Pegwaliaza – stosowanie u kierowców

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Palynziq 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Palynziq 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Palynziq 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka 2,5 mg zawiera 2,5 mg pegwaliazy w 0,5 ml roztworu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 10 mg pegwaliazy w 0,5 ml roztworu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 20 mg pegwaliazy w 1 ml roztworu. Moc określa udział liazy amonowej fenyloalaniny (ang. phenylalanine ammonia lyase, rAvPAL) pegwaliazy bez uwzględnienia pegylacji. Substancja czynna jest kowalentnym koniugatem białka liazy amonowej fenyloalaniny (rAvPAL)* z glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG). * rAvPAL Anabaena variabilis produkowana techniką rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi ani niepegylowanymi białkami z tej samej klasy terapeutycznej.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Więcej informacji - patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Bezbarwny do jasnożółtego, klarowny do lekko opalizującego roztwór o pH 6,6 – 7,4. Ampułko-strzykawka 2,5 mg Osmolalność: 260 – 290 mOsm/kg Ampułko-strzykawka 10 mg i 20 mg Osmolalność: 285 – 315 mOsm/kg, roztwór lepki

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Palynziq jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z fenyloketonurią (PKU), u których stężenie fenyloalaniny we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane (stężenie fenyloalaniny we krwi powyżej 600 mikromoli/l) pomimo wcześniejszego zastosowania dostępnych opcji terapeutycznych.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Palynziq powinno być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w terapii PKU. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia musi zostać oznaczone stężenie fenyloalaniny we krwi. Zaleca się oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. Podaż fenyloalaniny w diecie należy utrzymywać na stałym poziomie do momentu ustalenia dawki podtrzymującej. Schematy dawkowania Faza indukcyjna Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Palynziq wynosi 2,5 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Faza zwiększania dawki Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji dobowej dawki podtrzymującej koniecznej do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczącego się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l, według Tabeli 1. Faza leczenia podtrzymującego Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie, aby osiągnąć kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi pacjenta (tj.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

stężenie fenyloalaniny w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l), uwzględniając tolerancję produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta i podaż białka w diecie (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

	Dawka1 podawana podskórnie	Czas do kolejnego zwiększeniadawki
Faza indukcyjna	2,5 mg raz w tygodniu	4 tygodnie2
Faza zwiększaniadawki	2,5 mg dwa razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg raz w tygodniu	1 tydzień2
10 mg dwa razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg cztery razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg na dobę	1 tydzień2
Faza leczeniapodtrzymującego³	20 mg na dobę	od 12 do 24 tygodni2
40 mg na dobę(2 kolejne wstrzyknięciaz ampułko-strzykawki 20 mg)4	16 tygodni2
60 mg na dobę(3 kolejne wstrzyknięciaz ampułko-strzykawki 20 mg)4	Zalecana dawka maksymalna

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

1 Jeśli stężenie fenyloalaniny we krwi wynosi poniżej 30 mikromoli/l, podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq (patrz punkt 4.4, Hipofenyloalaninemia). 2. W zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta konieczne może być wydłużenie czasu do kolejnego zwiększenia dawki. ³ Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie, aby osiągnąć stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l. 4. Jeśli do podania pojedynczej dawki konieczne jest wykonanie wielu wstrzyknięć, każde wstrzyknięcie powinno zostać wykonane o tej samej porze dnia, a miejsca wstrzyknięć powinny być oddalone od siebie o co najmniej 5 centymetrów. Dawki nie należy dzielić w celu podania jej o różnych porach w ciągu dnia (patrz „Sposób podawania”).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki W trakcie fazy zwiększania dawki i fazy leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Palynziq u pacjentów mogą wystąpić stężenia fenyloalaniny poniżej 30 mikromoli/l. W celu leczenia hipofenyloalaninemii podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq. Oczekuje się, że u pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniej podaży białka najskuteczniejszym sposobem postępowania będzie zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2, Zależność pomiędzy ekspozycją a efektem). Pacjentów należy monitorować co 2 tygodnie do momentu, kiedy stężenie fenyloalaniny we krwi powróci do zakresu akceptowalnego klinicznie (patrz punkt 4.4, Hipofenyloalaninemia). Jeśli hipofenyloalaninemia wystąpi przed osiągnięciem dawki dobowej, dawkę można zmniejszyć do stosowanej poprzednio w fazie zwiększania dawki.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli hipofenylolaninemia wystąpi po osiągnięciu dawkowania raz na dobę, dawkę można zmniejszać w odstępach wynoszących co najmniej 10 mg, aby osiągnąć i utrzymać stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczące się w zakresie dopuszczalnym klinicznie. U pacjentów, u których hipofenyloalaninemia wystąpi po zastosowaniu dawki 10 mg/dobę, dawkę można zmniejszyć do 5 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Palynziq u dzieci i młodzieży od urodzenia do poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne. Aktualnie dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku od 16 do 18 lat opisano w punktach 4.8 i 5.1. Dawkowanie u tych pacjentów jest takie samo jak u dorosłych. Sposób podawania Podanie podskórne. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W związku z ryzykiem wystąpienia ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki (w czasie do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki), przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali premedykację w postaci antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i leku przeciwgorączkowego. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można ponownie rozważyć w przypadku kolejnych wstrzyknięć, w zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta. Pierwsze podanie(-a) należy wykonywać pod nadzorem fachowego personelu medycznego, a pacjenci powinni być ściśle obserwowani przez co najmniej 60 minut po tym(-ych) pierwszym(-ych) wstrzyknięciu(-ach) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Palynziq pacjentów należy nauczyć rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacza automatycznego lub ampułko-strzykawki/pena), a także poinstruować ich o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności noszenia przy sobie urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny przez cały okres leczenia produktem leczniczym Palynziq. Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy leczenia, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie (tj. kiedy podawanie nie odbywa się pod nadzorem fachowego personelu medycznego), w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu konieczna jest obecność obserwatora.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Obserwator to osoba, która  będzie towarzyszyć pacjentowi w trakcie podawania i po podaniu produktu leczniczego Palynziq,  która potrafi rozpoznać przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości,  w razie potrzeby może zadzwonić po pomoc lekarską w sytuacji nagłej i podać adrenalinę. Po upływie 6 miesięcy leczenia produktem leczniczym Palynziq należy ponownie rozważyć konieczność obecności obserwatora. Przed niezależnym samodzielnym wstrzyknięciem fachowy personel medyczny powinien:  przeszkolić pacjenta i ocenić jego kompetencje w zakresie prawidłowego samodzielnego podawania tego produktu leczniczego;  przeszkolić obserwatora w zakresie rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacza automatycznego lub ampułko-strzykawki/pena), a także poinstruować go o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej w razie wystąpienia reakcji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Wznowienie podawania po wystąpieniu ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: lekarz zlecający powinien rozważyć zagrożenia oraz korzyści wynikające ze wznowienia podawania produktu leczniczego po ustąpieniu pierwszej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Podanie pierwszej dawki po wznowieniu podawania musi się odbyć pod nadzorem fachowego personelu medycznego przeszkolonego w zakresie postępowania w przypadku wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Zalecane miejsca wstrzyknięcia na ciele to: strona przednia w środkowej części uda i podbrzusze, z wyjątkiem okolicy 5 centymetrów wokół pępka. Jeśli wstrzyknięcie jest wykonywane przez opiekuna, odpowiednimi miejscami podania są także górna część pośladków oraz tylna strona ramienia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Palynziq nie należy wstrzykiwać w obszarach skóry pokrytych zmianami barwnikowymi, bliznami, znamionami wrodzonymi, wybroczynami, wysypkami ani w obszarach, w których skóra jest twarda, tkliwa, zaczerwieniona, uszkodzona, oparzona, objęta stanem zapalnym lub pokryta tatuażem. Miejsce wstrzyknięcia należy sprawdzić pod kątem zaczerwienienia, obrzęku oraz tkliwości. Pacjentom lub opiekunom należy zalecić zmianę miejsc wykonywania wstrzyknięć podskórnych. Jeśli do podania pojedynczej dawki konieczne jest wykonanie więcej niż jednego wstrzyknięcia, każde miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się w odległości co najmniej 5 centymetrów od poprzedniego. Produkt leczniczy Palynziq to roztwór klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny lub o barwie jasnożółtej. Roztworu nie należy używać, jeśli doszło do zmiany jego zabarwienia lub zmętnienia bądź jeśli znajdują się w nim widoczne cząstki stałe.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwość bądź nawrót łagodnej lub umiarkowanej, ostrej, ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości na pegwaliazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inny pegylowany produkt leczniczy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę terminów, w skład których wchodzą ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, inne ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i choroba posurowicza, które mogą mieć przebieg ostry lub przewlekły, oraz miejscowe reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub inne reakcje skórne. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, które mogą pojawić się w dowolnym momencie w trakcie leczenia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Palynziq może także zwiększyć nadwrażliwość na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań (patrz „Wpływ produktu leczniczego Palynziq na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań”). Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest 2,6-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Leczenie reakcji nadwrażliwości powinno zależeć od ich nasilenia; w badaniach klinicznych stosowano modyfikację dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia, podanie dodatkowych leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, kortykosteroidów, adrenaliny i/lub tlenu (patrz punkty 4.2, Sposób podawania i 4.8). Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (typu III) Mechanizmem odpowiedzialnym za ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości obserwowane w badaniach klinicznych była niezależna od IgE nadwrażliwość typu III (w której pośredniczą kompleksy immunologiczne, patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości obejmowały kombinację następujących ostrych objawów przedmiotowych i podmiotowych: omdlenie, niedociśnienie tętnicze, hipoksja, duszność, świszczący oddech, dyskomfort w klatce piersiowej / ucisk w klatce piersiowej, tachykardia, obrzęk naczynioruchowy (obrzęki twarzy, ust, oczu i języka), uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, świąd oraz objawy żołądkowo-jelitowe (wymioty, nudności i biegunka). Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości były uznawane za ciężkie na podstawie obecności sinicy lub wysycenia krwi tlenem (SpO 2 ) o wartości mniejszej lub równej 92%, niedociśnienia tętniczego (tętniczego ciśnienia skurczowego poniżej 90 mmHg u osób dorosłych) lub omdlenia. U czterech z 16 (1%, 4/285) pacjentów wystąpiło łącznie 5 epizodów ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, które zostały uznane za ciężkie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości jest 6-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości wymagają podania adrenaliny i natychmiastowej pomocy lekarskiej. Pacjentom otrzymującym ten produkt leczniczy należy przepisać urządzenie do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacz automatyczny lub ampułko-strzykawkę/pen). Pacjentów należy poinstruować o konieczności noszenia przy sobie urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny przez cały okres leczenia produktem leczniczym Palynziq. Pacjentów oraz obserwatorów należy nauczyć rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny w sytuacji nagłej, a także poinstruować ich o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przepisując produkt leczniczy Palynziq, należy ponownie uwzględnić zagrożenia związane ze stosowaniem adrenaliny. Pełne informacje można znaleźć w drukach informacyjnych dotyczących adrenaliny. W przypadku nawrotu łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości pacjenci powinni zasięgnąć natychmiastowej pomocy lekarskiej, a produkt leczniczy Palynziq należy odstawić (patrz punkt 4.3). W związku z ryzykiem wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali premedykację w postaci antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i leku przeciwgorączkowego. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można rozważyć w przypadku kolejnych wstrzyknięć, w zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy leczenia, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie (tj. kiedy podawanie nie odbywa się pod nadzorem fachowego personelu medycznego), w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu konieczna jest obecność obserwatora (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). Inne ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości W przypadku innych ciężkich ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości (np. anafilaksja, ciężki obrzęk naczynioruchowy, ciężka choroba posurowicza) pacjenci powinni zasięgnąć natychmiastowej pomocy lekarskiej, a produkt leczniczy Palynziq należy odstawić (patrz punkt 4.3). Ponowne podanie po wystąpieniu ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości Lekarz przepisujący powinien rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego po ustąpieniu pierwszej łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku ponownego rozpoczynania stosowania tego produktu leczniczego pierwszą dawkę należy podać z premedykacją pod nadzorem fachowego personelu medycznego, kompetentnego w zakresie wdrożenia właściwego postępowania w przypadku wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Lekarz przepisujący powinien kontynuować stosowanie premedykacji lub rozważyć wznowienie jej stosowania. Zwiększanie dawki i czas do uzyskania odpowiedzi Czas do wystąpienia odpowiedzi (osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego ≤ 600 mikromoli/l) jest różny u poszczególnych pacjentów. Czas do osiągnięcia odpowiedzi mieścił się w zakresie od 0,5 miesiąca do 54 miesięcy. Większość pacjentów (67%) osiągnęła odpowiedź do 18 miesiąca łącznego okresu leczenia. U kolejnych 8% pacjentów odpowiedź na produkt leczniczy Palynziq wystąpiła w ciągu 18 miesięcy łącznego okresu leczenia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent nie osiągnie klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi w ciągu 18 miesięcy leczenia, należy ponownie rozważyć zasadność kontynuacji terapii. Lekarz, razem z pacjentem, może zdecydować o kontynuacji leczenia produktem leczniczym Palynziq u pacjentów, u których występują inne korzystne efekty (np. możliwość zwiększenia podaży białka z żywności nieprzetworzonej lub poprawa w zakresie objawów neurokognitywnych). Wpływ produktu leczniczego Palynziq na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań Białka pegylowane są zdolne do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Ponieważ przeciwciała wiążą się z częścią PEG pegwaliazy, może występować ryzyko wiązania z innymi pegylowanymi produktami leczniczymi oraz zwiększonej nadwrażliwości na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq stosowanej u dorosłych pacjentów z PKU reakcje nadwrażliwości wystąpiły u dwóch pacjentów otrzymujących jednoczesne wstrzyknięcia zawiesiny octanu medroksyprogesteronu zawierającej PEG. U jednego z dwóch pacjentów reakcja nadwrażliwości wystąpiła w dniu 15 po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq w ciągu 15 minut od podania octanu medroksyprogesteronu, a następnie wystąpiła u niego ostra, ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości w dniu 89 w ciągu 30 minut od podania kolejnej dawki octanu medroksyprogesteronu w zawiesinie do wstrzykiwań. U drugiego pacjenta reakcja nadwrażliwości wystąpiła w dniu 40 po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq w ciągu 10 minut od podania octanu medroksyprogesteronu w zawiesinie do wstrzykiwań.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Palynziq u większości pacjentów po leczeniu produktem leczniczym Palynziq pojawiły się przeciwciała IgM oraz IgG anty-PEG (patrz punt 4.8). Wpływ przeciwciał anty-PEG na kliniczne działanie innych produktów leczniczych zawierających PEG jest nieznany. Hipofenyloalaninemia W badaniach klinicznych u 46% pacjentów rozwinęła się hipofenyloalaninemia (stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej 30 mikromoli/l w dwóch kolejnych pomiarach). Ryzyko wystąpienia hipofenyloalaninemii jest 2,1 raza wyższe w fazie leczenia podtrzymującego w porównaniu z fazą indukcyjną/dostosowywania dawki (patrz punkt 4.8). Zaleca się oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. W przypadku hipofenyloalaninemii podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Oczekuje się, że u pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniego poziomu podaży białka najskuteczniejszym sposobem postępowania będzie zmniejszenie dawki. Pacjentów, u których wystąpi hipofenyloalaninemia, należy monitorować co 2 tygodnie do momentu, kiedy stężenie fenyloalaniny we krwi powróci do zakresu akceptowalnego klinicznie. Długotrwałe kliniczne następstwa przewlekłej hipofenyloalanimemii są nieznane. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że hipofenyloalaninemia u kobiet w ciąży z PKU leczonych produktem leczniczym Palynziq może powodować niepożądany wpływ na płód (patrz punkty 4.6 i 5.3). Przed ciążą i w okresie ciąży należy częściej monitorować stężenia fenyloalaniny we krwi. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Palynziq u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję u matek związany z obniżonym stężeniem fenyloalaniny we krwi poniżej wartości prawidłowych (patrz punkt 5.3). Niekontrolowane stężenia fenyloalaniny we krwi (hiperfenyloalaninemia) przed ciążą i w okresie ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem poronienia, poważnymi wadami wrodzonymi (w tym małogłowiem oraz poważnymi wadami rozwojowymi serca), wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu płodu oraz niepełnosprawnością intelektualną i niskim IQ w przyszłości. W przypadku hipofenyloalaninemii w okresie ciąży występuje ryzyko wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Nie ustalono dodatkowych zagrożeń dla nienarodzonego dziecka spowodowanych hipofenyloalaninemią.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stężenia fenyloalaniny we krwi matki muszą podlegać ścisłej kontroli w zakresie wartości od 120 do 360 mikromoli/l zarówno przed ciążą, jak i w jej okresie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Palynziq w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z zastosowaniem pegwaliazy i wyczerpano alternatywne strategie kontrolowania stężenia fenyloalaniny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegwaliaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie pegwaliazy do mleka. Nie wykryto ekspozycji ogólnoustrojowej na pegwaliazę u młodych osobników tych zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Z uwagi na brak danych dotyczących stosowania u ludzi produkt leczniczy Palynziq powinien być podawany kobietom w okresie karmienia piersią tylko wówczas, gdy uznaje się, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia dla niemowlęcia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane dotyczące stosowania u ludzi nie są dostępne. U zdrowych samic szczura po podaniu produktu leczniczego Palynziq obserwowano obniżenie częstości zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Palynziq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje nadwrażliwości, obejmujące takie objawy podmiotowe jak zawroty głowy lub omdlenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u większości pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (93%), ból stawów (86%) oraz reakcje nadwrażliwości (75%). Reakcje nadwrażliwości o największym znaczeniu klinicznym obejmują ostrą ogólnoustrojową reakcję nadwrażliwości (6%), obrzęk naczynioruchowy (7%) oraz chorobę posurowiczą (2%) (patrz punkty 4.3 i 4.4). W badaniach klinicznych najwięcej działań niepożądanych występowało w fazie indukcyjnej i w fazie zwiększania dawki (w czasie do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki), a ich występowanie pokrywało się w czasie z okresem najwyższego miana przeciwciał IgM oraz anty-PEG. Częstość występowania tych działań malała z czasem, w miarę rozwoju reakcji immunologicznej (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq. Częstości określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem . Tabela 2: Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie(-a) niepożądane	Faza indukcyjna / fazazwiększania dawki1	Faza leczeniapodtrzymującego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfadenopatia	Często(9,8%)	Bardzo często(16%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcja nadwrażliwości2	Bardzo często(65%)	Bardzo często(60%)
Ostra ogólnoustrojowareakcja nadwrażliwości³	Często(4,6%)	Często(1,7%)
Obrzęknaczynioruchowy³	Często(5,6%)	Często(2,8%)
Choroba posurowicza³	Często(2,1%)	Niezbyt często(0,6%)
Anafilaksja4	Nieznane	Nieznane
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często(42%)	Bardzo często(47%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel2	Bardzo często(19%)	Bardzo często(24%)
Duszność2	Często(4,2%)	Często(7,3%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha2,5	Bardzo często(19%)	Bardzo często(30%)
Nudności	Bardzo często(25%)	Bardzo często(28%)
Wymioty	Bardzo często(19%)	Bardzo często(27%)
Biegunka	Bardzo często(13%)	Bardzo często(28%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Często(6,7%)	Bardzo często(21%)
Pokrzywka	Bardzo często(25%)	Bardzo często(24%)
Wysypka	Bardzo często(33%)	Bardzo często(24%)
Świąd	Bardzo często(25%)	Bardzo często(23%)
Rumień	Bardzo często(11%)	Często(6,7%)
Złuszczanie się skóry	Niezbyt często(0,4%)	Często(1,7%)
Wysypkaplamisto-grudkowa	Często(3,5%)	Często(1,79%)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów³	Bardzo często(79%)	Bardzo często(67%)
Ból mięśni	Bardzo często(11%)	Bardzo często(12%)
Obrzęk stawów	Często(6,0%)	Często(3,9%)
Sztywnośćmięśniowo-szkieletowa	Często(4,2%)	Często(5,6%)
Sztywność stawów	Często(6,3%)	Często(2,2%)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie(-a) niepożądane	Faza indukcyjna / fazazwiększania dawki1	Faza leczeniapodtrzymującego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia³	Bardzo często(90%)	Bardzo często(66%)
Znużenie	Bardzo często(16%)	Bardzo często(24%)
Badania diagnostyczne	Hipofenyloalaninemia	Bardzo często(15%)	Bardzo często(65%)
Obniżenie stężenia składowej C3 układu dopełniacza6	Bardzo często(66%)	Bardzo często(73%)
Obniżenie stężeniaskładowej C4 układu dopełniacza6	Bardzo często(64%)	Bardzo często(39%)
Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiejczułości7	Bardzo często(17%)	Bardzo często(13%)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

