jako niepowodzenie bakteriologiczne, nawrót lub niepowodzenie kliniczne po 6 miesiącach (26 tygodniach) od zakończenia leczenia.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjentów sklasyfikowano jako mających korzystny, niekorzystny lub niemożliwy do oceny wynik leczenia po 6 miesiącach (26 tygodniach) od zakończenia leczenia. Wyniki pierwszorzędowej analizy skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Tabela 3: Pierwszorzędowa analiza skuteczności w badaniu ZeNix
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Linezolid 1200 mg26 tygodni(N = 45)n (%)Linezolid 1200 mg9 tygodni(N = 46)n (%)Linezolid 600 mg26 tygodni(N = 45)n (%)Linezolid 600 mg9 tygodni(N = 45)n (%)Łącznie(N = 181) n (%)
    Niemożliwy do oceny11013
    Łącznie możliwydo oceny44454544178
    Korzystny41 (93,2%)40 (88,9%)41(91,1%)37(84,1%)159 (89,3%)
    Niekorzystny3 (6,8%)5 (11,1%)4 (8,9%)7 (15,9%)19 (10,7%)
    95% CI dlawyniku korzystnego81,3% do98,6%75,9% do96,3%78,8% do97,5%69,9% to93,4%83,8% do93,4%
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI = przedział ufności; N = łączna liczba uczestników w odpowiedniej analizowanej populacj; n = liczba uczestników w każdej kategorii. Wynik korzystny i niekorzystny zgodnie z definicją w planie analizy statystycznej dla zmodyfikowanej populacji zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pretomanidu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielolekoopornej gruźlicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pretomanidu są podobne u zdrowych dorosłych i u dorosłych pacjentów zakażonych gruźlicą. Wchłanianie Nie określono względnej biodostępności pretomanidu. Z dwóch badań bilansu masy wynika, że biodostępność względna jest większa niż 53% i 64%. Mediana wartości t max mieści się w zakresie od 4 do 5 godzin. Podanie 200 mg z wysokokalorycznym posiłkiem z dużą zawartością tłuszczy prowadziło do średniego wzrostu C max o 76% i średniego wzrostu AUC 0-inf o 88% w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja Stopień wiązania pretomanidu z białkami osocza ludzkiego wynosi 86,4%, zatem niezwiązana frakcja (f u ) stanowi 13,6%. Stopień wiązania z albuminą surowicy ludzkiej był podobny (82,7%) sugerując, że wiązanie z albuminą jest odpowiedzialne za wiązanie pretomanidu z białkami osocza ludzkiego.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnia pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) po podaniu pojedynczej dawki 200 mg na pełny żołądek wynosiła 97 l, natomiast średnia masa ciała wynosiła 72 kg. Metabolizm Profil metaboliczny pretomanidu nie jest jeszcze w pełni określony. Pretomanid jest w znacznym stopniu metabolizowany oraz zidentyfikowano ponad 19 metabolitów za pośrednictwem kilku szlaków metabolicznych. W badaniu bilansu masy okres półtrwania pretomanidu wynosił 16 godzin, a radioaktywności całkowitej 18 dni, co wskazuje na obecność częściowo niezidentyfikowanych długożyciowych metabolitów. W warunkach in vitro pretomanid był umiarkowanie metabolizowany przez CYP3A4. Rolę CYP3A4 potwierdzono również na podstawie badania klinicznego interakcji leku z induktorami CYP3A4. Redukcja grupy nitrowej w Mycobacterium tuberculosis i potencjalnie w mikroflorze przewodu pokarmowego również bierze udział w metabolizmie pretomanidu. Pretomanid nie jest substratem cytochromu P450 (CYP) 2C9, 2C19 ani 2D6 w warunkach in vitro .
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Odzysk całkowitej radioaktywności po podaniu pojedynczej dawki 14 C-pretomanidu wynosił około 90%, gdzie około 53-65% było wydalane z moczem i 26-38% z kałem. Pretomanid, w klinicznie istotnych stężeniach, nie jest substratem ani inhibitorem transporterów pompy eksportowej soli żółciowej (BSEP), białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (MATE)1, MATE2-K, transportera anionów organicznych (OAT)1, OAT1B1 i transportera kationów organicznych (OCT)1i . Pretomanid nie jest substratem OAT3, białka oporności raka piersi (BCRP), glikoproteiny P (P-gp), OCT2 i polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP)1B3. Potencjał hamowania P-gp, OATP1B3, OCT2 i BCRP przez pretomanid nie był badany w klinicznie istotnych stężeniach. Pozorny klirens (CL/F) po podaniu pojedynczej dawki wynosił odpowiednio 7,6 i 3,9 l/h na czczo i po posiłku. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 17 godzin.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nieliniowość Po podaniu na czczo biodostępność zmniejszała się wraz ze zwiększaniem dawek (50 do 1500 mg na dobę) z saturacją wchłaniania powyżej 1000 mg. Po podaniu na pełny żołądek nie obserwowano żadnych istotnych różnić w biodostępności w przedziale dawek od 50 mg do 200 mg. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie określono farmakokinetyki pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie określono farmakokinetyki pretomanidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pretomanidu u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Istnieją ograniczone dane kliniczne (n = 5) dotyczące stosowania pretomanidu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Rasa Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce pretomanidu między pacjentami rasy czarnej i kaukaskiej. Nie określono farmakokinetyki pretomanidu u innych ras.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów otrzymujących pretomanid w dawce 300 mg/kg na dobę przez 13 tygodni z ekspozycją na 7-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) i w dawce 100 mg/kg na dobę przez 26 tygodni z ekspozycją na 3-4-krotność MRHD występowała zaćma. Zaćmy nie obserwowano pod koniec dawkowania u małp otrzymujących pretomanid doustnie w dawce 450 mg/kg na dobę (ekspozycja na 10,5-krotność MRHD) przez 4 tygodnie i 300 mg/kg na dobę (ekspozycja na 5,4-krotność MRHD) przez 12 tygodni, ale obserwowano u 2 z 12 małp podczas 13 tygodniowego okresu powrotu do zdrowia po leczeniu. W kolejnym badaniu na małpach zaćmy nie obserwowano po 13 tygodniach leczenia z zastosowanie doustnej dawki pretomanidu do 300 mg/kg na dobę (ekspozycja na 5-krotność MRHD) ani podczas 20-tygodniowego okresu powrotu do zdrowia po leczeniu.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ponadto zaćmy nie obserwowano w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp trwających do 9 miesięcy (ekspozycja na około 2-3-krotność MRHD). Ponadto w 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów pretomanid powodował zwiększoną częstość występowania zaćmy po zastosowaniu dawki 10 mg/kg/dobę, powodując ekspozycję w tym samym zakresie, co w przypadku MRHD. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W badaniach po podaniu wielokrotnym u szczurów drgawki obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej 4 do 10-krotnie większej niż ekspozycja kliniczna na MRHD 200 mg na dobę (C max = 3,1 µg/ml i AUC 0-24 = 57 h×µg/ml). W badaniach po podaniu wielokrotnym u małp drgawki obserwowano przy ekspozycji 2 do 8-krotnie większej niż ekspozycja na MRHD. Drgawki obserwowano w obu gatunkach przy mniejszej ekspozycji w badaniach z dłuższym okresem trwania (6 miesięcy u szczurów i 9 miesięcy u małp). Mechanizm drgawek w badaniach nieklinicznych pretomanidu jest nieznany.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Istotność kliniczna tych ustaleń jest nieznana. Pretomanid może potencjalnie wpływać na repolaryzację serca za pośrednictwem blokady kanałów potasowych hERG i (lub) innych kanałów jonowych serca, w tym Nav1.5 i KCNQ1/minK. U szczurów i myszy obserwowano toksyczne działanie na jądra bez marginesu narażenia w odniesieniu do MRHD. U samców szczurów leczonych doustnym pretomanidem obserwowano zmniejszoną płodność lub całkowitą niepłodność. Nie wykazano żadnego bezpośredniego wpływu pretomanidu na organy rozrodcze małp otrzymujących pretomanid doustnie przez 3-miesiące i 9-miesięcy. U małp obserwowano zmniejszoną ruchliwość plemników, zmniejszoną całkowitą liczbę plemników i zwiększony odsetek nieprawidłowych plemników. Z przedklinicznych danych wynika, że gryzonie są podatne na uszkodzenie jąder spowodowane pretomanidem. Biomarkerami tego uszkodzenia są nieprawidłowe wyniki stężenia męskich hormonów rozrodczych w surowicy.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach przedklinicznych na ssakach naczelnych nie obserwowano zmian w jądrach lub męskich hormonach rozrodczych związanych z pretomanidem. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz rozwój około- i pourodzeniowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów badano przenikanie pretomanidu z mlekiem matki do młodych. Po 14 dniach podawania dawki 20 mg/kg na dobę, średnie stężenie w osoczu matki 6 godzin po podaniu dawki wynosiło 2,84 μg/ml. Wartość ta jest zbliżona do średniego C max w stanie stacjonarnym dla 200 mg pretomanidu u ludzi. Równocześnie średnie stężenie w mleku wynosiło 4,07 μg/ml, a średnie stężenie w osoczu u młodych szczurów było równe 0,119 μg/ml. Stężenie pretomanidu w mleku szczurów niekoniecznie przewiduje stężenie pretomanidu w mleku ludzkim. W badaniach genotoksyczności pretomanidu nie wykryto żadnego działania mutagennego ani klastrogennego. Krążący metabolit pretomanidu tj.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    M50 był mutagenny w badaniu mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych. Nie wykazano żadnego potencjału rakotwórczego w 6-miesięczny badaniu na transgenicznych myszach, u których metabolit ten jest wytwarzany. W 2-letnim badaniu u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek Leydiga po zastosowaniu dawki 10 mg/kg/dobę. Obserwacja ta ma prawdopodobnie ograniczone znaczenie dla ludzi.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobi glikolan sodowy Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna Sodu laurylosiarczan Powidon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z wkładką z masy celulozowej i watą higroskopijną lub wypełniaczem. Wielkość opakowania: 26 tabletek. Blistry z folii PVC/PVdC-Aluminium. Wielkości opakowań: 14, 14 × 1 (dawka pojedyncza), 182, 182 × 1 (dawka pojedyncza) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