1 Faza indukcyjna i faza zwiększania dawki odzwierciedlają czas do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki. Po osiągnięciu stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki uznano, że pacjenci znajdują się od tego momentu w fazie leczenia podtrzymującego. 2 „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę terminów, do których zalicza się ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, i mogą się objawiać jako zakres objawów podmiotowych, w tym obrzęku naczynioruchowego, zawrotów głowy, duszności, wysypki, choroby posurowiczej i pokrzywki. ³ Więcej informacji zawiera punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności”. 4. Nie można określić częstości występowania anafilaksji po wprowadzeniu leku do obrotu. 5 „Ból brzucha” obejmuje następujące pojęcia: ból brzucha, ból w nadbrzuszu oraz dyskomfort w jamie brzusznej. 6.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia składowej C3/C4 układu dopełniacza określa się jako zmianę z poziomu prawidłowej lub wysokiej wyjściowej wartości stężenia dopełniacza do niskiej powyjściowej wartości stężenia dopełniacza. 7. Odzwierciedla stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiej czułości (ang. high sensitivity CRP, hsCRP) powyżej górnej granicy normy (powyżej 0,287 mg/dl) w okresie 6 miesięcy. Opis wybranych działań niepożądanych Ból stawów oraz inne objawy przedmiotowe i podmiotowe związane ze stawami W badaniach klinicznych u 86% pacjentów wystąpiły epizody zgodne z obrazem bólu stawów (w tym ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn i ból szyi). Ból stawów wystąpił już przy pierwszej dawce i może wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Ryzyko wystąpienia bólu stawów jest 3,1-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Silny ból stawów (silny ból ograniczający codzienne czynności związane z samoobsługą) wystąpił u 5% pacjentów. Epizody bólu stawów leczono poprzez jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, glikokortykosteroidów i/lub leków przeciwgorączkowych), zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub odstawienie leku, a 97% epizodów bólu stawów ustąpiło przed zakończeniem badania. Przewlekły ból stawów (utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy) wystąpił u 7% pacjentów. Nie zmieniono dawki w przypadku 96% epizodów, a wszystkie epizody przewlekłego bólu stawów ustąpiły bez następstw. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 93% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (występującymi u co najmniej 10% pacjentów) były odczyn, rumień, zasinienie, świąd, ból, opuchlizna, wysypka, stwardnienie i pokrzywka.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia jest 5,2-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły już przy pierwszej dawce i mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Średni czas trwania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosił 10 dni, a 99% reakcji w miejscu wstrzyknięcia ustąpiło przed zakończeniem badania. Zaobserwowano trzy reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgodne z obrazem ziarniniakowych zmian skórnych (każda reakcja wystąpiła u jednego pacjenta): ziarniniakowe zapalenie skóry (wystąpiło po upływie 15 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywało się przez 16 dni), żółtakoziarniniakowatość (wystąpiła po upływie 12 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywała się przez 21 miesięcy) oraz tłuszczowe obumieranie skóry (wystąpiło po upływie 9 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywała się przez 9 miesięcy).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tłuszczowe obumieranie skóry leczono wstrzyknięciami steroidów, a jego przebieg był powikłany wystąpieniem zakażenia bateriami z rodzaju Pseudomonas . Wszystkie powyższe reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustąpiły. Jeden pacjent zgłosił zakażenie tkanki miękkiej związane z zapaleniem tkanki tłuszczowej krezki jelita cienkiego, w wyniku którego przerwano leczenie. Reakcje skórne (nieograniczone do miejsca wstrzyknięcia) utrzymujące się przez ≥ 14 dni W badaniach klinicznych u 47% pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq wystąpiły reakcje skórne (nieograniczone do miejsca wstrzyknięcia) utrzymujące się przez co najmniej 14 dni. Ryzyko wystąpienia reakcji skórnych utrzymujących się przez co najmniej 14 dni jest 1,5-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Najczęstszymi zgłaszanymi reakcjami skórnymi (co najmniej 5% pacjentów) były świąd, wysypka, rumień i pokrzywka.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Innymi zgłaszanymi reakcjami były złuszczanie się skóry, uogólniona wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka plamkowo-grudkowa i wysypka ze świądem. Średni (odchylenie standardowe) czas trwania tych reakcji wynosił 63 (76) dni, a 86% tych reakcji ustąpiło przed zakończeniem badania. Immunogenność U wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq wystąpiła całkowita utrzymująca się odpowiedź przeciwciał przeciwko pegwaliazie (ang. total anti-pegvaliase antibody, TAb), przy czym u prawie wszystkich pacjentów odnotowano wynik dodatni przed tygodniem 4. Średnie miana przeciwciał TAb utrzymywały się w długotrwałym leczeniu (ponad 3 lata od rozpoczęcia leczenia). Przeciwciała klasy IgM przeciwko liazie amonowej fenyloalaniny (ang. phenylalanine ammonia lyase, PAL) wykryto u prawie wszystkich leczonych pacjentów przed upływem 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, przy czym częstość występowania i średnie miana przeciwciał stopniowo malały w czasie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przeciwciała klasy IgG przeciwko PAL wykryto u prawie wszystkich pacjentów przed upływem 4 miesięcy, a średnie miana przeciwciał utrzymywały się na względnie stabilnym poziomie w długotrwałym leczeniu. Odpowiedzi przeciwciał klasy IgM i IgG przeciwko PEG wywołane pegwaliazą wykryto u prawie wszystkich pacjentów, a średnie miana osiągnęły wartości szczytowe po upływie od 1 miesiąca do 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia i powrotu do poziomów wyjściowych u większości pacjentów przed upływem od 6 do 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibodies, NAb) zdolne do hamowania aktywności enzymu PAL wykryto z czasem u większości pacjentów do 1 roku od rozpoczęcia leczenia, a średnie miana przeciwciał utrzymywały się na względnie stabilnym poziomie w długotrwałym leczeniu.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

U wszystkich 16 pacjentów, u których wystąpiły ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, stwierdzono ujemny wynik testu w kierunku obecności swoistych przeciwciał klasy IgE przeciwko pegwaliazie w czasie występowania epizodu ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości lub w niedługim czasie po jej wystąpieniu. Reakcje te były zgodne z obrazem mechanizmu III typu nadwrażliwości z udziałem kompleksów immunologicznych, a częstość ich występowania była najwyższa we wczesnych fazach leczenia (w okresie indukcyjnym i w okresie zwiększania dawki), gdy we wczesnej odpowiedzi immunologicznej dominowały odpowiedzi przeciwciał klasy IgM przeciwko PEG, przeciwciał klasy IgG przeciwko PEG oraz przeciwciał klasy IgM przeciwko PAL, a stężenia składowej C3/C4 były najniższe. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości malała z czasem w okresie stosowania dawki podtrzymującej w miarę spadku liczby tych przeciwciał oraz powrotu stężenia składowej C3/C4 do wartości wyjściowych.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Obecność mian przeciwciał nie była wskaźnikiem występowania reakcji nadwrażliwości. W badaniach klinicznych zaobserwowano bezpośredni związek między ekspozycją na pegwaliazę w osoczu a zmniejszeniem stężenia fenyloalaniny we krwi. Ekspozycja na pegwaliazę w osoczu była głównie spowodowana odpowiedzią immunologiczną na pegwaliazę. U pacjentów o niższych mianach przeciwciał w przypadku analitów wszystkich przeciwciał, w tym NAb, występowały wyższe stężenia pegwaliazy w wyniku mniejszego klirensu pegwaliazy z udziałem układu immunologicznego. W konsekwencji u tych pacjentów występowało większe prawdopodobieństwo rozwoju hipofenyloalaninemii. Pacjenci o wyższych mianach przeciwciał wymagali wyższych dawek, aby usprawnić klirens i doprowadzić do obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Jednak ze względu na znaczną zmienność w zakresie mian przeciwciał pomiędzy pacjentami żadne z mian konkretnych przeciwciał nie było wskaźnikiem dawki pegwaliazy niezbędnej do znacznego obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi lub wystąpienia hipofenyloalaninemii.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

We wczesnym etapie leczenia (mniej niż 6 miesięcy po podaniu produktu leczniczego Palynziq), gdy klirens z udziałem układu immunologicznego był wysoki, a dawki były niskie, obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi było mniejsze u pacjentów z wyższymi mianami przeciwciał. W miarę dalszego rozwoju wczesnej reakcji odpornościowej (po upływie ponad 6 miesięcy od podania produktu leczniczego Palynziq) i dostosowania dawki w celu kontrolowania stężenia fenyloalaniny we krwi w długotrwałym leczeniu występował dalszy spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie (patrz punkt 5.1). Miana przeciwciał były stabilne w długotrwałym leczeniu, a zwiększanie dawki nie było związane z podwyższonymi mianami przeciwciał. Z tego powodu średnie dawki również się ustabilizowały w długotrwałym leczeniu z trwałym działaniem leczniczym. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dwunastu pacjentów (11 pacjentów z badania 301) w wieku od 16 do 18 lat było leczonych produktem leczniczym Palynziq. Działania niepożądane były podobne pod względem typu i częstości do działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych analizowano dawki pegwaliazy wynoszące do 150 mg na dobę i nie zaobserwowano swoistych objawów podmiotowych i przedmiotowych po zastosowaniu tych wyższych dawek. Nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa. Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB19 Pegwaliaza jest rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny (rAvPAL), sprzężoną z liniowym glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG) o masie cząsteczkowej 20 kDa w sposób polegający na podstawieniu od 28 do 44 moli polimeru / mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 1 000 kDa, z czego cząsteczka białka stanowi w przybliżeniu 248 kDa. Mechanizm działania Pegwaliaza jest pegylowaną, rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny przekształcającą fenyloalaninę w amoniak i kwas trans- cynamonowy, które są usuwane z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie produktu leczniczego Palynziq w leczeniu PKU u pacjentów z fenyloketonurią wykazano w badaniu 301 — otwartym badaniu mającym na celu rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Palynziq oraz w badaniu 302 — badaniu kontynuacyjnym mającym na celu ocenę skuteczności.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 301: rozpoczęcie leczenia (faza indukcji i zwiększania dawki) Badanie 301: otwarte, zrandomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie pacjentów z PKU mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji samodzielnie stosowanego produktu leczniczego Palynziq w schemacie dawkowania obejmującym fazę indukcji / zwiększania dawki / leczenia podtrzymującego. 261 pacjentów włączonych do badania było w wieku od 16 do 55 lat (średnia: 29 lat), a wyjściowe średnie stężenie fenyloalaniny we krwi wynosiło u nich 1 233 mikromoli/l. W momencie rozpoczęcia leczenia u 253 (97%) pacjentów stężenie fenyloalaniny we krwi nie było kontrolowane w wystarczającym stopniu (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l), a u 8 pacjentów stężenia fenyloalaniny we krwi były mniejsze lub równe 600 mikromolom/l. Pacjenci uprzednio leczeni sapropteryną musieli przerwać leczenie co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką produktu leczniczego Palynziq.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym u 149 (57%) pacjentów całkowita podaż białka opierała się częściowo na żywności medycznej, a 41 spośród 261 (16%) pacjentów stosowało dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (grupę tę zdefiniowano jako otrzymującą z żywności medycznej więcej niż 75% całkowitej podaży białka). Pacjenci rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Palynziq od dawkowania indukcyjnego (2,5 mg raz na tydzień przez 4 tygodnie), a następnie dawkę zwiększano w sposób stopniowy (pod względem wielkości i częstości) do osiągnięcia docelowej zrandomizowanej dawki 20 mg raz na dobę albo 40 mg raz na dobę. Czas trwania fazy zwiększania dawki różnił się pomiędzy pacjentami i zależał od tolerancji produktu przez pacjenta (do 30 tygodni). W tym badaniu okres stosowania dawki podtrzymującej określono jako co najmniej 3-tygodniowe stosowanie zrandomizowanej dawki 20 mg albo 40 mg raz na dobę.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 261 pacjentów włączonych do badania 195 (75%) pacjentów osiągnęło fazę zrandomizowanej dawki podtrzymującej (103 pacjentów z grupy otrzymującej dawkę 20 mg raz na dobę, 92 pacjentów z grupy otrzymującej dawkę 40 mg raz na dobę). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej dawkę 20 mg raz na dobę osiągnęli dawkę podtrzymującą w medianie czasu 10 tygodni (zakres: od 9 do 29 tygodni), a pacjenci z grupy otrzymującej dawkę 40 mg raz na dobę osiągnęli dawkę podtrzymującą w medianie czasu 11 tygodni (zakres: od 10 do 33 tygodni). Spośród 261 pacjentów włączonych do badania 301, 152 pacjentów kontynuowało udział do okresu kwalifikacji do badania 302, a 51 pacjentów kontynuowało leczenie, przechodząc bezpośrednio z badania 301 do długotrwałego badania 302 w fazie przedłużonej. Badanie 302: ocena skuteczności Badanie 302 było badaniem kontynuacyjnym (w stosunku do badania 301) i składało się z: okresu kwalifikacji prowadzonego metodą otwartą; okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo i randomizowanym przerwaniem badania (ang.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

randomised discontinuation trial, RDT) oraz okresu długotrwałego badania w fazie przedłużonej prowadzonego metodą otwartą. Okres kwalifikacji Łącznie 164 pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Palynziq (152 pacjentów z badania 301 oraz 12 pacjentów z innych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Palynziq) kontynuowało leczenie przez okres do 13 tygodni. Spośród 164 pacjentów, którzy uczestniczyli w okresie kwalifikacji badania 302, 86 pacjentów spełniało kryterium kwalifikacji (w ciągu 13 tygodni przyjmowania zrandomizowanej dawki nastąpił u nich spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszący co najmniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej sprzed rozpoczęcia leczenia) i kontynuowało dalszy udział w okresie RDT; 12 pacjentów przerwało leczenie, a 57 pacjentów nie przeszło do okresu RDT i kontynuowało leczenie produktem leczniczym Palynziq w długotrwałej przedłużonej fazie badania 302, w której zezwolono na zwiększenie dawki.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres badania z randomizowanym przerwaniem (RDT) W okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo i randomizowanym przerwaniem badania (RDT) pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy kontynuującej otrzymywanie zrandomizowanego dawkowania (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę) albo do grupy otrzymującej odpowiadające placebo przez 8 tygodni. Głównym punktem końcowym była zmiana stężenia fenyloalaniny we krwi z wartości wyjściowej w okresie RDT do wartości w tygodniu 8 okresu RDT. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq utrzymała się redukcja stężenia fenyloalaniny we krwi w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo, u których stężenia fenyloalaniny we krwi wróciły do wartości wyjściowych sprzed leczenia po upływie 8 tygodni (p < 0,0001; patrz Tabela 3).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Średnia zmiana stężenia fenyloalaniny we krwi (w mikromolach/l) w stosunku do wartości wyjściowej okresu RDT w tygodniu 8 okresu RDT u pacjentów z PKU (badanie 302) obliczona metodą najmniejszych kwadratów

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa badania randomizowanego	Stężenie fenyloalaniny we krwi (mikromole/l)Wartość średnia (odchylenie standardowe)	Średnia zmiana względem wartości wyjściowej okresu RDT (badanie 302) do wartości wtygodniu 8 obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% przedział ufności)	Różnica w leczeniu w zakresieśredniej zmiany obliczonej metodą najmniejszych kwadratów(95% przedział ufności)— wartość p2
Wartość wyjściowa sprzed leczenia1	Badanie 302 Wartość wyjściowa w okresie RDT	Badanie 302Tydzień 8 w okresie RDT
Palynziq 20 mg razna dobę³	1450,2 (310,5)n = 29	596,8 (582,8)n = 29	553,0 (582,4)n = 26	−23,3(−156,2; 109,7)	−973,0(−1204,2; −741,9)p < 0,0001
Placebo 20 mg razna dobę4	1459,1 (354,7)n = 14	563,9 (504,6)n = 14	1509,0 (372,6)n = 13	949,8(760,4; 1139,1)
Palynziq 40 mg razna dobę³	1185,8 (344,0)n = 29	410,9 (440,0)n = 29	566,3 (567,5)n = 23	76,3(−60,2; 212,8)	−588,5(−830,1; −346,9)p < 0,0001
Placebo 40 mg razna dobę4	1108,9 (266,8)n = 14	508,2 (363,7)n = 14	1164,4 (343,3)n = 10	664,8(465,5; 864,1)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Stężenie fenyloalaniny we krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Palynziq. 2. Według metody opartej na mieszanym modelu powtarzanych pomiarów (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie grupa leczenia, wizyta i zależność między grupą leczenia a wizytą (ocena czasowego profilu zmiany stężenia fenyloalaniny we krwi jest przeprowadzana oddzielnie dla każdej grupy leczenia) są czynnikami korygującymi wartość wyjściową stężenia fenyloalaniny we krwi. ³ Dziewięciu pacjentów wykluczono z analizy w tygodniu 8 przeprowadzanej w grupach leczonych produktem leczniczym Palynziq (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę): 4 pacjentów nie zakończyło badania w okresie RDT z powodu zdarzeń niepożądanych (1 pacjent przerwał leczenie, a 3 pacjentów przeniesiono do długotrwałego badania w fazie przedłużonej) oraz pozostałych 5 pacjentów, u których nie przeprowadzono badania stężenia fenyloalaniny w oknie czasowym tygodnia 8 (między dniem 43 a 56). 4.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięciu pacjentów wykluczono z analizy w tygodniu 8 przeprowadzanej w grupach otrzymujących placebo (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę): 1 pacjent nie zakończył badania w okresie RDT z powodu zdarzenia niepożądanego i przeniesiono go do długotrwałego badania w fazie przedłużonej, oraz pozostałych 4 pacjentów, u których nie przeprowadzono badania stężenia fenyloalaniny w oknie czasowym tygodnia 8 (między dniem 43 a 56). W tym okresie oceniano również objawy przedmiotowe deficytu uwagi i nastrój. Nie zaobserwowano różnic w zakresie deficytu uwagi ani nastroju pomiędzy pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo oraz pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej produkt leczniczy Palynziq w okresie 8 tygodni. Okres długotrwałej fazy przedłużonej Pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym Palynziq w okresie długotrwałego badania w fazie przedłużonej prowadzonego metodą otwartą, a lekarz skorygował dawkę (5, 10, 20, 40 i 60 mg na dobę) w celu dalszego obniżania stężenia fenyloalaniny we krwi oraz utrzymania wcześniej uzyskanego stężenia fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne doświadczenia dotyczące leczenia w ramach badania 301 i badania 302 Na etapie zakończenia badań 188 z 261 pacjentów było poddawanych leczeniu przez co najmniej 1 rok, 4 pacjentów zakończyło leczenie, a 69 przerwało leczenie w pierwszym roku. 165 spośród wzmiankowanych 188 pacjentów było poddawanych leczeniu przez co najmniej 2 lata, 22 pacjentów przerwało leczenie w drugim roku, a 9 pacjentów przerwało leczenie po 2 latach. Spośród 100 pacjentów, którzy przerwali leczenie, 40 przerwało je z powodu zdarzenia niepożądanego, 29 z powodu decyzji pacjenta, 10 z powodu decyzji lekarza, a 21 — z innych powodów (np. braku stawiania się na badania kontrolne, ciąży lub braku przestrzegania protokołu). Wyniki dotyczące skuteczności w funkcji czasu przedstawiono w Tabeli 4 i na rysunku 1. Stężenie fenyloalaniny w funkcji czasu Wartość wyjściowa średniego stężenia fenyloalaniny we krwi wynosząca 1 233 mikromoli/l spadła do wartości 565 mikromoli/l w 12 miesiącu (n = 164) i do 333 mikromoli/l w 24 miesiącu (n = 89), przy czym opisywany spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi utrzymywał się w całym 36 miesiącu (371 mikromoli/l; n = 84) (patrz Tabela 4 i rysunek 1).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana zmiany w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła −634 mikromoli/l w 12 miesiącu, −968 mikromoli/l w 24 miesiącu i −895 mikromoli/l w 36 miesiącu. Punktacja oceny deficytu uwagi ADHD i oceny stopnia splątania PKU-POMS w funkcji czasu Objawy deficytu uwagi oceniano z użyciem podskali deficytu uwagi wypełnianej przez badacza skali nasilenia objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Na podskali deficytu uwagi stanowiącej część składową skali ADHD-RS IV można było przyznać od 0 do 27 punktów, przy czym większa liczba punktów odpowiadała wyższemu nasileniu zaburzeń, a ocena poniżej 9 punktów wskazywała na bezobjawowość (tj. ocena mieściła się w zakresie prawidłowym). Punktację w podskali ADHD dotyczącej deficytu uwagi w funkcji czasu podano w Tabeli 4.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni spadek (sugerujący poprawę) wyjściowej wartości deficytu uwagi ocenionego w skali ADHD-RS miał u dorosłych z ADHD wartość powyżej minimalnej różnicy istotnej klinicznie (ang. minimally clinically important difference, MCID) (definiowanej jako spadek o co najmniej 5,2) w 18 miesiącu (n = 168; spadek o 5,3), w 24 miesiącu (n = 159; spadek o 5,9) i w 36 miesiącu (n = 142; spadek o 6,6). U pacjentów z wyjściową wartością deficytu uwagi wynoszącą >9 (czyli wskazującą na występowanie objawów deficytu uwagi na etapie wyjściowym), średni spadek (sugerujący poprawę) wyjściowej wartości deficytu uwagi ocenionego w skali ADHD miał wartość powyżej oszacowanej u dorosłych z ADHD minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) w 12 miesiącu (n = 80; spadek o 7,8), w 18 miesiącu (n = 78; spadek o 8,9), w 24 miesiącu (n = 76; spadek o 9,6) i w 36 miesiącu (n = 66; spadek o 10,7).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy podmiotowe dotyczące nastroju (splątanie, znużenie, przygnębienie, napięcie, wigor i stany związane z gniewem) oceniano z użyciem profilu nastroju (ang. Profile of Mood States, POMS) dostosowanego pod kątem PKU (PKU-POMS). Uznano, że podskala oceny stopnia splątania PKU-POMS (z zakresem punktacji od 0 do 12, przy czym większa liczba punktów odpowiada wyższemu nasileniu zaburzeń) pozwala uzyskać najwyższą czułość oceny zmian stężenia fenyloalaniny we krwi. Punktację w podskali oceny stopnia splątania PKU-POMS w funkcji czasu podano w Tabeli 4. Średnia zmiana wyjściowej wartości punktacji w podskali oceny stopnia splątania PKU-POMS (sugerująca poprawę) miała wartość powyżej minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) (definiowanej jako spadek o co najmniej 1 punkt) w 12 miesiącu (n = 130; spadek o 1,6), w 18 miesiącu (n = 123; spadek o 2), w 24 miesiącu (n = 116; spadek o 2,2) i w 36 miesiącu (n = 103; spadek o 2,2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany w funkcji czasu dotyczące podaży białka z żywności nieprzetworzonej Mediana spożycia białka z żywności nieprzetworzonej zwiększyła się w 12 miesiącu (wzrost o 4 g w porównaniu z wartością wyjściową), w 24 miesiącu (wzrost o 14 g w porównaniu z wartością wyjściową) i w 36 miesiącu (wzrost o 20 g w porównaniu z wartością wyjściową). Rysunek 1: Wartość średnia (błąd standardowy) stężenia fenyloalaniny w funkcji czasu

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w 12, 18, 24 i 36 miesiącu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Palynziq

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wartość wyjściowa	Miesiąc 12	Miesiąc 18	Miesiąc 24	Miesiąc 36
Stężenie fenyloalaniny we krwi1
N	261	1642	1252	892	842
Wartość średnia (odchylenie standardowe) stężenia fenyloalaniny we krwi (mikromol/l)	1 233 (386)	565 (531)	390 (469)	333 (441)	371 (459)
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową (mikromol/l)Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	−662 (588)−634	−883 (565)−920	−882 (563)−968	−911 (563)−895

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wartość wyjściowa	Miesiąc 12	Miesiąc 18	Miesiąc 24	Miesiąc 36
Podskala oceny deficytu uwagi ADHD³ (wypełniana przez badacza)
N	253	178	175	166	147
Wartość średnia (odchyleniestandardowe) ocen deficytu uwagi	9,8 (6,1)	5 (4,9)	4,6 (4,7)	4,3 (4,6)	3,4 (5)
Zmiana oceny deficytu uwagi w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 172−4,7 (5,6)−4	n = 168−5,3 (5,9)−5	n = 159−5,9 (6,1)−5	n = 142−6,6 (6,1)−5
Podskala oceny deficytu uwagi ADHD³ (wypełniana przez badacza) z wartością wyjściową wynoszącą>9
N	116	80	78	76	66
Wartość średnia (odchyleniestandardowe) ocen deficytu uwagi	15,3 (4,1)	7,6 (4,9)	6,6 (5)	5,9 (4,9)	4,9 (5,3)
Zmiana oceny deficytu uwagi w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 80−7,8 (5,5)−7	n = 78−8,9 (5,8)−9	n = 76−9,6 (5,9)−10	n = 66−10,7 (6,0)−12
Podskala oceny stopnia splątania PKU-POMS³ (wypełniana przez pacjenta)
N	170	181	178	168	152
Wartość średnia (odchylenie standardowe) oceny stopnia splątania	4 (2,7)	2,4 (2,1)	2,1 (2,2)	2 (2,1)	1,9 (2,1)
Zmiana oceny stopnia splątania w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 130−1,6 (2,5)−1	n = 123−2 (2,8)−2	n = 116−2,2 (2,7)−2	n = 103−2,2 (3,0)−2
Podaż białka z żywności nieprzetworzonej (g)
N	250	160	111	83	80
Wartość średnia (odchyleniestandardowe)	39 (28)	47 (29)	50 (27)	55 (27)	66 (27)
Zmiana wartości dotyczącej podaży białka w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 1549 (25)4	n = 10612 (25)9	n = 8016 (27)14	n = 7824 (31)20