  • CHPL leku Dovprela, tabletki, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Deltyba 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg delamanidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Okrągła, żółta tabletka powlekana o średnicy 11,7 mm, z wytłoczonym napisem „DLM” i „50” po jednej stronie.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Deltyba jest wskazany do stosowania w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy płuc (ang. multi-drug resistant tuberculosis ; MDR-TB) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy ze względu na brak tolerancji lub oporność nie da się zastosować innego schematu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie delamanidem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków. Delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24- tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO. Zaleca się podawanie delamanidu w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (ang. directly observed therapy ; DOT). Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, przez 24 tygodnie. Dzieci i młodzież Młodzież i dzieci o masie ciała - od ≥ 30 kg do < 50 kg: zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie - > 50 kg: zalecana dawka wynosi 100 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie W przypadku masy ciała poniżej 30 kg patrz ChPL Deltyba 25 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Okres trwania leczenia Łączny czas trwania leczenia delamanidem wynosi 24 tygodnie. Dane dotyczące dłuższego czasu trwania leczenia są bardzo ograniczone. Jeśli leczenie delamanidem zostanie uznane za konieczne po upływie 24 tygodni w celu uzyskania wyleczenia, można rozważyć dłuższy czas leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ponad 65 lat) Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Deltyba u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Delamanid należy przyjmować razem z posiłkiem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Stężenie albumin w surowicy < 2,8 g/dL (stosowanie u pacjentów ze stężeniem albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dL, patrz punkt 4.4). - Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. karbamazepina).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu: - gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego, kości), - zakażeń mykobakteriami innymi niż mykobakterie należące do grupy M. tuberculosis complex , - utajonego zakażenia M. tuberculosis . Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonego leczenia zakażeń szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki. Oporność na delamanid Aby zapobiec wystąpieniu oporności na delamanid, delamanid musi być stosowany w skojarzonym leczeniu MDR-TB, zgodnym z wytycznymi WHO. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie to zwiększa się powoli w czasie od 6 do 10 pierwszych tygodni leczenia, a następnie nie zmienia się. Wydłużenie odstępu QT jest bardzo mocno skorelowane z głównym metabolitem delamanidu DM-6705.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Albuminy osoczowe oraz CYP3A4 regulują, odpowiednio, wytwarzanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Zalecenia szczególne”). Zalecenia ogólne Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez cały cykl leczenia delamanidem. W razie zaobserwowania QTcF > 500 ms przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub podczas leczenia delamanidem, nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie delamanidem. Jeżeli podczas leczenia delamanidem odstęp QTc przekroczy wartości 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, u takich pacjentów należy częściej monitorować EKG. Zaleca się także oznaczenie stężenia elektrolitów (np. potasu) w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i skorygowanie ewentualnych nieprawidłowości. Zalecenia szczególne Czynniki ryzyka chorób serca Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że możliwe korzyści z leczenia delamanidem przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U takich pacjentów należy przez cały okres leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. - Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QTc lub QTc > 500 ms. - Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub znacząca klinicznie bradykardia. - Każda choroba predysponująca do zaburzeń rytmu serca, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa) lub zastoinowa niewydolność serca z towarzyszącym zmniejszeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej. - Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. - Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Obejmują one między innymi poniższe: - leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol); - neuroleptyki (np.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne; - niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym: - antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), - moksyfloksacyna, sparfloksacyna (stosowanie z innymi fluorochinolonami, patrz punkt 4.4), - bedakilina, - triazolowe leki przeciwgrzybicze, - pentamidyna, - sakwinawir; - określone leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna); - określone leki przeciwmalaryczne, które mogą wydłużać odstęp QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artezunat/amodiachina, dihydroartemizyna/piperachina); - cyzapryd, droperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy barwinka, trójtlenek arsenu. Hipoalbuminemia W badaniu klinicznym występowanie hipoalbuminemii zwiększało ryzyko wydłużenia odstępu QTc u pacjentów leczonych delamanidem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem albumin < 2,8 g/dL (patrz punkt 4.3). U pacjentów rozpoczynających leczenie delamanidem przy stężeniu albumin w surowicy < 3,4 g/dL, lub u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie stężenia albumin w surowicy do wartości z tego zakresu, należy przez cały czas leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jednoczesne stosowanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) było związane z większą o 30% ekspozycją na metabolit DM-6705 wydłużający odstęp QTc. W związku z tym, jeżeli jednoczesne stosowanie delamanidu z jakimkolwiek silnym inhibitorem CYP3A4 zostanie uznane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG. Jednoczesne stosowanie delamanidu z chinolonami Wszystkie przypadki wydłużenia QTcF ponad 60 ms były związane z jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym, jeżeli w celu uzyskania odpowiedniego schematu leczenia MDR-TB jednoczesne ich stosowanie jest uważane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu Deltyba u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Paradoksalna reakcja na lek Po wprowadzeniu produktu leczniczego Deltyba do obrotu zgłaszano przypadki paradoksalnej reakcji na lek (kliniczne lub radiologiczne pogorszenie istniejących zmian chorobowych lub rozwinięcie się nowych zmian chorobowych u pacjenta, u którego wcześniej wykazano poprawę dzięki odpowiedniemu leczeniu przeciwmykobakteryjnemu).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Paradoksalne reakcje na lek są często przemijające i nie powinny być błędnie interpretowane jako brak reakcji na leczenie. W przypadku podejrzenia odpowiedzi paradoksalnej zaleca się kontynuowanie planowanego leczenia skojarzonego i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe w celu stłumienia nadmiernej reakcji immunologicznej (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Tabletki powlekane Deltyba zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na delamanid Leki indukujące cytochrom P450 3A4 Badania kliniczne interakcji z innymi lekami obejmujące zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania leku silnie indukującego cytochrom P450 (CYP) 3A4 (300 mg ryfampicyny na dobę) i delamanidu (200 mg na dobę). Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid podczas stosowania leku słabo indukującego - efawirenzu, w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni, w skojarzeniu z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniach klinicznych interakcji delamanidu z innymi lekami, obejmujących zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę), lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, i z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Ekspozycja na delamanid nie zmieniła się (różnica < 25%) podczas podawania delamanidu z takimi produktami leczniczymi przeciwko HIV, jak dysoproksylu tenofowir i efawirenz, lecz była nieznacznie zwiększona podczas podawania delamanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwko HIV zawierającymi lopinawir/rytonawir. Wpływ delamanidu na inne produkty lecznicze Badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Badania in-vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDRl(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od około 5 do 20 krotnie większych od C max w stanie stacjonarnym. Jednakże, ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności C max , możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze przeciwgruźlicze W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami, obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (200 mg na dobę) sam oraz z ryfampicyną/izoniazydem/pirazynamidem (300 mg/720 mg/1 800 mg na dobę) lub etambutolem (1 100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie miało to wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze (ryfampicynę [R]/ izoniazyd [H]/ pirazynamid [Z]). Jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem, znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę) lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Delamanid podawany w skojarzeniu z lekami przeciwko HIV (dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem) nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze. Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QTc Należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4). Nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delamanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Deltyba nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Deltyba. Płodność Produkt Deltyba nie miał żadnego wpływu na płodność samic i samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że produkt leczniczy Deltyba będzie miał umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności (np. bardzo często występuje ból głowy i często drżenie mięśni).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane najczęściej (tj. częstość występowania > 10%) u pacjentów leczonych delamanidem w skojarzeniu z optymalnym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) to nudności (32,9%), wymioty (29,9%), bóle głowy (28,4%), zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%), zawroty głowy (22,4%), zapalenie żołądka (15,9%) i zmniejszenie łaknienia (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wykaz działań niepożądanych i częstości ich występowania oparto na wynikach 2 badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanego terminu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane w obrębie każdej grupy układów i narządów wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela: Działania niepożądane delamanidu
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówCzęstość występowania:bardzo częstoCzęstość występowania:częstoCzęstość występowania:niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzenia endokrynologiczn e-Niedoczynnośćtarczycya--
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszeniełaknienia---
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania: bardzo częstoCzęstość występowania: częstoCzęstość występowania: niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzenia psychiczneZaburzeniai zakłócenia snubZaburzenie psychotycznec Lękd DepresjaeOmamyf--
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy Ból głowygNiedoczulicaDrżenie mięśniLetarg-
    Zaburzenia serca-Blok przedsionkowo- komorowy I stopniaSkurcze dodatkowe komoroweKołatanie serca--
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia-Podrażnienie gardła--
    Zaburzeniażołądka i jelitNudności Wymioty ZapalenieżołądkahNiestrawność--
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej-Osłabienie mięśni Skurcze mięśni--
    Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania-Ból w klatcepiersiowej-Paradoksalna reakcja na lek
    Badaniadiagnostyczne-Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwii Wydłużenie odstępu QT wEKG--
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Terminy dotyczące zdarzeń oznaczających to samo pojęcie lub stan medyczny zostały zebrane łącznie i zgłoszone jako pojedyncze działanie niepożądane w tabeli „Działania niepożądane delamanidu”. Preferowane terminy faktycznie zgłaszane w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i przyczyniające się do wystąpienia odpowiednich działań niepożądanych leku są podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej: a. Niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy) b. Zaburzenia i zakłócenia snu (bezsenność początkowa, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary) c. Zaburzenie psychotyczne (ostra psychoza, zaburzenie psychotyczne, psychoza reaktywna, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami) d. Lęk (lęk, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe uogólnione) e. Depresja (zaburzenie przystosowawcze z obniżonym nastrojem, obniżony nastrój, depresja, duża depresja, mieszane zaburzenia lękowe i depresyjne, uporczywe zaburzenie depresyjne, zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego) f.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Omamy (omamy; omamy słuchowe; omamy wzrokowe; omamy dotykowe; omamy mieszane; omamy hipnopompiczne; omamy hipnagogiczne) g. Ból głowy (dyskomfort głowy, ból głowy, migrena, ból zatokowy, napięciowy ból głowy, naczyniowy ból głowy) h. Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, nadżerkowe zapalenie żołądka) i. Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi) Opis wybranych działań niepożądanych Wydłużenie odstępu QT w EKG U pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg podczas badań II i III fazy, średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło odpowiednio 4,7 - 7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3 ms - 12,1 ms po dwóch miesiącach. Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% (1/161) - 2,1% (7/341) u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg, w porównaniu do 0% (0/160) - 1,2% (2/170) u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Natomiast częstość występowania zmiany odstępu QTcF od pomiaru początkowego wynoszącej > 60 ms wynosiła 3,1% (5/161) - 10,3% (35/341) u pacjentów otrzymujących łączną dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg w porównaniu do 0% (0/160) - 7,1% (12/170) u pacjentów otrzymujących placebo. Kołatanie serca U pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w fazie II i III badań częstość występowania wynosiła 7,9% (kategoria częstości: często) w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR. Dzieci i młodzież Na podstawie badania (patrz punkt 5.1) u 37 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat, częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne, jak u dorosłych. Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania delamanidu. Dodatkowe dane kliniczne wykazały jednak, że u pacjentów otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 400 mg delamanidu na dobę, ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 100 mg dwa razy na dobę. Z drugiej strony niektóre reakcje obserwowano częściej, a tempo wydłużania odstępu QT wzrastało w sposób zależny od dawki. Leczenie przedawkowania powinno obejmować natychmiastowe wdrożenie działań powodujących usunięcie delamanidu z przewodu pokarmowego i odpowiednie postępowanie podtrzymujące w razie potrzeby. Należy często monitorować EKG.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwmykobakteryjne, leki stosowane w leczeniu gruźlicy; kod ATC: J04AK06. Mechanizm działania Farmakologiczny mechanizm działania delamanidu polega na hamowaniu syntezy elementów ściany komórkowej bakterii, kwasu metoksymikolowego i ketomikolowego. Zidentyfikowane metabolity delamanidu nie wykazują działania przeciwmykobakteryjnego. Aktywność wobec konkretnych patogenów Delamanid w warunkach in vitro nie wykazuje żadnej aktywności wobec gatunków bakterii innych niż mykobakterie. Oporność Sugeruje się, że mutacja jednego z 5 genów kodujących koenzym F420 odpowiada za powstawanie mechanizmu oporności mykobakterii na delamanid. Częstość występowania spontanicznej oporności mykobakterii na delamanid w warunkach in vitro jest podobna do spontanicznej oporności obserwowanej dla izoniazydu i większa niż dla ryfampicyny. Udokumentowano rozwijanie się oporności na delamanid podczas leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Delamanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym z obecnie stosowanych przeciwgruźliczych produktów leczniczych z wyjątkiem pretomanidu. Badania in vitro wykazały oporność krzyżową z pretomanidem. Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że aktywacja delamanidu i pretomanidu odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku. Kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości W przypadku stosowania podłoża agarowego 7H11 do badania lekowrażliwości zalecana wartość graniczna (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) i kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości delamanidu są następujące: ECOFF: 0,016 mg/L Kliniczna wartość graniczna: S ≤ 0,016 mg/L; R > 0,016 mg/L S = wrażliwy; R = oporny Dane z badań klinicznych Delamanid oceniano podczas dwóch badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących leczenie MDR-TB. Analizy konwersji posiewu plwociny (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sputum culture conversion , SCC) przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, u której występował dodatni wynik posiewu na początku badania, a izolat wykazywał oporność na izoniazyd i ryfampicynę, tj. populacji z MDR-TB. Podczas pierwszego badania (badanie 204), 64/141 (45,4%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z OBR i 37/125 (29,6%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (PLC) w skojarzeniu z OBR, osiągnęło wartość dwumiesięcznego wskaźnika konwersji (SCC), tj. od wzrostu Mycobacterium tuberculosis w posiewie plwociny do braku wzrostu przez pierwsze dwa miesiące i taki wynik utrzymywał się przez jeden dodatkowy miesiąc (p = 0,0083). Czas do osiągnięcia SCC w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dawkę 100 mg dwa razy na dobę również okazał się krótszy niż w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,0056).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas drugiego badania (badanie 213), delamanid podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę jako leczenie dodatkowe oprócz OBR przez dwa miesiące, a następnie w dawce 200 mg raz na dobę przez cztery miesiące. Mediana czasu do osiągnięcia SCC wynosiła 51 dni w grupie pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 57 dni w grupie pacjentów otrzymujących PLC w skojarzeniu z OBR (p = 0,0562 przy użyciu zmodyfikowanej modyfikacji Gehana Peto-Peto ze stratyfikacją testu sumy rang Wilcoxona). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SCC (konwersja posiewu plwociny) po 6-miesięcznym okresie leczenia wynosiła 87,6% (198/226) w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 86,1% (87/101) w grupie placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,7131). W analizie głównej wszystkie brakujące wyniki posiewów do czasu uzyskania SCC uznano za dodatnie. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości - analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    last-observation-carried-forward, LOCF) oraz analizę metodą „bookending” (wymagającą, aby w poprzednim i kolejnym posiewie obserwowano ujemny wynik, aby można było przypisać wynik ujemny, w przeciwnym razie przypisywano wynik dodatni). Obie analizy wykazały 13-dniowe skrócenie czasu do uzyskania SCC w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR (p = 0,0281 w przypadku LOCF i p = 0,0052 w przypadku „bookending”). Oporność na delamanid (określoną jako MIC ≥ 0,2 µg/mL) obserwowano w początkowym pomiarze u 2 spośród 316 pacjentów w badaniu 204 oraz u 2 spośród 511 pacjentów w badaniu 213 [4 spośród 827 pacjentów (0,48%)]. Oporność na delamanid pojawiła się u 4 spośród 341 pacjentów (1,2%) zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid przez 6 miesięcy w badaniu 213. Ci czterej pacjenci otrzymywali dwa inne produkty lecznicze oprócz delamanidu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność delamanidu w połączeniu ze schematem podstawowym (BR) oceniano w badaniu 242-12 -232 (10-dniowa farmakokinetyka), a następnie w badaniu -233 (farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania), obydwa badania były badaniami otwartymi z jedną grupą pacjentów, w których uczestniczyło 37 pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 4,55 roku (zakres od 0,78 do 17,60 roku), 25 (67,6%) było rasy azjatyckiej, a 19 (51,4%) było płci żeńskiej. Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży zostali włączeni do czterech grup: Grupa I: od 12 do 17 lat (7 pacjentów), grupa II: od 6 do 11 lat (6 pacjentów), grupa III: od 3 do 5 lat (12 pacjentów) i grupa IV: od 0 do 2 lat (12 pacjentów). Całkowita średnia początkowa masa ciała u uczestników badania wynosiła 19,5 kg, a w grupach I, II, III i IV średnia masa ciała wynosiła odpowiednio 38,4, 25,1, 14,8 i 10,3 kg.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów potwierdzono zakażenie lub istniało prawdopodobieństwo zakażenia MDR-TB i mieli oni ukończyć 26-tygodniowe leczenia delamanidem + OBR, a następnie OBR w monoterapii zgodnie z zaleceniem WHO. Pacjenci w grupach I i II otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawka delamanidu w grupie I wynosiła 100 mg dwa razy na dobę, a w grupie II wynosiła 50 mg dwa razy na dobę. Podawane dawki były większe niż obecnie zalecana dawka u dzieci i młodzieży wyznaczana na podstawie masy ciała. Pacjenci w grupach III i IV otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Ta postać produktu leczniczego dla dzieci nie jest biorównoważna z tabletkami powlekanymi. Pacjenci z grupy III otrzymywali dawkę 25 mg dwa razy na dobę, a pacjenci z grupy IV otrzymywali dawkę od 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę zależnie od masy ciała. Dawki podawane w grupie IV były mniejsze niż obecnie zalecane dawki dla dzieci i młodzieży wyznaczane na podstawie masy ciała.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji na podstawie danych z 2 badań klinicznych z udziałem dzieci w celu określenia dawek u dzieci, które zapewniłyby ekspozycję na delamanid podobną do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z MDR-TB. Dane dotyczące dzieci o masie ciała poniżej 10 kg były zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie dawki dla tej populacji pacjentów. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność doustnie podanego delamanidu poprawia się po podaniu ze standardowym posiłkiem około 2,7-krotnie, w porównaniu do jego biodostępności po podaniu na czczo. Maksymalne stężenia produktu leczniczego w osoczu są osiągane w ciągu około 4 godzin po podaniu, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dystrybucja Delamanid wiąże się w znacznym stopniu ze wszystkimi białkami osocza, osiągając wiązanie z białkiem całkowitym ≥ 99,5%. Delamanid ma dużą pozorną objętość dystrybucji (V z /F 2 100 L). Metabolizm Delamanid jest metabolizowany głównie w osoczu przez albuminy oraz - w mniejszym stopniu - przez CYP3A4. Nie określono jeszcze dokładnie pełnego profilu metabolizmu delamanidu. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi w razie wykrycia aktualnie nieznanych, istotnych metabolitów.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zidentyfikowane metabolity nie wykazują żadnej aktywności przeciwmykobakteryjnej, ale niektóre z nich - głównie DM-6705 - przyczyniają się do wydłużenia odstępu QTc. Stężenie zidentyfikowanych metabolitów zwiększa się progresywnie, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego po upłynięciu od 6 do 10 tygodni. Eliminacja Delamanid jest usuwany z osocza przy t 1/2 wynoszącym od 30 do 38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na delamanid w osoczu zwiększa się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Specjalne populacje Dzieci i młodzież Podczas leczenia zalecanymi dawkami delamanidu u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2), uzyskano podobne narażenie w osoczu jak u dorosłych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Mniej niż 5% podanej doustnej dawki delamanidu jest odzyskiwane z moczem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydaje się, że łagodne zaburzenia czynności nerek (50 mL/min < klirens kreatyniny (CrCLN) < 80 mL/min) nie wpływają na ekspozycję na delamanid. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu drogą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Do badań klinicznych nie włączono żadnego pacjenta w wieku ≥ 65 lat.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Delamanid i (lub) jego metabolity mogą wpływać na repolaryzację serca przez blokadę kanałów potasowych hERG. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, zaobserwowano piankowate makrofagi w tkance chłonnej w różnych narządach. Wykazano, że obserwacja ta była częściowo odwracalna; jej znaczenie kliniczne jest nieznane. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u królików wykazano hamujące działanie delamanidu i (lub) jego metabolitów na zależne od witaminy K krzepnięcie krwi. W badaniach reprodukcji u królików, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody, w dawkach toksycznych dla matki. Dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt, wskazują na przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U karmiących samic szczura wartość C max delamanidu w mleku była 4-krotnie większa od wartości C max delamanidu we krwi. W badaniach toksyczności u młodych szczurów wszystkie działania związane z leczeniem delamanidem były zgodne z wynikami obserwowanymi u dorosłych zwierząt.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ftalan hypromelozy Powidon all- rac -α-Tokoferol Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Karmeloza wapniowa Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium: 48 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Deltyba 25 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 25 mg delamanidu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej Okrągła, biała lub biaława tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej o średnicy 11 mm, z wytłoczonym napisem „DLM” i „25” po jednej stronie.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Deltyba jest wskazany do stosowania w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy płuc (ang. multi-drug resistant tuberculosis ; MDR-TB) u dorosłych pacjentów, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała co najmniej 10 kg, gdy ze względu na brak tolerancji lub oporność nie da się zastosować innego schematu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie delamanidem powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń, spowodowanych przez szczepy Mycobacterium tuberculosis oporne na wiele leków. Delamanid musi być zawsze podawany w ramach leczenia skojarzonego wielolekoopornej gruźlicy (MDR-TB) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie skojarzone należy kontynuować po zakończeniu 24- tygodniowego okresu leczenia delamanidem, zgodnie z wytycznymi WHO. Zaleca się podawanie delamanidu w ramach bezpośrednio nadzorowanej terapii (ang. directly observed therapy ; DOT). Dawkowanie Dorośli W przypadku dorosłych zaleca się stosowanie tabletek powlekanych. Patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane. Dzieci, niemowlęta i młodzież Młodzież i dzieci o masie ciała - od ≥ 10 kg do < 20 kg: zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie - od ≥ 20 kg do < 30 kg: zalecana dawka wynosi 50 mg rano i 25 mg wieczorem przez 24 tygodnie W przypadku masy ciała wynoszącej 30 kg lub więcej patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ponad 65 lat) Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku dorosłych patrz ChPL Deltyba 50 mg tabletki powlekane. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Deltyba u dzieci o masie ciała poniżej 10 kg.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dawkowanie
    Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Delamanid należy przyjmować razem z posiłkiem. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej muszą być rozpuszczone w wodzie przy użyciu od 10 do 15 mL wody na tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej 25 mg, a przygotowana w ten sposób biaława zawiesina musi zostać niezwłocznie wypita. Następnie należy dodać do szklanki lub kubka od 10 do 15 mL wody na jedną tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej, aby zapewnić, że potencjalna pozostała zawiesina została rozpuszczona i powstała zawiesina również musi zostać wypita.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Stężenie albumin w surowicy < 2,8 g/dL (stosowanie u pacjentów ze stężeniem albumin w surowicy ≥ 2,8 g/dL, patrz punkt 4.4). - Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnym działaniu indukującym CYP3A4 (np. karbamazepina).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu dłużej niż przez kolejne 24 tygodnie, (patrz punkt 4.2). Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w leczeniu: - gruźlicy pozapłucnej (np. ośrodkowego układu nerwowego, kości), - zakażeń mykobakteriami innymi niż mykobakterie należące do grupy M. tuberculosis complex , - utajonego zakażenia M. tuberculosis . Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania delamanidu w ramach skojarzonego leczenia zakażeń szczepami M. tuberculosis wrażliwymi na leki. Oporność na delamanid Aby zapobiec wystąpieniu oporności na delamanid, delamanid musi być stosowany w skojarzonym leczeniu MDR-TB, zgodnym z wytycznymi WHO. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych delamanidem obserwowano wydłużenie odstępu QT. Wydłużenie to zwiększa się powoli w czasie od 6 do 10 pierwszych tygodni leczenia, a następnie nie zmienia się.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydłużenie odstępu QT jest bardzo mocno skorelowane z głównym metabolitem delamanidu DM-6705. Albuminy osoczowe oraz CYP3A4 regulują, odpowiednio, wytwarzanie i metabolizm DM-6705 (patrz poniżej „Zalecenia szczególne”). Zalecenia ogólne Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co miesiąc przez cały cykl leczenia delamanidem. W razie zaobserwowania QTcF > 500 ms przed podaniem pierwszej dawki delamanidu lub podczas leczenia delamanidem, nie należy rozpoczynać leczenia lub należy przerwać leczenie delamanidem. Jeżeli podczas leczenia delamanidem odstęp QTc przekroczy wartości 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet, u takich pacjentów należy częściej monitorować EKG. Zaleca się także oznaczenie stężenia elektrolitów (np. potasu) w surowicy przed rozpoczęciem leczenia i skorygowanie ewentualnych nieprawidłowości.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zalecenia szczególne Czynniki ryzyka chorób serca Nie należy rozpoczynać leczenia delamanidem u pacjentów z poniższymi czynnikami ryzyka, chyba że możliwe korzyści z leczenia delamanidem przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. U takich pacjentów należy przez cały okres leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. - Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QTc lub QTc > 500 ms. - Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub znacząca klinicznie bradykardia. - Każda choroba predysponująca do zaburzeń rytmu serca, jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory (w tym kardiomiopatia przerostowa) lub zastoinowa niewydolność serca z towarzyszącym zmniejszeniem lewokomorowej frakcji wyrzutowej. - Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. - Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obejmują one między innymi poniższe: - leki przeciwarytmiczne (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol); - neuroleptyki (np. pochodne fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), leki przeciwdepresyjne; - niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym: - antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), - moksyfloksacyna, sparfloksacyna (stosowanie z innymi fluorochinolonami, patrz punkt 4.4), - bedakilina, - triazolowe leki przeciwgrzybicze, - pentamidyna, - sakwinawir; - określone leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna); - określone leki przeciwmalaryczne, które mogą wydłużać odstęp QT (np. halofantryna, chinina, chlorochina, artezunat/amodiachina, dihydroartemizyna/piperachina); - cyzapryd, droperydol, domperydon, beprydyl, difemanyl, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy barwinka, trójtlenek arsenu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Hipoalbuminemia W badaniu klinicznym występowanie hipoalbuminemii zwiększało ryzyko wydłużenia odstępu QTc u pacjentów leczonych delamanidem. Delamanid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem albumin < 2,8 g/dL (patrz punkt 4.3). U pacjentów rozpoczynających leczenie delamanidem przy stężeniu albumin w surowicy < 3,4 g/dL, lub u których podczas leczenia nastąpiło zmniejszenie stężenia albumin w surowicy do wartości z tego zakresu, należy przez cały czas leczenia delamanidem bardzo często monitorować EKG. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jednoczesne stosowanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A4 (lopinawir/rytonawir) było związane z większą o 30% ekspozycją na metabolit DM-6705 wydłużający odstęp QTc. W związku z tym, jeżeli jednoczesne stosowanie delamanidu z jakimkolwiek silnym inhibitorem CYP3A4 zostanie uznane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie delamanidu z chinolonami Wszystkie przypadki wydłużenia QTcF ponad 60 ms były związane z jednoczesnym stosowaniem fluorochinolonów. W związku z tym, jeżeli w celu uzyskania odpowiedniego schematu leczenia MDR-TB jednoczesne ich stosowanie jest uważane za niezbędne, zaleca się przez cały czas leczenia delamanidem bardzo częste monitorowanie EKG. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu Deltyba u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma danych dotyczących stosowania delamanidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się jego stosowania u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Paradoksalna reakcja na lek Po wprowadzeniu produktu leczniczego Deltyba do obrotu zgłaszano przypadki paradoksalnej reakcji na lek (kliniczne lub radiologiczne pogorszenie istniejących zmian chorobowych lub rozwinięcie się nowych zmian chorobowych u pacjenta, u którego wcześniej wykazano poprawę dzięki odpowiedniemu leczeniu przeciwmykobakteryjnemu).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Paradoksalne reakcje na lek są często przemijające i nie powinny być błędnie interpretowane jako brak reakcji na leczenie. W przypadku podejrzenia odpowiedzi paradoksalnej zaleca się kontynuowanie planowanego leczenia skojarzonego i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie objawowe w celu stłumienia nadmiernej reakcji immunologicznej (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na delamanid Leki indukujące cytochrom P450 3A4 Badania kliniczne interakcji z innymi lekami obejmujące zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na delamanid maksymalnie o 45% po 15 dniach jednoczesnego podawania leku silnie indukującego cytochrom P450 (CYP) 3A4 (300 mg ryfampicyny na dobę) i delamanidu (200 mg na dobę). Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego zmniejszenia ekspozycji na delamanid podczas stosowania leku słabo indukującego - efawirenzu, w dawce 600 mg na dobę przez 10 dni, w skojarzeniu z delamanidem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniach klinicznych interakcji delamanidu z innymi lekami obejmujących zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę), lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, i z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    Ekspozycja na delamanid nie zmieniła się (różnica < 25%) podczas podawania delamanidu z takimi produktami leczniczymi przeciwko HIV, jak dysoproksylu tenofowir i efawirenz, lecz była nieznacznie zwiększona podczas podawania delamanidu w skojarzeniu z produktami leczniczymi przeciwko HIV zawierającymi lopinawir/rytonawir. Wpływ delamanidu na inne produkty lecznicze Badania in-vitro wykazały, że delamanid nie hamuje izoenzymów CYP450. Badania in-vitro wykazały, że delamanid i jego metabolity nie mają żadnego wpływu na transportery MDRl(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP w stężeniach od około 5 do 20 krotnie większych od C max w stanie stacjonarnym. Jednakże, ponieważ ich stężenia w jelitach teoretycznie mogą być znacznie większe niż te wielokrotności C max , możliwe jest, że delamanid będzie wywierać wpływ na te transportery.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze przeciwgruźlicze W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami, obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (200 mg na dobę) sam oraz z ryfampicyną/izoniazydem/pirazynamidem (300 mg/720 mg/1 800 mg na dobę) lub etambutolem (1 100 mg na dobę) przez 15 dni. Nie miało to wpływu na ekspozycję na jednocześnie podawane leki przeciwgruźlicze (ryfampicynę [R]/ izoniazyd [H]/ pirazynamid [Z]). Jednoczesne podawanie etambutolu z delamanidem, znacząco zwiększyło (o około 25%) stężenie etambutolu w osoczu w stanie stacjonarnym; kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Produkty lecznicze przeciwko HIV W badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami obejmującym zdrowych ochotników podawano delamanid (100 mg dwa razy na dobę) sam oraz z dysoproksylu tenofowirem (245 mg na dobę) lub lopinawirem/rytonawirem (400/100 mg na dobę) przez 14 dni, oraz z efawirenzem (600 mg na dobę) przez 10 dni.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Interakcje
    Delamanid podawany w skojarzeniu z lekami przeciwko HIV (dysoproksylu tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem i efawirenzem) nie miał wpływu na ekspozycję na te produkty lecznicze. Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu wydłużającym odstęp QTc Należy zachować ostrożność podczas stosowania delamanidu u pacjentów już otrzymujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4). Nie badano jednoczesnego podawania moksyfloksacyny i delamanidu u pacjentów z MDR-TB. Nie zaleca się stosowania moksyfloksacyny u pacjentów leczonych delamanidem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delamanidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Deltyba nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy delamanid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia produktem Deltyba. Płodność Produkt Deltyba nie miał żadnego wpływu na płodność samic i samców zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu delamanidu na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że produkt leczniczy Deltyba będzie miał umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności (np. bardzo często występuje ból głowy i często drżenie mięśni).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane obserwowane najczęściej (tj. częstość występowania > 10%) u pacjentów leczonych delamanidem w skojarzeniu z optymalnym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen , OBR) to nudności (32,9%), wymioty (29,9%), bóle głowy (28,4%), zaburzenia i zakłócenia snu (28,2%), zawroty głowy (22,4%), zapalenie żołądka (15,9%) i zmniejszenie łaknienia (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wykaz działań niepożądanych i częstości ich występowania oparto na wynikach 2 badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zgłoszeniach spontanicznych. Działania niepożądane wymienione są według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz preferowanego terminu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane w obrębie każdej grupy układów i narządów wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela: Działania niepożądane delamanidu
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania: bardzo częstoCzęstość występowania: częstoCzęstość występowania: niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzeniaendokrynologiczne-Niedoczynnośćtarczycya--
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszeniełaknienia---
    Zaburzenia psychiczneZaburzeniai zakłócenia snubZaburzenie psychotycznec Lękd DepresjaeOmamyf--
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania: bardzo częstoCzęstość występowania: częstoCzęstość występowania: niezbyt częstoCzęstośćnieznana
    Zaburzeniaukładu nerwowegoZawroty głowy Ból głowygNiedoczulicaDrżenie mięśniLetarg-
    Zaburzenia serca-Blok przedsionkowo- komorowy I stopniaSkurcze dodatkowe komoroweKołatanie serca--
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia-Podrażnienie gardła--
    Zaburzeniażołądka i jelitNudności Wymioty ZapalenieżołądkahNiestrawność--
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej-Osłabienie mięśniSkurcze mięśni--
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania-Ból w klatcepiersiowej-Paradoksalna reakcja na lek
    Badaniadiagnostyczne-Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwii Wydłużenieodstępu QT w EKG--
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Terminy dotyczące zdarzeń oznaczających to samo pojęcie lub stan medyczny zostały zebrane łącznie i zgłoszone jako pojedyncze działanie niepożądane w tabeli „Działania niepożądane delamanidu”. Preferowane terminy faktycznie zgłaszane w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i przyczyniające się do wystąpienia odpowiednich działań niepożądanych leku są podane w nawiasach, jak wymieniono poniżej: a. Niedoczynność tarczycy (niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy) b. Zaburzenia i zakłócenia snu (bezsenność początkowa, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary) c. Zaburzenie psychotyczne (ostra psychoza, zaburzenie psychotyczne, psychoza reaktywna, zaburzenie psychotyczne wywołane substancjami) d. Lęk (lęk, zaburzenie lękowe, zaburzenie lękowe uogólnione) e. Depresja (zaburzenie przystosowawcze z obniżonym nastrojem, obniżony nastrój, depresja, duża depresja, mieszane zaburzenia lękowe i depresyjne, uporczywe zaburzenie depresyjne, zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego) f.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Omamy (omamy; omamy słuchowe; omamy wzrokowe; omamy dotykowe; omamy mieszane; omamy hipnopompiczne; omamy hipnagogiczne) g. Ból głowy (dyskomfort głowy, ból głowy, migrena, ból zatokowy, napięciowy ból głowy, naczyniowy ból głowy) h. Zapalenie żołądka (przewlekłe zapalenie żołądka, zapalenie żołądka, nadżerkowe zapalenie żołądka) i. Zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi (zespół Cushinga, nadczynność kory nadnerczy, zwiększenie stężenia kortyzolu we krwi) Opis wybranych działań niepożądanych Wydłużenie odstępu QT w EKG U pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg podczas badań II i III fazy, średnie skorygowane wobec placebo zwiększenie QTcF od pomiaru początkowego wynosiło odpowiednio 4,7 - 7,6 ms po jednym miesiącu i 5,3 ms - 12,1 ms po dwóch miesiącach. Częstość występowania odstępu QTcF > 500 ms wynosiła 0,6% (1/161) - 2,1% (7/341) u pacjentów otrzymujących całkowitą dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg, w porównaniu do 0% (0/160) - 1,2% (2/170) u pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Natomiast częstość występowania zmiany odstępu QTcF od pomiaru początkowego wynoszącej > 60 ms wynosiła 3,1% (5/161) - 10,3% (35/341) u pacjentów otrzymujących łączną dawkę dobową delamanidu wynoszącą 200 mg w porównaniu do 0% (0/160) - 7,1% (12/170) u pacjentów otrzymujących placebo. Kołatanie serca U pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w fazie II i III badań częstość występowania wynosiła 7,9% (kategoria częstości: często) w porównaniu do 6,7% u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z OBR. Dzieci i młodzież Na podstawie badania (patrz punkt 5.1) u 37 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat, częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne, jak u dorosłych. Przypadki omamów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych omamy występowały często u dzieci (5,4%) i dorosłych (1%).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki koszmarów zgłaszano głównie w populacji dzieci i młodzieży po wprowadzeniu leku do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania delamanidu. Dodatkowe dane kliniczne wykazały jednak, że u pacjentów otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę, czyli łącznie 400 mg delamanidu na dobę, ogólny profil bezpieczeństwa jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę 100 mg dwa razy na dobę. Z drugiej strony niektóre reakcje obserwowano częściej, a tempo wydłużania odstępu QT wzrastało w sposób zależny od dawki. Leczenie przedawkowania powinno obejmować natychmiastowe wdrożenie działań powodujących usunięcie delamanidu z przewodu pokarmowego i odpowiednie postępowanie podtrzymujące w razie potrzeby. Należy często monitorować EKG.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwmykobakteryjne, leki stosowane w leczeniu gruźlicy; kod ATC: J04AK06. Mechanizm działania Farmakologiczny mechanizm działania delamanidu polega na hamowaniu syntezy elementów ściany komórkowej bakterii, kwasu metoksymikolowego i ketomikolowego. Zidentyfikowane metabolity delamanidu nie wykazują działania przeciwmykobakteryjnego. Aktywność wobec konkretnych patogenów Delamanid w warunkach in vitro nie wykazuje żadnej aktywności wobec gatunków bakterii innych niż mykobakterie. Oporność Sugeruje się, że mutacja jednego z 5 genów kodujących koenzym F420 odpowiada za powstawanie mechanizmu oporności mykobakterii na delamanid. Częstość występowania spontanicznej oporności mykobakterii na delamanid w warunkach in vitro jest podobna do spontanicznej oporności obserwowanej dla izoniazydu i większa niż dla ryfampicyny. Udokumentowano rozwijanie się oporności na delamanid podczas leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Delamanid nie wykazuje oporności krzyżowej z żadnym z obecnie stosowanych przeciwgruźliczych produktów leczniczych z wyjątkiem pretomanidu. Badania in vitro wykazały oporność krzyżową z pretomanidem. Prawdopodobnie jest to spowodowane tym, że aktywacja delamanidu i pretomanidu odbywa się za pośrednictwem tego samego szlaku. Kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości W przypadku stosowania podłoża agarowego 7H11 do badania lekowrażliwości zalecana wartość graniczna (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) i kryteria interpretacyjne oznaczenia lekowrażliwości delamanidu są następujące: ECOFF: 0,016 mg/L Kliniczna wartość graniczna: S ≤ 0,016 mg/L; R > 0,016 mg/L S = wrażliwy; R = oporny Dane z badań klinicznych Delamanid oceniano podczas dwóch badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujących leczenie MDR-TB. Analizy konwersji posiewu plwociny (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sputum culture conversion , SCC) przeprowadzono w zmodyfikowanej populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem, u której występował dodatni wynik posiewu na początku badania, a izolat wykazywał oporność na izoniazyd i ryfampicynę, tj. populacji z MDR-TB. Podczas pierwszego badania (badanie 204), 64/141 (45,4%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z OBR i 37/125 (29,6%) pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (PLC) w skojarzeniu z OBR, osiągnęło wartość dwumiesięcznego wskaźnika konwersji (SCC), tj. od wzrostu Mycobacterium tuberculosis w posiewie plwociny do braku wzrostu przez pierwsze dwa miesiące i taki wynik utrzymywał się przez jeden dodatkowy miesiąc (p = 0,0083). Czas do osiągnięcia SCC w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej dawkę 100 mg dwa razy na dobę również okazał się krótszy niż w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,0056).