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Powyjściowe wartości stężenia fenyloalaniny przypisano najbliższej comiesięcznej wizycie (tj. w obrębie 1-miesięcznego okna wizyty). 2. Wartość ta dotyczy liczby pacjentów, którzy osiągnęli dany punkt czasowy (miesiąc 12 / miesiąc 18 / miesiąc 24 / miesiąc 36) leczenia w momencie odcięcia danych i u których planowo zbadano stężenie fenyloalaniny w tym punkcie czasowym. ³ Powyjściowe wartości oceny deficytu uwagi ADHD / stopnia splątania PKU-POMS przypisano najbliższej 3-miesięcznej wizycie (tj. w obrębie 3-miesięcznego okna wizyty). 4. Zmianę w porównaniu z wartością wyjściową oparto na danych dotyczących uczestników z wartościami pomiarów dostępnymi w obu punktach czasowych. Nie u wszystkich uczestników ustalono wyjściową wartość oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS na początku badania.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 253 pacjentów z niewystarczającą kontrolą stężenia fenyloalaniny we krwi (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l) na etapie wyjściowym w badaniu 301:  odpowiednio 54%, 69% i 72% pacjentów osiągnęło stężenie fenyloalaniny we krwi wynoszące ≤ 600 mikromoli/l na etapie 12, 24 i 36 miesiąca;  odpowiednio 44%, 62% i 67% pacjentów osiągnęło stężenie fenyloalaniny we krwi wynoszące ≤ 360 mikromoli/l do upływu 12, 24 i 36 miesiąca. Wpływ spadku stężenia fenyloalaniny we krwi na wartości oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS Analiza punktacji w podskalach oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS pod kątem zmian stężenia fenyloalaniny we krwi w porównaniu z kwartylami wyjściowymi wykazała, iż u pacjentów, u których wystąpił największy spadek stężenia fenyloalaniny, odnotowano największą poprawę na podskalach oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne. Spośród 261 pacjentów biorących udział w badaniu 301 na etapie włączania 11 pacjentów było w grupie wiekowej od 16 do 18 lat. U całej tej grupy 11 pacjentów występowała nieprawidłowa kontrola stężenia fenyloalaniny we krwi (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l) na etapie wyjściowym. Stosowano u nich taki sam schemat dawkowania w fazie indukcyjnej /zwiększania dawki / leczenia podtrzymującego, co u pacjentów w wieku 18 lat i starszych w tym badaniu. Wartość średnia (odchylenie standardowe) zmiany w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła 20 (323) mikromoli/l w 12 miesiącu (n = 9), −460 (685) mikromoli/l w 24 miesiącu (n = 5) i −783 (406) mikromoli/l w 36 miesiącu (n = 5). U 3 spośród 11 pacjentów włączonych na początku badania 301 stężenie fenyloalaniny osiągnęło stężenie ≤ 600 mikromoli/l w ciągu 12 miesięcy, u 7 poziom ten osiągnięto w ciągu 24 miesięcy, a u 8 — w ciągu 36 miesięcy.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Palynziq w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia hiperfenyloalaninemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pegwaliaza jest pegylowaną, rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny (rAvPAL) uzyskiwaną z sinic Anabaena variabilis poddawaną ekspresji w pałeczkach Escherichia coli . Pegylacja rekombinowanej liazy amonowej fenyloalaniny (rAvPAL) ma na celu zmniejszenie rozpoznawania przez układ immunologiczny białka rAvPAL o pochodzeniu bakteryjnym i zwiększenie jego okresu półtrwania. Farmakokinetyka pegwaliazy charakteryzuje się wysokim poziomem zmienności u tego samego pacjenta i między pacjentami ze względu na niejednorodność odpowiedzi immunologicznej u dorosłych pacjentów z PKU. Odpowiedź immunologiczna wpływa na klirens i czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Stabilizacja odpowiedzi immunologicznej następuje w czasie od 6 do 9 miesięcy prowadzenia leczenia. Wchłanianie Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki (0,01; 0,03 lub 0,1 mg/kg mc.) następuje wolne wchłanianie pegwaliazy, przy czym mediana czasu t max wynosi od 3,5 do 4 dni (zakres zmienności osobniczej: od 2,5 do 7 dni).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Korzystanie z różnych miejsc wstrzykiwania na ciele pacjenta nie wpływa na biodostępność produktu (patrz punkt 4.2). Nie są znane dane dotyczące całkowitej biodostępności u ludzi. Dystrybucja Wartość średnia (odchylenie standardowe) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 20 mg i 40 mg wynosiła odpowiednio 26,4 l (64,8 l) i 22,2 l (19,7 l). Metabolizm Po wychwycie komórkowym oczekuje się, że metabolizm liazy amonowej fenyloalaniny (PAL) będzie zachodzić na szlakach katabolicznych, skutkując rozłożeniem tego związku na mniejsze peptydy i aminokwasy; cząsteczka PEG wykazuje stabilność metaboliczną i oczekuje się, że zostanie oddzielona od białka PAL, a następnie wydalona głównie w procesie filtracji nerkowej. Eliminacja Przy powtarzającym się dawkowaniu eliminacja pegwaliazy odbywa się głównie w przebiegu mechanizmów immunologicznych organizmu.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych stwierdzono, że przeciwciała anty-PAL, anty-PEG i przeciwko pegwaliazie są głównie przeciwciałami klasy IgM oraz IgG. Zaobserwowano także obecność przeciwciał klasy IgE we względnie niskich mianach. Oczekuje się, że w fazie leczenia podtrzymującego stan stacjonarny uzyska się po upływie od 4 do 24 tygodni od pierwszego podania dawki podtrzymującej. Wartość średnia (odchylenie standardowe) okresu półtrwania w przypadku dawki 20 mg i 40 mg wynosiła odpowiednio 47,3 godziny (41,6 godziny) i 60,2 godziny (44,6 godziny). W odniesieniu do okresu półtrwania zakres zmienności osobniczej wynosi od 14 do 132 godzin. Oczekuje się, że cząsteczka PEG będzie wydalana głównie w procesie filtracji nerkowej. Liniowość lub nieliniowość Przy zwiększaniu dawki z 20 mg/dobę do 40 mg/dobę, a dawki 40 mg/dobę do 60 mg/dobę obserwowano większy proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Analiza pochodzących z badań klinicznych danych dotyczących stężenia pegwaliazy wskazuje, iż masa ciała, płeć ani wiek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę pegwaliazy. Nie przeprowadzono dotychczas żadnych badań klinicznych oceniających wpływ niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę pegwaliazy. Zależność pomiędzy ekspozycją a efektem Analiza farmakokinetyki/farmakodynamiki z wykorzystaniem danych z fazy III wykazała odwrotny związek między ekspozycją na pegwaliazę i odpowiedzią wyrażaną stężeniem fenyloalaniny, na co mogła mieć wpływ podaż fenyloalaniny w diecie. Przy niższych stężeniach minimalnych pegwaliazy w osoczu < 10 000 ng/ml, u pacjentów z większą podażą fenyloalaniny w diecie występuje zazwyczaj wyższe stężenie fenyloalaniny we krwi w porównaniu z pacjentami z tym samym stężeniem minimalnym, ale mniejszą podażą fenyloalaniny w diecie, co sugeruje wysycenie enzymu (tj. rAvPAL).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przy wysokich stężeniach minimalnych pegwaliazy ≥ 10 000 ng/ml większość stężeń fenyloalaniny we krwi (97%) będzie wynosić ≤ 30 mikromoli/l, gdy powiązana podaż fenyloalaniny w diecie jest wysoka. Dlatego u pacjentów z hipofenyloalaninemią należy rozważyć zmniejszenie dawki pegwaliazy mimo odpowiedniej podaży białka w diecie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, jak również w badaniach toksycznego wpływu pegwaliazy na rozród i rozwój potomstwa zaobserwowano zależne od wielkości dawki spadki przyrostu masy ciała, które uważa się za mające związek ze stężeniem fenyloalaniny w osoczu niższym od prawidłowych wartości u zdrowych zwierząt (małp, szczurów i królików). Stan obniżonego stężenia fenyloalaniny w osoczu i spadku przyrostu masy ciała był odwracalny po przerwaniu leczenia. W 4- i 39-tygodniowych badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u makaków krabożernych prawdopodobieństwo wystąpienia stanu zapalnego tętnic i stopień jego nasilenia zależał od wielkości dawki i obserwowano go w licznych narządach oraz tkankach w przypadku istotnych klinicznie poziomów ekspozycji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany w tych badaniach stan zapalny dotyczył drobnych tętnic i tętniczek w licznych narządach oraz tkankach, a także w miejscach podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego. Stan zapalny tętnic uważa się za mający związek z reakcjami o podłożu immunologicznym na długotrwałe podawanie zwierzętom obcego białka. Obserwowany w tych badaniach stan zapalny naczyń był odwracalny po przerwaniu leczenia. W 4- i 26-tygodniowych badaniach toksyczności dawek wielokrotnych, w przypadku istotnych klinicznie poziomów ekspozycji, u szczurów zaobserwowano uznane za mające związek z podawaniem pegwaliazy i zależne od wielkości jej dawki wakuolizacje w licznych narządach oraz tkankach; nie występowały one natomiast u makaków krabożernych. Powstawania wakuoli nie zaobserwowano w mózgu. Wakuole powstałe we wszystkich tkankach z wyjątkiem nerek zniknęły bądź zmniejszyły się do czasu zakończenia się okresu powrotu do stanu prawidłowego, co wskazuje na częściową odwracalność.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wakuolizacja obserwowana w tych badaniach nie miała związku z jakimkolwiek toksycznym wpływem produktu na narządy, co potwierdziła analiza biochemiczna/badanie moczu i badanie histopatologiczne. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników i wpływ na parametry czynnościowe. U szczurów i królików mające wpływ na rozród i rozwój potomstwa działania niepożądane związane z podawaniem pegwaliazy były zależne od wielkości dawki i obejmowały zmniejszenie częstości zagnieżdżania się zarodka, zmniejszenie wielkości miotów, spadek masy ciała płodów i częstsze występowanie zmian rozwojowych płodów. W przypadku królików stwierdzono ponadto częstsze występowanie poronień, obecność wad rozwojowych u płodów oraz obumieranie zarodków lub płodów. Wyniki te odnotowywano w obecności toksycznego wpływu produktu na matkę (spadek masy ciała, obniżona masa jajników i zmniejszone spożycie pokarmów) i powiązano je z faktem znacznego obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi matki poniżej wartości prawidłowych u zwierząt bez PKU.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie oceniano wpływu niedoboru fenyloalaniny u matki na częstość występowania efektów dotyczących rozwoju zarodków/płodów. W badaniu okołourodzeniowym/pourodzeniowym codzienne podskórne podawanie pegwaliazy szczurom w dawce 20 mg/kg mc. powodowało zmniejszenie masy ciała potomstwa, wielkości miotów i szans przeżycia potomstwa podczas laktacji oraz opóźnienie jego dojrzewania płciowego. Efekty u potomstwa powiązano z toksycznym wpływem produktu na matkę. Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt dotyczących oceny ewentualnego rakotwórczego ani mutagennego wpływu pegwaliazy. Ze względu na mechanizm działania pegwaliazy oczekuje się, że nie będzie ona powodować powstawania guzów.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trometamol Chlorowodorek trometamolu Chlorek sodu Kwas trans -cynamonowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Produkt leczniczy Palynziq można przechowywać w jego nieotwartej tacce poza lodówką (w temperaturze poniżej 25 °C) jednorazowo przez maksymalnie 30 dni po uprzednim zabezpieczeniu go przed oddziaływaniem źródeł ciepła. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki nie wolno umieszczać go w niej ponownie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Dodatkowe informacje na temat przechowywania poza lodówką (w temperaturze poniżej 25 °C) — patrz punkt 6.3.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml ze szkła borokrzemowego typu I wyposażona w igłę o rozmiarze 26 G ze stali nierdzewnej, osłonkę igły, polipropylenowy pręt tłoka i wykonany z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej korek strzykawki z powłoką z polimeru fluorowego. Automatyczna osłonka igły składa się z przezroczystej osłonki igły wykonanej z poliwęglanu i z umieszczonej w jej wnętrzu sprężyny ze stali nierdzewnej. Po wykonaniu wstrzyknięcia sprężyna rozpręża się, chowając igłę w osłonce igły. Ampułko-strzykawka 2,5 mg (biały tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka 10 mg (zielony tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka 20 mg (niebieski tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2,5 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po wykonaniu wstrzyknięcia igła automatycznie wycofuje się do zabezpieczającej ją osłonki igły. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania produktu leczniczego Palynziq zawiera ulotka dla pacjenta.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Palynziq 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Palynziq 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Palynziq 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka 2,5 mg zawiera 2,5 mg pegwaliazy w 0,5 ml roztworu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 10 mg pegwaliazy w 0,5 ml roztworu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 20 mg pegwaliazy w 1 ml roztworu. Moc określa udział liazy amonowej fenyloalaniny (ang. phenylalanine ammonia lyase, rAvPAL) pegwaliazy bez uwzględnienia pegylacji. Substancja czynna jest kowalentnym koniugatem białka liazy amonowej fenyloalaniny (rAvPAL)* z glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG). * rAvPAL Anabaena variabilis produkowana techniką rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi ani niepegylowanymi białkami z tej samej klasy terapeutycznej.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Więcej informacji - patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Bezbarwny do jasnożółtego, klarowny do lekko opalizującego roztwór o pH 6,6 – 7,4. Ampułko-strzykawka 2,5 mg Osmolalność: 260 – 290 mOsm/kg Ampułko-strzykawka 10 mg i 20 mg Osmolalność: 285 – 315 mOsm/kg, roztwór lepki

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Palynziq jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z fenyloketonurią (PKU), u których stężenie fenyloalaniny we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane (stężenie fenyloalaniny we krwi powyżej 600 mikromoli/l) pomimo wcześniejszego zastosowania dostępnych opcji terapeutycznych.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Palynziq powinno być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w terapii PKU. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia musi zostać oznaczone stężenie fenyloalaniny we krwi. Zaleca się oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. Podaż fenyloalaniny w diecie należy utrzymywać na stałym poziomie do momentu ustalenia dawki podtrzymującej. Schematy dawkowania Faza indukcyjna Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Palynziq wynosi 2,5 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Faza zwiększania dawki Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji dobowej dawki podtrzymującej koniecznej do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczącego się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l, według Tabeli 1. Faza leczenia podtrzymującego Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie, aby osiągnąć kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi pacjenta (tj.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

stężenie fenyloalaniny w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l), uwzględniając tolerancję produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta i podaż białka w diecie (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

	Dawka1 podawana podskórnie	Czas do kolejnego zwiększeniadawki
Faza indukcyjna	2,5 mg raz w tygodniu	4 tygodnie2
Faza zwiększaniadawki	2,5 mg dwa razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg raz w tygodniu	1 tydzień2
10 mg dwa razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg cztery razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg na dobę	1 tydzień2
Faza leczeniapodtrzymującego³	20 mg na dobę	od 12 do 24 tygodni2
40 mg na dobę(2 kolejne wstrzyknięciaz ampułko-strzykawki 20 mg)4	16 tygodni2
60 mg na dobę(3 kolejne wstrzyknięciaz ampułko-strzykawki 20 mg)4	Zalecana dawka maksymalna

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

1 Jeśli stężenie fenyloalaniny we krwi wynosi poniżej 30 mikromoli/l, podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq (patrz punkt 4.4, Hipofenyloalaninemia). 2. W zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta konieczne może być wydłużenie czasu do kolejnego zwiększenia dawki. ³ Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie, aby osiągnąć stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l. 4. Jeśli do podania pojedynczej dawki konieczne jest wykonanie wielu wstrzyknięć, każde wstrzyknięcie powinno zostać wykonane o tej samej porze dnia, a miejsca wstrzyknięć powinny być oddalone od siebie o co najmniej 5 centymetrów. Dawki nie należy dzielić w celu podania jej o różnych porach w ciągu dnia (patrz „Sposób podawania”).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki W trakcie fazy zwiększania dawki i fazy leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Palynziq u pacjentów mogą wystąpić stężenia fenyloalaniny poniżej 30 mikromoli/l. W celu leczenia hipofenyloalaninemii podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq. Oczekuje się, że u pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniej podaży białka najskuteczniejszym sposobem postępowania będzie zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2, Zależność pomiędzy ekspozycją a efektem). Pacjentów należy monitorować co 2 tygodnie do momentu, kiedy stężenie fenyloalaniny we krwi powróci do zakresu akceptowalnego klinicznie (patrz punkt 4.4, Hipofenyloalaninemia). Jeśli hipofenyloalaninemia wystąpi przed osiągnięciem dawki dobowej, dawkę można zmniejszyć do stosowanej poprzednio w fazie zwiększania dawki.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli hipofenylolaninemia wystąpi po osiągnięciu dawkowania raz na dobę, dawkę można zmniejszać w odstępach wynoszących co najmniej 10 mg, aby osiągnąć i utrzymać stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczące się w zakresie dopuszczalnym klinicznie. U pacjentów, u których hipofenyloalaninemia wystąpi po zastosowaniu dawki 10 mg/dobę, dawkę można zmniejszyć do 5 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Palynziq u dzieci i młodzieży od urodzenia do poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne. Aktualnie dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku od 16 do 18 lat opisano w punktach 4.8 i 5.1. Dawkowanie u tych pacjentów jest takie samo jak u dorosłych. Sposób podawania Podanie podskórne. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