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas drugiego badania (badanie 213), delamanid podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę jako leczenie dodatkowe oprócz OBR przez dwa miesiące, a następnie w dawce 200 mg raz na dobę przez cztery miesiące. Mediana czasu do osiągnięcia SCC wynosiła 51 dni w grupie pacjentów otrzymujących delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 57 dni w grupie pacjentów otrzymujących PLC w skojarzeniu z OBR (p = 0,0562 przy użyciu zmodyfikowanej modyfikacji Gehana Peto-Peto ze stratyfikacją testu sumy rang Wilcoxona). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SCC (konwersja posiewu plwociny) po 6-miesięcznym okresie leczenia wynosiła 87,6% (198/226) w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR w porównaniu do 86,1% (87/101) w grupie placebo w skojarzeniu z OBR (p = 0,7131). W analizie głównej wszystkie brakujące wyniki posiewów do czasu uzyskania SCC uznano za dodatnie. Przeprowadzono dwie analizy wrażliwości - analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    last-observation-carried-forward, LOCF) oraz analizę metodą „bookending” (wymagającą, aby w poprzednim i kolejnym posiewie obserwowano ujemny wynik, aby można było przypisać wynik ujemny, w przeciwnym razie przypisywano wynik dodatni). Obie analizy wykazały 13-dniowe skrócenie czasu do uzyskania SCC w grupie otrzymującej delamanid w skojarzeniu z OBR (p = 0,0281 w przypadku LOCF i p = 0,0052 w przypadku „bookending”). Oporność na delamanid (określoną jako MIC ≥ 0,2 µg/mL) obserwowano w początkowym pomiarze u 2 spośród 316 pacjentów w badaniu 204 oraz u 2 spośród 511 pacjentów w badaniu 213 [4 spośród 827 pacjentów (0,48%)]. Oporność na delamanid pojawiła się u 4 spośród 341 pacjentów (1,2%) zrandomizowanych do grupy otrzymującej delamanid przez 6 miesięcy w badaniu 213. Ci czterej pacjenci otrzymywali dwa inne produkty lecznicze oprócz delamanidu.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność delamanidu w połączeniu ze schematem podstawowym (BR) oceniano w badaniu 242-12 -232 (10-dniowa farmakokinetyka), a następnie w badaniu -233 (farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania), obydwa badania były badaniami otwartymi z jedną grupą pacjentów, w których uczestniczyło 37 pacjentów, u których średnia wieku wynosiła 4,55 roku (zakres od 0,78 do 17,60 roku), 25 (67,6%) było rasy azjatyckiej, a 19 (51,4%) było płci żeńskiej. Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży zostali włączeni do czterech grup: Grupa I: od 12 do 17 lat (7 pacjentów), grupa II: od 6 do 11 lat (6 pacjentów), grupa III: od 3 do 5 lat (12 pacjentów) i grupa IV: od 0 do 2 lat (12 pacjentów). Całkowita średnia początkowa masa ciała u uczestników badania wynosiła 19,5 kg, a w grupach I, II, III i IV średnia masa ciała wynosiła odpowiednio 38,4, 25,1, 14,8 i 10,3 kg.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów potwierdzono zakażenie lub istniało prawdopodobieństwo zakażenia MDR-TB i mieli oni ukończyć 26-tygodniowe leczenia delamanidem + OBR, a następnie OBR w monoterapii zgodnie z zaleceniem WHO. Pacjenci w grupach I i II otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawka delamanidu w grupie I wynosiła 100 mg dwa razy na dobę, a w grupie II wynosiła 50 mg dwa razy na dobę. Podawane dawki były większe niż obecnie zalecana dawka u dzieci i młodzieży wyznaczana na podstawie masy ciała. Pacjenci w grupach III i IV otrzymali tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Ta postać produktu leczniczego dla dzieci nie jest biorównoważna z tabletkami powlekanymi. Pacjenci z grupy III otrzymywali dawkę 25 mg dwa razy na dobę, a pacjenci z grupy IV otrzymywali dawkę od 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę zależnie od masy ciała. Dawki podawane w grupie IV były mniejsze niż obecnie zalecane dawki dla dzieci i młodzieży wyznaczane na podstawie masy ciała.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji na podstawie danych z 2 badań klinicznych z udziałem dzieci w celu określenia dawek u dzieci, które zapewniłyby ekspozycję na delamanid podobną do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z MDR-TB. Dane dotyczące dzieci o masie ciała poniżej 10 kg były zbyt ograniczone, aby umożliwić określenie dawki dla tej populacji pacjentów. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność doustnie podanego delamanidu poprawia się po podaniu ze standardowym posiłkiem około 2,7-krotnie, w porównaniu do jego biodostępności po podaniu na czczo. Maksymalne stężenia produktu leczniczego w osoczu są osiągane w ciągu około 5 godzin po podaniu, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dystrybucja Delamanid wiąże się w znacznym stopniu ze wszystkimi białkami osocza, osiągając wiązanie z białkiem całkowitym ≥ 99,5%. Delamanid ma dużą pozorną objętość dystrybucji (V z /F 2 100 L). Metabolizm Delamanid jest metabolizowany głównie w osoczu przez albuminy oraz - w mniejszym stopniu - przez CYP3A4. Nie określono jeszcze dokładnie pełnego profilu metabolizmu delamanidu. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi w razie wykrycia aktualnie nieznanych, istotnych metabolitów.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zidentyfikowane metabolity nie wykazują żadnej aktywności przeciwmykobakteryjnej, ale niektóre z nich - głównie DM-6705 - przyczyniają się do wydłużenia odstępu QTc. Stężenie zidentyfikowanych metabolitów zwiększa się progresywnie, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego po upłynięciu od 6 do 10 tygodni. Eliminacja Delamanid jest usuwany z osocza przy t 1/2 wynoszącym od 30 do 38 godzin. Delamanid nie jest wydalany z moczem. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na delamanid w osoczu zwiększa się w mniejszym stopniu niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki. Specjalne populacje Dzieci i młodzież Podczas leczenia zalecanymi dawkami delamanidu u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2), uzyskano podobne narażenie w osoczu jak u dorosłych. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Mniej niż 5% podanej doustnej dawki delamanidu jest odzyskiwane z moczem.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydaje się, że łagodne zaburzenia czynności nerek (50 mL/min < klirens kreatyniny (CrCLN) < 80 mL/min) nie wpływają na ekspozycję na delamanid. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy delamanid i jego metabolity można w znaczącym stopniu usunąć z organizmu drogą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania delamanidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Do badań klinicznych nie włączono żadnego pacjenta w wieku ≥ 65 lat.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Delamanid i (lub) jego metabolity mogą wpływać na repolaryzację serca przez blokadę kanałów potasowych hERG. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, zaobserwowano piankowate makrofagi w tkance chłonnej w różnych narządach. Wykazano, że obserwacja ta była częściowo odwracalna; jej znaczenie kliniczne jest nieznane. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u królików wykazano hamujące działanie delamanidu i (lub) jego metabolitów na zależne od witaminy K krzepnięcie krwi. W badaniach reprodukcji u królików, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody, w dawkach toksycznych dla matki. Dane farmakokinetyczne dotyczące zwierząt, wskazują na przenikanie delamanidu i (lub) jego metabolitów do mleka.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U karmiących samic szczura wartość C max delamanidu w mleku była 4-krotnie większa od wartości C max delamanidu we krwi. W badaniach toksyczności u młodych szczurów wszystkie działania związane z leczeniem delamanidem były zgodne z wynikami obserwowanymi u dorosłych zwierząt.
  • CHPL leku Deltyba, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ftalan hypromelozy Powidon (K-25) all- rac -α-Tokoferol Mannitol Krospowidon Sukraloza Krzemionka koloidalna uwodniona Cherry micron OT-22685 Wapnia stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium: 48 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PYRAZINAMID FARMAPOL, 500 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 500 mg pirazynamidu (Pyrazinamidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Biała, okrągła z oznakowaniem „PYRAZINAMID” wytłoczonym po jednej stronie.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1. Wskazania do stosowania Produkt Pyrazinamid Farmapol jest wskazany do stosowania: w pierwszej fazie leczenia gruźlicy, tj. podczas leczenia intensywnego (pierwsze dwa miesiące) w skojarzeniu z ryfampicyną i izoniazydem; zwiększa to skuteczność leczenia, przyspiesza odprątkowanie i zmniejsza liczbę nawrotów; w leczeniu gruźlicy płuc i gruźlicy pozapłucnej, wywołanej przez prątki oporne na główne chemioterapeutyki przeciwgruźlicze (izoniazyd lub ryfampicynę), zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Dawkowanie
    4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosuje się 20 do 30 mg/kg masy ciała w jednej dawce dobowej. U dorosłych najczęściej podaje się 1,5 g raz na dobę. Nie należy podawać dawki większej niż 2 g na dobę. Dawkę należy zmniejszyć w przypadku niewydolności nerek. Sposób podawania Należy przyjmować doustnie, popijając wodą.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Przeciwwskazania
    4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pirazynamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby, dna moczanowa, porfiria. Nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność pirazynamidu jest znaczna już w dawkach leczniczych i zależy przede wszystkim od wielkości zastosowanej dawki. Pirazynamid w dawce powyżej 1,5 g na dobę może doprowadzić do uszkodzenia wątroby i żółtaczki. Dawka 3,0 g na dobę może spowodować wystąpienie ostrego żółtego zaniku wątroby. Pirazynamid hamuje wydalanie nerkowe moczanów, powodując często nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, co zwykle powoduje wystąpienie objawów dny. U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie pirazynamidem, należy na początku leczenia oznaczyć w surowicy stężenie kwasu moczowego i bilirubiny całkowitej oraz aktywność enzymów wątrobowych. Należy ściśle obserwować pacjentów z przebytymi wcześniej chorobami wątroby oraz pacjentów o zwiększonym ryzyku zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem pirazynamidu (np. nadużywających alkohol).