W związku z ryzykiem wystąpienia ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki (w czasie do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki), przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali premedykację w postaci antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i leku przeciwgorączkowego. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można ponownie rozważyć w przypadku kolejnych wstrzyknięć, w zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta. Pierwsze podanie(-a) należy wykonywać pod nadzorem fachowego personelu medycznego, a pacjenci powinni być ściśle obserwowani przez co najmniej 60 minut po tym(-ych) pierwszym(-ych) wstrzyknięciu(-ach) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Palynziq pacjentów należy nauczyć rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacza automatycznego lub ampułko-strzykawki/pena), a także poinstruować ich o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności noszenia przy sobie urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny przez cały okres leczenia produktem leczniczym Palynziq. Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy leczenia, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie (tj. kiedy podawanie nie odbywa się pod nadzorem fachowego personelu medycznego), w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu konieczna jest obecność obserwatora.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Obserwator to osoba, która  będzie towarzyszyć pacjentowi w trakcie podawania i po podaniu produktu leczniczego Palynziq,  która potrafi rozpoznać przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości,  w razie potrzeby może zadzwonić po pomoc lekarską w sytuacji nagłej i podać adrenalinę. Po upływie 6 miesięcy leczenia produktem leczniczym Palynziq należy ponownie rozważyć konieczność obecności obserwatora. Przed niezależnym samodzielnym wstrzyknięciem fachowy personel medyczny powinien:  przeszkolić pacjenta i ocenić jego kompetencje w zakresie prawidłowego samodzielnego podawania tego produktu leczniczego;  przeszkolić obserwatora w zakresie rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacza automatycznego lub ampułko-strzykawki/pena), a także poinstruować go o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej w razie wystąpienia reakcji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Wznowienie podawania po wystąpieniu ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: lekarz zlecający powinien rozważyć zagrożenia oraz korzyści wynikające ze wznowienia podawania produktu leczniczego po ustąpieniu pierwszej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Podanie pierwszej dawki po wznowieniu podawania musi się odbyć pod nadzorem fachowego personelu medycznego przeszkolonego w zakresie postępowania w przypadku wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Zalecane miejsca wstrzyknięcia na ciele to: strona przednia w środkowej części uda i podbrzusze, z wyjątkiem okolicy 5 centymetrów wokół pępka. Jeśli wstrzyknięcie jest wykonywane przez opiekuna, odpowiednimi miejscami podania są także górna część pośladków oraz tylna strona ramienia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Palynziq nie należy wstrzykiwać w obszarach skóry pokrytych zmianami barwnikowymi, bliznami, znamionami wrodzonymi, wybroczynami, wysypkami ani w obszarach, w których skóra jest twarda, tkliwa, zaczerwieniona, uszkodzona, oparzona, objęta stanem zapalnym lub pokryta tatuażem. Miejsce wstrzyknięcia należy sprawdzić pod kątem zaczerwienienia, obrzęku oraz tkliwości. Pacjentom lub opiekunom należy zalecić zmianę miejsc wykonywania wstrzyknięć podskórnych. Jeśli do podania pojedynczej dawki konieczne jest wykonanie więcej niż jednego wstrzyknięcia, każde miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się w odległości co najmniej 5 centymetrów od poprzedniego. Produkt leczniczy Palynziq to roztwór klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny lub o barwie jasnożółtej. Roztworu nie należy używać, jeśli doszło do zmiany jego zabarwienia lub zmętnienia bądź jeśli znajdują się w nim widoczne cząstki stałe.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwość bądź nawrót łagodnej lub umiarkowanej, ostrej, ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości na pegwaliazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inny pegylowany produkt leczniczy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę terminów, w skład których wchodzą ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, inne ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i choroba posurowicza, które mogą mieć przebieg ostry lub przewlekły, oraz miejscowe reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub inne reakcje skórne. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, które mogą pojawić się w dowolnym momencie w trakcie leczenia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Palynziq może także zwiększyć nadwrażliwość na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań (patrz „Wpływ produktu leczniczego Palynziq na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań”). Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest 2,6-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Leczenie reakcji nadwrażliwości powinno zależeć od ich nasilenia; w badaniach klinicznych stosowano modyfikację dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia, podanie dodatkowych leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, kortykosteroidów, adrenaliny i/lub tlenu (patrz punkty 4.2, Sposób podawania i 4.8). Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (typu III) Mechanizmem odpowiedzialnym za ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości obserwowane w badaniach klinicznych była niezależna od IgE nadwrażliwość typu III (w której pośredniczą kompleksy immunologiczne, patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości obejmowały kombinację następujących ostrych objawów przedmiotowych i podmiotowych: omdlenie, niedociśnienie tętnicze, hipoksja, duszność, świszczący oddech, dyskomfort w klatce piersiowej / ucisk w klatce piersiowej, tachykardia, obrzęk naczynioruchowy (obrzęki twarzy, ust, oczu i języka), uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, świąd oraz objawy żołądkowo-jelitowe (wymioty, nudności i biegunka). Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości były uznawane za ciężkie na podstawie obecności sinicy lub wysycenia krwi tlenem (SpO 2 ) o wartości mniejszej lub równej 92%, niedociśnienia tętniczego (tętniczego ciśnienia skurczowego poniżej 90 mmHg u osób dorosłych) lub omdlenia. U czterech z 16 (1%, 4/285) pacjentów wystąpiło łącznie 5 epizodów ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, które zostały uznane za ciężkie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości jest 6-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości wymagają podania adrenaliny i natychmiastowej pomocy lekarskiej. Pacjentom otrzymującym ten produkt leczniczy należy przepisać urządzenie do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacz automatyczny lub ampułko-strzykawkę/pen). Pacjentów należy poinstruować o konieczności noszenia przy sobie urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny przez cały okres leczenia produktem leczniczym Palynziq. Pacjentów oraz obserwatorów należy nauczyć rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny w sytuacji nagłej, a także poinstruować ich o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przepisując produkt leczniczy Palynziq, należy ponownie uwzględnić zagrożenia związane ze stosowaniem adrenaliny. Pełne informacje można znaleźć w drukach informacyjnych dotyczących adrenaliny. W przypadku nawrotu łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości pacjenci powinni zasięgnąć natychmiastowej pomocy lekarskiej, a produkt leczniczy Palynziq należy odstawić (patrz punkt 4.3). W związku z ryzykiem wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali premedykację w postaci antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i leku przeciwgorączkowego. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można rozważyć w przypadku kolejnych wstrzyknięć, w zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy leczenia, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie (tj. kiedy podawanie nie odbywa się pod nadzorem fachowego personelu medycznego), w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu konieczna jest obecność obserwatora (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). Inne ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości W przypadku innych ciężkich ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości (np. anafilaksja, ciężki obrzęk naczynioruchowy, ciężka choroba posurowicza) pacjenci powinni zasięgnąć natychmiastowej pomocy lekarskiej, a produkt leczniczy Palynziq należy odstawić (patrz punkt 4.3). Ponowne podanie po wystąpieniu ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości Lekarz przepisujący powinien rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego po ustąpieniu pierwszej łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku ponownego rozpoczynania stosowania tego produktu leczniczego pierwszą dawkę należy podać z premedykacją pod nadzorem fachowego personelu medycznego, kompetentnego w zakresie wdrożenia właściwego postępowania w przypadku wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Lekarz przepisujący powinien kontynuować stosowanie premedykacji lub rozważyć wznowienie jej stosowania. Zwiększanie dawki i czas do uzyskania odpowiedzi Czas do wystąpienia odpowiedzi (osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego ≤ 600 mikromoli/l) jest różny u poszczególnych pacjentów. Czas do osiągnięcia odpowiedzi mieścił się w zakresie od 0,5 miesiąca do 54 miesięcy. Większość pacjentów (67%) osiągnęła odpowiedź do 18 miesiąca łącznego okresu leczenia. U kolejnych 8% pacjentów odpowiedź na produkt leczniczy Palynziq wystąpiła w ciągu 18 miesięcy łącznego okresu leczenia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent nie osiągnie klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi w ciągu 18 miesięcy leczenia, należy ponownie rozważyć zasadność kontynuacji terapii. Lekarz, razem z pacjentem, może zdecydować o kontynuacji leczenia produktem leczniczym Palynziq u pacjentów, u których występują inne korzystne efekty (np. możliwość zwiększenia podaży białka z żywności nieprzetworzonej lub poprawa w zakresie objawów neurokognitywnych). Wpływ produktu leczniczego Palynziq na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań Białka pegylowane są zdolne do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Ponieważ przeciwciała wiążą się z częścią PEG pegwaliazy, może występować ryzyko wiązania z innymi pegylowanymi produktami leczniczymi oraz zwiększonej nadwrażliwości na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq stosowanej u dorosłych pacjentów z PKU reakcje nadwrażliwości wystąpiły u dwóch pacjentów otrzymujących jednoczesne wstrzyknięcia zawiesiny octanu medroksyprogesteronu zawierającej PEG. U jednego z dwóch pacjentów reakcja nadwrażliwości wystąpiła w dniu 15 po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq w ciągu 15 minut od podania octanu medroksyprogesteronu, a następnie wystąpiła u niego ostra, ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości w dniu 89 w ciągu 30 minut od podania kolejnej dawki octanu medroksyprogesteronu w zawiesinie do wstrzykiwań. U drugiego pacjenta reakcja nadwrażliwości wystąpiła w dniu 40 po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq w ciągu 10 minut od podania octanu medroksyprogesteronu w zawiesinie do wstrzykiwań.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Palynziq u większości pacjentów po leczeniu produktem leczniczym Palynziq pojawiły się przeciwciała IgM oraz IgG anty-PEG (patrz punt 4.8). Wpływ przeciwciał anty-PEG na kliniczne działanie innych produktów leczniczych zawierających PEG jest nieznany. Hipofenyloalaninemia W badaniach klinicznych u 46% pacjentów rozwinęła się hipofenyloalaninemia (stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej 30 mikromoli/l w dwóch kolejnych pomiarach). Ryzyko wystąpienia hipofenyloalaninemii jest 2,1 raza wyższe w fazie leczenia podtrzymującego w porównaniu z fazą indukcyjną/dostosowywania dawki (patrz punkt 4.8). Zaleca się oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. W przypadku hipofenyloalaninemii podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Oczekuje się, że u pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniego poziomu podaży białka najskuteczniejszym sposobem postępowania będzie zmniejszenie dawki. Pacjentów, u których wystąpi hipofenyloalaninemia, należy monitorować co 2 tygodnie do momentu, kiedy stężenie fenyloalaniny we krwi powróci do zakresu akceptowalnego klinicznie. Długotrwałe kliniczne następstwa przewlekłej hipofenyloalanimemii są nieznane. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że hipofenyloalaninemia u kobiet w ciąży z PKU leczonych produktem leczniczym Palynziq może powodować niepożądany wpływ na płód (patrz punkty 4.6 i 5.3). Przed ciążą i w okresie ciąży należy częściej monitorować stężenia fenyloalaniny we krwi. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Palynziq u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję u matek związany z obniżonym stężeniem fenyloalaniny we krwi poniżej wartości prawidłowych (patrz punkt 5.3). Niekontrolowane stężenia fenyloalaniny we krwi (hiperfenyloalaninemia) przed ciążą i w okresie ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem poronienia, poważnymi wadami wrodzonymi (w tym małogłowiem oraz poważnymi wadami rozwojowymi serca), wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu płodu oraz niepełnosprawnością intelektualną i niskim IQ w przyszłości. W przypadku hipofenyloalaninemii w okresie ciąży występuje ryzyko wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Nie ustalono dodatkowych zagrożeń dla nienarodzonego dziecka spowodowanych hipofenyloalaninemią.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stężenia fenyloalaniny we krwi matki muszą podlegać ścisłej kontroli w zakresie wartości od 120 do 360 mikromoli/l zarówno przed ciążą, jak i w jej okresie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Palynziq w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z zastosowaniem pegwaliazy i wyczerpano alternatywne strategie kontrolowania stężenia fenyloalaniny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegwaliaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie pegwaliazy do mleka. Nie wykryto ekspozycji ogólnoustrojowej na pegwaliazę u młodych osobników tych zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Z uwagi na brak danych dotyczących stosowania u ludzi produkt leczniczy Palynziq powinien być podawany kobietom w okresie karmienia piersią tylko wówczas, gdy uznaje się, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia dla niemowlęcia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane dotyczące stosowania u ludzi nie są dostępne. U zdrowych samic szczura po podaniu produktu leczniczego Palynziq obserwowano obniżenie częstości zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Palynziq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje nadwrażliwości, obejmujące takie objawy podmiotowe jak zawroty głowy lub omdlenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u większości pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (93%), ból stawów (86%) oraz reakcje nadwrażliwości (75%). Reakcje nadwrażliwości o największym znaczeniu klinicznym obejmują ostrą ogólnoustrojową reakcję nadwrażliwości (6%), obrzęk naczynioruchowy (7%) oraz chorobę posurowiczą (2%) (patrz punkty 4.3 i 4.4). W badaniach klinicznych najwięcej działań niepożądanych występowało w fazie indukcyjnej i w fazie zwiększania dawki (w czasie do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki), a ich występowanie pokrywało się w czasie z okresem najwyższego miana przeciwciał IgM oraz anty-PEG. Częstość występowania tych działań malała z czasem, w miarę rozwoju reakcji immunologicznej (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq. Częstości określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem . Tabela 2: Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie(-a) niepożądane	Faza indukcyjna / fazazwiększania dawki1	Faza leczeniapodtrzymującego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfadenopatia	Często(9,8%)	Bardzo często(16%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcja nadwrażliwości2	Bardzo często(65%)	Bardzo często(60%)
Ostra ogólnoustrojowareakcja nadwrażliwości³	Często(4,6%)	Często(1,7%)
Obrzęknaczynioruchowy³	Często(5,6%)	Często(2,8%)
Choroba posurowicza³	Często(2,1%)	Niezbyt często(0,6%)
Anafilaksja4	Nieznane	Nieznane
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często(42%)	Bardzo często(47%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel2	Bardzo często(19%)	Bardzo często(24%)
Duszność2	Często(4,2%)	Często(7,3%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha2,5	Bardzo często(19%)	Bardzo często(30%)
Nudności	Bardzo często(25%)	Bardzo często(28%)
Wymioty	Bardzo często(19%)	Bardzo często(27%)
Biegunka	Bardzo często(13%)	Bardzo często(28%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Często(6,7%)	Bardzo często(21%)
Pokrzywka	Bardzo często(25%)	Bardzo często(24%)
Wysypka	Bardzo często(33%)	Bardzo często(24%)
Świąd	Bardzo często(25%)	Bardzo często(23%)
Rumień	Bardzo często(11%)	Często(6,7%)
Złuszczanie się skóry	Niezbyt często(0,4%)	Często(1,7%)
Wysypkaplamisto-grudkowa	Często(3,5%)	Często(1,79%)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów³	Bardzo często(79%)	Bardzo często(67%)
Ból mięśni	Bardzo często(11%)	Bardzo często(12%)
Obrzęk stawów	Często(6,0%)	Często(3,9%)
Sztywnośćmięśniowo-szkieletowa	Często(4,2%)	Często(5,6%)
Sztywność stawów	Często(6,3%)	Często(2,2%)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie(-a) niepożądane	Faza indukcyjna / fazazwiększania dawki1	Faza leczeniapodtrzymującego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia³	Bardzo często(90%)	Bardzo często(66%)
Znużenie	Bardzo często(16%)	Bardzo często(24%)
Badania diagnostyczne	Hipofenyloalaninemia	Bardzo często(15%)	Bardzo często(65%)
Obniżenie stężenia składowej C3 układu dopełniacza6	Bardzo często(66%)	Bardzo często(73%)
Obniżenie stężeniaskładowej C4 układu dopełniacza6	Bardzo często(64%)	Bardzo często(39%)
Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiejczułości7	Bardzo często(17%)	Bardzo często(13%)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

1 Faza indukcyjna i faza zwiększania dawki odzwierciedlają czas do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki. Po osiągnięciu stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki uznano, że pacjenci znajdują się od tego momentu w fazie leczenia podtrzymującego. 2 „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę terminów, do których zalicza się ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, i mogą się objawiać jako zakres objawów podmiotowych, w tym obrzęku naczynioruchowego, zawrotów głowy, duszności, wysypki, choroby posurowiczej i pokrzywki. ³ Więcej informacji zawiera punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności”. 4. Nie można określić częstości występowania anafilaksji po wprowadzeniu leku do obrotu. 5 „Ból brzucha” obejmuje następujące pojęcia: ból brzucha, ból w nadbrzuszu oraz dyskomfort w jamie brzusznej. 6.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia składowej C3/C4 układu dopełniacza określa się jako zmianę z poziomu prawidłowej lub wysokiej wyjściowej wartości stężenia dopełniacza do niskiej powyjściowej wartości stężenia dopełniacza. 7. Odzwierciedla stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiej czułości (ang. high sensitivity CRP, hsCRP) powyżej górnej granicy normy (powyżej 0,287 mg/dl) w okresie 6 miesięcy. Opis wybranych działań niepożądanych Ból stawów oraz inne objawy przedmiotowe i podmiotowe związane ze stawami W badaniach klinicznych u 86% pacjentów wystąpiły epizody zgodne z obrazem bólu stawów (w tym ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn i ból szyi). Ból stawów wystąpił już przy pierwszej dawce i może wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Ryzyko wystąpienia bólu stawów jest 3,1-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Silny ból stawów (silny ból ograniczający codzienne czynności związane z samoobsługą) wystąpił u 5% pacjentów. Epizody bólu stawów leczono poprzez jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, glikokortykosteroidów i/lub leków przeciwgorączkowych), zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub odstawienie leku, a 97% epizodów bólu stawów ustąpiło przed zakończeniem badania. Przewlekły ból stawów (utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy) wystąpił u 7% pacjentów. Nie zmieniono dawki w przypadku 96% epizodów, a wszystkie epizody przewlekłego bólu stawów ustąpiły bez następstw. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 93% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (występującymi u co najmniej 10% pacjentów) były odczyn, rumień, zasinienie, świąd, ból, opuchlizna, wysypka, stwardnienie i pokrzywka.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia jest 5,2-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły już przy pierwszej dawce i mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Średni czas trwania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosił 10 dni, a 99% reakcji w miejscu wstrzyknięcia ustąpiło przed zakończeniem badania. Zaobserwowano trzy reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgodne z obrazem ziarniniakowych zmian skórnych (każda reakcja wystąpiła u jednego pacjenta): ziarniniakowe zapalenie skóry (wystąpiło po upływie 15 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywało się przez 16 dni), żółtakoziarniniakowatość (wystąpiła po upływie 12 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywała się przez 21 miesięcy) oraz tłuszczowe obumieranie skóry (wystąpiło po upływie 9 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywała się przez 9 miesięcy).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tłuszczowe obumieranie skóry leczono wstrzyknięciami steroidów, a jego przebieg był powikłany wystąpieniem zakażenia bateriami z rodzaju Pseudomonas . Wszystkie powyższe reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustąpiły. Jeden pacjent zgłosił zakażenie tkanki miękkiej związane z zapaleniem tkanki tłuszczowej krezki jelita cienkiego, w wyniku którego przerwano leczenie. Reakcje skórne (nieograniczone do miejsca wstrzyknięcia) utrzymujące się przez ≥ 14 dni W badaniach klinicznych u 47% pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq wystąpiły reakcje skórne (nieograniczone do miejsca wstrzyknięcia) utrzymujące się przez co najmniej 14 dni. Ryzyko wystąpienia reakcji skórnych utrzymujących się przez co najmniej 14 dni jest 1,5-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Najczęstszymi zgłaszanymi reakcjami skórnymi (co najmniej 5% pacjentów) były świąd, wysypka, rumień i pokrzywka.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Innymi zgłaszanymi reakcjami były złuszczanie się skóry, uogólniona wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka plamkowo-grudkowa i wysypka ze świądem. Średni (odchylenie standardowe) czas trwania tych reakcji wynosił 63 (76) dni, a 86% tych reakcji ustąpiło przed zakończeniem badania. Immunogenność U wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq wystąpiła całkowita utrzymująca się odpowiedź przeciwciał przeciwko pegwaliazie (ang. total anti-pegvaliase antibody, TAb), przy czym u prawie wszystkich pacjentów odnotowano wynik dodatni przed tygodniem 4. Średnie miana przeciwciał TAb utrzymywały się w długotrwałym leczeniu (ponad 3 lata od rozpoczęcia leczenia). Przeciwciała klasy IgM przeciwko liazie amonowej fenyloalaniny (ang. phenylalanine ammonia lyase, PAL) wykryto u prawie wszystkich leczonych pacjentów przed upływem 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, przy czym częstość występowania i średnie miana przeciwciał stopniowo malały w czasie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przeciwciała klasy IgG przeciwko PAL wykryto u prawie wszystkich pacjentów przed upływem 4 miesięcy, a średnie miana przeciwciał utrzymywały się na względnie stabilnym poziomie w długotrwałym leczeniu. Odpowiedzi przeciwciał klasy IgM i IgG przeciwko PEG wywołane pegwaliazą wykryto u prawie wszystkich pacjentów, a średnie miana osiągnęły wartości szczytowe po upływie od 1 miesiąca do 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia i powrotu do poziomów wyjściowych u większości pacjentów przed upływem od 6 do 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibodies, NAb) zdolne do hamowania aktywności enzymu PAL wykryto z czasem u większości pacjentów do 1 roku od rozpoczęcia leczenia, a średnie miana przeciwciał utrzymywały się na względnie stabilnym poziomie w długotrwałym leczeniu.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

U wszystkich 16 pacjentów, u których wystąpiły ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, stwierdzono ujemny wynik testu w kierunku obecności swoistych przeciwciał klasy IgE przeciwko pegwaliazie w czasie występowania epizodu ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości lub w niedługim czasie po jej wystąpieniu. Reakcje te były zgodne z obrazem mechanizmu III typu nadwrażliwości z udziałem kompleksów immunologicznych, a częstość ich występowania była najwyższa we wczesnych fazach leczenia (w okresie indukcyjnym i w okresie zwiększania dawki), gdy we wczesnej odpowiedzi immunologicznej dominowały odpowiedzi przeciwciał klasy IgM przeciwko PEG, przeciwciał klasy IgG przeciwko PEG oraz przeciwciał klasy IgM przeciwko PAL, a stężenia składowej C3/C4 były najniższe. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości malała z czasem w okresie stosowania dawki podtrzymującej w miarę spadku liczby tych przeciwciał oraz powrotu stężenia składowej C3/C4 do wartości wyjściowych.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Obecność mian przeciwciał nie była wskaźnikiem występowania reakcji nadwrażliwości. W badaniach klinicznych zaobserwowano bezpośredni związek między ekspozycją na pegwaliazę w osoczu a zmniejszeniem stężenia fenyloalaniny we krwi. Ekspozycja na pegwaliazę w osoczu była głównie spowodowana odpowiedzią immunologiczną na pegwaliazę. U pacjentów o niższych mianach przeciwciał w przypadku analitów wszystkich przeciwciał, w tym NAb, występowały wyższe stężenia pegwaliazy w wyniku mniejszego klirensu pegwaliazy z udziałem układu immunologicznego. W konsekwencji u tych pacjentów występowało większe prawdopodobieństwo rozwoju hipofenyloalaninemii. Pacjenci o wyższych mianach przeciwciał wymagali wyższych dawek, aby usprawnić klirens i doprowadzić do obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Jednak ze względu na znaczną zmienność w zakresie mian przeciwciał pomiędzy pacjentami żadne z mian konkretnych przeciwciał nie było wskaźnikiem dawki pegwaliazy niezbędnej do znacznego obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi lub wystąpienia hipofenyloalaninemii.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

We wczesnym etapie leczenia (mniej niż 6 miesięcy po podaniu produktu leczniczego Palynziq), gdy klirens z udziałem układu immunologicznego był wysoki, a dawki były niskie, obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi było mniejsze u pacjentów z wyższymi mianami przeciwciał. W miarę dalszego rozwoju wczesnej reakcji odpornościowej (po upływie ponad 6 miesięcy od podania produktu leczniczego Palynziq) i dostosowania dawki w celu kontrolowania stężenia fenyloalaniny we krwi w długotrwałym leczeniu występował dalszy spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie (patrz punkt 5.1). Miana przeciwciał były stabilne w długotrwałym leczeniu, a zwiększanie dawki nie było związane z podwyższonymi mianami przeciwciał. Z tego powodu średnie dawki również się ustabilizowały w długotrwałym leczeniu z trwałym działaniem leczniczym. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dwunastu pacjentów (11 pacjentów z badania 301) w wieku od 16 do 18 lat było leczonych produktem leczniczym Palynziq. Działania niepożądane były podobne pod względem typu i częstości do działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych analizowano dawki pegwaliazy wynoszące do 150 mg na dobę i nie zaobserwowano swoistych objawów podmiotowych i przedmiotowych po zastosowaniu tych wyższych dawek. Nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa. Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB19 Pegwaliaza jest rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny (rAvPAL), sprzężoną z liniowym glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG) o masie cząsteczkowej 20 kDa w sposób polegający na podstawieniu od 28 do 44 moli polimeru / mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 1 000 kDa, z czego cząsteczka białka stanowi w przybliżeniu 248 kDa. Mechanizm działania Pegwaliaza jest pegylowaną, rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny przekształcającą fenyloalaninę w amoniak i kwas trans- cynamonowy, które są usuwane z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie produktu leczniczego Palynziq w leczeniu PKU u pacjentów z fenyloketonurią wykazano w badaniu 301 — otwartym badaniu mającym na celu rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Palynziq oraz w badaniu 302 — badaniu kontynuacyjnym mającym na celu ocenę skuteczności.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 301: rozpoczęcie leczenia (faza indukcji i zwiększania dawki) Badanie 301: otwarte, zrandomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie pacjentów z PKU mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji samodzielnie stosowanego produktu leczniczego Palynziq w schemacie dawkowania obejmującym fazę indukcji / zwiększania dawki / leczenia podtrzymującego. 261 pacjentów włączonych do badania było w wieku od 16 do 55 lat (średnia: 29 lat), a wyjściowe średnie stężenie fenyloalaniny we krwi wynosiło u nich 1 233 mikromoli/l. W momencie rozpoczęcia leczenia u 253 (97%) pacjentów stężenie fenyloalaniny we krwi nie było kontrolowane w wystarczającym stopniu (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l), a u 8 pacjentów stężenia fenyloalaniny we krwi były mniejsze lub równe 600 mikromolom/l. Pacjenci uprzednio leczeni sapropteryną musieli przerwać leczenie co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką produktu leczniczego Palynziq.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym u 149 (57%) pacjentów całkowita podaż białka opierała się częściowo na żywności medycznej, a 41 spośród 261 (16%) pacjentów stosowało dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (grupę tę zdefiniowano jako otrzymującą z żywności medycznej więcej niż 75% całkowitej podaży białka). Pacjenci rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Palynziq od dawkowania indukcyjnego (2,5 mg raz na tydzień przez 4 tygodnie), a następnie dawkę zwiększano w sposób stopniowy (pod względem wielkości i częstości) do osiągnięcia docelowej zrandomizowanej dawki 20 mg raz na dobę albo 40 mg raz na dobę. Czas trwania fazy zwiększania dawki różnił się pomiędzy pacjentami i zależał od tolerancji produktu przez pacjenta (do 30 tygodni). W tym badaniu okres stosowania dawki podtrzymującej określono jako co najmniej 3-tygodniowe stosowanie zrandomizowanej dawki 20 mg albo 40 mg raz na dobę.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 261 pacjentów włączonych do badania 195 (75%) pacjentów osiągnęło fazę zrandomizowanej dawki podtrzymującej (103 pacjentów z grupy otrzymującej dawkę 20 mg raz na dobę, 92 pacjentów z grupy otrzymującej dawkę 40 mg raz na dobę). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej dawkę 20 mg raz na dobę osiągnęli dawkę podtrzymującą w medianie czasu 10 tygodni (zakres: od 9 do 29 tygodni), a pacjenci z grupy otrzymującej dawkę 40 mg raz na dobę osiągnęli dawkę podtrzymującą w medianie czasu 11 tygodni (zakres: od 10 do 33 tygodni). Spośród 261 pacjentów włączonych do badania 301, 152 pacjentów kontynuowało udział do okresu kwalifikacji do badania 302, a 51 pacjentów kontynuowało leczenie, przechodząc bezpośrednio z badania 301 do długotrwałego badania 302 w fazie przedłużonej. Badanie 302: ocena skuteczności Badanie 302 było badaniem kontynuacyjnym (w stosunku do badania 301) i składało się z: okresu kwalifikacji prowadzonego metodą otwartą; okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo i randomizowanym przerwaniem badania (ang.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

randomised discontinuation trial, RDT) oraz okresu długotrwałego badania w fazie przedłużonej prowadzonego metodą otwartą. Okres kwalifikacji Łącznie 164 pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Palynziq (152 pacjentów z badania 301 oraz 12 pacjentów z innych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Palynziq) kontynuowało leczenie przez okres do 13 tygodni. Spośród 164 pacjentów, którzy uczestniczyli w okresie kwalifikacji badania 302, 86 pacjentów spełniało kryterium kwalifikacji (w ciągu 13 tygodni przyjmowania zrandomizowanej dawki nastąpił u nich spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszący co najmniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej sprzed rozpoczęcia leczenia) i kontynuowało dalszy udział w okresie RDT; 12 pacjentów przerwało leczenie, a 57 pacjentów nie przeszło do okresu RDT i kontynuowało leczenie produktem leczniczym Palynziq w długotrwałej przedłużonej fazie badania 302, w której zezwolono na zwiększenie dawki.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres badania z randomizowanym przerwaniem (RDT) W okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo i randomizowanym przerwaniem badania (RDT) pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy kontynuującej otrzymywanie zrandomizowanego dawkowania (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę) albo do grupy otrzymującej odpowiadające placebo przez 8 tygodni. Głównym punktem końcowym była zmiana stężenia fenyloalaniny we krwi z wartości wyjściowej w okresie RDT do wartości w tygodniu 8 okresu RDT. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq utrzymała się redukcja stężenia fenyloalaniny we krwi w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo, u których stężenia fenyloalaniny we krwi wróciły do wartości wyjściowych sprzed leczenia po upływie 8 tygodni (p < 0,0001; patrz Tabela 3).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Średnia zmiana stężenia fenyloalaniny we krwi (w mikromolach/l) w stosunku do wartości wyjściowej okresu RDT w tygodniu 8 okresu RDT u pacjentów z PKU (badanie 302) obliczona metodą najmniejszych kwadratów

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa badania randomizowanego	Stężenie fenyloalaniny we krwi (mikromole/l)Wartość średnia (odchylenie standardowe)	Średnia zmiana względem wartości wyjściowej okresu RDT (badanie 302) do wartości wtygodniu 8 obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% przedział ufności)	Różnica w leczeniu w zakresieśredniej zmiany obliczonej metodą najmniejszych kwadratów(95% przedział ufności)— wartość p2
Wartość wyjściowa sprzed leczenia1	Badanie 302 Wartość wyjściowa w okresie RDT	Badanie 302Tydzień 8 w okresie RDT
Palynziq 20 mg razna dobę³	1450,2 (310,5)n = 29	596,8 (582,8)n = 29	553,0 (582,4)n = 26	−23,3(−156,2; 109,7)	−973,0(−1204,2; −741,9)p < 0,0001
Placebo 20 mg razna dobę4	1459,1 (354,7)n = 14	563,9 (504,6)n = 14	1509,0 (372,6)n = 13	949,8(760,4; 1139,1)
Palynziq 40 mg razna dobę³	1185,8 (344,0)n = 29	410,9 (440,0)n = 29	566,3 (567,5)n = 23	76,3(−60,2; 212,8)	−588,5(−830,1; −346,9)p < 0,0001
Placebo 40 mg razna dobę4	1108,9 (266,8)n = 14	508,2 (363,7)n = 14	1164,4 (343,3)n = 10	664,8(465,5; 864,1)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Stężenie fenyloalaniny we krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Palynziq. 2. Według metody opartej na mieszanym modelu powtarzanych pomiarów (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie grupa leczenia, wizyta i zależność między grupą leczenia a wizytą (ocena czasowego profilu zmiany stężenia fenyloalaniny we krwi jest przeprowadzana oddzielnie dla każdej grupy leczenia) są czynnikami korygującymi wartość wyjściową stężenia fenyloalaniny we krwi. ³ Dziewięciu pacjentów wykluczono z analizy w tygodniu 8 przeprowadzanej w grupach leczonych produktem leczniczym Palynziq (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę): 4 pacjentów nie zakończyło badania w okresie RDT z powodu zdarzeń niepożądanych (1 pacjent przerwał leczenie, a 3 pacjentów przeniesiono do długotrwałego badania w fazie przedłużonej) oraz pozostałych 5 pacjentów, u których nie przeprowadzono badania stężenia fenyloalaniny w oknie czasowym tygodnia 8 (między dniem 43 a 56). 4.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięciu pacjentów wykluczono z analizy w tygodniu 8 przeprowadzanej w grupach otrzymujących placebo (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę): 1 pacjent nie zakończył badania w okresie RDT z powodu zdarzenia niepożądanego i przeniesiono go do długotrwałego badania w fazie przedłużonej, oraz pozostałych 4 pacjentów, u których nie przeprowadzono badania stężenia fenyloalaniny w oknie czasowym tygodnia 8 (między dniem 43 a 56). W tym okresie oceniano również objawy przedmiotowe deficytu uwagi i nastrój. Nie zaobserwowano różnic w zakresie deficytu uwagi ani nastroju pomiędzy pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo oraz pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej produkt leczniczy Palynziq w okresie 8 tygodni. Okres długotrwałej fazy przedłużonej Pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym Palynziq w okresie długotrwałego badania w fazie przedłużonej prowadzonego metodą otwartą, a lekarz skorygował dawkę (5, 10, 20, 40 i 60 mg na dobę) w celu dalszego obniżania stężenia fenyloalaniny we krwi oraz utrzymania wcześniej uzyskanego stężenia fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne doświadczenia dotyczące leczenia w ramach badania 301 i badania 302 Na etapie zakończenia badań 188 z 261 pacjentów było poddawanych leczeniu przez co najmniej 1 rok, 4 pacjentów zakończyło leczenie, a 69 przerwało leczenie w pierwszym roku. 165 spośród wzmiankowanych 188 pacjentów było poddawanych leczeniu przez co najmniej 2 lata, 22 pacjentów przerwało leczenie w drugim roku, a 9 pacjentów przerwało leczenie po 2 latach. Spośród 100 pacjentów, którzy przerwali leczenie, 40 przerwało je z powodu zdarzenia niepożądanego, 29 z powodu decyzji pacjenta, 10 z powodu decyzji lekarza, a 21 — z innych powodów (np. braku stawiania się na badania kontrolne, ciąży lub braku przestrzegania protokołu). Wyniki dotyczące skuteczności w funkcji czasu przedstawiono w Tabeli 4 i na rysunku 1. Stężenie fenyloalaniny w funkcji czasu Wartość wyjściowa średniego stężenia fenyloalaniny we krwi wynosząca 1 233 mikromoli/l spadła do wartości 565 mikromoli/l w 12 miesiącu (n = 164) i do 333 mikromoli/l w 24 miesiącu (n = 89), przy czym opisywany spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi utrzymywał się w całym 36 miesiącu (371 mikromoli/l; n = 84) (patrz Tabela 4 i rysunek 1).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana zmiany w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła −634 mikromoli/l w 12 miesiącu, −968 mikromoli/l w 24 miesiącu i −895 mikromoli/l w 36 miesiącu. Punktacja oceny deficytu uwagi ADHD i oceny stopnia splątania PKU-POMS w funkcji czasu Objawy deficytu uwagi oceniano z użyciem podskali deficytu uwagi wypełnianej przez badacza skali nasilenia objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Na podskali deficytu uwagi stanowiącej część składową skali ADHD-RS IV można było przyznać od 0 do 27 punktów, przy czym większa liczba punktów odpowiadała wyższemu nasileniu zaburzeń, a ocena poniżej 9 punktów wskazywała na bezobjawowość (tj. ocena mieściła się w zakresie prawidłowym). Punktację w podskali ADHD dotyczącej deficytu uwagi w funkcji czasu podano w Tabeli 4.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni spadek (sugerujący poprawę) wyjściowej wartości deficytu uwagi ocenionego w skali ADHD-RS miał u dorosłych z ADHD wartość powyżej minimalnej różnicy istotnej klinicznie (ang. minimally clinically important difference, MCID) (definiowanej jako spadek o co najmniej 5,2) w 18 miesiącu (n = 168; spadek o 5,3), w 24 miesiącu (n = 159; spadek o 5,9) i w 36 miesiącu (n = 142; spadek o 6,6). U pacjentów z wyjściową wartością deficytu uwagi wynoszącą >9 (czyli wskazującą na występowanie objawów deficytu uwagi na etapie wyjściowym), średni spadek (sugerujący poprawę) wyjściowej wartości deficytu uwagi ocenionego w skali ADHD miał wartość powyżej oszacowanej u dorosłych z ADHD minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) w 12 miesiącu (n = 80; spadek o 7,8), w 18 miesiącu (n = 78; spadek o 8,9), w 24 miesiącu (n = 76; spadek o 9,6) i w 36 miesiącu (n = 66; spadek o 10,7).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy podmiotowe dotyczące nastroju (splątanie, znużenie, przygnębienie, napięcie, wigor i stany związane z gniewem) oceniano z użyciem profilu nastroju (ang. Profile of Mood States, POMS) dostosowanego pod kątem PKU (PKU-POMS). Uznano, że podskala oceny stopnia splątania PKU-POMS (z zakresem punktacji od 0 do 12, przy czym większa liczba punktów odpowiada wyższemu nasileniu zaburzeń) pozwala uzyskać najwyższą czułość oceny zmian stężenia fenyloalaniny we krwi. Punktację w podskali oceny stopnia splątania PKU-POMS w funkcji czasu podano w Tabeli 4. Średnia zmiana wyjściowej wartości punktacji w podskali oceny stopnia splątania PKU-POMS (sugerująca poprawę) miała wartość powyżej minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) (definiowanej jako spadek o co najmniej 1 punkt) w 12 miesiącu (n = 130; spadek o 1,6), w 18 miesiącu (n = 123; spadek o 2), w 24 miesiącu (n = 116; spadek o 2,2) i w 36 miesiącu (n = 103; spadek o 2,2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany w funkcji czasu dotyczące podaży białka z żywności nieprzetworzonej Mediana spożycia białka z żywności nieprzetworzonej zwiększyła się w 12 miesiącu (wzrost o 4 g w porównaniu z wartością wyjściową), w 24 miesiącu (wzrost o 14 g w porównaniu z wartością wyjściową) i w 36 miesiącu (wzrost o 20 g w porównaniu z wartością wyjściową). Rysunek 1: Wartość średnia (błąd standardowy) stężenia fenyloalaniny w funkcji czasu

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w 12, 18, 24 i 36 miesiącu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Palynziq

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wartość wyjściowa	Miesiąc 12	Miesiąc 18	Miesiąc 24	Miesiąc 36
Stężenie fenyloalaniny we krwi1
N	261	1642	1252	892	842
Wartość średnia (odchylenie standardowe) stężenia fenyloalaniny we krwi (mikromol/l)	1 233 (386)	565 (531)	390 (469)	333 (441)	371 (459)
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową (mikromol/l)Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	−662 (588)−634	−883 (565)−920	−882 (563)−968	−911 (563)−895

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wartość wyjściowa	Miesiąc 12	Miesiąc 18	Miesiąc 24	Miesiąc 36
Podskala oceny deficytu uwagi ADHD³ (wypełniana przez badacza)
N	253	178	175	166	147
Wartość średnia (odchyleniestandardowe) ocen deficytu uwagi	9,8 (6,1)	5 (4,9)	4,6 (4,7)	4,3 (4,6)	3,4 (5)
Zmiana oceny deficytu uwagi w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 172−4,7 (5,6)−4	n = 168−5,3 (5,9)−5	n = 159−5,9 (6,1)−5	n = 142−6,6 (6,1)−5
Podskala oceny deficytu uwagi ADHD³ (wypełniana przez badacza) z wartością wyjściową wynoszącą>9
N	116	80	78	76	66
Wartość średnia (odchyleniestandardowe) ocen deficytu uwagi	15,3 (4,1)	7,6 (4,9)	6,6 (5)	5,9 (4,9)	4,9 (5,3)
Zmiana oceny deficytu uwagi w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 80−7,8 (5,5)−7	n = 78−8,9 (5,8)−9	n = 76−9,6 (5,9)−10	n = 66−10,7 (6,0)−12
Podskala oceny stopnia splątania PKU-POMS³ (wypełniana przez pacjenta)
N	170	181	178	168	152
Wartość średnia (odchylenie standardowe) oceny stopnia splątania	4 (2,7)	2,4 (2,1)	2,1 (2,2)	2 (2,1)	1,9 (2,1)
Zmiana oceny stopnia splątania w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 130−1,6 (2,5)−1	n = 123−2 (2,8)−2	n = 116−2,2 (2,7)−2	n = 103−2,2 (3,0)−2
Podaż białka z żywności nieprzetworzonej (g)
N	250	160	111	83	80
Wartość średnia (odchyleniestandardowe)	39 (28)	47 (29)	50 (27)	55 (27)	66 (27)
Zmiana wartości dotyczącej podaży białka w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 1549 (25)4	n = 10612 (25)9	n = 8016 (27)14	n = 7824 (31)20

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Powyjściowe wartości stężenia fenyloalaniny przypisano najbliższej comiesięcznej wizycie (tj. w obrębie 1-miesięcznego okna wizyty). 2. Wartość ta dotyczy liczby pacjentów, którzy osiągnęli dany punkt czasowy (miesiąc 12 / miesiąc 18 / miesiąc 24 / miesiąc 36) leczenia w momencie odcięcia danych i u których planowo zbadano stężenie fenyloalaniny w tym punkcie czasowym. ³ Powyjściowe wartości oceny deficytu uwagi ADHD / stopnia splątania PKU-POMS przypisano najbliższej 3-miesięcznej wizycie (tj. w obrębie 3-miesięcznego okna wizyty). 4. Zmianę w porównaniu z wartością wyjściową oparto na danych dotyczących uczestników z wartościami pomiarów dostępnymi w obu punktach czasowych. Nie u wszystkich uczestników ustalono wyjściową wartość oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS na początku badania.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 253 pacjentów z niewystarczającą kontrolą stężenia fenyloalaniny we krwi (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l) na etapie wyjściowym w badaniu 301:  odpowiednio 54%, 69% i 72% pacjentów osiągnęło stężenie fenyloalaniny we krwi wynoszące ≤ 600 mikromoli/l na etapie 12, 24 i 36 miesiąca;  odpowiednio 44%, 62% i 67% pacjentów osiągnęło stężenie fenyloalaniny we krwi wynoszące ≤ 360 mikromoli/l do upływu 12, 24 i 36 miesiąca. Wpływ spadku stężenia fenyloalaniny we krwi na wartości oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS Analiza punktacji w podskalach oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS pod kątem zmian stężenia fenyloalaniny we krwi w porównaniu z kwartylami wyjściowymi wykazała, iż u pacjentów, u których wystąpił największy spadek stężenia fenyloalaniny, odnotowano największą poprawę na podskalach oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne. Spośród 261 pacjentów biorących udział w badaniu 301 na etapie włączania 11 pacjentów było w grupie wiekowej od 16 do 18 lat. U całej tej grupy 11 pacjentów występowała nieprawidłowa kontrola stężenia fenyloalaniny we krwi (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l) na etapie wyjściowym. Stosowano u nich taki sam schemat dawkowania w fazie indukcyjnej /zwiększania dawki / leczenia podtrzymującego, co u pacjentów w wieku 18 lat i starszych w tym badaniu. Wartość średnia (odchylenie standardowe) zmiany w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła 20 (323) mikromoli/l w 12 miesiącu (n = 9), −460 (685) mikromoli/l w 24 miesiącu (n = 5) i −783 (406) mikromoli/l w 36 miesiącu (n = 5). U 3 spośród 11 pacjentów włączonych na początku badania 301 stężenie fenyloalaniny osiągnęło stężenie ≤ 600 mikromoli/l w ciągu 12 miesięcy, u 7 poziom ten osiągnięto w ciągu 24 miesięcy, a u 8 — w ciągu 36 miesięcy.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Palynziq w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia hiperfenyloalaninemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pegwaliaza jest pegylowaną, rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny (rAvPAL) uzyskiwaną z sinic Anabaena variabilis poddawaną ekspresji w pałeczkach Escherichia coli . Pegylacja rekombinowanej liazy amonowej fenyloalaniny (rAvPAL) ma na celu zmniejszenie rozpoznawania przez układ immunologiczny białka rAvPAL o pochodzeniu bakteryjnym i zwiększenie jego okresu półtrwania. Farmakokinetyka pegwaliazy charakteryzuje się wysokim poziomem zmienności u tego samego pacjenta i między pacjentami ze względu na niejednorodność odpowiedzi immunologicznej u dorosłych pacjentów z PKU. Odpowiedź immunologiczna wpływa na klirens i czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Stabilizacja odpowiedzi immunologicznej następuje w czasie od 6 do 9 miesięcy prowadzenia leczenia. Wchłanianie Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki (0,01; 0,03 lub 0,1 mg/kg mc.) następuje wolne wchłanianie pegwaliazy, przy czym mediana czasu t max wynosi od 3,5 do 4 dni (zakres zmienności osobniczej: od 2,5 do 7 dni).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Korzystanie z różnych miejsc wstrzykiwania na ciele pacjenta nie wpływa na biodostępność produktu (patrz punkt 4.2). Nie są znane dane dotyczące całkowitej biodostępności u ludzi. Dystrybucja Wartość średnia (odchylenie standardowe) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 20 mg i 40 mg wynosiła odpowiednio 26,4 l (64,8 l) i 22,2 l (19,7 l). Metabolizm Po wychwycie komórkowym oczekuje się, że metabolizm liazy amonowej fenyloalaniny (PAL) będzie zachodzić na szlakach katabolicznych, skutkując rozłożeniem tego związku na mniejsze peptydy i aminokwasy; cząsteczka PEG wykazuje stabilność metaboliczną i oczekuje się, że zostanie oddzielona od białka PAL, a następnie wydalona głównie w procesie filtracji nerkowej. Eliminacja Przy powtarzającym się dawkowaniu eliminacja pegwaliazy odbywa się głównie w przebiegu mechanizmów immunologicznych organizmu.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych stwierdzono, że przeciwciała anty-PAL, anty-PEG i przeciwko pegwaliazie są głównie przeciwciałami klasy IgM oraz IgG. Zaobserwowano także obecność przeciwciał klasy IgE we względnie niskich mianach. Oczekuje się, że w fazie leczenia podtrzymującego stan stacjonarny uzyska się po upływie od 4 do 24 tygodni od pierwszego podania dawki podtrzymującej. Wartość średnia (odchylenie standardowe) okresu półtrwania w przypadku dawki 20 mg i 40 mg wynosiła odpowiednio 47,3 godziny (41,6 godziny) i 60,2 godziny (44,6 godziny). W odniesieniu do okresu półtrwania zakres zmienności osobniczej wynosi od 14 do 132 godzin. Oczekuje się, że cząsteczka PEG będzie wydalana głównie w procesie filtracji nerkowej. Liniowość lub nieliniowość Przy zwiększaniu dawki z 20 mg/dobę do 40 mg/dobę, a dawki 40 mg/dobę do 60 mg/dobę obserwowano większy proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Analiza pochodzących z badań klinicznych danych dotyczących stężenia pegwaliazy wskazuje, iż masa ciała, płeć ani wiek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę pegwaliazy. Nie przeprowadzono dotychczas żadnych badań klinicznych oceniających wpływ niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę pegwaliazy. Zależność pomiędzy ekspozycją a efektem Analiza farmakokinetyki/farmakodynamiki z wykorzystaniem danych z fazy III wykazała odwrotny związek między ekspozycją na pegwaliazę i odpowiedzią wyrażaną stężeniem fenyloalaniny, na co mogła mieć wpływ podaż fenyloalaniny w diecie. Przy niższych stężeniach minimalnych pegwaliazy w osoczu < 10 000 ng/ml, u pacjentów z większą podażą fenyloalaniny w diecie występuje zazwyczaj wyższe stężenie fenyloalaniny we krwi w porównaniu z pacjentami z tym samym stężeniem minimalnym, ale mniejszą podażą fenyloalaniny w diecie, co sugeruje wysycenie enzymu (tj. rAvPAL).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przy wysokich stężeniach minimalnych pegwaliazy ≥ 10 000 ng/ml większość stężeń fenyloalaniny we krwi (97%) będzie wynosić ≤ 30 mikromoli/l, gdy powiązana podaż fenyloalaniny w diecie jest wysoka. Dlatego u pacjentów z hipofenyloalaninemią należy rozważyć zmniejszenie dawki pegwaliazy mimo odpowiedniej podaży białka w diecie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, jak również w badaniach toksycznego wpływu pegwaliazy na rozród i rozwój potomstwa zaobserwowano zależne od wielkości dawki spadki przyrostu masy ciała, które uważa się za mające związek ze stężeniem fenyloalaniny w osoczu niższym od prawidłowych wartości u zdrowych zwierząt (małp, szczurów i królików). Stan obniżonego stężenia fenyloalaniny w osoczu i spadku przyrostu masy ciała był odwracalny po przerwaniu leczenia. W 4- i 39-tygodniowych badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u makaków krabożernych prawdopodobieństwo wystąpienia stanu zapalnego tętnic i stopień jego nasilenia zależał od wielkości dawki i obserwowano go w licznych narządach oraz tkankach w przypadku istotnych klinicznie poziomów ekspozycji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany w tych badaniach stan zapalny dotyczył drobnych tętnic i tętniczek w licznych narządach oraz tkankach, a także w miejscach podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego. Stan zapalny tętnic uważa się za mający związek z reakcjami o podłożu immunologicznym na długotrwałe podawanie zwierzętom obcego białka. Obserwowany w tych badaniach stan zapalny naczyń był odwracalny po przerwaniu leczenia. W 4- i 26-tygodniowych badaniach toksyczności dawek wielokrotnych, w przypadku istotnych klinicznie poziomów ekspozycji, u szczurów zaobserwowano uznane za mające związek z podawaniem pegwaliazy i zależne od wielkości jej dawki wakuolizacje w licznych narządach oraz tkankach; nie występowały one natomiast u makaków krabożernych. Powstawania wakuoli nie zaobserwowano w mózgu. Wakuole powstałe we wszystkich tkankach z wyjątkiem nerek zniknęły bądź zmniejszyły się do czasu zakończenia się okresu powrotu do stanu prawidłowego, co wskazuje na częściową odwracalność.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wakuolizacja obserwowana w tych badaniach nie miała związku z jakimkolwiek toksycznym wpływem produktu na narządy, co potwierdziła analiza biochemiczna/badanie moczu i badanie histopatologiczne. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników i wpływ na parametry czynnościowe. U szczurów i królików mające wpływ na rozród i rozwój potomstwa działania niepożądane związane z podawaniem pegwaliazy były zależne od wielkości dawki i obejmowały zmniejszenie częstości zagnieżdżania się zarodka, zmniejszenie wielkości miotów, spadek masy ciała płodów i częstsze występowanie zmian rozwojowych płodów. W przypadku królików stwierdzono ponadto częstsze występowanie poronień, obecność wad rozwojowych u płodów oraz obumieranie zarodków lub płodów. Wyniki te odnotowywano w obecności toksycznego wpływu produktu na matkę (spadek masy ciała, obniżona masa jajników i zmniejszone spożycie pokarmów) i powiązano je z faktem znacznego obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi matki poniżej wartości prawidłowych u zwierząt bez PKU.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie oceniano wpływu niedoboru fenyloalaniny u matki na częstość występowania efektów dotyczących rozwoju zarodków/płodów. W badaniu okołourodzeniowym/pourodzeniowym codzienne podskórne podawanie pegwaliazy szczurom w dawce 20 mg/kg mc. powodowało zmniejszenie masy ciała potomstwa, wielkości miotów i szans przeżycia potomstwa podczas laktacji oraz opóźnienie jego dojrzewania płciowego. Efekty u potomstwa powiązano z toksycznym wpływem produktu na matkę. Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt dotyczących oceny ewentualnego rakotwórczego ani mutagennego wpływu pegwaliazy. Ze względu na mechanizm działania pegwaliazy oczekuje się, że nie będzie ona powodować powstawania guzów.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trometamol Chlorowodorek trometamolu Chlorek sodu Kwas trans -cynamonowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Produkt leczniczy Palynziq można przechowywać w jego nieotwartej tacce poza lodówką (w temperaturze poniżej 25 °C) jednorazowo przez maksymalnie 30 dni po uprzednim zabezpieczeniu go przed oddziaływaniem źródeł ciepła. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki nie wolno umieszczać go w niej ponownie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Dodatkowe informacje na temat przechowywania poza lodówką (w temperaturze poniżej 25 °C) — patrz punkt 6.3.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml ze szkła borokrzemowego typu I wyposażona w igłę o rozmiarze 26 G ze stali nierdzewnej, osłonkę igły, polipropylenowy pręt tłoka i wykonany z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej korek strzykawki z powłoką z polimeru fluorowego. Automatyczna osłonka igły składa się z przezroczystej osłonki igły wykonanej z poliwęglanu i z umieszczonej w jej wnętrzu sprężyny ze stali nierdzewnej. Po wykonaniu wstrzyknięcia sprężyna rozpręża się, chowając igłę w osłonce igły. Ampułko-strzykawka 2,5 mg (biały tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka 10 mg (zielony tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka 20 mg (niebieski tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po wykonaniu wstrzyknięcia igła automatycznie wycofuje się do zabezpieczającej ją osłonki igły. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania produktu leczniczego Palynziq zawiera ulotka dla pacjenta.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Palynziq 2,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Palynziq 10 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Palynziq 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka 2,5 mg zawiera 2,5 mg pegwaliazy w 0,5 ml roztworu. Każda ampułko-strzykawka 10 mg zawiera 10 mg pegwaliazy w 0,5 ml roztworu. Każda ampułko-strzykawka 20 mg zawiera 20 mg pegwaliazy w 1 ml roztworu. Moc określa udział liazy amonowej fenyloalaniny (ang. phenylalanine ammonia lyase, rAvPAL) pegwaliazy bez uwzględnienia pegylacji. Substancja czynna jest kowalentnym koniugatem białka liazy amonowej fenyloalaniny (rAvPAL)* z glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG). * rAvPAL Anabaena variabilis produkowana techniką rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi ani niepegylowanymi białkami z tej samej klasy terapeutycznej.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Więcej informacji - patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Bezbarwny do jasnożółtego, klarowny do lekko opalizującego roztwór o pH 6,6 – 7,4. Ampułko-strzykawka 2,5 mg Osmolalność: 260 – 290 mOsm/kg Ampułko-strzykawka 10 mg i 20 mg Osmolalność: 285 – 315 mOsm/kg, roztwór lepki

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Palynziq jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z fenyloketonurią (PKU), u których stężenie fenyloalaniny we krwi nie jest odpowiednio kontrolowane (stężenie fenyloalaniny we krwi powyżej 600 mikromoli/l) pomimo wcześniejszego zastosowania dostępnych opcji terapeutycznych.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Palynziq powinno być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w terapii PKU. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia musi zostać oznaczone stężenie fenyloalaniny we krwi. Zaleca się oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. Podaż fenyloalaniny w diecie należy utrzymywać na stałym poziomie do momentu ustalenia dawki podtrzymującej. Schematy dawkowania Faza indukcyjna Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Palynziq wynosi 2,5 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Faza zwiększania dawki Dawkę należy zwiększać stopniowo w zależności od tolerancji dobowej dawki podtrzymującej koniecznej do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczącego się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l, według Tabeli 1. Faza leczenia podtrzymującego Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie, aby osiągnąć kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi pacjenta (tj.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

stężenie fenyloalaniny w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l), uwzględniając tolerancję produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta i podaż białka w diecie (patrz Tabela 1). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

	Dawka1 podawana podskórnie	Czas do kolejnego zwiększeniadawki
Faza indukcyjna	2,5 mg raz w tygodniu	4 tygodnie2
Faza zwiększaniadawki	2,5 mg dwa razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg raz w tygodniu	1 tydzień2
10 mg dwa razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg cztery razy w tygodniu	1 tydzień2
10 mg na dobę	1 tydzień2
Faza leczeniapodtrzymującego³	20 mg na dobę	od 12 do 24 tygodni2
40 mg na dobę(2 kolejne wstrzyknięciaz ampułko-strzykawki 20 mg)4	16 tygodni2
60 mg na dobę(3 kolejne wstrzyknięciaz ampułko-strzykawki 20 mg)4	Zalecana dawka maksymalna

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

1 Jeśli stężenie fenyloalaniny we krwi wynosi poniżej 30 mikromoli/l, podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq (patrz punkt 4.4, Hipofenyloalaninemia). 2. W zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta konieczne może być wydłużenie czasu do kolejnego zwiększenia dawki. ³ Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie, aby osiągnąć stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w zakresie od 120 do 600 mikromoli/l. 4. Jeśli do podania pojedynczej dawki konieczne jest wykonanie wielu wstrzyknięć, każde wstrzyknięcie powinno zostać wykonane o tej samej porze dnia, a miejsca wstrzyknięć powinny być oddalone od siebie o co najmniej 5 centymetrów. Dawki nie należy dzielić w celu podania jej o różnych porach w ciągu dnia (patrz „Sposób podawania”).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki W trakcie fazy zwiększania dawki i fazy leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Palynziq u pacjentów mogą wystąpić stężenia fenyloalaniny poniżej 30 mikromoli/l. W celu leczenia hipofenyloalaninemii podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq. Oczekuje się, że u pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniej podaży białka najskuteczniejszym sposobem postępowania będzie zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2, Zależność pomiędzy ekspozycją a efektem). Pacjentów należy monitorować co 2 tygodnie do momentu, kiedy stężenie fenyloalaniny we krwi powróci do zakresu akceptowalnego klinicznie (patrz punkt 4.4, Hipofenyloalaninemia). Jeśli hipofenyloalaninemia wystąpi przed osiągnięciem dawki dobowej, dawkę można zmniejszyć do stosowanej poprzednio w fazie zwiększania dawki.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli hipofenylolaninemia wystąpi po osiągnięciu dawkowania raz na dobę, dawkę można zmniejszać w odstępach wynoszących co najmniej 10 mg, aby osiągnąć i utrzymać stężenia fenyloalaniny we krwi mieszczące się w zakresie dopuszczalnym klinicznie. U pacjentów, u których hipofenyloalaninemia wystąpi po zastosowaniu dawki 10 mg/dobę, dawkę można zmniejszyć do 5 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Palynziq u dzieci i młodzieży od urodzenia do poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne. Aktualnie dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku od 16 do 18 lat opisano w punktach 4.8 i 5.1. Dawkowanie u tych pacjentów jest takie samo jak u dorosłych. Sposób podawania Podanie podskórne. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

W związku z ryzykiem wystąpienia ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki (w czasie do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki), przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali premedykację w postaci antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i leku przeciwgorączkowego. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można ponownie rozważyć w przypadku kolejnych wstrzyknięć, w zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta. Pierwsze podanie(-a) należy wykonywać pod nadzorem fachowego personelu medycznego, a pacjenci powinni być ściśle obserwowani przez co najmniej 60 minut po tym(-ych) pierwszym(-ych) wstrzyknięciu(-ach) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Palynziq pacjentów należy nauczyć rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacza automatycznego lub ampułko-strzykawki/pena), a także poinstruować ich o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności noszenia przy sobie urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny przez cały okres leczenia produktem leczniczym Palynziq. Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy leczenia, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie (tj. kiedy podawanie nie odbywa się pod nadzorem fachowego personelu medycznego), w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu konieczna jest obecność obserwatora.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

Obserwator to osoba, która  będzie towarzyszyć pacjentowi w trakcie podawania i po podaniu produktu leczniczego Palynziq,  która potrafi rozpoznać przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości,  w razie potrzeby może zadzwonić po pomoc lekarską w sytuacji nagłej i podać adrenalinę. Po upływie 6 miesięcy leczenia produktem leczniczym Palynziq należy ponownie rozważyć konieczność obecności obserwatora. Przed niezależnym samodzielnym wstrzyknięciem fachowy personel medyczny powinien:  przeszkolić pacjenta i ocenić jego kompetencje w zakresie prawidłowego samodzielnego podawania tego produktu leczniczego;  przeszkolić obserwatora w zakresie rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacza automatycznego lub ampułko-strzykawki/pena), a także poinstruować go o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej w razie wystąpienia reakcji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wznowienie podawania po wystąpieniu ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego: lekarz zlecający powinien rozważyć zagrożenia oraz korzyści wynikające ze wznowienia podawania produktu leczniczego po ustąpieniu pierwszej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Podanie pierwszej dawki po wznowieniu podawania musi się odbyć pod nadzorem fachowego personelu medycznego przeszkolonego w zakresie postępowania w przypadku wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Zalecane miejsca wstrzyknięcia na ciele to: strona przednia w środkowej części uda i podbrzusze, z wyjątkiem okolicy 5 centymetrów wokół pępka. Jeśli wstrzyknięcie jest wykonywane przez opiekuna, odpowiednimi miejscami podania są także górna część pośladków oraz tylna strona ramienia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Palynziq nie należy wstrzykiwać w obszarach skóry pokrytych zmianami barwnikowymi, bliznami, znamionami wrodzonymi, wybroczynami, wysypkami ani w obszarach, w których skóra jest twarda, tkliwa, zaczerwieniona, uszkodzona, oparzona, objęta stanem zapalnym lub pokryta tatuażem. Miejsce wstrzyknięcia należy sprawdzić pod kątem zaczerwienienia, obrzęku oraz tkliwości. Pacjentom lub opiekunom należy zalecić zmianę miejsc wykonywania wstrzyknięć podskórnych. Jeśli do podania pojedynczej dawki konieczne jest wykonanie więcej niż jednego wstrzyknięcia, każde miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się w odległości co najmniej 5 centymetrów od poprzedniego. Produkt leczniczy Palynziq to roztwór klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny lub o barwie jasnożółtej. Roztworu nie należy używać, jeśli doszło do zmiany jego zabarwienia lub zmętnienia bądź jeśli znajdują się w nim widoczne cząstki stałe.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwość bądź nawrót łagodnej lub umiarkowanej, ostrej, ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości na pegwaliazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inny pegylowany produkt leczniczy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę terminów, w skład których wchodzą ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, inne ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i choroba posurowicza, które mogą mieć przebieg ostry lub przewlekły, oraz miejscowe reakcje nadwrażliwości, takie jak reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub inne reakcje skórne. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, które mogą pojawić się w dowolnym momencie w trakcie leczenia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Palynziq może także zwiększyć nadwrażliwość na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań (patrz „Wpływ produktu leczniczego Palynziq na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań”). Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości jest 2,6-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Leczenie reakcji nadwrażliwości powinno zależeć od ich nasilenia; w badaniach klinicznych stosowano modyfikację dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia, podanie dodatkowych leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych, kortykosteroidów, adrenaliny i/lub tlenu (patrz punkty 4.2, Sposób podawania i 4.8). Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (typu III) Mechanizmem odpowiedzialnym za ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości obserwowane w badaniach klinicznych była niezależna od IgE nadwrażliwość typu III (w której pośredniczą kompleksy immunologiczne, patrz punkty 4.3 i 4.8).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości obejmowały kombinację następujących ostrych objawów przedmiotowych i podmiotowych: omdlenie, niedociśnienie tętnicze, hipoksja, duszność, świszczący oddech, dyskomfort w klatce piersiowej / ucisk w klatce piersiowej, tachykardia, obrzęk naczynioruchowy (obrzęki twarzy, ust, oczu i języka), uderzenia gorąca, wysypka, pokrzywka, świąd oraz objawy żołądkowo-jelitowe (wymioty, nudności i biegunka). Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości były uznawane za ciężkie na podstawie obecności sinicy lub wysycenia krwi tlenem (SpO 2 ) o wartości mniejszej lub równej 92%, niedociśnienia tętniczego (tętniczego ciśnienia skurczowego poniżej 90 mmHg u osób dorosłych) lub omdlenia. U czterech z 16 (1%, 4/285) pacjentów wystąpiło łącznie 5 epizodów ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, które zostały uznane za ciężkie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości jest 6-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości wymagają podania adrenaliny i natychmiastowej pomocy lekarskiej. Pacjentom otrzymującym ten produkt leczniczy należy przepisać urządzenie do wstrzykiwania adrenaliny (wstrzykiwacz automatyczny lub ampułko-strzykawkę/pen). Pacjentów należy poinstruować o konieczności noszenia przy sobie urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny przez cały okres leczenia produktem leczniczym Palynziq. Pacjentów oraz obserwatorów należy nauczyć rozpoznawania przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości oraz prawidłowego stosowania urządzenia do wstrzykiwania adrenaliny w sytuacji nagłej, a także poinstruować ich o konieczności zasięgnięcia natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przepisując produkt leczniczy Palynziq, należy ponownie uwzględnić zagrożenia związane ze stosowaniem adrenaliny. Pełne informacje można znaleźć w drukach informacyjnych dotyczących adrenaliny. W przypadku nawrotu łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości pacjenci powinni zasięgnąć natychmiastowej pomocy lekarskiej, a produkt leczniczy Palynziq należy odstawić (patrz punkt 4.3). W związku z ryzykiem wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, w fazie indukcyjnej i fazie zwiększania dawki przed podaniem każdej dawki konieczna jest premedykacja (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali premedykację w postaci antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i leku przeciwgorączkowego. W fazie leczenia podtrzymującego premedykację można rozważyć w przypadku kolejnych wstrzyknięć, w zależności od tolerancji produktu leczniczego Palynziq przez pacjenta.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przez co najmniej 6 pierwszych miesięcy leczenia, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie (tj. kiedy podawanie nie odbywa się pod nadzorem fachowego personelu medycznego), w trakcie podawania i przez co najmniej 60 minut po każdym podaniu konieczna jest obecność obserwatora (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). Inne ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości W przypadku innych ciężkich ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości (np. anafilaksja, ciężki obrzęk naczynioruchowy, ciężka choroba posurowicza) pacjenci powinni zasięgnąć natychmiastowej pomocy lekarskiej, a produkt leczniczy Palynziq należy odstawić (patrz punkt 4.3). Ponowne podanie po wystąpieniu ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości Lekarz przepisujący powinien rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego po ustąpieniu pierwszej łagodnej lub umiarkowanej ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku ponownego rozpoczynania stosowania tego produktu leczniczego pierwszą dawkę należy podać z premedykacją pod nadzorem fachowego personelu medycznego, kompetentnego w zakresie wdrożenia właściwego postępowania w przypadku wystąpienia ostrych ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości. Lekarz przepisujący powinien kontynuować stosowanie premedykacji lub rozważyć wznowienie jej stosowania. Zwiększanie dawki i czas do uzyskania odpowiedzi Czas do wystąpienia odpowiedzi (osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego ≤ 600 mikromoli/l) jest różny u poszczególnych pacjentów. Czas do osiągnięcia odpowiedzi mieścił się w zakresie od 0,5 miesiąca do 54 miesięcy. Większość pacjentów (67%) osiągnęła odpowiedź do 18 miesiąca łącznego okresu leczenia. U kolejnych 8% pacjentów odpowiedź na produkt leczniczy Palynziq wystąpiła w ciągu 18 miesięcy łącznego okresu leczenia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent nie osiągnie klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi w ciągu 18 miesięcy leczenia, należy ponownie rozważyć zasadność kontynuacji terapii. Lekarz, razem z pacjentem, może zdecydować o kontynuacji leczenia produktem leczniczym Palynziq u pacjentów, u których występują inne korzystne efekty (np. możliwość zwiększenia podaży białka z żywności nieprzetworzonej lub poprawa w zakresie objawów neurokognitywnych). Wpływ produktu leczniczego Palynziq na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań Białka pegylowane są zdolne do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Ponieważ przeciwciała wiążą się z częścią PEG pegwaliazy, może występować ryzyko wiązania z innymi pegylowanymi produktami leczniczymi oraz zwiększonej nadwrażliwości na inne pegylowane produkty lecznicze do wstrzykiwań.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq stosowanej u dorosłych pacjentów z PKU reakcje nadwrażliwości wystąpiły u dwóch pacjentów otrzymujących jednoczesne wstrzyknięcia zawiesiny octanu medroksyprogesteronu zawierającej PEG. U jednego z dwóch pacjentów reakcja nadwrażliwości wystąpiła w dniu 15 po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq w ciągu 15 minut od podania octanu medroksyprogesteronu, a następnie wystąpiła u niego ostra, ogólnoustrojowa reakcja nadwrażliwości w dniu 89 w ciągu 30 minut od podania kolejnej dawki octanu medroksyprogesteronu w zawiesinie do wstrzykiwań. U drugiego pacjenta reakcja nadwrażliwości wystąpiła w dniu 40 po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Palynziq w ciągu 10 minut od podania octanu medroksyprogesteronu w zawiesinie do wstrzykiwań.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Palynziq u większości pacjentów po leczeniu produktem leczniczym Palynziq pojawiły się przeciwciała IgM oraz IgG anty-PEG (patrz punt 4.8). Wpływ przeciwciał anty-PEG na kliniczne działanie innych produktów leczniczych zawierających PEG jest nieznany. Hipofenyloalaninemia W badaniach klinicznych u 46% pacjentów rozwinęła się hipofenyloalaninemia (stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej 30 mikromoli/l w dwóch kolejnych pomiarach). Ryzyko wystąpienia hipofenyloalaninemii jest 2,1 raza wyższe w fazie leczenia podtrzymującego w porównaniu z fazą indukcyjną/dostosowywania dawki (patrz punkt 4.8). Zaleca się oznaczanie stężenia fenyloalaniny we krwi raz na miesiąc. W przypadku hipofenyloalaninemii podaż białka w diecie należy zwiększyć do odpowiedniego poziomu, a następnie, w razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Palynziq (Patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Oczekuje się, że u pacjentów z hipofenyloalaninemią pomimo odpowiedniego poziomu podaży białka najskuteczniejszym sposobem postępowania będzie zmniejszenie dawki. Pacjentów, u których wystąpi hipofenyloalaninemia, należy monitorować co 2 tygodnie do momentu, kiedy stężenie fenyloalaniny we krwi powróci do zakresu akceptowalnego klinicznie. Długotrwałe kliniczne następstwa przewlekłej hipofenyloalanimemii są nieznane. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że hipofenyloalaninemia u kobiet w ciąży z PKU leczonych produktem leczniczym Palynziq może powodować niepożądany wpływ na płód (patrz punkty 4.6 i 5.3). Przed ciążą i w okresie ciąży należy częściej monitorować stężenia fenyloalaniny we krwi. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Palynziq u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję u matek związany z obniżonym stężeniem fenyloalaniny we krwi poniżej wartości prawidłowych (patrz punkt 5.3). Niekontrolowane stężenia fenyloalaniny we krwi (hiperfenyloalaninemia) przed ciążą i w okresie ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem poronienia, poważnymi wadami wrodzonymi (w tym małogłowiem oraz poważnymi wadami rozwojowymi serca), wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrostu płodu oraz niepełnosprawnością intelektualną i niskim IQ w przyszłości. W przypadku hipofenyloalaninemii w okresie ciąży występuje ryzyko wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Nie ustalono dodatkowych zagrożeń dla nienarodzonego dziecka spowodowanych hipofenyloalaninemią.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stężenia fenyloalaniny we krwi matki muszą podlegać ścisłej kontroli w zakresie wartości od 120 do 360 mikromoli/l zarówno przed ciążą, jak i w jej okresie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Palynziq w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z zastosowaniem pegwaliazy i wyczerpano alternatywne strategie kontrolowania stężenia fenyloalaniny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegwaliaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie pegwaliazy do mleka. Nie wykryto ekspozycji ogólnoustrojowej na pegwaliazę u młodych osobników tych zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Z uwagi na brak danych dotyczących stosowania u ludzi produkt leczniczy Palynziq powinien być podawany kobietom w okresie karmienia piersią tylko wówczas, gdy uznaje się, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia dla niemowlęcia.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane dotyczące stosowania u ludzi nie są dostępne. U zdrowych samic szczura po podaniu produktu leczniczego Palynziq obserwowano obniżenie częstości zagnieżdżania się zarodka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Palynziq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje nadwrażliwości, obejmujące takie objawy podmiotowe jak zawroty głowy lub omdlenie, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u większości pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (93%), ból stawów (86%) oraz reakcje nadwrażliwości (75%). Reakcje nadwrażliwości o największym znaczeniu klinicznym obejmują ostrą ogólnoustrojową reakcję nadwrażliwości (6%), obrzęk naczynioruchowy (7%) oraz chorobę posurowiczą (2%) (patrz punkty 4.3 i 4.4). W badaniach klinicznych najwięcej działań niepożądanych występowało w fazie indukcyjnej i w fazie zwiększania dawki (w czasie do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki), a ich występowanie pokrywało się w czasie z okresem najwyższego miana przeciwciał IgM oraz anty-PEG. Częstość występowania tych działań malała z czasem, w miarę rozwoju reakcji immunologicznej (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq. Częstości określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem . Tabela 2: Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie(-a) niepożądane	Faza indukcyjna / fazazwiększania dawki1	Faza leczeniapodtrzymującego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfadenopatia	Często(9,8%)	Bardzo często(16%)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcja nadwrażliwości2	Bardzo często(65%)	Bardzo często(60%)
Ostra ogólnoustrojowareakcja nadwrażliwości³	Często(4,6%)	Często(1,7%)
Obrzęknaczynioruchowy³	Często(5,6%)	Często(2,8%)
Choroba posurowicza³	Często(2,1%)	Niezbyt często(0,6%)
Anafilaksja4	Nieznane	Nieznane
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często(42%)	Bardzo często(47%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel2	Bardzo często(19%)	Bardzo często(24%)
Duszność2	Często(4,2%)	Często(7,3%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha2,5	Bardzo często(19%)	Bardzo często(30%)
Nudności	Bardzo często(25%)	Bardzo często(28%)
Wymioty	Bardzo często(19%)	Bardzo często(27%)
Biegunka	Bardzo często(13%)	Bardzo często(28%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Często(6,7%)	Bardzo często(21%)
Pokrzywka	Bardzo często(25%)	Bardzo często(24%)
Wysypka	Bardzo często(33%)	Bardzo często(24%)
Świąd	Bardzo często(25%)	Bardzo często(23%)
Rumień	Bardzo często(11%)	Często(6,7%)
Złuszczanie się skóry	Niezbyt często(0,4%)	Często(1,7%)
Wysypkaplamisto-grudkowa	Często(3,5%)	Często(1,79%)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów³	Bardzo często(79%)	Bardzo często(67%)
Ból mięśni	Bardzo często(11%)	Bardzo często(12%)
Obrzęk stawów	Często(6,0%)	Często(3,9%)
Sztywnośćmięśniowo-szkieletowa	Często(4,2%)	Często(5,6%)
Sztywność stawów	Często(6,3%)	Często(2,2%)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie(-a) niepożądane	Faza indukcyjna / fazazwiększania dawki1	Faza leczeniapodtrzymującego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia³	Bardzo często(90%)	Bardzo często(66%)
Znużenie	Bardzo często(16%)	Bardzo często(24%)
Badania diagnostyczne	Hipofenyloalaninemia	Bardzo często(15%)	Bardzo często(65%)
Obniżenie stężenia składowej C3 układu dopełniacza6	Bardzo często(66%)	Bardzo często(73%)
Obniżenie stężeniaskładowej C4 układu dopełniacza6	Bardzo często(64%)	Bardzo często(39%)
Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiejczułości7	Bardzo często(17%)	Bardzo często(13%)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1 Faza indukcyjna i faza zwiększania dawki odzwierciedlają czas do osiągnięcia stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki. Po osiągnięciu stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszącego poniżej 600 mikromoli/l podczas stosowania stałej dawki uznano, że pacjenci znajdują się od tego momentu w fazie leczenia podtrzymującego. 2 „Reakcje nadwrażliwości” obejmują grupę terminów, do których zalicza się ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, i mogą się objawiać jako zakres objawów podmiotowych, w tym obrzęku naczynioruchowego, zawrotów głowy, duszności, wysypki, choroby posurowiczej i pokrzywki. ³ Więcej informacji zawiera punkt „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności”. 4. Nie można określić częstości występowania anafilaksji po wprowadzeniu leku do obrotu. 5 „Ból brzucha” obejmuje następujące pojęcia: ból brzucha, ból w nadbrzuszu oraz dyskomfort w jamie brzusznej. 6.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Obniżenie stężenia składowej C3/C4 układu dopełniacza określa się jako zmianę z poziomu prawidłowej lub wysokiej wyjściowej wartości stężenia dopełniacza do niskiej powyjściowej wartości stężenia dopełniacza. 7. Odzwierciedla stężenia białka C-reaktywnego w testach wysokiej czułości (ang. high sensitivity CRP, hsCRP) powyżej górnej granicy normy (powyżej 0,287 mg/dl) w okresie 6 miesięcy. Opis wybranych działań niepożądanych Ból stawów oraz inne objawy przedmiotowe i podmiotowe związane ze stawami W badaniach klinicznych u 86% pacjentów wystąpiły epizody zgodne z obrazem bólu stawów (w tym ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn i ból szyi). Ból stawów wystąpił już przy pierwszej dawce i może wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Ryzyko wystąpienia bólu stawów jest 3,1-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Silny ból stawów (silny ból ograniczający codzienne czynności związane z samoobsługą) wystąpił u 5% pacjentów. Epizody bólu stawów leczono poprzez jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych, glikokortykosteroidów i/lub leków przeciwgorączkowych), zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub odstawienie leku, a 97% epizodów bólu stawów ustąpiło przed zakończeniem badania. Przewlekły ból stawów (utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy) wystąpił u 7% pacjentów. Nie zmieniono dawki w przypadku 96% epizodów, a wszystkie epizody przewlekłego bólu stawów ustąpiły bez następstw. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 93% pacjentów. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (występującymi u co najmniej 10% pacjentów) były odczyn, rumień, zasinienie, świąd, ból, opuchlizna, wysypka, stwardnienie i pokrzywka.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia reakcji w miejscu wstrzyknięcia jest 5,2-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły już przy pierwszej dawce i mogą wystąpić w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Średni czas trwania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosił 10 dni, a 99% reakcji w miejscu wstrzyknięcia ustąpiło przed zakończeniem badania. Zaobserwowano trzy reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgodne z obrazem ziarniniakowych zmian skórnych (każda reakcja wystąpiła u jednego pacjenta): ziarniniakowe zapalenie skóry (wystąpiło po upływie 15 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywało się przez 16 dni), żółtakoziarniniakowatość (wystąpiła po upływie 12 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywała się przez 21 miesięcy) oraz tłuszczowe obumieranie skóry (wystąpiło po upływie 9 miesięcy od leczenia produktem leczniczym Palynziq i utrzymywała się przez 9 miesięcy).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tłuszczowe obumieranie skóry leczono wstrzyknięciami steroidów, a jego przebieg był powikłany wystąpieniem zakażenia bateriami z rodzaju Pseudomonas . Wszystkie powyższe reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustąpiły. Jeden pacjent zgłosił zakażenie tkanki miękkiej związane z zapaleniem tkanki tłuszczowej krezki jelita cienkiego, w wyniku którego przerwano leczenie. Reakcje skórne (nieograniczone do miejsca wstrzyknięcia) utrzymujące się przez ≥ 14 dni W badaniach klinicznych u 47% pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq wystąpiły reakcje skórne (nieograniczone do miejsca wstrzyknięcia) utrzymujące się przez co najmniej 14 dni. Ryzyko wystąpienia reakcji skórnych utrzymujących się przez co najmniej 14 dni jest 1,5-krotnie wyższe w fazie indukcyjnej / zwiększania dawki w porównaniu z fazą leczenia podtrzymującego. Najczęstszymi zgłaszanymi reakcjami skórnymi (co najmniej 5% pacjentów) były świąd, wysypka, rumień i pokrzywka.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Innymi zgłaszanymi reakcjami były złuszczanie się skóry, uogólniona wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka plamkowo-grudkowa i wysypka ze świądem. Średni (odchylenie standardowe) czas trwania tych reakcji wynosił 63 (76) dni, a 86% tych reakcji ustąpiło przed zakończeniem badania. Immunogenność U wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq wystąpiła całkowita utrzymująca się odpowiedź przeciwciał przeciwko pegwaliazie (ang. total anti-pegvaliase antibody, TAb), przy czym u prawie wszystkich pacjentów odnotowano wynik dodatni przed tygodniem 4. Średnie miana przeciwciał TAb utrzymywały się w długotrwałym leczeniu (ponad 3 lata od rozpoczęcia leczenia). Przeciwciała klasy IgM przeciwko liazie amonowej fenyloalaniny (ang. phenylalanine ammonia lyase, PAL) wykryto u prawie wszystkich leczonych pacjentów przed upływem 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, przy czym częstość występowania i średnie miana przeciwciał stopniowo malały w czasie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Przeciwciała klasy IgG przeciwko PAL wykryto u prawie wszystkich pacjentów przed upływem 4 miesięcy, a średnie miana przeciwciał utrzymywały się na względnie stabilnym poziomie w długotrwałym leczeniu. Odpowiedzi przeciwciał klasy IgM i IgG przeciwko PEG wywołane pegwaliazą wykryto u prawie wszystkich pacjentów, a średnie miana osiągnęły wartości szczytowe po upływie od 1 miesiąca do 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia i powrotu do poziomów wyjściowych u większości pacjentów przed upływem od 6 do 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przeciwciała neutralizujące (ang. neutralising antibodies, NAb) zdolne do hamowania aktywności enzymu PAL wykryto z czasem u większości pacjentów do 1 roku od rozpoczęcia leczenia, a średnie miana przeciwciał utrzymywały się na względnie stabilnym poziomie w długotrwałym leczeniu.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U wszystkich 16 pacjentów, u których wystąpiły ostre ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, stwierdzono ujemny wynik testu w kierunku obecności swoistych przeciwciał klasy IgE przeciwko pegwaliazie w czasie występowania epizodu ostrej ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości lub w niedługim czasie po jej wystąpieniu. Reakcje te były zgodne z obrazem mechanizmu III typu nadwrażliwości z udziałem kompleksów immunologicznych, a częstość ich występowania była najwyższa we wczesnych fazach leczenia (w okresie indukcyjnym i w okresie zwiększania dawki), gdy we wczesnej odpowiedzi immunologicznej dominowały odpowiedzi przeciwciał klasy IgM przeciwko PEG, przeciwciał klasy IgG przeciwko PEG oraz przeciwciał klasy IgM przeciwko PAL, a stężenia składowej C3/C4 były najniższe. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości malała z czasem w okresie stosowania dawki podtrzymującej w miarę spadku liczby tych przeciwciał oraz powrotu stężenia składowej C3/C4 do wartości wyjściowych.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Obecność mian przeciwciał nie była wskaźnikiem występowania reakcji nadwrażliwości. W badaniach klinicznych zaobserwowano bezpośredni związek między ekspozycją na pegwaliazę w osoczu a zmniejszeniem stężenia fenyloalaniny we krwi. Ekspozycja na pegwaliazę w osoczu była głównie spowodowana odpowiedzią immunologiczną na pegwaliazę. U pacjentów o niższych mianach przeciwciał w przypadku analitów wszystkich przeciwciał, w tym NAb, występowały wyższe stężenia pegwaliazy w wyniku mniejszego klirensu pegwaliazy z udziałem układu immunologicznego. W konsekwencji u tych pacjentów występowało większe prawdopodobieństwo rozwoju hipofenyloalaninemii. Pacjenci o wyższych mianach przeciwciał wymagali wyższych dawek, aby usprawnić klirens i doprowadzić do obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Jednak ze względu na znaczną zmienność w zakresie mian przeciwciał pomiędzy pacjentami żadne z mian konkretnych przeciwciał nie było wskaźnikiem dawki pegwaliazy niezbędnej do znacznego obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi lub wystąpienia hipofenyloalaninemii.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

We wczesnym etapie leczenia (mniej niż 6 miesięcy po podaniu produktu leczniczego Palynziq), gdy klirens z udziałem układu immunologicznego był wysoki, a dawki były niskie, obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi było mniejsze u pacjentów z wyższymi mianami przeciwciał. W miarę dalszego rozwoju wczesnej reakcji odpornościowej (po upływie ponad 6 miesięcy od podania produktu leczniczego Palynziq) i dostosowania dawki w celu kontrolowania stężenia fenyloalaniny we krwi w długotrwałym leczeniu występował dalszy spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie (patrz punkt 5.1). Miana przeciwciał były stabilne w długotrwałym leczeniu, a zwiększanie dawki nie było związane z podwyższonymi mianami przeciwciał. Z tego powodu średnie dawki również się ustabilizowały w długotrwałym leczeniu z trwałym działaniem leczniczym. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Dwunastu pacjentów (11 pacjentów z badania 301) w wieku od 16 do 18 lat było leczonych produktem leczniczym Palynziq. Działania niepożądane były podobne pod względem typu i częstości do działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych analizowano dawki pegwaliazy wynoszące do 150 mg na dobę i nie zaobserwowano swoistych objawów podmiotowych i przedmiotowych po zastosowaniu tych wyższych dawek. Nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa. Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB19 Pegwaliaza jest rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny (rAvPAL), sprzężoną z liniowym glikolem NHS-metoksypolietylenowym (NHS-PEG) o masie cząsteczkowej 20 kDa w sposób polegający na podstawieniu od 28 do 44 moli polimeru / mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 1 000 kDa, z czego cząsteczka białka stanowi w przybliżeniu 248 kDa. Mechanizm działania Pegwaliaza jest pegylowaną, rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny przekształcającą fenyloalaninę w amoniak i kwas trans- cynamonowy, które są usuwane z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie produktu leczniczego Palynziq w leczeniu PKU u pacjentów z fenyloketonurią wykazano w badaniu 301 — otwartym badaniu mającym na celu rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Palynziq oraz w badaniu 302 — badaniu kontynuacyjnym mającym na celu ocenę skuteczności.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 301: rozpoczęcie leczenia (faza indukcji i zwiększania dawki) Badanie 301: otwarte, zrandomizowane (1:1), wieloośrodkowe badanie pacjentów z PKU mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji samodzielnie stosowanego produktu leczniczego Palynziq w schemacie dawkowania obejmującym fazę indukcji / zwiększania dawki / leczenia podtrzymującego. 261 pacjentów włączonych do badania było w wieku od 16 do 55 lat (średnia: 29 lat), a wyjściowe średnie stężenie fenyloalaniny we krwi wynosiło u nich 1 233 mikromoli/l. W momencie rozpoczęcia leczenia u 253 (97%) pacjentów stężenie fenyloalaniny we krwi nie było kontrolowane w wystarczającym stopniu (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l), a u 8 pacjentów stężenia fenyloalaniny we krwi były mniejsze lub równe 600 mikromolom/l. Pacjenci uprzednio leczeni sapropteryną musieli przerwać leczenie co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką produktu leczniczego Palynziq.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym u 149 (57%) pacjentów całkowita podaż białka opierała się częściowo na żywności medycznej, a 41 spośród 261 (16%) pacjentów stosowało dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (grupę tę zdefiniowano jako otrzymującą z żywności medycznej więcej niż 75% całkowitej podaży białka). Pacjenci rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Palynziq od dawkowania indukcyjnego (2,5 mg raz na tydzień przez 4 tygodnie), a następnie dawkę zwiększano w sposób stopniowy (pod względem wielkości i częstości) do osiągnięcia docelowej zrandomizowanej dawki 20 mg raz na dobę albo 40 mg raz na dobę. Czas trwania fazy zwiększania dawki różnił się pomiędzy pacjentami i zależał od tolerancji produktu przez pacjenta (do 30 tygodni). W tym badaniu okres stosowania dawki podtrzymującej określono jako co najmniej 3-tygodniowe stosowanie zrandomizowanej dawki 20 mg albo 40 mg raz na dobę.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 261 pacjentów włączonych do badania 195 (75%) pacjentów osiągnęło fazę zrandomizowanej dawki podtrzymującej (103 pacjentów z grupy otrzymującej dawkę 20 mg raz na dobę, 92 pacjentów z grupy otrzymującej dawkę 40 mg raz na dobę). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej dawkę 20 mg raz na dobę osiągnęli dawkę podtrzymującą w medianie czasu 10 tygodni (zakres: od 9 do 29 tygodni), a pacjenci z grupy otrzymującej dawkę 40 mg raz na dobę osiągnęli dawkę podtrzymującą w medianie czasu 11 tygodni (zakres: od 10 do 33 tygodni). Spośród 261 pacjentów włączonych do badania 301, 152 pacjentów kontynuowało udział do okresu kwalifikacji do badania 302, a 51 pacjentów kontynuowało leczenie, przechodząc bezpośrednio z badania 301 do długotrwałego badania 302 w fazie przedłużonej. Badanie 302: ocena skuteczności Badanie 302 było badaniem kontynuacyjnym (w stosunku do badania 301) i składało się z: okresu kwalifikacji prowadzonego metodą otwartą; okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo i randomizowanym przerwaniem badania (ang.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

randomised discontinuation trial, RDT) oraz okresu długotrwałego badania w fazie przedłużonej prowadzonego metodą otwartą. Okres kwalifikacji Łącznie 164 pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Palynziq (152 pacjentów z badania 301 oraz 12 pacjentów z innych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Palynziq) kontynuowało leczenie przez okres do 13 tygodni. Spośród 164 pacjentów, którzy uczestniczyli w okresie kwalifikacji badania 302, 86 pacjentów spełniało kryterium kwalifikacji (w ciągu 13 tygodni przyjmowania zrandomizowanej dawki nastąpił u nich spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi wynoszący co najmniej 20% w stosunku do wartości wyjściowej sprzed rozpoczęcia leczenia) i kontynuowało dalszy udział w okresie RDT; 12 pacjentów przerwało leczenie, a 57 pacjentów nie przeszło do okresu RDT i kontynuowało leczenie produktem leczniczym Palynziq w długotrwałej przedłużonej fazie badania 302, w której zezwolono na zwiększenie dawki.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres badania z randomizowanym przerwaniem (RDT) W okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo i randomizowanym przerwaniem badania (RDT) pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy kontynuującej otrzymywanie zrandomizowanego dawkowania (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę) albo do grupy otrzymującej odpowiadające placebo przez 8 tygodni. Głównym punktem końcowym była zmiana stężenia fenyloalaniny we krwi z wartości wyjściowej w okresie RDT do wartości w tygodniu 8 okresu RDT. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Palynziq utrzymała się redukcja stężenia fenyloalaniny we krwi w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej placebo, u których stężenia fenyloalaniny we krwi wróciły do wartości wyjściowych sprzed leczenia po upływie 8 tygodni (p < 0,0001; patrz Tabela 3).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Średnia zmiana stężenia fenyloalaniny we krwi (w mikromolach/l) w stosunku do wartości wyjściowej okresu RDT w tygodniu 8 okresu RDT u pacjentów z PKU (badanie 302) obliczona metodą najmniejszych kwadratów

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa badania randomizowanego	Stężenie fenyloalaniny we krwi (mikromole/l)Wartość średnia (odchylenie standardowe)	Średnia zmiana względem wartości wyjściowej okresu RDT (badanie 302) do wartości wtygodniu 8 obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% przedział ufności)	Różnica w leczeniu w zakresieśredniej zmiany obliczonej metodą najmniejszych kwadratów(95% przedział ufności)— wartość p2
Wartość wyjściowa sprzed leczenia1	Badanie 302 Wartość wyjściowa w okresie RDT	Badanie 302Tydzień 8 w okresie RDT
Palynziq 20 mg razna dobę³	1450,2 (310,5)n = 29	596,8 (582,8)n = 29	553,0 (582,4)n = 26	−23,3(−156,2; 109,7)	−973,0(−1204,2; −741,9)p < 0,0001
Placebo 20 mg razna dobę4	1459,1 (354,7)n = 14	563,9 (504,6)n = 14	1509,0 (372,6)n = 13	949,8(760,4; 1139,1)
Palynziq 40 mg razna dobę³	1185,8 (344,0)n = 29	410,9 (440,0)n = 29	566,3 (567,5)n = 23	76,3(−60,2; 212,8)	−588,5(−830,1; −346,9)p < 0,0001
Placebo 40 mg razna dobę4	1108,9 (266,8)n = 14	508,2 (363,7)n = 14	1164,4 (343,3)n = 10	664,8(465,5; 864,1)

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Stężenie fenyloalaniny we krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Palynziq. 2. Według metody opartej na mieszanym modelu powtarzanych pomiarów (ang. mixed model repeated measures, MMRM), gdzie grupa leczenia, wizyta i zależność między grupą leczenia a wizytą (ocena czasowego profilu zmiany stężenia fenyloalaniny we krwi jest przeprowadzana oddzielnie dla każdej grupy leczenia) są czynnikami korygującymi wartość wyjściową stężenia fenyloalaniny we krwi. ³ Dziewięciu pacjentów wykluczono z analizy w tygodniu 8 przeprowadzanej w grupach leczonych produktem leczniczym Palynziq (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę): 4 pacjentów nie zakończyło badania w okresie RDT z powodu zdarzeń niepożądanych (1 pacjent przerwał leczenie, a 3 pacjentów przeniesiono do długotrwałego badania w fazie przedłużonej) oraz pozostałych 5 pacjentów, u których nie przeprowadzono badania stężenia fenyloalaniny w oknie czasowym tygodnia 8 (między dniem 43 a 56). 4.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięciu pacjentów wykluczono z analizy w tygodniu 8 przeprowadzanej w grupach otrzymujących placebo (20 mg na dobę albo 40 mg na dobę): 1 pacjent nie zakończył badania w okresie RDT z powodu zdarzenia niepożądanego i przeniesiono go do długotrwałego badania w fazie przedłużonej, oraz pozostałych 4 pacjentów, u których nie przeprowadzono badania stężenia fenyloalaniny w oknie czasowym tygodnia 8 (między dniem 43 a 56). W tym okresie oceniano również objawy przedmiotowe deficytu uwagi i nastrój. Nie zaobserwowano różnic w zakresie deficytu uwagi ani nastroju pomiędzy pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej placebo oraz pacjentami zrandomizowanymi do grupy otrzymującej produkt leczniczy Palynziq w okresie 8 tygodni. Okres długotrwałej fazy przedłużonej Pacjenci kontynuowali leczenie produktem leczniczym Palynziq w okresie długotrwałego badania w fazie przedłużonej prowadzonego metodą otwartą, a lekarz skorygował dawkę (5, 10, 20, 40 i 60 mg na dobę) w celu dalszego obniżania stężenia fenyloalaniny we krwi oraz utrzymania wcześniej uzyskanego stężenia fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne doświadczenia dotyczące leczenia w ramach badania 301 i badania 302 Na etapie zakończenia badań 188 z 261 pacjentów było poddawanych leczeniu przez co najmniej 1 rok, 4 pacjentów zakończyło leczenie, a 69 przerwało leczenie w pierwszym roku. 165 spośród wzmiankowanych 188 pacjentów było poddawanych leczeniu przez co najmniej 2 lata, 22 pacjentów przerwało leczenie w drugim roku, a 9 pacjentów przerwało leczenie po 2 latach. Spośród 100 pacjentów, którzy przerwali leczenie, 40 przerwało je z powodu zdarzenia niepożądanego, 29 z powodu decyzji pacjenta, 10 z powodu decyzji lekarza, a 21 — z innych powodów (np. braku stawiania się na badania kontrolne, ciąży lub braku przestrzegania protokołu). Wyniki dotyczące skuteczności w funkcji czasu przedstawiono w Tabeli 4 i na rysunku 1. Stężenie fenyloalaniny w funkcji czasu Wartość wyjściowa średniego stężenia fenyloalaniny we krwi wynosząca 1 233 mikromoli/l spadła do wartości 565 mikromoli/l w 12 miesiącu (n = 164) i do 333 mikromoli/l w 24 miesiącu (n = 89), przy czym opisywany spadek średniego stężenia fenyloalaniny we krwi utrzymywał się w całym 36 miesiącu (371 mikromoli/l; n = 84) (patrz Tabela 4 i rysunek 1).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana zmiany w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła −634 mikromoli/l w 12 miesiącu, −968 mikromoli/l w 24 miesiącu i −895 mikromoli/l w 36 miesiącu. Punktacja oceny deficytu uwagi ADHD i oceny stopnia splątania PKU-POMS w funkcji czasu Objawy deficytu uwagi oceniano z użyciem podskali deficytu uwagi wypełnianej przez badacza skali nasilenia objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). Na podskali deficytu uwagi stanowiącej część składową skali ADHD-RS IV można było przyznać od 0 do 27 punktów, przy czym większa liczba punktów odpowiadała wyższemu nasileniu zaburzeń, a ocena poniżej 9 punktów wskazywała na bezobjawowość (tj. ocena mieściła się w zakresie prawidłowym). Punktację w podskali ADHD dotyczącej deficytu uwagi w funkcji czasu podano w Tabeli 4.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni spadek (sugerujący poprawę) wyjściowej wartości deficytu uwagi ocenionego w skali ADHD-RS miał u dorosłych z ADHD wartość powyżej minimalnej różnicy istotnej klinicznie (ang. minimally clinically important difference, MCID) (definiowanej jako spadek o co najmniej 5,2) w 18 miesiącu (n = 168; spadek o 5,3), w 24 miesiącu (n = 159; spadek o 5,9) i w 36 miesiącu (n = 142; spadek o 6,6). U pacjentów z wyjściową wartością deficytu uwagi wynoszącą >9 (czyli wskazującą na występowanie objawów deficytu uwagi na etapie wyjściowym), średni spadek (sugerujący poprawę) wyjściowej wartości deficytu uwagi ocenionego w skali ADHD miał wartość powyżej oszacowanej u dorosłych z ADHD minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) w 12 miesiącu (n = 80; spadek o 7,8), w 18 miesiącu (n = 78; spadek o 8,9), w 24 miesiącu (n = 76; spadek o 9,6) i w 36 miesiącu (n = 66; spadek o 10,7).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy podmiotowe dotyczące nastroju (splątanie, znużenie, przygnębienie, napięcie, wigor i stany związane z gniewem) oceniano z użyciem profilu nastroju (ang. Profile of Mood States, POMS) dostosowanego pod kątem PKU (PKU-POMS). Uznano, że podskala oceny stopnia splątania PKU-POMS (z zakresem punktacji od 0 do 12, przy czym większa liczba punktów odpowiada wyższemu nasileniu zaburzeń) pozwala uzyskać najwyższą czułość oceny zmian stężenia fenyloalaniny we krwi. Punktację w podskali oceny stopnia splątania PKU-POMS w funkcji czasu podano w Tabeli 4. Średnia zmiana wyjściowej wartości punktacji w podskali oceny stopnia splątania PKU-POMS (sugerująca poprawę) miała wartość powyżej minimalnej różnicy istotnej klinicznie (MCID) (definiowanej jako spadek o co najmniej 1 punkt) w 12 miesiącu (n = 130; spadek o 1,6), w 18 miesiącu (n = 123; spadek o 2), w 24 miesiącu (n = 116; spadek o 2,2) i w 36 miesiącu (n = 103; spadek o 2,2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany w funkcji czasu dotyczące podaży białka z żywności nieprzetworzonej Mediana spożycia białka z żywności nieprzetworzonej zwiększyła się w 12 miesiącu (wzrost o 4 g w porównaniu z wartością wyjściową), w 24 miesiącu (wzrost o 14 g w porównaniu z wartością wyjściową) i w 36 miesiącu (wzrost o 20 g w porównaniu z wartością wyjściową). Rysunek 1: Wartość średnia (błąd standardowy) stężenia fenyloalaniny w funkcji czasu

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w 12, 18, 24 i 36 miesiącu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Palynziq

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wartość wyjściowa	Miesiąc 12	Miesiąc 18	Miesiąc 24	Miesiąc 36
Stężenie fenyloalaniny we krwi1
N	261	1642	1252	892	842
Wartość średnia (odchylenie standardowe) stężenia fenyloalaniny we krwi (mikromol/l)	1 233 (386)	565 (531)	390 (469)	333 (441)	371 (459)
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową (mikromol/l)Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	−662 (588)−634	−883 (565)−920	−882 (563)−968	−911 (563)−895

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wartość wyjściowa	Miesiąc 12	Miesiąc 18	Miesiąc 24	Miesiąc 36
Podskala oceny deficytu uwagi ADHD³ (wypełniana przez badacza)
N	253	178	175	166	147
Wartość średnia (odchyleniestandardowe) ocen deficytu uwagi	9,8 (6,1)	5 (4,9)	4,6 (4,7)	4,3 (4,6)	3,4 (5)
Zmiana oceny deficytu uwagi w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 172−4,7 (5,6)−4	n = 168−5,3 (5,9)−5	n = 159−5,9 (6,1)−5	n = 142−6,6 (6,1)−5
Podskala oceny deficytu uwagi ADHD³ (wypełniana przez badacza) z wartością wyjściową wynoszącą>9
N	116	80	78	76	66
Wartość średnia (odchyleniestandardowe) ocen deficytu uwagi	15,3 (4,1)	7,6 (4,9)	6,6 (5)	5,9 (4,9)	4,9 (5,3)
Zmiana oceny deficytu uwagi w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 80−7,8 (5,5)−7	n = 78−8,9 (5,8)−9	n = 76−9,6 (5,9)−10	n = 66−10,7 (6,0)−12
Podskala oceny stopnia splątania PKU-POMS³ (wypełniana przez pacjenta)
N	170	181	178	168	152
Wartość średnia (odchylenie standardowe) oceny stopnia splątania	4 (2,7)	2,4 (2,1)	2,1 (2,2)	2 (2,1)	1,9 (2,1)
Zmiana oceny stopnia splątania w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 130−1,6 (2,5)−1	n = 123−2 (2,8)−2	n = 116−2,2 (2,7)−2	n = 103−2,2 (3,0)−2
Podaż białka z żywności nieprzetworzonej (g)
N	250	160	111	83	80
Wartość średnia (odchyleniestandardowe)	39 (28)	47 (29)	50 (27)	55 (27)	66 (27)
Zmiana wartości dotyczącej podaży białka w porównaniu z wartością wyjściową (n)4Wartość średnia (odchyleniestandardowe) Mediana	-	n = 1549 (25)4	n = 10612 (25)9	n = 8016 (27)14	n = 7824 (31)20

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Powyjściowe wartości stężenia fenyloalaniny przypisano najbliższej comiesięcznej wizycie (tj. w obrębie 1-miesięcznego okna wizyty). 2. Wartość ta dotyczy liczby pacjentów, którzy osiągnęli dany punkt czasowy (miesiąc 12 / miesiąc 18 / miesiąc 24 / miesiąc 36) leczenia w momencie odcięcia danych i u których planowo zbadano stężenie fenyloalaniny w tym punkcie czasowym. ³ Powyjściowe wartości oceny deficytu uwagi ADHD / stopnia splątania PKU-POMS przypisano najbliższej 3-miesięcznej wizycie (tj. w obrębie 3-miesięcznego okna wizyty). 4. Zmianę w porównaniu z wartością wyjściową oparto na danych dotyczących uczestników z wartościami pomiarów dostępnymi w obu punktach czasowych. Nie u wszystkich uczestników ustalono wyjściową wartość oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS na początku badania.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 253 pacjentów z niewystarczającą kontrolą stężenia fenyloalaniny we krwi (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l) na etapie wyjściowym w badaniu 301:  odpowiednio 54%, 69% i 72% pacjentów osiągnęło stężenie fenyloalaniny we krwi wynoszące ≤ 600 mikromoli/l na etapie 12, 24 i 36 miesiąca;  odpowiednio 44%, 62% i 67% pacjentów osiągnęło stężenie fenyloalaniny we krwi wynoszące ≤ 360 mikromoli/l do upływu 12, 24 i 36 miesiąca. Wpływ spadku stężenia fenyloalaniny we krwi na wartości oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS Analiza punktacji w podskalach oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS pod kątem zmian stężenia fenyloalaniny we krwi w porównaniu z kwartylami wyjściowymi wykazała, iż u pacjentów, u których wystąpił największy spadek stężenia fenyloalaniny, odnotowano największą poprawę na podskalach oceny deficytu uwagi ADHD i stopnia splątania PKU-POMS.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 16 roku życia nie są dostępne. Spośród 261 pacjentów biorących udział w badaniu 301 na etapie włączania 11 pacjentów było w grupie wiekowej od 16 do 18 lat. U całej tej grupy 11 pacjentów występowała nieprawidłowa kontrola stężenia fenyloalaniny we krwi (stężenie fenyloalaniny powyżej 600 mikromoli/l) na etapie wyjściowym. Stosowano u nich taki sam schemat dawkowania w fazie indukcyjnej /zwiększania dawki / leczenia podtrzymującego, co u pacjentów w wieku 18 lat i starszych w tym badaniu. Wartość średnia (odchylenie standardowe) zmiany w porównaniu z wartością wyjściową wyniosła 20 (323) mikromoli/l w 12 miesiącu (n = 9), −460 (685) mikromoli/l w 24 miesiącu (n = 5) i −783 (406) mikromoli/l w 36 miesiącu (n = 5). U 3 spośród 11 pacjentów włączonych na początku badania 301 stężenie fenyloalaniny osiągnęło stężenie ≤ 600 mikromoli/l w ciągu 12 miesięcy, u 7 poziom ten osiągnięto w ciągu 24 miesięcy, a u 8 — w ciągu 36 miesięcy.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Palynziq w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia hiperfenyloalaninemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pegwaliaza jest pegylowaną, rekombinowaną liazą amonową fenyloalaniny (rAvPAL) uzyskiwaną z sinic Anabaena variabilis poddawaną ekspresji w pałeczkach Escherichia coli . Pegylacja rekombinowanej liazy amonowej fenyloalaniny (rAvPAL) ma na celu zmniejszenie rozpoznawania przez układ immunologiczny białka rAvPAL o pochodzeniu bakteryjnym i zwiększenie jego okresu półtrwania. Farmakokinetyka pegwaliazy charakteryzuje się wysokim poziomem zmienności u tego samego pacjenta i między pacjentami ze względu na niejednorodność odpowiedzi immunologicznej u dorosłych pacjentów z PKU. Odpowiedź immunologiczna wpływa na klirens i czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Stabilizacja odpowiedzi immunologicznej następuje w czasie od 6 do 9 miesięcy prowadzenia leczenia. Wchłanianie Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki (0,01; 0,03 lub 0,1 mg/kg mc.) następuje wolne wchłanianie pegwaliazy, przy czym mediana czasu t max wynosi od 3,5 do 4 dni (zakres zmienności osobniczej: od 2,5 do 7 dni).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Korzystanie z różnych miejsc wstrzykiwania na ciele pacjenta nie wpływa na biodostępność produktu (patrz punkt 4.2). Nie są znane dane dotyczące całkowitej biodostępności u ludzi. Dystrybucja Wartość średnia (odchylenie standardowe) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 20 mg i 40 mg wynosiła odpowiednio 26,4 l (64,8 l) i 22,2 l (19,7 l). Metabolizm Po wychwycie komórkowym oczekuje się, że metabolizm liazy amonowej fenyloalaniny (PAL) będzie zachodzić na szlakach katabolicznych, skutkując rozłożeniem tego związku na mniejsze peptydy i aminokwasy; cząsteczka PEG wykazuje stabilność metaboliczną i oczekuje się, że zostanie oddzielona od białka PAL, a następnie wydalona głównie w procesie filtracji nerkowej. Eliminacja Przy powtarzającym się dawkowaniu eliminacja pegwaliazy odbywa się głównie w przebiegu mechanizmów immunologicznych organizmu.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych stwierdzono, że przeciwciała anty-PAL, anty-PEG i przeciwko pegwaliazie są głównie przeciwciałami klasy IgM oraz IgG. Zaobserwowano także obecność przeciwciał klasy IgE we względnie niskich mianach. Oczekuje się, że w fazie leczenia podtrzymującego stan stacjonarny uzyska się po upływie od 4 do 24 tygodni od pierwszego podania dawki podtrzymującej. Wartość średnia (odchylenie standardowe) okresu półtrwania w przypadku dawki 20 mg i 40 mg wynosiła odpowiednio 47,3 godziny (41,6 godziny) i 60,2 godziny (44,6 godziny). W odniesieniu do okresu półtrwania zakres zmienności osobniczej wynosi od 14 do 132 godzin. Oczekuje się, że cząsteczka PEG będzie wydalana głównie w procesie filtracji nerkowej. Liniowość lub nieliniowość Przy zwiększaniu dawki z 20 mg/dobę do 40 mg/dobę, a dawki 40 mg/dobę do 60 mg/dobę obserwowano większy proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Analiza pochodzących z badań klinicznych danych dotyczących stężenia pegwaliazy wskazuje, iż masa ciała, płeć ani wiek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę pegwaliazy. Nie przeprowadzono dotychczas żadnych badań klinicznych oceniających wpływ niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę pegwaliazy. Zależność pomiędzy ekspozycją a efektem Analiza farmakokinetyki/farmakodynamiki z wykorzystaniem danych z fazy III wykazała odwrotny związek między ekspozycją na pegwaliazę i odpowiedzią wyrażaną stężeniem fenyloalaniny, na co mogła mieć wpływ podaż fenyloalaniny w diecie. Przy niższych stężeniach minimalnych pegwaliazy w osoczu < 10 000 ng/ml, u pacjentów z większą podażą fenyloalaniny w diecie występuje zazwyczaj wyższe stężenie fenyloalaniny we krwi w porównaniu z pacjentami z tym samym stężeniem minimalnym, ale mniejszą podażą fenyloalaniny w diecie, co sugeruje wysycenie enzymu (tj. rAvPAL).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przy wysokich stężeniach minimalnych pegwaliazy ≥ 10 000 ng/ml większość stężeń fenyloalaniny we krwi (97%) będzie wynosić ≤ 30 mikromoli/l, gdy powiązana podaż fenyloalaniny w diecie jest wysoka. Dlatego u pacjentów z hipofenyloalaninemią należy rozważyć zmniejszenie dawki pegwaliazy mimo odpowiedniej podaży białka w diecie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, jak również w badaniach toksycznego wpływu pegwaliazy na rozród i rozwój potomstwa zaobserwowano zależne od wielkości dawki spadki przyrostu masy ciała, które uważa się za mające związek ze stężeniem fenyloalaniny w osoczu niższym od prawidłowych wartości u zdrowych zwierząt (małp, szczurów i królików). Stan obniżonego stężenia fenyloalaniny w osoczu i spadku przyrostu masy ciała był odwracalny po przerwaniu leczenia. W 4- i 39-tygodniowych badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u makaków krabożernych prawdopodobieństwo wystąpienia stanu zapalnego tętnic i stopień jego nasilenia zależał od wielkości dawki i obserwowano go w licznych narządach oraz tkankach w przypadku istotnych klinicznie poziomów ekspozycji.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany w tych badaniach stan zapalny dotyczył drobnych tętnic i tętniczek w licznych narządach oraz tkankach, a także w miejscach podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego. Stan zapalny tętnic uważa się za mający związek z reakcjami o podłożu immunologicznym na długotrwałe podawanie zwierzętom obcego białka. Obserwowany w tych badaniach stan zapalny naczyń był odwracalny po przerwaniu leczenia. W 4- i 26-tygodniowych badaniach toksyczności dawek wielokrotnych, w przypadku istotnych klinicznie poziomów ekspozycji, u szczurów zaobserwowano uznane za mające związek z podawaniem pegwaliazy i zależne od wielkości jej dawki wakuolizacje w licznych narządach oraz tkankach; nie występowały one natomiast u makaków krabożernych. Powstawania wakuoli nie zaobserwowano w mózgu. Wakuole powstałe we wszystkich tkankach z wyjątkiem nerek zniknęły bądź zmniejszyły się do czasu zakończenia się okresu powrotu do stanu prawidłowego, co wskazuje na częściową odwracalność.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wakuolizacja obserwowana w tych badaniach nie miała związku z jakimkolwiek toksycznym wpływem produktu na narządy, co potwierdziła analiza biochemiczna/badanie moczu i badanie histopatologiczne. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników i wpływ na parametry czynnościowe. U szczurów i królików mające wpływ na rozród i rozwój potomstwa działania niepożądane związane z podawaniem pegwaliazy były zależne od wielkości dawki i obejmowały zmniejszenie częstości zagnieżdżania się zarodka, zmniejszenie wielkości miotów, spadek masy ciała płodów i częstsze występowanie zmian rozwojowych płodów. W przypadku królików stwierdzono ponadto częstsze występowanie poronień, obecność wad rozwojowych u płodów oraz obumieranie zarodków lub płodów. Wyniki te odnotowywano w obecności toksycznego wpływu produktu na matkę (spadek masy ciała, obniżona masa jajników i zmniejszone spożycie pokarmów) i powiązano je z faktem znacznego obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi matki poniżej wartości prawidłowych u zwierząt bez PKU.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie oceniano wpływu niedoboru fenyloalaniny u matki na częstość występowania efektów dotyczących rozwoju zarodków/płodów. W badaniu okołourodzeniowym/pourodzeniowym codzienne podskórne podawanie pegwaliazy szczurom w dawce 20 mg/kg mc. powodowało zmniejszenie masy ciała potomstwa, wielkości miotów i szans przeżycia potomstwa podczas laktacji oraz opóźnienie jego dojrzewania płciowego. Efekty u potomstwa powiązano z toksycznym wpływem produktu na matkę. Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt dotyczących oceny ewentualnego rakotwórczego ani mutagennego wpływu pegwaliazy. Ze względu na mechanizm działania pegwaliazy oczekuje się, że nie będzie ona powodować powstawania guzów.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trometamol Chlorowodorek trometamolu Chlorek sodu Kwas trans -cynamonowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Produkt leczniczy Palynziq można przechowywać w jego nieotwartej tacce poza lodówką (w temperaturze poniżej 25 °C) jednorazowo przez maksymalnie 30 dni po uprzednim zabezpieczeniu go przed oddziaływaniem źródeł ciepła. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki nie wolno umieszczać go w niej ponownie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Dodatkowe informacje na temat przechowywania poza lodówką (w temperaturze poniżej 25 °C) — patrz punkt 6.3.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml ze szkła borokrzemowego typu I wyposażona w igłę o rozmiarze 26 G ze stali nierdzewnej, osłonkę igły, polipropylenowy pręt tłoka i wykonany z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej korek strzykawki z powłoką z polimeru fluorowego. Automatyczna osłonka igły składa się z przezroczystej osłonki igły wykonanej z poliwęglanu i z umieszczonej w jej wnętrzu sprężyny ze stali nierdzewnej. Po wykonaniu wstrzyknięcia sprężyna rozpręża się, chowając igłę w osłonce igły. Ampułko-strzykawka 2,5 mg (biały tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka 10 mg (zielony tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę. Ampułko-strzykawka 20 mg (niebieski tłok) Każdy karton zawiera 1 ampułko-strzykawkę lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Palynziq, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po wykonaniu wstrzyknięcia igła automatycznie wycofuje się do zabezpieczającej ją osłonki igły. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania produktu leczniczego Palynziq zawiera ulotka dla pacjenta.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania roztworu doustnego zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (co odpowiada 77 mg sapropteryny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania roztworu doustnego. Tabletki prawie białe do jasnożółtych, z wytłoczeniem „177” po jednej stronie.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę. Kuvan występuje w postaci tabletek po 100 mg. Dawka dobowa, obliczona na podstawie masy ciała pacjenta, powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Na przykład obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Kuvan lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego. W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania produktu Kuvan, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem produktu leczniczego Kuvan i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kuvan i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania, tabletki produktu leczniczego Kuvan powinny być podawane razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Kuvan powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby. Pacjentów należy przestrzec, aby nie połykali kapsułki ze środkiem pochłaniającym wilgoć, znajdującej się w butelce. Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą i mieszać do rozpuszczenia. Zanim tabletki rozpuszczą się może upłynąć kilka minut. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania produktu leczniczego. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut od momentu przygotowania. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance ze 120 do 240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

miarka z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Kuvan. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów. W zależności od dawki (w mg/kg masy ciała na dobę) należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w takiej ilości wody, jak to przedstawiają tabele 1-4, przy czym objętość roztworu przeznaczoną do podania oblicza się według zalecanej całkowitej dawki dobowej. Zalecaną liczbę tabletek dla dawki 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg i 20 mg/kg masy ciała na dobę, należy umieścić w miarce (z odpowiednim oznakowaniem podziałki 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml) z taką ilością wody jak to przedstawiają tabele 1-4, i mieszać aż do rozpuszczenia.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml – strzykawkę doustną o pojemności 20 ml. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5	25	1	40	10
6	30	1	40	12
7	35	1	40	14
8	40	1	40	16
9	45	1	40	18
10	50	1	40	20
11	55	1	40	22
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5) i minoksydyl.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kuvan u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R–BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R–BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niedoborem BH4 produkt leczniczy Kuvan stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/l i 888 ± 323 μmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/l w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/l w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną produktu leczniczego Kuvan u dzieci w wieku <7 lat oceniano w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/l (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/l), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26- tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę produktu leczniczego Kuvan do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie produktu leczniczego Kuvan w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/l).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych produktu leczniczego Kuvan w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na produkt leczniczy Kuvan; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na produkt leczniczy Kuvan. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 badania 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/l i 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. Nie zidentyfikowano dodatkowych reakcji niepożądanych związanych z długoterminowym stosowaniem produktu leczniczego Kuvan przez okres średnio 6,5 roku u dzieci w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie produktu leczniczego Kuvan w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Kuvan w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktuy leczniczego Kuvan zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Wapnia fosforan bezwodny Krospowidon typu A Kwas askorbowy (E300) Bursztynian stearynowo sodowy Ryboflawina (E101) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Butelki są zapieczętowane za pomocą aluminiowej plomby. W każdej butelce znajduje się mała plastikowa kapsułka ze środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy). Każda butelka zawiera 30, 120 lub 240 tabletek. 1 butelka w pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać kapsułki z pochłaniaczem wilgoci, znajdującym się w butelce. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kuvan 100 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku ( Sapropterini dihydrochloridum ) (co odpowiada 77 mg sapropteryny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu. Kuvan 500 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 500 mg sapropteryny dichlorowodorku ( Sapropterini dihydrochloridum ) (co odpowiada 384 mg sapropteryny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek prawie biały do jasnożółtego.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki dobowej 20 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg należy zaokrąglić dawkę dobową wyliczoną na podstawie masy ciała do najbliższej wielokrotności 100 mg. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Kuvan lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania produktu Kuvan, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem produktu leczniczego Kuvan i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kuvan i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania, produkt Kuvan należy podawać razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Kuvan powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania. Niezużyty roztwór należy wyrzucić po podaniu. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zawartość saszetki należy wsypać do 120-240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg (stosować tylko saszetkę/saszetki z proszkiem 100 mg) Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Kuvan. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów. Należy rozpuścić odpowiednią liczbę saszetek 100 mg w takiej ilości wody, jak przedstawiają tabele 1-4, zależnie od całkowitej przepisanej dawki dobowej.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml – strzykawkę doustną o pojemności 20 ml. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5	25	1	40	10
6	30	1	40	12
7	35	1	40	14
8	40	1	40	16
9	45	1	40	18
10	50	1	40	20
11	55	1	40	22
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dawkowanie

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość potasu Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5) i minoksydyl.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Interakcje

Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kuvan u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niedoborem BH4 produkt leczniczy Kuvan stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/l i 888 ± 323 μmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/l w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/l w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną produktu leczniczego Kuvan oceniano u dzieci w wieku <7 lat w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/l (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/l), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26-tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę produktu leczniczego Kuvan do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie produktu leczniczego Kuvan w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/l).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych produktu leczniczego Kuvan w dawce 20 mg/kg masy ciałą na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na produkt leczniczy Kuvan; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na produkt leczniczy Kuvan. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 włączono 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/l i 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. Nie zidentyfikowano dodatkowych reakcji niepożądanych związanych z długoterminowym stosowaniem produktu leczniczego Kuvan przez okres średnio 6,5 roku u dzieci w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie produktu leczniczego Kuvan w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Kuvan w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktuy leczniczego Kuvan zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Potasu cytrynian (E332) Sukraloza (E955) Kwas askorbowy (E300) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z laminatu z politereftalanu etylenu, aluminium i polietylenu, zgrzewana z czterech stron. Wewnętrzne nacięcie ułatwiające otwieranie znajduje się w rogu saszetki. Każde pudełko zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Po rozpuszczeniu proszku Kuvan do sporządzania roztworu doustnego roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.