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie należy kontynuować leczenia pirazynamidem dopóki widoczne są oznaki uszkodzeń komórek wątrobowych i objawy ostrego dnawego zapalenia stawów. Należy zachować następujące środki ostrożności: u dzieci zaleca się stosowanie pirazynamidu tylko w lecznictwie zamkniętym; u dorosłych wskazane jest rozpoczęcie leczenia w oddziale lecznictwa zamkniętego, a dalsze prowadzenie leczenia pod kierunkiem lekarza chorób płuc; zaleca się systematyczną (co 10-14 dni) i porównawczą kontrolę czynności wątroby (oznaczenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej, określenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi i urobilinogenu w moczu); nie stosować pirazynamidu u chorych na gruźlicę z przebytymi schorzeniami wątroby; u alkoholików i u osób, u których wyniki prób wątrobowych już przed rozpoczęciem leczenia wskazują na niewydolność wątroby; jeśli wystąpi hiperurykemia i spowoduje ostre zapalenie stawów, pirazynamid należy odstawić; pirazynamid należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek; pirazynamid należy ostrożnie stosować u pacjentów z cukrzycą, gdyż może powodować trudności w jej leczeniu.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Interakcje
    4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U chorych na cukrzycę, którym jednocześnie podawano insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe i pirazynamid, zwiększa się trudność kontrolowania stężenia glukozy we krwi. Pirazynamid może podwyższać stężenie kwasu moczowego w surowicy i zmniejszać skuteczność leczenia dny; dlatego w trakcie leczenia pirazynamidem niezbędna jest korekta dawek allopurynolu, kolchicyny, probenecydu czy sulfinpirazonu. Pirazynamid może zmniejszać stężenie cyklosporyny, co może być przyczyną niedostatecznej immunosupresji; dlatego w trakcie jednoczesnego stosowania obydwu leków należy monitorować stężenia cyklosporyny i ewentualnie korygować dawki. Probenecyd hamuje wydalanie pirazynamidu. Podczas równoczesnego podawania pirazynamidu i lewofloksacyny mogą występować u pacjentów działania niepożądane dotyczące układu mięśniowo-szkieletowego, żołądka i jelit, ośrodkowego układu nerwowego oraz skóry.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie stosować w czasie ciąży i karmienia piersią.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu na sprawność psychofizyczną, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8. Działania niepożądane Podstawowe działanie niepożądane po podawaniu pirazynamidu to hepatotoksyczność. Ryzyko uszkodzenia miąższu wątroby wzrasta z dawką i czasem leczenia. Podawanie pirazynamidu w dawce nie przekraczającej 30 mg/kg masy ciała w skojarzeniu z izoniazydem i ryfampicyną przez 2 pierwsze miesiące leczenia nie zwiększa istotnie hepatotoksyczności zestawu. Pirazynamid stosowany w dawce ponad 1,5 g na dobę może uszkadzać miąższ wątroby i powodować wystąpienie żółtaczki (zwiększa się aktywność AlAT i AspAT we krwi). Toksyczne działanie na wątrobę zależy od dawki i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Pirazynamid może wywołać nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, dnę moczanową. Przewód pokarmowy: pirazynamid może wywołać zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, tj. nudności, wymioty, brak łaknienia (anoreksję).
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Działania niepożądane
    Układ krwionośny i układ limfatyczny: niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość sideroblastyczna, trombocytopenia; rzadko występują zaburzenia mechanizmu krzepnięcia krwi. Inne: lekki ból stawów i ból mięśni; złe samopoczucie, odczyny alergiczne, tj. wysypka skórna, pokrzywka, świąd; rzadko występuje gorączka, trądzik, nadwrażliwość na światło, porfiria, trudności w oddawaniu moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Przedawkowanie
    4.9. Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania pirazynamidu są ograniczone. W jednym przypadku przedawkowania pirazynamidu wystąpiły zaburzenia czynności wątroby, które samoistnie ustąpiły po zaprzestaniu podawania pirazynamidu. Po przedawkowaniu należy stosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe i kontrolować czynność wątroby oraz stężenie kwasu moczowego w surowicy. W ciężkich przypadkach należy przeprowadzić dializę krwi.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw mykobakteriom, inne leki przeciwgruźlicze. Kod ATC: J 04 AK 01. Gruźlica jest wywoływana przez bakterie należące do zespołu Mycobacterium tuberculosis. Choroba zwykle obejmuje płuca, chociaż w około jednej trzeciej przypadków zajęte są także inne narządy. Jeżeli gruźlica jest wywoływana przez szczepy prątków wrażliwych na leki, to prawidłowa terapia prowadzi zawsze do wyleczenia. Gruźlica nie poddana leczeniu po upływie 5 lat kończy się zgonem u ponad połowy chorych. Wprowadzenie leków przeciwprątkowych w znaczny sposób wpłynęło na naturalny przebieg choroby. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu gruźlicy dzieli się na leki pierwszego i drugiego rzutu. Pirazynamid jest jednym z pięciu leków przeciwprątkowych zaliczanych do grupy pierwszego rzutu.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pirazynamid odgrywa ważną rolę w pierwszej fazie leczenia, ponieważ wykazuje szczególnie silne działanie przeciwprątkowe ze względu na specyficzne warunki występujące w początkowym etapie rozwoju choroby. Zachodzące na tym etapie zakwaszenie miejsca zakażenia, wywołane rozwojem komórek bakteryjnych, jest korzystne, gdyż ważnym czynnikiem warunkującym działanie pirazynamidu jest pH środowiska – im mniejsze pH tym silniejsze działanie leku. Pirazynamid stosowany z ryfampicyną powoduje zabicie większości prątków gruźlicy. Mechanizm działania pirazynamidu jest prawdopodobnie najmniej wyjaśnionym i zrozumiałym spośród mechanizmów działania wszystkich preparatów stosowanych w leczeniu tej choroby. Pirazynamid jest prolekiem, który przekształcany jest do aktywnej pochodnej kwasu pirazynowego przez bakteryjny enzym nikotynamidazę. Powstała w ten sposób pochodna wykazuje działanie przeciwko Mycobacterium tuberculosis.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizm wychwytywania pirazynamidu przez komórki Mycobacterium tuberculosis jest nie do końca wyjaśniony.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2. Właściwości farmakokinetyczne Pirazynamid szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym stężenie maksymalne pirazynamidu w osoczu występuje po 1 do 2 h, a kwasu pirazynowego po 4 do 5 h. Pirazynamid dobrze przenika do płynów ustrojowych i wszystkich tkanek – do wątroby, płuc i płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym osiąga od 87% do 105% wartości stężeń występujących w surowicy. Pirazynamid przenika do makrofagów oraz osiąga duże stężenia w wydzielinie płucnej i oskrzelowej, co warunkuje jego wysoką skuteczność przeciwgruźliczą. Pirazynamid wiąże się z białkami w niewielkim stopniu (10%-20%), także w niewiele większym stopniu (około 31%) wiąże się kwas pirazynowy. Pirazynamid w niewielkim stopniu przenika przez łożysko i do mleka matek karmiących. Pirazynamid w wątrobie z udziałem deaminazy mikrosomalnej jest hydrolizowany do aktywnego metabolitu – kwasu pirazynowego, który jest przekształcany przez oksydazę ksantynową do kwasu 5-hydroksypirazynowego, głównego wydalanego metabolitu.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pirazynamid może być w niewielkim stopniu hydrolizowany w żołądku i pęcherzyku żółciowym. U chorych z prawidłową czynnością wątroby i nerek biologiczny okres półtrwania (t0,5) pirazynamidu waha się od 9 do 10 h, a t0,5 kwasu pirazynowego ma wartość około 12 h. U chorych z niewydolnością nerek t0,5 pirazynamidu wydłuża się do około 26 h, a kwasu pirazynowego do 22 h. Pirazynamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego. W ciągu pierwszych 24 h po doustnym przyjęciu leku około 70% dawki jest wydalane z moczem. Po 72 h wydala się około 33% kwasu pirazynowego, 36% kwasu 5-hydroksypirazynowego i około 3% niezmienionego leku.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych przedklinicznych dotyczących produktu leczniczego Pyrazinamid Farmapol.
  • CHPL leku Pyrazinamid Farmapol, tabletki, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Skrobia ziemniaczana Talk Karboksymetyloskrobia sodowa (typ C) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik polipropylenowy 250 szt (1 pojemnik po 250 szt.) 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszystkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA