Pegfilgrastym -przedawkowanie substancji

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neulasta 6 mg roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu Neulasta nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neulasta powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Neulasta (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Neulasta u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Produkt leczniczy Neulasta należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia powinny być podawane w udo, brzuch lub ramię.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom czynników wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factors, G-CSFs), należy w dokumentacji pacjenta czytelnie zapisać nazwę handlową podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Neulasta podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 6 mg dawki, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt Neulasta można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Neulasta z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą produktu Neulasta i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Interakcje

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neulasta u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu produktu Neulasta, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu / metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1 000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często(≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do< 1/10)	Niezbyt Często(≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Nowotwory łagodne,			Zespół
złośliwe i nieokreślone	mielodysplastyczny1
(w tym torbiele i polipy)	Ostra białaczka
	szpikowa1
Zaburzenia układu		Trombocytopenia1	Przełom niedokrwistości
krwionośnego i	Leukocytoza1	sierpowato-krwinkowej2
limfatycznego		Powiększenie śledziony2
		Pęknięcie śledziony2

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często(≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do< 1/10)	Niezbyt Często(≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Zwiększenie stężenia kwasu moczowego
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			Zespół przesiąkania włośniczek1	Zapalenie aorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia			Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne izwłóknienia w płucach) Krwioplucie	Krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyńkrwionośnych skóry1,2	Zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kości	Ból kostno - mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo- szkieletowy, bólszyi)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kłębuszkowe zapalenie nerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania		Ból w miejscu wstrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia2
Badania diagnostyczne			Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenieaktywności AlAT lub AspAT1

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1 576 pacjentów otrzymujących produkt Neulasta, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących produkt Neulasta po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Neulasta w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Neulasta u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego metionylowego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 - 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym - 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% - hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% - leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników dla produktu Neulasta w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE) dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Średnia bezwzględna liczna neutrofilów (liczba komórek × 10 9 /l) Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

1 000

100

10

1

0,1

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

100

10

1

0,1

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

0

3

6

9

12

15

18

21

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie pegfilgrastymu ANC

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) Dzień badania GRH0005 v3 Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Octan sodu powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Neulasta można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 72 godzin. Produkt Neulasta pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 72 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Neulasta. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I), z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i nasadką na igłę, z lub bez automatycznego zabezpieczenia igły. Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera 1 ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister lub bez opakowania typu blister. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Neulasta nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem za pomocą ampułko-strzykawki należy odczekać 30 minut, aż osiągnie ona temperaturę pokojową.

CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lonquex 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Lonquex 6 mg/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko-strzykawka Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg lipegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu. Fiolka Każda fiolka zawiera 6 mg lipegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu. Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 mg lipegfilgrastymu. Substancja czynna jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu** z metoksypolietylenoglikolem (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik . *W oparciu tylko o zawartość białka. Stężenie wynosi 20,9 mg/ml (tzn. 12,6 mg na ampułko-strzykawkę lub fiolkę), jeśli uwzględniona jest część PEG i łącznik węglowodanowy. **Filgrastym (rekombinowany metioninowy ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [ang. granulocyte - colony stimulating factor , G-CSF]) jest wytwarzany w komórkach Escherichia coli techniką rekombinacji DNA.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Mocy produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych lub niepegylowanych z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka lub fiolka zawiera 30 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przejrzysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lonquex jest wskazany do stosowania u dorosłych oraz dzieci w wieku 2 lat i starszych w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Lonquex powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii lub hematologii. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 6 mg (0,6 ml roztworu w jednej ampułko-strzykawce lub fiolce) produktu leczniczego Lonquex w każdym cyklu chemioterapii, podawanej około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej. Dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecana dawka produktu leczniczego Lonquex u dzieci i młodzieży jest zależna od masy ciała zgodnie z poniższą tabelą: Tabela 1: Zalecana dawka u dzieci w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka (w każdym cyklu chemioterapii, podawanej około 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej)
< 10	0,6 mg (0,06 ml)
≥ 10 do < 20	1,5 mg (0,15 ml)
≥ 20 do < 30	2,5 mg (0,25 ml)
≥ 30 do < 45	4,0 mg (0,40 ml)
≥ 45	6,0 mg (0,60 ml)

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dawkowanie

Dla dzieci o masie ciała 45 kg i więcej można stosować produkt leczniczy Lonquex w postaci fiolek lub ampułko-strzykawek. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano istotnej, związanej z wiekiem różnicy odnośnie skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lonquex u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie (sc.). Wstrzyknięcia należy wykonywać w brzuch, ramię lub udo.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dawkowanie

Ampułko-strzykawka Samodzielne podawanie produktu leczniczego Lonquex może być wykonywane tylko przez pacjentów, którzy mają silną motywację, zostali odpowiednio przeszkoleni i mają dostęp do fachowej porady. Pierwsze wstrzyknięcie powinno być wykonane pod bezpośrednim nadzorem medycznym. Instrukcja dotycząca postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, w dokumentacji pacjenta należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego. Informacje ogólne Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Lonquex u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapeutyków. Produktu leczniczego Lonquex nie należy stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznych chemioterapeutyków poza ustalone schematy dawkowania. Reakcje alergiczne i immunogenność Pacjenci z nadwrażliwością na G-CSF lub pochodne są również zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości na lipegfilgrastym z powodu możliwej reaktywności krzyżowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lipegfilgrastymem u tych pacjentów z powodu ryzyka wystąpienia reakcji krzyżowej.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Większość biologicznych produktów leczniczych wywołuje pewien stopień odpowiedzi w postaci wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych. Taka odpowiedź może w niektórych przypadkach prowadzić do działań niepożądanych lub utraty skuteczności. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie, należy go poddać dalszym badaniom. Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna, należy rozpocząć odpowiednie leczenie z kilkudniową ścisłą obserwacją pacjenta. Układ krwiotwórczy Leczenie lipegfilgrastymem nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych stosowaniem chemioterapii mielosupresyjnej. Lipegfilgrastym może również powodować odwracalną małopłytkowość (patrz punkt 4.8). Zaleca się systematyczne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania w monoterapii lub w skojarzeniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Może wystąpić leukocytoza (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zgłaszano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z leukocytozą. Zwiększenie liczby krwinek białych jest zgodne z farmakodynamicznym działaniem lipegfilgrastymu. Podczas leczenia należy systematycznie oznaczać liczbę białych krwinek z powodu efektów klinicznych lipegfilgrastymu i możliwości wystąpienia leukocytozy. Jeśli liczba białych krwinek będzie większa niż 50 x 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie lipegfilgrastymu. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym gromadzeniem znacznika w obrazowaniu kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości. Pacjenci z białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów może pobudzać wzrost komórek szpikowych i niektórych komórek pozaszpikowych in vitro .

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Lonquex u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, zespołami mielodysplastycznymi lub wtórną ostrą białaczką szpikową. Z tego powodu nie należy go stosować u takich pacjentów. Należy zwrócić szczególną uwagę na odróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) i ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukaemia , AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie jest znane podobne powiązanie pomiędzy lipegfilgrastymem a MDS/AML.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak pacjentów z rakiem piersi i pacjentów z rakiem płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Działania niepożądane dotyczące śledziony Po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony, zazwyczaj bezobjawowe (patrz punkt 4.8), natomiast po podaniu G-CSF lub pochodnych zgłaszano niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Z tego powodu należy starannie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania lekarskiego, badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie barku. Działania niepożądane dotyczące płuc Po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano przypadki działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych jak kaszel, gorączka i duszność w powiązaniu z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc wraz ze zwiększeniem liczby neutrofili mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome , ARDS) (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Lonquex i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane dotyczące naczyń krwionośnych Po podaniu G-CSF lub pochodnych odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Pacjenci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, ze stosowaniem G-CSF lub pochodnych był powiązany przełom sierpowatokrwinkowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni więc zachować ostrożność podając Lonquex pacjentom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, monitorować parametry kliniczne i wyniki laboratoryjne oraz brać pod uwagę możliwe powiązanie lipegfilgrastymu z powiększeniem śledziony i przełomem spowodowanym zamknięciem naczyń krwionośnych. Hipokaliemia Może wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). W przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokaliemii z powodu choroby zasadniczej lub jednocześnie przyjmowanych leków, zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i w razie potrzeby substytucja potasu. Kłębuszkowe zapalenie nerek Zgłaszano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek u pacjentów otrzymujących filgrastym, lenograstym lub pegfilgrastym. Przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu, lenograstymu lub pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę lub fiolkę, to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na możliwą wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na cytotoksyczną chemioterapię, Lonquex należy podawać po około 24 godzinach od podania cytotoksycznej chemioterapii. Nie badano jednoczesnego stosowania lipegfilgrastymu z jakimkolwiek chemioterapeutycznym produktem leczniczym u pacjentów. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że jednoczesne podawanie G-CSF i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych antymetabolitów nasila mielosupresję. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lonquex u pacjentów otrzymujących chemioterapię związaną z opóźnioną mielosupresją, np. pochodne nitrozomocznika. Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących możliwości interakcji z litem, który również powoduje nasilenie uwalniania neutrofili. Brak jest dowodów, by taka interakcja była szkodliwa.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko bardzo ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lipegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Lonquex w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lipegfilgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Lonquex należy przerwać karmienie piersią. Płodność Dane nie są dostępne. Badania na zwierzętach z G-CSF i pochodnymi nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lonquex nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból mięśniowo-szkieletowy i nudności. Głównie u pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, odnotowano po podaniu G-CSF lub pochodnych występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania lipegfilgrastymu oceniano w oparciu o wyniki badań klinicznych z udziałem 506 pacjentów i 76 zdrowych ochotników, leczonych co najmniej raz lipegfilgrastymem. Wymienione poniżej w tabeli 2 działania niepożądane są sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania jest określona przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość*
Niezbyt często	Leukocytoza*, powiększenie śledziony*
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Bóle głowy
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Zespół przesiąkania włośniczek*, zapalenie aorty*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwioplucie
Niezbyt często	Działania niepożądane dotyczące płuc*, krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Reakcje skórne*
Niezbyt często	Reakcje w miejscuwstrzyknięcia*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi*, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej wekrwi*
*Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano występowanie małopłytkowości i leukocytozy (patrz punkt 4.4). Zgłaszano występowanie powiększenia śledziony, zazwyczaj bezobjawowego (patrz punkt 4.4). Mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, takie jak alergiczne reakcje skórne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i poważne reakcje alergiczne. Zgłaszano występowanie hipokaliemii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza śródmiąższowego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące płuc mogą również obejmować obrzęk płuc, nacieki w płucach, zwłóknienie w płucach, niewydolność oddechową lub ARDS (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących chemioterapię bardzo często obserwowano nudności. Mogą wystąpić reakcje skórne, takie jak rumień i wysypka. Mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak stwardnienie miejsca wstrzyknięcia i ból w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych należą bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak ból kości i ból mięśni. Ból mięśniowo-szkieletowy ma zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie, jest przemijający i można go zwalczyć u większości pacjentów standardowymi lekami przeciwbólowymi. Niemniej jednak zgłaszano przypadki silnego bólu mięśniowo-szkieletowego (głównie ból kości i ból pleców), w tym przypadki prowadzące do hospitalizacji. Mogą wystąpić odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej i dehydrogenazy mleczanowej bez powiązanych efektów klinicznych. Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej najprawdopodobniej wywodzi się ze zwiększenia liczby neutrofili. Niektórych działań niepożądanych nie obserwowano dotychczas podczas stosowania lipegfilgrastymu, ale są one ogólnie uznawane za związane z G-CSF i pochodnymi: Zaburzenia krwi i układu chłonnego - Pęknięcie śledziony, w tym niektóre przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4) - Przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe - Zespół przesiąkania włośniczek Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek po podawaniu G-CSF lub pochodnych.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapeutyczne produkty lecznicze lub pacjentów, u których wykonywano aferezę (patrz punkt 4.4). - Zapalenie aorty (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką (zespół Sweeta) - Zapalenie naczyń skórnych Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Kłębuszkowe zapalenie nerek (patrz punkt 4.4) Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży ogranicza się do danych pochodzących z następujących badań klinicznych: - badanie fazy I z udziałem 21 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do 16 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymujących lipegfilgrastym po jednym cyklu chemioterapii (patrz również punkt 5.1), - badanie fazy II z udziałem 21 pacjentów w wieku dziecięcym od 2 do 18 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymujących jedną dawkę lipegfilgrastymu na cykl chemioterapii podczas 4 kolejnych cykli (patrz również punkt 5.1).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Działania niepożądane

Ogółem wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych. Niektóre rodzaje zaburzeń krwi i układu chłonnego (niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość) oraz zaburzeń żołądka i jelit (wymioty) obserwowano z większą częstością u dzieci i młodzieży niż w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych (patrz również punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem lipegfilgrastymu. W przypadku przedawkowania należy regularnie wykonywać badanie liczby białych krwinek i płytek krwi oraz dokładnie monitorować rozmiar śledziony (np. badanie kliniczne, USG).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii; kod ATC: L03AA14 Mechanizm działania Lipegfilgrastym jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu z jedną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik składający się z glicyny, kwasu N -acetyloneuraminowego i N- acetylogalaktozaminy . Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 39 kDa, z czego część białkowa stanowi około 48%. Ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili czynnościowych ze szpiku kostnego. Filgrastym jest nieglikozylowanym, rekombinowanym, metioninowym ludzkim G-CSF. Lipegfilgrastym jest postacią filgrastymu o dłuższym okresie półtrwania, z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Lipegfilgrastym wiąże się z ludzkim receptorem G-CSF jak filgrastym i pegfilgrastym.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Lipegfilgrastym i filgrastym powodowały znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów i (lub) limfocytów. Wyniki te wskazują, że fragment G-CSF z cząsteczki lipegfilgrastymu wykazuje oczekiwaną aktywność tego czynnika wzrostu: stymulację proliferacji krwiotwórczych komórek progenitorowych, różnicowanie w dojrzałe komórki i uwalnianie do krwi obwodowej. Efekt ten obejmuje nie tylko linię neutrofili, ale rozciąga się również na inne jednoliniowe i wieloliniowe progenitorowe i pluripotentne krwiotwórcze komórki macierzyste. G-CSF zwiększa również aktywność przeciwbakteryjną neutrofili, w tym fagocytozę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podawanie lipegfilgrastymu w jednej dawce na cykl badano w dwóch kluczowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach klinicznych z udziałem pacjentów poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze kluczowe badanie kliniczne (fazy III) XM22-03 było badaniem prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, z udziałem 202 pacjentów z rakiem piersi w stopniu zaawansowania II-IV, otrzymujących do 4 cykli chemioterapii składającej się z doksorubicyny i docetakselu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania 6 mg lipegfilgrastymu lub 6 mg pegfilgrastymu. Badanie typu non-inferiority wykazało równoważność 6 mg lipegfilgrastymu do 6 mg pegfilgrastymu względem pierwszorzędowego punktu końcowego, czasu trwania ciężkiej neutropenii (DSN) w pierwszym cyklu chemioterapii (patrz tabela 3). Tabela 3: DSN, ciężka neutropenia (SN) i neutropenia z gorączką (FN) w cyklu 1 badania XM22-03 (ITT)

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegfilgrastym 6 mg(n = 101)	Lipegfilgrastym 6 mg(n = 101)
DSN
Średnia ± SD (d)	0,9 ± 0,9	0,7 ± 1,0
Δ średnia LS	-0,186
95 % CI	-0,461 do 0,089
SN
Częstość występowania (%)	51,5	43,6
FN
Częstość występowania (%)	3,0	1,0
ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat) (wszyscy randomizowani pacjenci)SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation) d = dniCI = przedział ufności (ang. confidence interval)Δ średnia LS (różnica średniej wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów między lipegfilgrastymem a pegfilgrastymem) i przedział ufności CI na podstawie wielozmiennej analizyregresji Poissona

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugie kluczowe badanie kliniczne (fazy III) XM22-04 było badaniem prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 375 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, otrzymujących do 4 cykli chemioterapii składającej się z cisplatyny i etopozydu. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania 6 mg lipegfilgrastymu lub placebo. Wyniki badania są przedstawione w tabeli 4. Po zakończeniu badania głównego częstość występowania zgonów wynosiła 7,2% (placebo) i 12,5% (6 mg lipegfilgrastymu), chociaż po 360-dniowym okresie obserwacji ogólna częstość występowania zgonów była podobna w grupie otrzymującej placebo i lipegfilgrastym (44,8% i 44,0%; populacja badana pod względem bezpieczeństwa). Tabela 4: DSN, SN i FN w cyklu 1 badania XM22-04 (ITT)

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n = 125)	Lipegfilgrastym 6 mg(n = 250)
FN
Częstość występowania (%)	5,6	2,4
95% CI	0,121 do 1,260
wartość p	0,1151
DSN
Średnia ± SD (d)	2,3 ± 2,5	0,6 ± 1,1
Δ średnia LS	-1,661
95% CI	-2,089 do -1,232
wartość p	<0,0001
SN
Częstość występowania (%)	59,2	32,1
Iloraz szans	0,325
95% CI	0,206 do 0,512
wartość p	<0,0001
Δ średnia LS (różnica średniej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów między lipegfilgrastymem a placebo), przedział ufności CI i wartość p na podstawie wielozmiennej analizy regresji PoissonaIloraz szans (lipegfilgrastym/placebo), przedział ufności CI i wartość p na podstawie wielozmiennej analizy regresji logistycznej

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przeprowadzono badanie bezpieczeństwa XM22-ONC-40041 w celu zebrania danych dotyczących progresji choroby i śmiertelności u pacjentów z zaawansowanym płasko lub niepłaskonabłonkowym rakiem płuca otrzymujących lipegfilgrastym dodatkowo do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Podczas stosowania lipegfilgrastymu nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka progresji choroby lub zgonu. Immunogenność Przeprowadzono analizę przeciwciał przeciwlekowych 579 pacjentów i zdrowych ochotników leczonych lipegfilgrastymem, 188 pacjentów i zdrowych ochotników leczonych pegfilgrastymem oraz 121 pacjentów otrzymujących placebo. Przeciwciała swoiste dla leku powstające po rozpoczęciu leczenia oznaczono u 0,86 % osób otrzymujących lipegfilgrastym, u 1,06 % osób otrzymujących pegfilgrastym oraz u 1,65 % osób otrzymujących placebo. Nie zaobserwowano przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko lipegfilgrastymowi.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przeprowadzono dwa badania kliniczne (XM22-07 i XM22-08) w populacjach dzieci i młodzieży stosujących lipegfilgrastym w leczeniu neutropenii wywołanej chemioterapią oraz profilaktyce wywołanej chemioterapią neutropenii z gorączką (ang. febrile neutropenia – FN). W obydwu badaniach lipegfilgrastym dostarczano w szklanych fiolkach zawierających 10 mg lipegfilgrastymu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych. W badaniu fazy I (XM22-07) 21 dzieci w wieku 2-16 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymywało lipegfilgrastym w postaci pojedynczej dawki podskórnej 100 μg/kg (maksymalnie 6 mg, co jest dawką ustaloną dla dorosłych) 24 godziny po zakończeniu ostatniej chemioterapii w tygodniu 1 schematu leczenia. Skład schematów chemioterapii: winkrystyna, ifosfamid, doksorubicyna i etopozyd (VIDE); winkrystyna, aktynomycyna D i cyklofosfamid (VAC); lub ifosfamid, winkrystyna i aktynomycyna D (IVA).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania FN była różna w zależności od wieku (14,3 %-71,4 %), z największą częstością w najstarszej grupie wiekowej. Stosowanie trzech różnych schematów chemioterapii z różnym działaniem mielosupresyjnym i rozkładem wieku komplikowało porównanie skuteczności w grupach wiekowych. W badaniu fazy II (XM22-08) 42 dzieci w wieku od 2 do < 18 lat z nowotworami z rodziny mięsaków Ewinga lub mięsakiem prążkowanokomórkowym otrzymywało 4 następujące po sobie cykle chemioterapii w przydzielonym losowo stosunku 1:1 obejmujące lipegfilgrastym w dawce 100 μg/kg (do maksymalnie 6 mg, 1 dawka na cykl) lub filgrastym w dawce 5 μg/kg (raz na dobę przez co najmniej 5 kolejnych dni w ciągu jednego cyklu [maksymalnie 14 dni]). Skład schematów chemioterapii: VIDE; VAC; IVA; winkrystyna, doksorubicyna i cyklofosfamid naprzemiennie z ifosfamidem i etopozydem (VDC/IE); lub ifosfamid, winkrystyna, aktynomycyna D i doksorubicyna (IVADo).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas trwania ciężkiej neutropenii (ang. duration of severe neutropenia , DSN) w cyklu 1. DSN (średnia [odchylenie standardowe]) w cyklu 1 wynosił 2,7 (2,25) dnia w grupie otrzymującej lipegfilgrastym oraz 2,5 (2,09) dnia w grupie otrzymującej filgrastym (populacja określona w protokole, objęta analizą). Całkowita częstość występowania neutropenii z gorączką wynosiła 35% w grupie otrzymującej lipegfilgrastym oraz 42% w grupie otrzymującej filgrastym (populacja określona w protokole, objęta analizą). Badanie nie miało mocy statystycznej w zakresie formalnego testowania hipotezy. Z tego powodu wyniki tego badania należy interpretować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Zdrowi ochotnicy W 3 badaniach (XM22-01, XM22-05, XM22-06) z udziałem zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi było osiągnięte po medianie czasu 30 - 36 godzin, a średni końcowy okres półtrwania wahał się w zakresie 32 - 62 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu. Po wstrzyknięciu podskórnym zdrowym ochotnikom 6 mg lipegfilgrastymu w trzy różne miejsca (ramię, brzuch i udo) biodostępność (stężenie szczytowe i pole pod krzywą [AUC]) była niższa po wstrzyknięciu podskórnym w udo w porównaniu ze wstrzyknięciem podskórnym w brzuch i ramię. W tym ograniczonym badaniu XM22-06 biodostępność lipegfilgrastymu i obserwowane różnice między miejscami wstrzyknięcia były większe u mężczyzn niż u kobiet. Działanie farmakodynamiczne było jednak podobne i niezależne od płci i miejsca wstrzyknięcia.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Lipegfilgrastym jest metabolizowany poprzez wewnątrz- i zewnątrzkomórkowy rozkład przez enzymy proteolityczne. Lipegfilgrastym jest internalizowany przez neutrofile (proces nieliniowy), a następnie rozkładany w komórce przez endogenne enzymy proteolityczne. Droga liniowa wynika prawdopodobnie z zewnątrzkomórkowej degradacji białek przez elastazę neutrofili i inne proteazy osoczowe. Interakcje z lekami Dane in vitro wskazują, że lipegfilgrastym wywiera nieznaczny lub nie wywiera bezpośredniego lub mediowanego przez układ immunologiczny wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby lipegfilgrastym wywierał wpływ na metabolizm przez ludzkie enzymy cytochromu P450. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z chorobą nowotworową W 2 badaniach (XM22-02 i XM22-03) z udziałem pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących chemioterapię składającą się z doksorubicyny i docetakselu, średnie maksymalne stężenia we krwi wynoszące 227 i 262 ng/ml były osiągnięte po medianie czasu do maksymalnego stężenia (t max ) wynoszącej 44 i 48 godzin.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły około 29 i 31 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie pierwszego cyklu chemioterapii. Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie czwartego cyklu maksymalne stężenia we krwi były mniejsze niż obserwowane w pierwszym cyklu (średnie wartości 77 i 111 ng/ml) i były osiągnięte po medianie t max wynoszącej 8 godzin. Średnie końcowe okresy półtrwania w czwartym cyklu wynosiły około 39 i 42 godziny. W badaniu (XM22-04) z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, otrzymujących chemioterapię składającą się z cisplatyny i etopozydu, średnie maksymalne stężenie we krwi wynoszące 317 ng/ml było osiągnięte po medianie t max wynoszącej 24 godziny, a średni końcowy okres półtrwania wynosił około 28 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie pierwszego cyklu chemioterapii.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 6 mg lipegfilgrastymu w czasie czwartego cyklu średnie maksymalne stężenie we krwi wynoszące 149 ng/ml było osiągnięte po medianie t max wynoszącej 8 godzin, a średni końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godziny. Wydaje się, że główną drogą eliminacji lipegfilgrastymu jest klirens z udziałem neutrofili, który ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie lipegfilgrastymu w surowicy zmniejsza się powoli w czasie przejściowego nadiru neutrofili wywołanego chemioterapią, a szybko z początkiem odnowy liczby neutrofili (patrz rys. 1). Mediana stężenia lipegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) Mediana ANC (x 10 9 komórek/l) Rys. 1: Profil mediany stężenia lipegfilgrastymu w surowicy i mediany ANC u pacjentów poddawanych chemioterapii po pojedynczym wstrzyknięciu 6 mg lipegfilgrastymu Lipegfilgrastym ANC

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dni badania, wstrzyknięcie lipegfilgrastymu w dniu 0 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Z powodu mechanizmu klirensu z udziałem neutrofili nie oczekuje się wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby na właściwości farmakokinetyczne lipegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Ograniczona liczba danych uzyskanych u pacjentów wskazuje, że właściwości farmakokinetyczne lipegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (65 - 74 lat) są podobne jak u młodszych pacjentów. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Dzieci i młodzież W badaniu fazy I (patrz punkt 5.1) średnia geometryczna maksymalnych stężeń we krwi (C max ) wynosiła 243 ng/ml w grupie wiekowej od 2 do < 6-lat, 255 ng/ml w grupie wiekowej od 6 do < 12 lat i 224 ng/ml w grupie wiekowej od 12 do < 18 lat, po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym 100 μg/kg (maksymalnie 6 mg) lipegfilgrastymu z pierwszym cyklem chemioterapii.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenia we krwi osiągano po medianie czasu (t max ) wynoszącej odpowiednio 23,9 godziny, 30,0 godzin i 95,8 godziny. Modelowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) danych dotyczących dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do < 18 lat z podawanymi dawkami 100 µg/kg), w tym dodatkowe dane z badania fazy II (patrz punkt 5.1) i w połączeniu z wcześniejszymi danymi PK dotyczącymi dorosłych, wskazuje na to, że u dzieci i młodzieży uzyskano porównywalne narażenie na lipegfilgrastym w surowicy w porównaniu z pacjentami dorosłymi oraz że parametry PK i PD były porównywalne w badanych grupach dzieci i młodzieży dotyczących masy ciała, i popiera zalecenia dotyczące dawkowania według zakresów masy ciała u dzieci i młodzieży. Pacjenci z nadwagą Obserwowano tendencję do zmniejszenia narażenia na lipegfilgrastym wraz z większą masą ciała. Może to prowadzić do zmniejszonych odpowiedzi farmakodynamicznych u pacjentów z dużą masą ciała (> 95 kg).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie aktualnych danych nie można wykluczyć wynikającego z tego zmniejszenia skuteczności u tych pacjentów.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym oraz tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa królików obserwowano zwiększenie częstości występowania obumierania zarodków po zagnieżdżeniu i poronień przy dużych dawkach lipegfilgrastymu, prawdopodobnie wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego swoistego dla królików. Brak jest dowodów, że lipegfilgrastym ma działanie teratogenne. Wyniki te są zgodne z rezultatami uzyskiwanymi z G-CSF i pochodnymi. Opublikowane informacje dotyczące G-CSF i pochodnych wykazują brak dowodów na działania niepożądane na płodność i rozwój zarodkowy i płodowy u szczurów lub na efekty przed-/pourodzeniowe inne niż związane z działaniem toksycznym u matek.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne są dowody, że filgrastym i pegfilgrastym mogą przenikać w niskich stężeniach przez łożysko u szczurów, chociaż brak jest dostępnych informacji dotyczących lipegfilgrastymu. Znaczenie tych wyników w odniesieniu do ludzi jest nieznane.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Lonquex można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez okres nieprzekraczający jednorazowo 7 dni. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu tego czasu lub usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z korkiem [guma bromobutylowa pokryta kopolimerem etylenu z politetrafluoroetylenem] i stałą igłą iniekcyjną (stal nierdzewna, 29G [0,34 mm] lub 27G [0,4 mm] x 0.5 cala [12,7 mm]).

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu. Opakowania z 1 i 4 ampułko-strzykawkami z urządzeniem zabezpieczającym (które zapobiega ukłuciom igłą i uniemożliwia ponowne użycie) lub z 1 ampułko-strzykawką bez urządzenia zabezpieczającego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fiolka Przezroczysta fiolka ze szkła borokrzemowego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym karbowanym kapslem, pokrytym polipropylenowym zdejmowanym wieczkiem typu „ flip-off ”. Każda fiolka zawiera 0,6 ml roztworu. Opakowania po 1 lub 6 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć roztwór. Tylko przezroczyste, bezbarwne roztwory bez wytrąconych cząstek nadają się do użytku. Należy pozostawić roztwór do osiągnięcia komfortowej temperatury (15 °C – 25 °C) przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Lonquex, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Należy unikać energicznego wstrząsania. Nadmierne wstrząsanie może powodować agregację lipegfilgrastymu i tym samym utratę jego aktywności biologicznej. Lonquex nie zawiera środków konserwujących. Biorąc po uwagę możliwe ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, strzykawki lub fiolki z produktem leczniczym Lonquex są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane ilości pozostałe w każdej fiolce należy odpowiednio usunąć. Nie należy zachowywać żadnych niewykorzystanych ilości roztworu w celu późniejszych podań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz zawiera 30 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pelgraz powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Pelgraz (jedna ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pelgraz u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Podanie podskórne. Wstrzyknięcia powinny być podawane podskórnie w udo, brzuch lub ramię.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zanotować nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Ostra białaczka szpikowa (AML, ang. acute myeloid leukaemia) Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z AML występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktów leczniczych z grupy chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc, należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa Johnsona (SJS) W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych opisywano po podaniu filgrastymu lub pegfilgrastymu przypadki zapalenia aorty. Występujące u tych osób objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból dolnego odcinka kręgosłupa oraz zwiększone stężenie markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków rozpoznanie zapalenia aorty było stawiane na podstawie badania TK i generalnie ustępowało po odstawieniu filgrastymu lub pegfilgrastymu. Patrz też punkt 4.8. Mobilizacja Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Pelgraz podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne szczególne środki ostrożności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Substancje pomocnicze Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Pelgraz z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pelgraz u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i (lub) jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci w tym noworodków. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zapalenie aorty (rzadko) (patrz punkt 4.4) Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt Często(≥ 1/1000 do < 1/100)	Rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000)	Bardzo rzadko(< 1/10 000)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)			Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1
Zaburzenia układu krwionośnegoi limfatycznego		Trombocytopenia1Leukocytoza1	Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2 Powiększenie śledziony2Pęknięcie śledziony2
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmui odżywiania			Zwiększenie stężeniakwasu moczowego
Zaburzeniaukładu nerwowego	Ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			Zespół przesiąkania włośniczek1	Zapalenieaorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe	Krwotokpłucny

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

			zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach) Krwioplucie
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2	Zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	Ból kości	Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi)
Zaburzenia nerek i drógmoczowych			Kłębuszkowe zapalenie nerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania		Ból w miejscu wystrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej	Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2
Badaniadiagnostyczne			Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT1

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Pelgraz w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G- CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Pelgraz u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkt 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Pelgraz to biopodobny produkt leczniczy. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków — http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 - 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% - hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% - leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu AML de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10 9 ) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Median Serum Pegfilgrastim Conc.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(ng/ml) Median Absolute Neutrophil Count (cells x 10 9 /l) Conc. 100. Pegfilgrastim Stężenie pegfilgrastymu ANC ANC 10 1 0,1 0.1

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) 1000. Średnia bezwzględna liczba neutrofilów (liczba komórek  10 9 /l) 100 10 1 0.1 0 3 6 9 12 15 18 21 Study Day Dzień badania 0,1

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną i docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *Sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Pelgraz można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C ± 2°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Pelgraz pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Pelgraz. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej i osłonką zabezpieczającą igłę. Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz obejmujący ampułko-strzykawkę (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej. Ampułko-strzykawka jest zewnętrznie wyposażona w wyrób do samodzielnego podawania (wstrzykiwacz). Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka we wstrzykiwaczu zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Pudełko zawiera jeden wstrzykiwacz z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłonką zabezpieczającą igłę Osłonka zabezpieczająca igłę pokrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, zapobiegając przypadkowym zakłuciom. Nie ma ona wpływu na normalne działanie strzykawki. Nacisnąć tłok i na zakończenie wstrzyknięcia mocno go docisnąć , aby całkowicie opróżnić zawartość strzykawki.

CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Nie poruszając strzykawką, powoli podnieść kciuk z główki tłoka. Tłok wówczas przesunie się do góry za kciukiem a sprężyna wycofa igłę z miejsca wstrzyknięcia do osłony zabezpieczającej igłę. Nie używać ampułko-strzykawki, jeśli została upuszczona na twarde podłoże. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pelmeg 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka, stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (ang. polyethylene glycol , PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu leczniczego Pelmeg nie należy porównywać z mocą innych pegylowanych lub niepegylowanych białek z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu złośliwej choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Pelmeg powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt leczniczy Pelmeg należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia należy wykonywać w udo, brzuch lub górną część ramienia.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Aby poprawić identyfikację biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę własną i numer serii podanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania produktu leczniczego Pelmeg w AML, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Pelmeg nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną AML; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej występującej w przewlekłej białaczce szpikowej i w AML. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Pelmeg nie były ustalone u pacjentów z AML występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego potwierdzającym obecność translokacji t(15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Pelmeg u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

granulocyte colony-stimulating factor , G-CSF) odnotowywano działania niepożądane w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi naciekami zapalnymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania produktu leczniczego Pelmeg i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia, obrzęk i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewej części nadbrzusza lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, stosowanie pegfilgrastymu wiązało się z występowaniem przełomów choroby (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Pelmeg pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu produktu leczniczego i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość W początkowej lub późniejszej fazie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego Pelmeg.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu leczniczego Pelmeg pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie w połączeniu z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały one właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Pelmeg podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada stężeniu 50 mg/ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 6 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, produkt leczniczy Pelmeg należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt leczniczy Pelmeg można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Pelmeg z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Interakcje

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Pelmeg u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Pelmeg nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie bądź powstrzymać się od podawania produktu Pelmeg, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pelmeg nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe (często). Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia tętniczego [niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów odnotowano niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia; patrz punkt 4.4 i część „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt Często	Rzadko	Bardzo Rzadko
(≥ 1/10)	(≥ 1/100do < 1/10)	(≥ 1/1 000do < 1/100)	(≥ 1/10 000do < 1/1000)	(< 1/10 000)
Nowotwory łagodne, złośliwe I nieokreślone (w tymtorbiele I polipy)			Zespół mielodysplastyczny1Ostra białaczka szpikowa1

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzoczęsto	Często	Niezbyt Często	Rzadko	Bardzo Rzadko
(≥ 1/10)	(≥ 1/100do < 1/10)	(≥ 1/1 000do < 1/100)	(≥ 1/10 000do < 1/1000)	(< 1/10 000)
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Trombocytopenia1Leukocytoza1	Przełom niedokrwistości sierpowato- krwinkowej2; Powiększenieśledziony2; Pęknięcie śledziony2
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości; Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmui odżywiania			Zwiększenie stężeniakwasu moczowego
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			Zespół przesiąkania włośniczek1	Zapalenieaorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Zespół ostrej niewydolności oddechowej2; Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach);Krwioplucie	Krwotokpłucny
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności1
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej			Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2; Zapalenie naczyńkrwionośnych skóry1,2	Zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kości	Ból kostno-mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kłębuszkowe zapalenie nerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania		Ból w miejscu wystrzyknięcia; Niekardiologiczny bólw klatce piersiowej1	Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzoczęsto	Często	Niezbyt Często	Rzadko	Bardzo Rzadko
(≥ 1/10)	(≥ 1/100do < 1/10)	(≥ 1/1 000do < 1/100)	(≥ 1/10 000do < 1/1000)	(< 1/10 000)
Badaniadiagnostyczne			Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1; Przemijające zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych:aktywności AlAT lub AspAT1

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu pegfilgrastymu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często), występowały w początkowej lub późniejszej fazie leczenia pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej obserwowano, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

To zwiększenie jest przemijające i aktywność wraca do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często przypadki trombocytopenii. Występowanie zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu pegfilgrastymu u dzieci jest ograniczone.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0–5 lat występowały z większą częstotliwością (92%) niż u dorosłych i niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 i 12–21 lat, u których częstotliwość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 μg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Pelmeg jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor , G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem sutka wysokiego ryzyka w stadium zaawansowania II–IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania gorączki neutropenicznej podobnie jak w przypadku codziennego podawania filgrastymu (mediana 11 codziennych podań).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5–7 dni i częstość występowania gorączki neutropenicznej równą 30–40%. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania gorączki neutropenicznej w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: - 19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 μg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania gorączki neutropenicznej w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z rakiem sutka, wpływ pegfilgrastymu na częstość występowania gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10–20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Randomizacji poddano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu, albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania gorączki neutropenicznej była mniejsza u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% i 17%, p < 0,001). Częstość hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie rozpoznaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej występującej de novo , porównano pegfilgrastym (podany w pojedynczej dawce 6 mg) z filgrastymem podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu grupach terapeutycznych. Nie badano wyników leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II u dzieci i młodzieży z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE) dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 × 10 9 /L) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi i młodzieżą w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0–5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi i młodzieżą w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens z udziałem granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count , ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Stęż.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

pegfilgrastymu

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) Średnia bezwzględna liczba neutrofilów obojętnochłonnych (liczba komórek × 10 9 /l) Dzień badania Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki w różnych stadiach zaburzenia czynności nerek, w tym w schyłkowej niewydolności nerek, nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej ilości dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W najmłodszej grupie pacjentów (0–5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym [pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve , AUC)] (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 μg h/ml) niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μg h/ml i 29,3 ± 23,2 μg h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (0–5 lat), średnia wartość AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z rakiem sutka o wysokim ryzyku w stadium II–IV, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności dawki powtórzonej potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) *Octan sodu jest otrzymywany poprzez zmieszanie trójwodnego octanu sodu z kwasem octowym. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Produkt leczniczy Pelmeg można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) jednorazowo, przez okres nieprzekraczający 96 godzin. Produkt leczniczy Pelmeg pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 96 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe dwukrotne narażenie na ujemne temperatury, każdorazowo na okres nie dłuższy niż 72 godziny, nie wpływa ujemnie na stabilność produktu leczniczego Pelmeg.

CHPL leku Pelmeg, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej i igłą ze stali nierdzewnej z automatycznym zabezpieczeniem igły. Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór produktu leczniczego Pelmeg nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawka powinna osiągnąć temperaturę pokojową przez 30 minut. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ziextenzo 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 mL roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka, stężenie wynosi 10 mg/mL**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/mL. Mocy tego produktu nie należy porównywać z mocą innych pegylowanych lub niepegylowanych białek z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1 Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego, roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu złośliwej choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Ziextenzo powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg Ziextenzo (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności nerek. Sposób podawania Produkt leczniczy Ziextenzo jest przeznaczony do podawania podskórnego. Wstrzyknięcia powinny być wykonywane w udo, brzuch lub ramię.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne ostrzeżenia i środki ostrożności Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factors , G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie transformacji blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z AML występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t(15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobór albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (w monoterapii lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

acute myeloid leukaemia , AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome , SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstości powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi są ogólnie małe.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 50 mg/ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 6 mg dawki, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania u pacjentów pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie bądź powstrzymać się od podawania pegfilgrastymu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu czynników wzrostu kolonii granulocytów odnotowano niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia; patrz punkt 4.4 i część „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym powodujące zgon (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do< 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1
Zaburzenia układu krwio- nośnego i limfatycznego		Trombocytopenia1Leukocytoza1	Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2 Powiększenie śledziony2 Pęknięcie śledziony2

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do< 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Zaburzenia układu immunolo- gicznego			Reakcje nadwrażliwościAnafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Zwiększenie stężeniakwasu moczowego
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			Zespół przesiąkania włośniczek1	Zapalenie aorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Zespół ostrej niewydolności oddechowej2 Działania niepożądane w obrębie płuc(śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach)Kwioplucie	Krwotok płucny
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2	Zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kości	Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo- szkieletowy, ból szyi)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kłębuszkowe zapalenienerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania		Ból w miejscu wystrzyknięcia1 Niekardio- logiczny ból w klatce piersiowej	Reakcje w miejscuwstrzyknięcia2

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często (≥ 1/10)	Często (≥ 1/100 do< 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000)
Badania diagnostyczne			Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1Przemijające zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: AlAT lub AspAT1

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu pegfilgrastymu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1 576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących pegfilgrastym nie jest znany.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często ), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często ) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Ziextenzo w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu u dzieci jest ograniczone.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki 300 µg/kg podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Ziextenzo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor , G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem sutka wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II-IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu mediana podawania wynosiła 11 dni.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5–7 dni i 30-40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg). Średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności-0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności -16,8%, -1,1%). W kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z rakiem sutka, wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu, albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Medianę czasu do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE) dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu w odniesieniu do dawki ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). 1000 100 100 10 10 1 1 0,1 0,1 0 3 6 9 12 15 18 21 Dzień badania Stężenie pegfilgrastymu ANC

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana stężenia pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) Mediana bezwzględnej liczby neutrofilów (liczba komórek x 10 9 /l) Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium, nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (0-5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (0-5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Produkt leczniczy Ziextenzo można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 35°C) jednorazowo, przez okres nieprzekraczający 120 godzin. Produkt leczniczy Ziextenzo pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 120 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Ziextenzo. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I), z gumowym ogranicznikiem tłoka (kauczuk bromobutylowy, bez lateksu), tłokiem, igłą 29G ze stali nierdzewnej i gumową nasadką (elastomer termoplastyczny, bez lateksu) na igłę z automatycznym zabezpieczeniem igły. Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu leczniczego Ziextenzo nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawki należy odczekać 15-30 minut, aż osiągnie ona temperaturę pokojową.

CHPL leku Ziextenzo, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fulphila 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *wytwarzanego w komórkach Escherichia coli metodą rekombinacji DNA, a następnie łączonego z glikolem polietylenowym (ang. polyethylene glycol , PEG) **po uwzględnieniu cząsteczek PEG stężenie wynosi 20 mg/ml Mocy produktu Fulphila nie należy porównywać z mocą innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E 420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii oraz zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie pegfilgrastymem powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Fulphila podawany jest we wstrzyknięciach podskórnych. Wstrzyknięcia należy wykonywać w udo, brzuch lub górną część ramienia.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja W celu poprawienia identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi Ograniczone dane kliniczne wskazują na porównywalny wpływ produktu na czas upływający do momentu ustąpienia ciężkiej neutropenii w przypadku stosowania pegfilgrastymu w porównaniu ze stosowaniem filgrastymu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną ( de novo ) ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) (patrz punkt 5.1). Nie ustalono jednak długotrwałego działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej; dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku w warunkach in vitro, a podobny efekt może wystąpić in vitro dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, przewlekłą białaczką szpikową, ani u pacjentów z wtórną AML; dlatego nie należy stosować tego produktu u takich pacjentów. Należy szczególnie uważać na to, by odróżnić transformację blastyczną w przewlekłej białaczce szpikowej od AML. Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat ze świeżo rozpoznaną ( de novo ) ostrą białaczką szpikową i translokacją t (15;17) w analizie cytogenetycznej. Ogólne ostrzeżenia Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS). W takiej sytuacji lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu zgłaszano przypadki na ogół bezobjawowego powiększenia śledziony i przypadki pęknięcia śledziony, w tym także kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu stosowanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią związane było z rozwojem zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

acute myeloid leukaemia , AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /L lub więcej.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z leukocytozą o takim stopniu. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające, najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z działaniem klinicznym i możliwością wystąpienia leukocytozy, w trakcie leczenia należy regularnie oznaczać liczbę krwinek białych. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50. × 10 9 /L po osiągnięciu spodziewanego nadiru, należy natychmiast przerwać stosowanie tego produktu leczniczego. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu leczenia lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej należy zastosować odpowiednie leczenie, z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome , SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił SJS, w żadnym momencie nie wolno u tego pacjenta wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednak jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały one właściwości neutralizujące.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. wzrost stężenia białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano na podstawie wyników tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Interpretując wyniki obrazowe szpiku należy wziąć to pod uwagę. Substancje pomocnicze Sorbitol Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 50 mg/mL. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 6 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podawanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) lub innymi antymetabolitami nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również pobudza uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych. Nie ma dowodów na to, że podobna interakcja może być szkodliwa.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Interakcje

Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania pegfilgrastymu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy zadecydować czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bądź powstrzymać się od stosowania produktu Fulphila, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki związane z leczeniem. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej około 6 do 9 razy większej niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości (bardzo często [≥ 1/10]) i bóle kostno-mięśniowe (często [od ≥ 1/100 do < 1/10]). Bóle kości na ogół miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i przemijający charakter; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy i hipotensja (niezbyt często [od ≥ 1/1 000 do < 1/100]). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą występować ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu G-CSF zgłaszano niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który w razie opóźnienia leczenia może zagrażać życiu; patrz punkt 4.4 i część zatytułowana „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, na ogół bezobjawowe. Niezbyt często zgłaszano po podaniu pegfilgrastymu przypadki pęknięcia śledziony, w tym także przypadki ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt. 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do wystąpienia niewydolności oddechowej lub ARDS, który może mieć skutek śmiertelny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłoszono pojedyncze przypadki przełomu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane raportowane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane
	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (od ≥ 1/100 do< 1/10)	Niezbyt często(od ≥ 1/1000 do < 1/100)	Rzadko (od ≥ 1/10000do< 1/1000)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)			zespół mielodysplastyczny1; ostra białaczka szpikowa1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		trombocytopenia1; leukocytoza1	przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2; powiększenie śledziony2; pęknięcie śledziony2
Zaburzenia układuimmunologicznego			reakcje nadwrażliwości; anafilaksja
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			zwiększenie stężenia kwasu moczowego
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			zespół przesiąkania włośniczek1	zapalenie aorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			zespół ostrej niewydolności oddechowej2;działania niepożądane ze strony układu oddechowego (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknieniaw płucach); krwioplucie	krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2; zapalenie naczyńkrwionośnych skóry1,2	zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	ból kości	ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo- szkieletowy, bólszyi)

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych			kłębuszkowe zapalenie nerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ból w miejscu wstrzyknięcia1; niekardiologicznyból w klatce piersiowej	reakcje w miejscu wstrzyknięcia2
Badania diagnostyczne			zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1;przemijające zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby:aktywności AlAT lub AspAT1

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

1 Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zidentyfikowano w obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu pegfilgrastymu do obrotu, ale nie było zgłaszane w randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości występowania została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach pewną rolę mogły odgrywać współwystępujące nowotwory układu krwiotwórczego. U pacjentów leczonych pegfilgrastymem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm powstawania zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów otrzymujących pegfilgrastym jest nieznany.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

W początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), a także ból w miejscu wstrzyknięcia (często). Często zgłaszano leukocytozę (liczba krwinek białych > 100 × 10 9 /L) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej niezbyt często występowało odwracalne, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej bez towarzyszących skutków klinicznych oraz niezbyt często występowało odwracalne, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej bez towarzyszących skutków klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej niezbyt często obserwowano zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). To zwiększenie jest przemijające i aktywności enzymów wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Często zgłaszano przypadki trombocytopenii. Występowanie zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki te na ogół dotyczyły pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub poddawanych zabiegowi aferezy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu pegfilgrastymu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane występowały częściej u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (92 %) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat (odpowiednio 80 % i 67 %) oraz u dorosłych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 μg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które odnotowano u osób otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu .

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii; kod ATC: L03AA13 Fulphila jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor , G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy okres półtrwania niż filgrastym, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. G-CSF w warunkach in vitro może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych, a podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z rakiem sutka wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką w stopniu podobnym, jak w przypadku podawania codziennie filgrastymu (średnio przez 11 dni).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano skrócenie średniego czasu trwania neutropenii 4. stopnia do 5-7 dni i zmniejszenie do 30-40% częstości występowania neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157), w którym stosowano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg, średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie leczonej pegfilgrastymem wynosił 1,8 dnia, a w grupie leczonej filgrastymem 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami wynosząca 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15; 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: 19%; 5%). W drugim badaniu (n = 310), w którym podawano dawkę dostosowaną do masy ciała pacjenta (100 μg/kg mc.), średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie leczonej pegfilgrastymem wynosił 1,7 dnia, a w grupie leczonej filgrastymem 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami wynosząca 0,03 dnia, 95% przedział ufności -0,36; 0,30). Całkowita częstość występowania neutropenii z gorączką wynosiła 9% w przypadku pacjentów leczonych pegfilgrastymem i 18% w przypadku pacjentów leczonych filgrastymem (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8%; -1,1%). W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem sutka oceniano wpływ stosowania pegfilgrastymu na częstość występowania gorączki neutropenicznej po leczeniu schematem chemioterapii, w którym prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m² co 3 tygodnie przez 4 cykle). Randomizacji poddano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu, albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po zakończeniu chemioterapii w każdym cyklu.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania gorączki neutropenicznej była mniejsza w przypadku pacjentów randomizowanych do grupy leczonej pegfilgrastymem, niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (1% w porównaniu z 17%, p < 0,001). Częstość hospitalizacji oraz stosowania leków przeciw zakażeniom podawanych dożylnie w związku z rozpoznaniem klinicznym neutropenii z gorączką była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem, niż w grupie otrzymującej placebo (1% w porównaniu z 14%, p < 0,001; oraz 2% w porównaniu z 10%, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą prowadzonym z udziałem pacjentów stosujących chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej wystepującej de novo porównywano pegfilgrastym (podany w pojedynczej dawce 6 mg) z filgrastymem w czasie chemioterapii indukcyjnej. Średni czas, jaki upłynął do momentu ustąpienia ciężkiej neutropenii, został oszacowany na 22 dni w obydwu grupach leczenia.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie badano wyników terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II u dzieci i młodzieży z mięsakiem (n = 37) otrzymujących pegfilgrastym w dawce 100 μg/kg mc. po pierwszym cyklu chemioterapii winkrystyną, doksorubicyną i cyklofosfamidem (VAdriaC/IE) ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 × 10 9 /L) utrzymywała się dłużej u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz u pacjentów dorosłych. Poza tym, częstość występowania neutropenii z gorączką była większa u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (75 %) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70 % i 33 %) oraz u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu pegfilgrastymu w pojedynczej dawce maksymalne stężenie produktu w surowicy występuje po 16-120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens pegfilgrastymu w surowicy maleje w miarę zwiększania dawki. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens z udziałem granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania większych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rycina 1). Rycina 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count , ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzień badania Ze względu na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych można spodziewać się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpłyną na farmakokinetykę pegfilgrastymu. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem pojedynczej dawki (n = 31) nie stwierdzono wpływu niewydolności nerek w różnych stadiach zaawansowania, w tym także schyłkowej niewydolności nerek, na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Ograniczona ilość dostępnych danych wskazuje na to, że farmakokinetyka pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) jest podobna, jak u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę pegfilgrastymu badano u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którym podano pegfilgrastym w dawce 100 μg/kg mc. po ukończeniu chemioterapii w schemacie VAdriaC/IE.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W najmłodszej grupie wiekowej (od 0 do 5 lat) średnie narażenie na pegfilgrastym było większe (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 μgꞏh/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μgꞏh/ml i 29,3 ± 23,2 μgꞏh/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy wiekowej (0-5 lat), średnia wartość AUC u dzieci i młodzieży wydawała się podobna do wartości stwierdzonej u dorosłych pacjentów z rakiem piersi o wysokim ryzyku w II-IV stadium zaawansowania, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną/docetakselem otrzymywali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych toksyczności po podaniu wielokrotnym, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak, w badaniach na królikach wykazano, że pegfilgrastym podawany w skumulowanych dawkach około 4-krotnie wyższych niż dawka zalecana u ludzi ma toksyczny wpływ na zarodki i płody (poronienie zarodka). Takiego wpływu nie odnotowano u ciężarnych samic królików otrzymujących dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego sodu wodorotlenkiem. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt leczniczy Fulphila można pozostawić w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C) jednorazowo przez okres nieprzekraczający 72 godzin. Produkt leczniczy Fulphila pozostawiony w temperaturze pokojowej przez ponad 72 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe jednorazowe narażenie na działanie temperatur powodujących zamrożenie przez okres krótszy niż 24 godziny nie wpływa niekorzystnie na trwałość produktu leczniczego Fulphila.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym warstwą FluoroTec, z igłą ze stali nierdzewnej, z lub bez automatycznej osłony zabezpieczającej igłę. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć roztwór produktu leczniczego Fulphila sprawdzając, czy nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawki do podawania ręcznego należy odczekać 30 minut, aż osiągnie ona temperaturę pokojową.

CHPL leku Fulphila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grasustek 6 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu Grasustek nie należy porównywać z innym pegylowanym lub niepegylowanym białkiem z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Grasustek powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Grasustek (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej po upływie co najmniej 24 godzin po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Grasustek u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Produkt leczniczy Grasustek należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (OBS) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w OBS. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastym u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. Działania niepożądane ze strony płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym i filgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. Zwykle kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu podawania pegfilgrastymu i filgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika -G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, badanie USG). Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z rakiem piersi i płuc, należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje uczuleniowe, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i u pacjentom z nowotworami złośliwymi.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowane objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i podwyższenie wskaźników stanu zapalnego (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty było rozpoznawane za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Grasustek podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym dodatnim gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać po upływie co najmniej 24 godzin po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt Grasustek można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Grasustek z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą produktu Grasustek i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Grasustek u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu produktu Grasustek, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie-piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu / metabolitów do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Grasustek biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej większej około 6 do 9 razy niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1 000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje uczuleniowe, w tym reakcja anafilaktyczna (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika –G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu zgłaszano pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

W ramach każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według stopnia nasilenia.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do<1/100)	Rzadko (≥1/10 000do < 1/1 000)	Bardzo rzadko(< 1/10 000)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)			Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Trombocytopenia1; Leukocytoza1	Przełom niedokrwistości sierpowato- krwinkowej2; Powiększenieśledziony2; Pęknięcie śledziony2
Zaburzenia układu immunologiczneg o			Reakcje nadwrażliwości Reakcja anafilaktyczna
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Zwiększeniestężenia kwasu moczowego

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Zaburzeniaukładu nerwowego	Ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			Zespół przesiąkania włośniczek1	Zapalenie aorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych2 Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia wpłucach) Krwioplucie	Krwotok płucny
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza z neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2	Zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kości	Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo- szkieletowy, ból szyi)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kłębuszkowe zapalenie nerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Ból w miejscu wstrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatce piersiowej	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia2
Badania diagnostyczne			Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1Przemijające podwyższenie wyników prób wątrobowych w zakresie aktywnościAlAT lub AspAT1

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1 576 pacjentów otrzymujących produkt Grasustek, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często) oraz ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Często zgłaszano przypadki leukocytozy (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących produkt Grasustek po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Powyższe zmiany nie powodowały objawów klinicznych. Bardzo często stwierdzano występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Te zwiększenia są przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Często zgłaszano przypadki trombocytopenii. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G- CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących kilka produktów leczniczych chemioterapeutycznych lub pacjentów, u których wykonywano aferezę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Obserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkt 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki wynoszące 300 μg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki pobudzające wzrost kolonii granulocytów, kod ATC: L03AA13. Grasustek jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG) o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym mechanizmem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stadium II-IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania gorączki neutropenicznej, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu (średnio przez 11 dni).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30- 40% częstość występowania gorączki neutropenicznej. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania gorączki neutropenicznej w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 μg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Ogólna częstość występowania gorączki neutropenicznej w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymywali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo po około 24 godzinach (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania gorączki neutropenicznej była mniejsza u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14%, p < 0,001 oraz 2% i 10%, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu II fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas chemioterapii indukcyjnej. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii szacowano na 22 dni w obu grupach leczenia. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu II fazy prowadzonym u dzieci i młodzieży z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) obserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu do starszych dzieci w wieku 6-11 lat i 12--21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu do dorosłych pacjentów. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu do starszych dzieci w wieku 6--11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz do pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8 i 5.2).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymują się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens za pośrednictwem granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania większych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko zmniejsza się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rys. 1. Profil mediany stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (BLN) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z uwagi na mechanizm klirensu za pośrednictwem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 μgꞏh/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μgꞏh/ml i 29,3 ± 23,2 μgꞏh/ml) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku , którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną/docetakselem otrzymywali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym potwierdziły oczekiwane działania farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w okresie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie obserwowano tego działania u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym potwierdziły oczekiwane działania farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w okresie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie obserwowano tego działania u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan* Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *Octan sodu powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3. Okres ważności 3 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ºC – 8 ºC). Produkt Grasustek można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 72 godzin. Produkt Grasustek pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 72 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Grasustek. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I), z gumowym (kauczuk butylowy) korkiem i igłą ze stali nierdzewnej, z automatyczną ochroną igły. Igła ma elastyczną, ściśle przylegającą nasadkę ochronną. Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera 1 ampułko-strzykawkę z automatyczną ochroną igły (0,6 ml) w opakowaniu zawierającym jedną strzykawkę. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Grasustek nie zawiera cząstek materii. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawki do ręcznego podawania pozostawić na 30 minut do temperatury pokojowej.

CHPL leku Grasustek, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cegfila 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka, stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (ang. polyethylene glycol , PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu leczniczego Cegfila nie należy porównywać z mocą innych pegylowanych lub niepegylowanych białek z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu złośliwej choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Cegfila powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt leczniczy Cegfila należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia należy wykonywać w udo, brzuch lub górną część ramienia.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Aby poprawić identyfikację biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę własną i numer serii podanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania produktu leczniczego Cegfila w AML, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Cegfila nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną AML; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej występującej w przewlekłej białaczce szpikowej i w AML. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Cegfila nie były ustalone u pacjentów z AML występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego potwierdzającym obecność translokacji t(15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cegfila u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

granulocyte colony-stimulating factor , G-CSF) odnotowywano działania niepożądane w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi naciekami zapalnymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania produktu leczniczego Cegfila i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia, obrzęk i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewej części nadbrzusza lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, stosowanie pegfilgrastymu wiązało się z występowaniem przełomów choroby (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując produkt leczniczy Cegfila pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu produktu leczniczego i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość W początkowej lub późniejszej fazie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania produktu leczniczego Cegfila.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu leczniczego Cegfila pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie w połączeniu z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały one właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Cegfila podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada stężeniu 50 mg/ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 6 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, produkt leczniczy Cegfila należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt leczniczy Cegfila można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Cegfila z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Interakcje

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Cegfila u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Cegfila nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie bądź powstrzymać się od podawania produktu Cegfila, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cegfila nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe (często). Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia tętniczego [niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów odnotowano niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia; patrz punkt 4.4 i część „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt Często	Rzadko	Bardzo Rzadko
(≥ 1/10)	(≥ 1/100do < 1/10)	(≥ 1/1 000do < 1/100)	(≥ 1/10 000do < 1/1 000)	(< 1/10 000)
Nowotwory łagodne, złośliwe I nieokreślone (w tymtorbiele I polipy)			Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczkaszpikowa1
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Trombocytopenia1 Leukocytoza1	Przełom niedokrwistości sierpowato- krwinkowej2; Powiększenie śledziony2;Pęknięcie śledziony2
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości;Anafilaksja
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania			Zwiększenie stężenia kwasu moczowego
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1
Zaburzenia naczyniowe			Zespół przesiąkania włośniczek1	Zapalenie aorty
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Zespół ostrej niewydolności oddechowej2; Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach); Krwioplucie	Krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2; Zapalenie naczyńkrwionośnych skóry1,2	Zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kości	Ból kostno-mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, bólmięśniowo- szkieletowy, ból szyi)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kłębuszkowe zapalenie nerek2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania		Ból w miejscu wystrzyknięcia;Niekardiologiczny ból w klatce piersiowej1	Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Bardzo często	Często	Niezbyt Często	Rzadko	Bardzo Rzadko
(≥ 1/10)	(≥ 1/100do < 1/10)	(≥ 1/1 000do < 1/100)	(≥ 1/10 000do < 1/1 000)	(< 1/10 000)
Badania diagnostyczne			Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1; Przemijające zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności AlAT lubAspAT1

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu pegfilgrastymu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często), występowały w początkowej lub późniejszej fazie leczenia pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej obserwowano, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

To zwiększenie jest przemijające i aktywność wraca do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często przypadki trombocytopenii. Występowanie zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu pegfilgrastymu u dzieci jest ograniczone.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0–5 lat występowały z większą częstotliwością (92%) niż u dorosłych i niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 i 12–21 lat, u których częstotliwość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 μg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Cegfila jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor , G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem sutka wysokiego ryzyka w stadium zaawansowania II–IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania gorączki neutropenicznej podobnie jak w przypadku codziennego podawania filgrastymu (mediana 11 codziennych podań).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5–7 dni i częstość występowania gorączki neutropenicznej równą 30–40%. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania gorączki neutropenicznej w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 μg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania gorączki neutropenicznej w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: - 16,8%, -1,1%). W kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z rakiem sutka, wpływ pegfilgrastymu na częstość występowania gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10–20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Randomizacji poddano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu, albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli.

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania gorączki neutropenicznej była mniejsza u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% i 17%, p < 0,001). Częstość hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie rozpoznaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% – hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% – leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej występującej de novo , porównano pegfilgrastym (podany w pojedynczej dawce 6 mg) z filgrastymem podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu grupach terapeutycznych. Nie badano wyników leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II u dzieci i młodzieży z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE) dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 × 10 9 /L) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi i młodzieżą w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0–5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi i młodzieżą w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens z udziałem granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count , ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml)

CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Stęż. pegfilgrastymu Średnia bezwzględna liczba neutrofilów obojętnochłonnych (liczba komórek × 10 9 /l) Dzień badania Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki w różnych stadiach zaburzenia czynności nerek, w tym w schyłkowej niewydolności nerek, nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej ilości dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne W najmłodszej grupie pacjentów (0–5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym [pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve , AUC)] (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 μg h/ml) niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μg h/ml i 29,3 ± 23,2 μg h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (0–5 lat), średnia wartość AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z rakiem sutka o wysokim ryzyku w stadium II–IV, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności dawki powtórzonej potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) *Octan sodu jest otrzymywany poprzez zmieszanie trójwodnego octanu sodu z kwasem octowym. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 2 lata . 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Produkt leczniczy Cegfila można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) jednorazowo, przez okres nieprzekraczający 96 godzin. Produkt leczniczy Cegfila pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 96 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe dwukrotne narażenie na ujemne temperatury, każdorazowo na okres nie dłuższy niż 72 godziny, nie wpływa ujemnie na stabilność produktu leczniczego Cegfila. CHPL leku Cegfila, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej i igłą ze stali nierdzewnej z automatycznym zabezpieczeniem igły. Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór produktu leczniczego Cegfila nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawka powinna osiągnąć temperaturę pokojową przez 30 minut. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nyvepria 6 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny, wolny od widocznych cząstek stałych roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Nyvepria powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Nyvepria (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nyvepria należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia powinny być podawane w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dawkowanie Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t(15;17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuca był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu produktu leczniczego i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem (patrz również punkt 4.8). Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia [np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek (ang. white blood count, WBC)]. W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej (TK) i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF (patrz także punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności działania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Specjalne środki ostrozności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych szpiku. Sorbitol Nyvepria zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 50 mg/ml. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów leczniczych zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten produkt lezniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Interakcje Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Nyvepria nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1000) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zespół mielodysplastyczny1; Ostra białaczka szpikowa1 Zaburzenia krwii układu chłonnego Trombocytopenia1; Leukocytoza1 Przełom niedokrwistości sierpowato-krwinkowej2; Powiększenie śledziony2;Pęknięcie śledziony2 Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości; Anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy1 Zaburzenia naczyniowe Zespół przesiąkania włośniczek1 Zapalenie aorty Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zespół ostrej niewydolności oddechowej2;Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach);Krwioplucie Krwotok płucny Zaburzenia żołądka i jelit Nudności1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2; Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2 Zespół Stevensa- Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kości Ból kostno - mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Kłębuszkowe zapalenie nerek2 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból w miejscu wystrzyknięcia1; Niekardiologiczny ból w klatce piersiowej Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2 Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1; Przemijającezwiększenie aktywności AlAT lub AspAT1 CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane 1 Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (WBC > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuca zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Nyvepria u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat i u dorosłych, u których częstość ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Działania niepożądane Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Nyvepria jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki G-CSF jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką PEG, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G- CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II - IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący od 5 do 7 dni i 30 - 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i - 1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% - hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% - leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym (podany w pojedynczej dawce 6 mg) z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników dla produktu Nyvepria w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkty 4.8 i 5.2). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rysunek 1). Rysunek 1. Profil mediany stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych nie uważa się, by niewydolność nerek lub wątroby wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u dorosłych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną/docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano działań niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Nyvepria można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Nyvepria pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Nyvepria. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I) z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i osłoną igły z automatycznym zabezpieczeniem igły. Ani korek tłoka strzykawki, ani osłona igły produktu Nyvepria nie zostały wykonane z kauczuku naturalnego (lateksu). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko tekturowe zawiera 1 ampułko-strzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Nyvepria nie zawiera widocznych cząstek. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty i bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed użyciem ampułko-strzykawki należy odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. CHPL leku Nyvepria, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz zawiera 30 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pelgraz powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Pelgraz (jedna ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pelgraz u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Podanie podskórne. Wstrzyknięcia powinny być podawane podskórnie w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dawkowanie Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zanotować nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Ostra białaczka szpikowa (AML, ang. acute myeloid leukaemia) Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z AML występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktów leczniczych z grupy chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc, należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa Johnsona (SJS) W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych opisywano po podaniu filgrastymu lub pegfilgrastymu przypadki zapalenia aorty. Występujące u tych osób objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból dolnego odcinka kręgosłupa oraz zwiększone stężenie markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków rozpoznanie zapalenia aorty było stawiane na podstawie badania TK i generalnie ustępowało po odstawieniu filgrastymu lub pegfilgrastymu. Patrz też punkt 4.8. Mobilizacja Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Pelgraz podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Specjalne środki ostrozności Inne szczególne środki ostrożności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Substancje pomocnicze Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Pelgraz z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Interakcje Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pelgraz u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i (lub) jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci w tym noworodków. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zapalenie aorty (rzadko) (patrz punkt 4.4) Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt Często(≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000) Bardzo rzadko(< 1/10 000) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1 Zaburzenia układu krwionośnegoi limfatycznego Trombocytopenia1Leukocytoza1 Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2 Powiększenie śledziony2Pęknięcie śledziony2 Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zwiększenie stężeniakwasu moczowego Zaburzeniaukładu nerwowego Ból głowy1 Zaburzenia naczyniowe Zespół przesiąkania włośniczek1 Zapalenieaorty Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe Krwotokpłucny CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach) Krwioplucie Zaburzeniażołądka i jelit Nudności1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2 Zespół Stevensa- Johnsona Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból kości Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi) Zaburzenia nerek i drógmoczowych Kłębuszkowe zapalenie nerek2 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania Ból w miejscu wystrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2 Badaniadiagnostyczne Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane 1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Pelgraz w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G- CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Pelgraz u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Działania niepożądane Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkt 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Pelgraz to biopodobny produkt leczniczy. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków — http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 - 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% - hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% - leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu AML de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10 9 ) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Median Serum Pegfilgrastim Conc. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne (ng/ml) Median Absolute Neutrophil Count (cells x 10 9 /l) Conc. 100. Pegfilgrastim Stężenie pegfilgrastymu ANC ANC 10 1 0,1 0.1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) 1000. Średnia bezwzględna liczba neutrofilów (liczba komórek  10 9 /l) 100 10 1 0.1 0 3 6 9 12 15 18 21 Study Day Dzień badania 0,1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną i docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *Sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Pelgraz można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C ± 2°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Pelgraz pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Pelgraz. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej i osłonką zabezpieczającą igłę. Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz obejmujący ampułko-strzykawkę (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej. Ampułko-strzykawka jest zewnętrznie wyposażona w wyrób do samodzielnego podawania (wstrzykiwacz). Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka we wstrzykiwaczu zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczne Pudełko zawiera jeden wstrzykiwacz z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłonką zabezpieczającą igłę Osłonka zabezpieczająca igłę pokrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, zapobiegając przypadkowym zakłuciom. Nie ma ona wpływu na normalne działanie strzykawki. Nacisnąć tłok i na zakończenie wstrzyknięcia mocno go docisnąć , aby całkowicie opróżnić zawartość strzykawki. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 6 mg Dane farmaceutyczne Nie poruszając strzykawką, powoli podnieść kciuk z główki tłoka. Tłok wówczas przesunie się do góry za kciukiem a sprężyna wycofa igłę z miejsca wstrzyknięcia do osłony zabezpieczającej igłę. Nie używać ampułko-strzykawki, jeśli została upuszczona na twarde podłoże. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 60 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 600 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. (co odpowiada 300 μg) filgrastymu w 0,5 ml. Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 96 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 960 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. (co odpowiada 480 μg) filgrastymu w 0,5 ml. * rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce (do wstrzykiwań lub infuzji) Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania - Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. - Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPCs). - U pacjentów (dzieci lub dorośli) z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 × 10 9 /l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania - Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10 9 /l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu G-CSF oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę 230 μg/m 2 pc./dobę (4,0-8,4 μg/kg mc./dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczki limfatycznej przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofilów nie jest zalecane. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Sposób podawania Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Po ustąpieniu nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów według następującego schematu: CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Liczba neutrofilów Dostosowanie dawki filgrastymu > 1,0 × 109/l przez 3 kolejne dni Zmniejszyć do 0,5 mln j./kgmc./dobę (5 μg/kg mc./dobę) Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 × 109/lprzez następne 3 dni z rzędu Przerwać podawanie filgrastymu Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 × 109/l w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć, zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami ANC = bezwzględna liczba neutrofilów CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Sposób podawania Filgrastym można podawać w infuzji dożylnej przez 30 minut lub 24 godziny bądź w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Mobilizacja PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z < 0,5 × 10 9 /l do > 5,0 × 10 9 /l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii: Filgrastym można podawać w ciągłym wlewie podskórnym trwającym 24 godziny lub we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC po leczeniu mielosupresyjnym: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona: Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki: Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 × 10 9 /l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można zwiększyć dwukrotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak aby przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 × 10 9 /l a 10 × 10 9 /l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 24 μg/kg mc./dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Pacjenci zakażeni HIV Dawkowanie W celu odwrócenia neutropenii: Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 μg/kg mc./dobę) i jest zwiększana maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 μg/kg mc./dobę). Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 × 10 9 /l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 μg/dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Może wystąpić konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na poziomie > 2,0 × 10 9 /l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l może wystąpić konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne z filgrastymem obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań dotyczących tej grupy pacjentów i dlatego nie jest możliwe podanie specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów ocenianych w programie badawczym dotyczącym SCN było w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna dla tej grupy wiekowej, która obejmowała większość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dawkowanie Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same, jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności we wszystkich wskazaniach Nadwrażliwość U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie produktu leczniczego Filgrastim HEXAL. Produktu leczniczego Filgrastim HEXAL nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działań niepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ang. Adult Respiratory Distress Syndrome , ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wzrost komórek nowotworowych G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia , AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości < 100 × 10 9 /l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Biorąc jednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 × 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 × 10 9 /l. Immunogenność Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość indukowania reakcji układu immunologicznego (immunogenność). Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ich występowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w przypadku występowania chorób współistniejących Specjalne środki ostrożności w przypadku występowania sierpowatokrwinkowości i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz informacje dotyczące charakterystyki poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego produktu leczniczego zawierającego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi lub płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Inne specjalne środki ostrożności Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G- CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Stopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34 + oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów. Wcześniejsze leczenie preparatami cytotoksycznymi Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczenia mniej intensywnie. Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Leki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórek PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wyniki analizy metodą cytometrii przepływowej liczby komórek CD34 + różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej – z wolniejszą regeneracją. Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 × 10 9 /l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 10 9 /l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10 9 /l. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego – ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Morfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania ilościowego. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic syndrome, MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). Inne specjalne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Specjalne środki ostrożności u pacjentów z zakażeniem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wpływ filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony. Substancje pomocnicze Filgrastim HEXAL zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed i do 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększoną częstość utraty zarodków w przypadku wielokrotnego narażenia oraz występowania toksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Produkt Filgrastim HEXAL nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Filgrastim HEXAL biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, to m.in.: reakcja anafilaktyczna, poważne działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka postać powiększenia śledziony lub pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, wystąpienie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo‑szkieletowy, ból mięśniowo‑szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym łagodny lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy występował u 10% pacjentów, a silny u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Dane w poniższych tabelach opisują działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica Zapalenie oskrzeli Zakażenia górnych dróg oddechowych Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Niedokrwistośće Powiększenie śledzionya Spadek poziomu hemoglobinye Leukocytozaa Pęknięcie śledzionya Niedokrwis-tość sierpowato- krwinkowaz przełomem Hemoatopoeza pozaszpikowa Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Nadwrażliwość na leka Choroba„przeszczep przeciwko gospodarzowi”b Reakcjaanafilaktycz-na Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniae Zwiększenie aktywności dehydroge-nazy mleczanowej we krwi Hiperurykemia Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiDna rzekomaa (artropatia pirofosfora- nowa) Zaburzenia objętości płynów Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układunerwowego Ból głowya Zawroty głowy Niedoczulica Czucie opaczne Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Choroba zarostowo- zakrzepowa żyłd Zespół przesiąkania włośniczeka Zapalenie aorty CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwioplucie Duszność KaszelaBól jamy ustneji gardłaa, eKrwawienie z nosa Zespół ostrej niewydolności oddechoweja Niewydolność oddechowaa Obrzęk płuca Krwotok płucny Śródmiąższowa choroba płuca Nacieki w płucacha Niedotlenienie Zaburzeniażołądka i jelit Biegunkaa, e Wymiotya, e Nudnościa Ból w jamie ustnej Zaparciee Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Powiększenie wątroby Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysieniea Wysypkaa Rumień Wysypka plamisto- grudkowa Zapalenie naczyń krwionoś-nych skóryaZespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowyc Skurcze mięśni Osteoporoza Zmniejszenie gęstości kości Nasilenie objawów reumatoidal-nego zapalenia stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ból podczas oddawania moczu Krwiomocz Białkomocz Kłębuszkowe zapalenie nerek Nieprawidło-we parametry moczu Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania Zmęczeniea Zapalenie błon śluzowycha Gorączka Ból w klatce piersioweja Bóla OsłabienieaZłe samopoczuciee Obrzęk obwodowye Reakcja w miejscuwstrzyknięcia CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcja natransfuzjęe CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane a Patrz punkt c (Opis wybranych działań niepożądanych) b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane występujące częściej u pacjentów przyjmujących filgrastym w porównaniu z placebo i związane z następstwami nowotworu złośliwego jako choroby podstawowej lub chemioterapii lekami cytotoksycznymi c. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje typu nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zgłoszenia tych działań były na ogół częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek. Działania niepożądane w obrębie płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz naciek w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zespół przesiąkania włośniczek Zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów przyjmujących filgrastym nie jest znany. Podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Leukocytoza U 41% zdrowych dawców obserwowano leukocytozę (WBC > 50 × 10 9 /l), a przemijająca małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u 35% dawców (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zespół Sweeta Zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) u pacjentów leczonych filgrastymem. Dna rzekoma (artropatia pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie dny rzekomej (artropatii pirofosforanowej). Choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt 4.4 i 5.1). d. Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. e. Inne szczególne grupy pacjentów Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (> 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu. Dzieci i młodzież z SCN Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących neutrofilów o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Filgrastim HEXAL jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Filgrastim HEXAL zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofilów jest zależne od dawki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości, nasilenia i czasu trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie skrócił się u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie filgrastymu w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii cytotoksycznej dużymi dawkami albo zamiast, albo dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC w infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców alogenicznych komórek PBPC mobilizowanych filgrastymem występuje znacząco szybsza odnowa hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi w porównaniu z biorcami alogenicznego szpiku kostnego. W jednym retrospektywnym europejskim badaniu oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne treatment related mortality, TRM) i śmiertelności w przypadku podawania G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRMPo leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Publikacja Czas trwania badania N Ostra GvHDstopnia II-IV Przewlekła GvHD TRM Metaanaliza 1986-2001a 1,08 1,02 0,70 (2003) 1198 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Europejskie badanie retrospektywne(2004) 1992-2002b 1789 1,33(1,08, 1,64) 1,29(1,02, 1,61) 1,73(1,30, 2,32) Międzynarodowe badanie retrospektywne(2006) 1995-2000b 2110 1,11(0,86, 1,42) 1,10(0,86, 1,39) 1,26(0,95, 1,67) CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC U zdrowych dawców dawka 1 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów (dzieci lub dorośli) z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. Brak dowodów, że pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazują zwiększenie replikacji HIV. Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki śródbłonka. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Filgrastim HEXAL był porównywalny z profilem farmakokinetycznym produktu referencyjnego. Wchłanianie Pojedyncza dawka podskórna 0,5 mln j./kg mc. (5 µg/kg mc.) prowadziła do maksymalnego stężenia w surowicy po t max wynoszącym 4,5 ± 0,9 godziny (średnia ± SD). Dystrybucja Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenie w surowicy utrzymywało się powyżej 10 ng/ml przez 8 - 16 godzin. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie, czy podskórnie. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) filgrastymu z surowicy po podaniu podskórnym pojedynczej dawki wahał się od 2,7 godziny (1,0 mln j./kg mc., 10 µg/kg mc.) do 5,7 godziny (0,25 mln j./kg mc., 2,5 µg/kg mc.) i wydłużał się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5 - 14 godzin. Infuzja ciągła filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania w fazie eliminacji. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 1 roku badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych, podczas których wykazano zmiany przypisywane działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenie śledziony. Wszystkie te zmiany cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurów i królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia i poronienia po zagnieżdżeniu zarodka, a także zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie oraz masy ciała płodów. Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowany w tym badaniu najwyższy poziom, przy którym nie występowała toksyczność dla zarodka i płodu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczura dawek dochodzących do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania zewnętrznych cech płciowych oraz zahamowanie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźników przeżycia (100 µg/kg mc./dobę). Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas glutaminowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Wodorotlenek sodu (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Filgrastim HEXAL nie wolno rozcieńczać roztworem sodu chlorku. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku, chyba że jest rozcieńczony roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W czasie okresu ważności w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 8 dni. Po upływie tego czasu produktu nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z igłą iniekcyjną (ze stali nierdzewnej) i osłoną zabezpieczającą igłę, zawierająca 0,5 ml roztworu. Opakowania po 1, 3, 5 lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy obejrzeć przed zastosowaniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne Do użytku nadają się wyłącznie klarowne roztwory, bez wytrąconych cząstek. Przypadkowe narażenie produktu leczniczego na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność filgrastymu. Filgrastim HEXAL nie zawiera środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych strzykawki z produktem Filgrastim HEXAL przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie) W razie potrzeby lek Filgrastim HEXAL można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Rozcieńczanie do końcowego stężenia < 0,2 mln j./ml (2 μg/ml) nie jest nigdy zalecane. W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia < 1,5 mln j./ml (15 μg/ml), do roztworu należy dodać albuminę osocza ludzkiego (ang. human serum albumin, HSA), tak aby uzyskać jej stężenie końcowe 2 mg/ml. Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml (60 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne (300 µg) należy dodać 0,2 ml roztworu albuminy osocza ludzkiego (Ph.Eur.) o stężeniu 200 mg/ml (20%). Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) filgrastym wykazuje zgodność ze szkłem i wieloma materiałami z plastiku, w tym z polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Nie ma to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nadal naciskając tłok strzykawki wyjąć igłę z ciała pacjenta. Osłona zabezpieczająca zakrywa igłę po zwolnieniu tłoka. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Filgrastim HEXAL 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 60 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 600 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mln j. (co odpowiada 300 μg) filgrastymu w 0,5 ml. Filgrastim HEXAL 48 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 96 milionów jednostek (mln j.) (co odpowiada 960 mikrogramom [μg]) filgrastymu*. Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln j. (co odpowiada 480 μg) filgrastymu w 0,5 ml. * rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), wytwarzany przez E. coli techniką rekombinacji DNA. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce (do wstrzykiwań lub infuzji) Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania - Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. - Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPCs). - U pacjentów (dzieci lub dorośli) z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 × 10 9 /l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie filgrastymu jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania - Leczenie przewlekłej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10 9 /l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu G-CSF oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę). Pierwszej dawki filgrastymu nie należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę 230 μg/m 2 pc./dobę (4,0-8,4 μg/kg mc./dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczki limfatycznej przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie liczby neutrofilów. Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofilów nie jest zalecane. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Sposób podawania Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% w postaci infuzji dożylnej codziennie przez 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po cytotoksycznej chemioterapii i co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Po ustąpieniu nadiru neutrofilów dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów według następującego schematu: CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Liczba neutrofilów Dostosowanie dawki filgrastymu > 1,0 × 109/l przez 3 kolejne dni Zmniejszyć do 0,5 mln j./kgmc./dobę (5 μg/kg mc./dobę) Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 × 109/lprzez następne 3 dni z rzędu Przerwać podawanie filgrastymu Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 × 109/l w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć, zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami ANC = bezwzględna liczba neutrofilów CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Sposób podawania Filgrastym można podawać w infuzji dożylnej przez 30 minut lub 24 godziny bądź w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Mobilizacja PBPC u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem autologicznych komórek PBPC Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC zwiększy się z < 0,5 × 10 9 /l do > 5,0 × 10 9 /l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii: Filgrastym można podawać w ciągłym wlewie podskórnym trwającym 24 godziny lub we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC po leczeniu mielosupresyjnym: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia, SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona: Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 μg/kg mc./dobę), jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki: Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 × 10 9 /l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku zapewniającą utrzymanie tego poziomu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można zwiększyć dwukrotnie lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak aby przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 × 10 9 /l a 10 × 10 9 /l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 24 μg/kg mc./dobę. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 24 μg/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Pacjenci zakażeni HIV Dawkowanie W celu odwrócenia neutropenii: Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 μg/kg mc./dobę) i jest zwiększana maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 μg/kg mc./dobę). Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 × 10 9 /l). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (u mniej niż 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę). W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 μg/dobę). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Może wystąpić konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak aby utrzymywała się ona na poziomie > 2,0 × 10 9 /l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu, aby utrzymać wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10 9 /l może wystąpić konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne z filgrastymem obejmowały niewielką liczbę pacjentów w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono jednak specjalnych badań dotyczących tej grupy pacjentów i dlatego nie jest możliwe podanie specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny, jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów ocenianych w programie badawczym dotyczącym SCN było w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna dla tej grupy wiekowej, która obejmowała większość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dawkowanie Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same, jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności we wszystkich wskazaniach Nadwrażliwość U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie produktu leczniczego Filgrastim HEXAL. Produktu leczniczego Filgrastim HEXAL nie należy podawać pacjentom z rozpoznaną w przeszłości nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) zgłaszano przypadki działań niepożądanych, zwłaszcza śródmiąższowej choroby płuc. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi wskazującymi na nacieki w płucach i pogorszeniem czynności płuc, może świadczyć o rozwijającym się zespole ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych (ang. Adult Respiratory Distress Syndrome , ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników analizy moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie mogącego zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których zastosowano filgrastym, odnotowano na ogół bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, w ramach badania ultrasonograficznego). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a 3% pacjentów wymagało wykonania splenektomii. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wzrost komórek nowotworowych G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie obserwuje się w warunkach in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się podawania filgrastymu w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Wobec ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia , AML), podawanie filgrastymu wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi do wartości < 100 × 10 9 /l, należy rozważyć chwilowe wstrzymanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Biorąc jednak pod uwagę możliwe ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 × 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku podawania w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów zwiększy się do > 70 × 10 9 /l. Immunogenność Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość indukowania reakcji układu immunologicznego (immunogenność). Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące; jednak jak dotychczas ich występowanie nie wiąże się z działaniem neutralizującym. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w przypadku występowania chorób współistniejących Specjalne środki ostrożności w przypadku występowania sierpowatokrwinkowości i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej U pacjentów z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas leczenia filgrastymem zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, zalecając filgrastym pacjentom z sierpowatokrwinkowością lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane monitorowanie gęstości kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz informacje dotyczące charakterystyki poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) pacjent może podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego produktu leczniczego zawierającego G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi lub płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi lub płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Inne specjalne środki ostrożności Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię w dużych dawkach przed zabiegiem przeszczepienia, zgłaszano sporadycznie zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zarostowo-zakrzepową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającym występowaniem patologicznych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników obrazowania kości. Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G- CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Stopień zmienności między poszczególnymi pacjentami oraz między laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34 + oznacza, że bezpośrednie porównanie poszczególnych badań jest trudne. Z tego powodu trudno zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważać w kontekście ogólnych celów leczenia dla poszczególnych pacjentów. Wcześniejsze leczenie preparatami cytotoksycznymi Pacjenci, którzy przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać wystarczającej mobilizacji PBPC, pozwalającej na uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu, co pacjenci leczenia mniej intensywnie. Niektóre środki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Leki takie, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. W przypadku przewidywanego przeszczepienia komórek PBPC zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wyniki analizy metodą cytometrii przepływowej liczby komórek CD34 + różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie komórek w ilości większej wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a w ilości mniejszej – z wolniejszą regeneracją. Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Spośród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 × 10 9 /l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 10 9 /l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie aferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10 9 /l. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe lub u których rozpoznano zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego – ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby GvHD. Specjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub którzy wykazują oznaki rozwoju białaczki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Morfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, wymagające ścisłego monitorowania ilościowego. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. Myelodysplastic syndrome, MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). Inne specjalne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przejściowej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu w celu monitorowania tego typu zdarzeń. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Specjalne środki ostrożności u pacjentów z zakażeniem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować ANC, zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu oznaczać ANC codziennie. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania przerywanych dawek filgrastymu, wynoszących 30 mln j./dobę (300 μg/dobę) mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych terapią lekami mielosupresyjnymi. Z uwagi na możliwość otrzymania większej dawki lub liczby tych preparatów podczas leczenia filgrastymem, pacjenci mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być skutkiem naciekania szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wpływ filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny nie został dobrze ustalony. Substancje pomocnicze Filgrastim HEXAL zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed i do 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększoną częstość utraty zarodków w przypadku wielokrotnego narażenia oraz występowania toksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Produkt Filgrastim HEXAL nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Filgrastim HEXAL biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Filgrastym nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, to m.in.: reakcja anafilaktyczna, poważne działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrych zaburzeń oddechowych dorosłych), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka postać powiększenia śledziony lub pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, wystąpienie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo‑szkieletowy, ból mięśniowo‑szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym łagodny lub umiarkowany ból mięśniowo-szkieletowy występował u 10% pacjentów, a silny u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Dane w poniższych tabelach opisują działania niepożądane notowane podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica Zapalenie oskrzeli Zakażenia górnych dróg oddechowych Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Niedokrwistośće Powiększenie śledzionya Spadek poziomu hemoglobinye Leukocytozaa Pęknięcie śledzionya Niedokrwis-tość sierpowato- krwinkowaz przełomem Hemoatopoeza pozaszpikowa Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Nadwrażliwość na leka Choroba„przeszczep przeciwko gospodarzowi”b Reakcjaanafilaktycz-na Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniae Zwiększenie aktywności dehydroge-nazy mleczanowej we krwi Hiperurykemia Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiDna rzekomaa (artropatia pirofosfora- nowa) Zaburzenia objętości płynów Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzenia układunerwowego Ból głowya Zawroty głowy Niedoczulica Czucie opaczne Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Choroba zarostowo- zakrzepowa żyłd Zespół przesiąkania włośniczeka Zapalenie aorty CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwioplucie Duszność KaszelaBól jamy ustneji gardłaa, eKrwawienie z nosa Zespół ostrej niewydolności oddechoweja Niewydolność oddechowaa Obrzęk płuca Krwotok płucny Śródmiąższowa choroba płuca Nacieki w płucacha Niedotlenienie Zaburzeniażołądka i jelit Biegunkaa, e Wymiotya, e Nudnościa Ból w jamie ustnej Zaparciee Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Powiększenie wątroby Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysieniea Wysypkaa Rumień Wysypka plamisto- grudkowa Zapalenie naczyń krwionoś-nych skóryaZespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowyc Skurcze mięśni Osteoporoza Zmniejszenie gęstości kości Nasilenie objawów reumatoidal-nego zapalenia stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ból podczas oddawania moczu Krwiomocz Białkomocz Kłębuszkowe zapalenie nerek Nieprawidło-we parametry moczu Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania Zmęczeniea Zapalenie błon śluzowycha Gorączka Ból w klatce piersioweja Bóla OsłabienieaZłe samopoczuciee Obrzęk obwodowye Reakcja w miejscuwstrzyknięcia CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcja natransfuzjęe CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane a Patrz punkt c (Opis wybranych działań niepożądanych) b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból karku d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane występujące częściej u pacjentów przyjmujących filgrastym w porównaniu z placebo i związane z następstwami nowotworu złośliwego jako choroby podstawowej lub chemioterapii lekami cytotoksycznymi c. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje typu nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zgłoszenia tych działań były na ogół częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną na lek. Działania niepożądane w obrębie płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych w obrębie płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz naciek w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony były śmiertelne (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zespół przesiąkania włośniczek Zgłaszano przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów przyjmujących filgrastym nie jest znany. Podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Leukocytoza U 41% zdrowych dawców obserwowano leukocytozę (WBC > 50 × 10 9 /l), a przemijająca małopłytkowość (płytki krwi < 100 × 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy wystąpiła u 35% dawców (patrz punkt 4.4). CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zespół Sweeta Zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) u pacjentów leczonych filgrastymem. Dna rzekoma (artropatia pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie dny rzekomej (artropatii pirofosforanowej). Choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (patrz punkt 4.4 i 5.1). d. Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. e. Inne szczególne grupy pacjentów Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (> 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu. Dzieci i młodzież z SCN Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią, leczonych przewlekłe filgrastymem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących neutrofilów o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Filgrastim HEXAL jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Filgrastim HEXAL zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofilów jest zależne od dawki. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości, nasilenia i czasu trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczepienie szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie skrócił się u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie filgrastymu w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii cytotoksycznej dużymi dawkami albo zamiast, albo dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC w infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców alogenicznych komórek PBPC mobilizowanych filgrastymem występuje znacząco szybsza odnowa hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi w porównaniu z biorcami alogenicznego szpiku kostnego. W jednym retrospektywnym europejskim badaniu oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne treatment related mortality, TRM) i śmiertelności w przypadku podawania G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRMPo leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Publikacja Czas trwania badania N Ostra GvHDstopnia II-IV Przewlekła GvHD TRM Metaanaliza 1986-2001a 1,08 1,02 0,70 (2003) 1198 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) Europejskie badanie retrospektywne(2004) 1992-2002b 1789 1,33(1,08, 1,64) 1,29(1,02, 1,61) 1,73(1,30, 2,32) Międzynarodowe badanie retrospektywne(2006) 1995-2000b 2110 1,11(0,86, 1,42) 1,10(0,86, 1,39) 1,26(0,95, 1,67) CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepieniem PBPC U zdrowych dawców dawka 1 mln j./kg mc./dobę (10 μg/kg mc./dobę) podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 × 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów (dzieci lub dorośli) z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. Brak dowodów, że pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazują zwiększenie replikacji HIV. Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki śródbłonka. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach krzyżowych z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej, z udziałem 204 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym profil farmakokinetyczny produktu Filgrastim HEXAL był porównywalny z profilem farmakokinetycznym produktu referencyjnego. Wchłanianie Pojedyncza dawka podskórna 0,5 mln j./kg mc. (5 µg/kg mc.) prowadziła do maksymalnego stężenia w surowicy po t max wynoszącym 4,5 ± 0,9 godziny (średnia ± SD). Dystrybucja Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenie w surowicy utrzymywało się powyżej 10 ng/ml przez 8 - 16 godzin. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie, czy podskórnie. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½ ) filgrastymu z surowicy po podaniu podskórnym pojedynczej dawki wahał się od 2,7 godziny (1,0 mln j./kg mc., 10 µg/kg mc.) do 5,7 godziny (0,25 mln j./kg mc., 2,5 µg/kg mc.) i wydłużał się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5 - 14 godzin. Infuzja ciągła filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania w fazie eliminacji. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 1 roku badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych, podczas których wykazano zmiany przypisywane działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenie śledziony. Wszystkie te zmiany cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurów i królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia i poronienia po zagnieżdżeniu zarodka, a także zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie oraz masy ciała płodów. Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obserwowany w tym badaniu najwyższy poziom, przy którym nie występowała toksyczność dla zarodka i płodu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczura dawek dochodzących do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania zewnętrznych cech płciowych oraz zahamowanie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźników przeżycia (100 µg/kg mc./dobę). Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas glutaminowy Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Wodorotlenek sodu (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Filgrastim HEXAL nie wolno rozcieńczać roztworem sodu chlorku. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku, chyba że jest rozcieńczony roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W czasie okresu ważności w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 8 dni. Po upływie tego czasu produktu nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z igłą iniekcyjną (ze stali nierdzewnej) i osłoną zabezpieczającą igłę, zawierająca 0,5 ml roztworu. Opakowania po 1, 3, 5 lub 10 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór należy obejrzeć przed zastosowaniem. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne Do użytku nadają się wyłącznie klarowne roztwory, bez wytrąconych cząstek. Przypadkowe narażenie produktu leczniczego na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność filgrastymu. Filgrastim HEXAL nie zawiera środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych strzykawki z produktem Filgrastim HEXAL przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Rozcieńczenie przed podaniem (opcjonalnie) W razie potrzeby lek Filgrastim HEXAL można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%). Rozcieńczanie do końcowego stężenia < 0,2 mln j./ml (2 μg/ml) nie jest nigdy zalecane. W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia < 1,5 mln j./ml (15 μg/ml), do roztworu należy dodać albuminę osocza ludzkiego (ang. human serum albumin, HSA), tak aby uzyskać jej stężenie końcowe 2 mg/ml. Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. CHPL leku Filgrastim Hexal, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 48 mln j.m./0,5 ml (96 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne (300 µg) należy dodać 0,2 ml roztworu albuminy osocza ludzkiego (Ph.Eur.) o stężeniu 200 mg/ml (20%). Po rozcieńczeniu roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/ml (5%) filgrastym wykazuje zgodność ze szkłem i wieloma materiałami z plastiku, w tym z polichlorkiem winylu, poliolefiną (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą igłę Osłona zabezpieczająca igłę zakrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, co zapobiega ukłuciu igłą. Nie ma to wpływu na normalne działanie strzykawki. Powoli i równomiernie naciskać tłok, aż do podania całej dawki i braku możliwości dalszego wciśnięcia tłoka. Nadal naciskając tłok strzykawki wyjąć igłę z ciała pacjenta. Osłona zabezpieczająca zakrywa igłę po zwolnieniu tłoka. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ratiograstim 30 mln IU/0,5 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Ratiograstim 48 mln IU/0,8 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/infuzji zawiera 60 milionów jednostek międzynarodowych [mln IU] (600 µg) filgrastymu. Ratiograstim 30 mln IU/0,5 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Każda ampułko–strzykawka zawiera 30 mln IU (300  g) filgrastymu w 0,5 mL roztworu do wstrzykiwań/infuzji. Ratiograstim 48 mln IU/0,8 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Każda ampułko-strzykawka zawiera 48 mln IU (480  g) filgrastymu w 0,8 mL roztworu do wstrzykiwań/infuzji. Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów) jest wytwarzany przez szczep K802 bakterii Escherichia coli techniką rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy mL roztworu zawiera 50 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/infuzji Klarowny, bezbarwny roztwór. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Ratiograstim jest wskazany w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Ratiograstim jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells, PBPC). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowania U pacjentów, dzieci lub dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≤ 0,5 x 10 9 /L oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, przewlekłe podawanie produktu Ratiograstim jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofilów oraz zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. Ratiograstim jest wskazany w leczeniu przewlekłej neutropenii (ANC  1,0 x 10 9 /L) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie filgrastymem należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu wynosi 0,5 mln IU (5  g)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godzin po chemioterapii. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano dawkę 23 mln IU (230  g)/m 2 pc./dobę (4,0 do 8,4  g/kg mc./dobę) podawaną podskórnie. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Filgrastym należy podawać codziennie, aż do ustąpienia stanu maksymalnego zmniejszenia (nadir) ilości neutrofilów oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii. U pacjentów otrzymujących chemioterapię, zazwyczaj 1-2 dni po rozpoczęciu leczenia filgrastymem występuje przejściowe zwiększenie ilości neutrofilów. Jednak, aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną, nie należy przerywać podawania filgrastymu przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofilów do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia filgrastymem przed osiągnięciem spodziewanego nadiru liczby neutrofilów nie jest zalecane. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Sposób podawania Filgrastym można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub w 30-minutowej infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy do infuzji (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 1,0 mln IU (10  g)/kg mc./dobę. Pierwszą dawkę filgrastymu należy podawać co najmniej 24 godziny po chemioterapii oraz co najmniej 24 godziny po infuzji szpiku kostnego. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Po ustąpieniu nadiru liczby neutrofilów, dobową dawkę filgrastymu należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofilów, wg następującego schematu: CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Liczba neutrofilów Dostosowanie dawki filgrastymu > 1,0 x 109/L przez 3 kolejne dni Zmniejszyć dawkę do 0,5 mln IU (5 µg)/kgmc./dobę Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/Lprzez następne 3 dni z rzędu Przerwać podawanie filgrastymu Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/L w okresie leczenia, dawkę filgrastymu należy ponownie zwiększyć zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie ANC = całkowita liczba neutrofilów Sposób podawania Filgrastym może być podawany w trwającej 30 minut infuzji dożylnej lub w trwającej 24 godziny ciągłej infuzji podskórnej. Filgrastym należy rozcieńczyć w 20 mL 5% roztworu glukozy do infuzji (patrz punkt 6.6). Mobilizacja PBPCs u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed autogenicznym przeszczepem PBPC Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii wynosi 1,0 mln IU (10  g)/kg mc./dobę, przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferezy: 1 lub 2 zabiegi leukaferezy w dniu 5. i 6. są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie filgrastymu należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Zalecana dawka filgrastymu w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln IU (5  g)/kg mc./dobę począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru liczby neutrofilów i jej normalizacji. Leukaferezę należy wykonać w okresie, gdy ANC wzrośnie z < 0,5 x 10 9 /L do > 5,0 x 10 9 /L. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Podawanie filgrastymu w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Filgrastym można podawać w trwającej 24 godziny ciągłej infuzji podskórnej lub w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Przed podaniem w postaci infuzji filgrastym należy rozcieńczyć w 20 mL 5% roztworu glukozy do infuzji (patrz punkt 6.6). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Podawanie filgrastymu w celu mobilizacji PBCB po chemioterapii mielosupresyjnej: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Mobilizacja PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców, filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln IU (10  g)/kg mc./dobę przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w dniu 5. i kontynuować do dnia 6., jeśli jest to konieczne, tak, by możliwe było pobranie 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln IU (12  g)/kg mc./dobę, jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln IU (5  g)/kg mc./dobę, jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Dostosowanie dawki Filgrastym należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofilów zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie przekraczającym 1,5 x 10 9 /L. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku, zapewniającą utrzymanie tego efektu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofilów konieczne jest przewlekłe codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji danego pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie, tak by przeciętna liczba neutrofilów utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 10 9 /L a 10 x 10 9 /L. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawki ≤ 2,4 mln IU (24  g)/kg mc./dobę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Bezpieczeństwo przewlekłego stosowania filgrastymu w dawce większej niż 2,4 mln IU (24  g)/kg mc./dobę u pacjentów z SCN nie zostało ustalone. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dawkowanie Odwrócenie neutropenii Zalecana dawka początkowa filgrastymu wynosi 0,1 mln IU (1  g)/kg mc./dobę i może być zwiększona maksymalnie do 0,4 mln IU (4  g)/kg mc./dobę. Lek należy podawać do chwili, gdy liczba neutrofilów osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC > 2,0 x 10 9 /L). W badaniach klinicznych u ponad 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. U niewielkiej liczby pacjentów (< 10%) dla odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln IU (10  g)/kg mc./dobę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln IU (300  g)/dobę. Może zajść konieczność dalszego dostosowania dawki, w zależności od bezwzględnej liczby neutrofilów, tak by utrzymywała się ona powyżej wartości 2,0 x 10 9 /L. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln IU (300  g)/dobę przez 1-7 dni w tygodniu, by utrzymać ANC powyżej 2,0 x 10 9 /L, a średnia częstość podawania leku wynosiła 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC > 2,0 x 10 9 /L może zajść konieczność długoterminowego podawania leku. Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Filgrastym należy podawać w postaci wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem tej grupy wiekowej i dlatego nie można sformułować specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny jak u osób z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku. Stosowanie u dzieci z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów uczestniczących w programie badawczym dotyczącym SCN stanowiły osoby w wieku poniżej 18 lat. Skuteczność leczenia była wyraźna w tej grupie wiekowej, której większość stanowili pacjenci z wrodzoną neutropenią. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa leku u dzieci leczonych z powodu SCN. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię środkami cytotoksycznymi. Zalecenia dotyczące dawkowania leku u dzieci są takie same jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, występujące po rozpoczęciu lub podczas leczenia. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania filgrastymu. Nie należy podawać filgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF zgłaszano działania niepożądane w obrębie płuc, zwłaszcza śródmiąższową chorobę płuc. Zwiększone ryzyko może wystąpić u pacjentów z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub zapaleniem płuc. Wystąpienie objawów płucnych, takich jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi, świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności acute respiratory distress syndrome , ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. Na ogół objawy kłębuszkowego zapalenia nerek ustępowały po zmniejszeniu dawki filgrastymu i pegfilgrastymu lub zaprzestaniu ich podawania. Zaleca się regularne przeprowadzanie badania ogólnego moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu G-CSF zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome , CLS), który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się takimi objawami, jak niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy ściśle kontrolować oraz rozpocząć standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Powiększenie i pęknięcie śledziony Po zastosowaniu filgrastymu zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych dawców obserwowano na ogół przebiegające bezobjawowo przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy uważnie monitorować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym, ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części barku. Zmniejszenie dawki filgrastymu powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. Wzrost komórek nowotworowych Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działanie można również zaobserwować in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania filgrastymu w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na zróżnicowanie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Ze względu na ograniczone dane, dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia , AML), podczas podawania filgrastymu należy zachować ostrożność. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podawania filgrastymu de novo u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano przypadki małopłytkowości. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności W związku z tym u pacjentów należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas pierwszych kilku tygodni leczenia filgrastymem. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki filgrastymu u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, u których rozwinęła się małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 x 10 9 /L). Leukocytoza Liczba białych krwinek obserwowana u mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln IU/kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę), wynosiła 100 x 10 9 /L lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. Biorąc jednak pod uwagę ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 10 9 /L po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Jednak podczas podawania filgrastymu w celu mobilizacji PBPC filgrastym należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów będzie większa niż > 70 x 10 9 /L. Immunogenność Podobnie, jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko filgrastymowi jest ogólnie mała. Jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednak, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz również punkt 4.8. Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Szczególne środki ostrożności u pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących niekiedy do zgonu. Lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując filgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami przebiegającymi z osteoporozą, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, może być wskazane kontrolowanie gęstości kości. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworem złośliwym Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapeutyku Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapeutyki w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutyków może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego poszczególnych chemioterapeutyków). Wpływ chemioterapii na erytrocyty i trombocyty Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych stosowaniem chemioterapeutyków o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapeutyku (np. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego chemioterapeutykami, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie PBPC zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) i ostrej białaczki szpikowej (AML) był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi i pacjenci z rakiem płuc powinni być monitorowani w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne szczególne środki ostrożności Działanie filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych nie zostało zbadane. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofilów, powodując zwiększenie liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów reakcja na leczenie może być słabsza (np. u osób otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, bądź u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów poddawanych chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek, a następnie przeszczepowi, zgłaszano niekiedy zaburzenia naczyń, w tym chorobę zarostową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności graft versus host disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającymi nieprawidłowościami w obrazowaniu kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości. Szczególne środki ostrożności u pacjentów poddanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek CD34 + utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Wybór metody mobilizacji dla każdego pacjenta należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia. Wcześniejsze stosowanie leków cytotoksycznych U pacjentów, którzy wcześniej przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, może nie występować wystarczająca mobilizacja komórek PBPC, umożliwiająca uzyskanie zalecanego minimalnego uzysku komórek (≥ 2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg mc.) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu. Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizację komórek progenitorowych. Takie leki, jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych, mogą zmniejszać uzysk tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Jeśli przewiduje się przeszczepienie PBPC, zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapeutyku w dużych dawkach. Jeśli uzysk komórek progenitorowych jest niewystarczający, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. Ocena uzysku komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34 + metodą cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności metody liczenia komórek i dlatego zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na wynikach badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii z zastosowaniem dużych dawek wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnego uzysku ≥ 2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie większej liczby komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a mniejszej liczby - z wolniejszą regeneracją. Szczególne środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośrednich korzyści klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych, zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu nie zostały ocenione u zdrowych dawców w wieku < 16 lat lub > 60 lat. U 35% analizowanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /L) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Wśród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 x 10 9 /L, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 x 10 9 /L przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie leukaferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 x 10 9 /L. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe ani u osób, u których stwierdzono zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących G-CSF w celu mobilizacji PBPC należy kontrolować do czasu powrotu do normy wartości parametrów hematologicznych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Szczególne środki ostrożności u biorców allogenicznych PBPC poddanych mobilizacji filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym, w porównaniu do przeszczepu szpiku kostnego, ryzykiem ostrej i przewlekłej GvHD. Szczególne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których występuje białaczka lub oznaki rozwoju zmian białaczkowych. Morfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, co powoduje konieczność ścisłej kontroli liczby komórek. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania SCN, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. W badaniach klinicznych z udziałem leczonych filgrastymem pacjentów z SCN, odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia anomalii cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Inne szczególne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przemijającej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. Często zgłaszanym działaniem niepożądanym był krwiomocz. U niewielkiej liczby pacjentów występował białkomocz. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone. Szczególne środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować całkowitą liczę neutrofilów (ANC), zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu codziennie oznaczać ANC. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności W późniejszym okresie zaleca się, by ANC oznaczać co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. Podczas przerywanego stosowania dawek wynoszących 30 mln IU (300 µg) filgrastymu na dobę, mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. Ryzyko związane ze zwiększaniem dawek mielosupresyjnych produktów leczniczych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości, wywołanych przyjmowaniem mielosupresyjnych produktów leczniczych. Z uwagi na możliwość podawania większych dawek lub większej liczby produktów leczniczych podczas leczenia filgrastymem, u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku w wyniku zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak Mycobacterium avium complex (MAC) lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. U pacjentów z zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Nie określono dobrze wpływu filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny. Wszyscy pacjenci Sorbitol Ratiograstim zawiera sorbitol (E420). Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Do podania dożylnego Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed do 24 godzin po chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do pogłębienia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Mimo że nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększenie częstości utraty zarodka przy dużej wielokrotności ekspozycji klinicznej i występowaniu działania toksycznego u matki (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie filgrastymu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Filgrastym nie wpływał na zdolność do reprodukcji ani na płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie działania niepożądane w obrębie płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, przekształcenie w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z SCN, „choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego lub transplantacji komórek progenitorowych krwi obwodowej i przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym ból kości, ból kręgosłupa, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym bóle mięśniowo-szkieletowe o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występowały u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane w tabeli poniżej opisują działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacjaukładówi narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do< 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Zakażeniai zarażenia pasożytnicze Posocznica Zapalenie oskrzeli Zakażenia górnych dróg odde chowychZakażenie drógmoczowych Zaburzenia krwii układu chłonnego Małopłytkowość Niedokrwistośće Powiększe nie śledzionya Zmniejszenie stężeniahemo globinye Leuko cytozaa Pęknięcie śledzionya Niedo krwistość sierpowato krwinkowa zprzełomem Zaburzenia układu immunologi cznego Nadwraż liwość Nadwraż liwość na leka Chorobaprzeszczep przeciw gospodarzowib Reakcja anafilak tyczna Zaburzenia metabolizm ui odżywiani Zmniejszenie łaknieniae Zwiększenie aktywności dehydro genazy mlecza nowejwe krwi Hiper urykemia Zwiększe nie stężenia kwasumoczowego we krwi Zmniejszenie stężeniaglukozy we krwiDna rzekomaa (Chondro kalcynoza pirofosforanowa) Zaburzenia objętości płynóww organizmie Zaburzenia psychiczne Bezsenność Zaburzeniaukładunerwowego Ból głowya Zawroty głowyHipoestezja Parestezja Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienietętnicze Chorobazarostowa żyłd Zespół przesiąkania włośniczekaZapalenie aorty Zaburzenia układu oddechoweg o, klatki piersioweji śródpiersia Krwioplucie Duszność KaszelaBól w części ustnej gardłaa,e Krwawienie z nosa Zespół ostrej niewydol ności oddechoweja Niewydolność oddechowaaObrzęk płuca Krwotok płucny CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Śródmiąż szowa choroba płucaNacieki płucneaNiedotle nienie Zaburzeniażołądkai jelit Biegunkaa, eWymiotya,eNudnościa Ból w jamieustnej Zaparciae Zaburzeniawątrobyi drógżółciowych Hepatomegalia Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększenie aktywności amino transferazy asparaginianowe jZwiększenie aktywności gammaglutamyl otransferazy Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysieniea WysypkaaRumień Wysypka grudkowo- plamkowa Zapalenie naczyń skórya Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa) Zaburzenia mięśniowo-s zkieletowe i tkanki łącznej Bólmięśniowo-szkie letowyc Skurcze mięśni Osteo poroza Zmniejsze nie gęstości kości Zaostrzeniereumatoidalnegozapalenia stawów Zaburzenia nereki dróg moczowych Dyzuria Hematuria Białkomocz Kłębuszkowe zapalenie nerek Nieprawidłowoś ciw wynikachbadań moczu Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Zmęczeniea Zapalenie błon śluzowycha Gorączka Bólw klatce piersioweja Bóla Asteniaa Złe samo poczuciee Obrzękiobwodowee Reakcja w miejscu wstrzyk nięcia Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Reakcja poprzeto czeniowae CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane a Patrz punkt c (opis wybranych działań niepożądanych) b U pacjentów po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego zgłaszano przypadki GvHD i zgonów (patrz punkt c) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi d Przypadki zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane o większej częstości występowania u pacjentów leczonych filgrastymem w porównaniu do częstości występowania u pacjentów otrzymujących placebo i związane z następstwami choroby nowotworowej lub chemioterapii cytotoksycznej c. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze, występujące po rozpoczęciu lub podczas trwania leczenia. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Zgłoszenia tych działań były częstsze po podaniu iv. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co wskazuje na związek przyczynowy. Ratiograstim należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną. Działania niepożądane w obrębie płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc oraz nacieki w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do wystąpienia niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome , ARDS,), które mogą być śmiertelne (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu odnotowano przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Zespół przesiąkania włośniczek Po zastosowaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek. Występował on na ogół u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, z posocznicą, u pacjentów otrzymujących wielolekową chemioterapię lub poddawanych aferezie (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym jest nieznany. Podczas długotrwałego stosowania przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry zgłoszono u 2% pacjentów z SCN. Leukocytoza U 41% zdrowych dawców zgłoszono przypadki leukocytozy (WBC > 50 x 10 9 /L), natomiast u 35% dawców – przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /L) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Zespół Sweeta U pacjentów leczonych filgrastymem zgłoszono przypadki zespołu Sweeta (ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej). Dna rzekoma (chondrokalcynoza pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki dny rzekomej (chondrokalcynozy pirofosforanowej). GvHD U pacjentów otrzymujących G-CSF po allogicznym przeszczepieniu szpiku kostnego zgłaszano przypadki choroby GvHD oraz zgonów pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.1). d. Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, co sugeruje brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym stale zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia w populacji dorosłych. Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. e. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Inne szczególne grupy pacjentów Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności między pacjentami w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi (w wieku > 18 lat) pacjentami otrzymującymi chemioterapię cytotoksyczną, a doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w reakcji na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku, a młodszymi dorosłymi pacjentami. Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zatwierdzonych wskazaniach do stosowania filgrastymu. Dzieci i młodzież z SCN Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy u dzieci i młodzieży z SCN, leczonych przewlekle filgrastymem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono jakie działanie występuje po przedawkowaniu filgrastymu. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj 50% obniżenie liczby neutrofilów krążących w ciągu 1-2 dni, a następnie normalizację w ciągu 1-7 dni. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunostymulatory, czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Ratiograstim jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofilów ze szpiku kostnego. Ratiograstim zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczny wzrost liczby neutrofilów we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, przy niewielkim wzroście liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielki wzrost liczby granulocytów eozynochłonnych i bazofilów względem wartości wyjściowych; u niektórych z tych pacjentów przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek wzrost liczby neutrofilów jest zależny od dawki. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofilów zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a następnie wraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości występowania, nasilenia i czasu trwania neutropenii i neutropenii z gorączką. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania neutropenii z gorączką, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczep szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Czas trwania gorączki nie uległ skróceniu u pacjentów przechodzących leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczep szpiku kostnego. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie filgrastymu, w monoterapii lub po chemioterapii, mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii dużymi dawkami, zamiast lub dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas zagrożenia wystąpieniem powikłań krwotocznych i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców allogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych przy pomocy filgrastymu odnowa hematologiczna była znacznie szybsza, pozwalając na istotne skrócenie czasu do samoistnej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego. W jednym retrospektywnym europejskim badaniu, oceniającym zastosowanie G-CSF po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami, wskazano na zwiększenie ryzyka wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne treatment related mortality , TRM) i śmiertelności związanej z podawaniem G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów allogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRM po leczeniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Publikacja Czas trwania badania N Ostra GvHD stopnia II–IV Przewlekła GvHD TRM Metaanaliza 1986 - 2001a 1 198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) Europejskie 1992 - 2002b 1 789 1,33 1,29 1,73 badanie (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) retrospektywn e (2004) Międzynarodo 1995 - 2000b 2 110 1,11 1,10 1,26 we badanie (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) retrospektywn e (2006) aAnaliza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów)bAnaliza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego w tym okresie CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Przed allogenicznym przeszczepem PBPC, u większości dawców stosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC pozwala na pobranie po dwóch leukafarezach  4 x 10 6 komórek CD34 + /kg mc. biorcy. Zdrowi dawcy otrzymują dawkę 10  g/kg mc./dobę podawaną podskórnie przez 4-5 kolejne dni. Stosowanie filgrastymu u pacjentów, dorosłych lub dzieci, z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujący się wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. Stosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych leków o działaniu mielosupresyjnym. Brak jest dowodów, by pacjenci z zakażeniem HIV leczeni filgrastymem wykazywali wzrost replikacji wirusa HIV. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Podobnie jak w przypadku innych krwiotwórczych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro właściwości pobudzające względem ludzkich komórek śródbłonka. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Ratiograstim oceniano w randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy u pacjentów z rakiem piersi, rakiem płuc i chłoniakiem nieziarniczym. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy produktem Ratiograstim a produktem referencyjnym w odniesieniu do czasu trwania ciężkiej neutropenii i częstości występowania neutropenii z gorączką. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W randomizowanym, pojedynczo-ślepym, badaniu krzyżowym z zastosowaniem pojedynczej dawki, z udziałem 196 zdrowych ochotników wykazano, że po podaniu podskórnym i dożylnym, profil farmakokinetyczny produktu Ratiograstim był porównywalny do profilu farmakokinetycznego produktu referencyjnego. Wykazano, że klirens filgrastymu charakteryzuje się farmakokinetyką liniową zarówno po podaniu podskórnym jak i dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji filgrastymu z surowicy wynosi około 3,5 godziny, a klirens – około 0,6 mL/min/kg. Wlew ciągły filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepie szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania eliminacji. Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wysokością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego czy lek podaje się dożylnie czy podskórnie. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu zalecanych dawek stężenia w surowicy utrzymywały się powyżej 10 ng/mL przez 8-16 godzin. Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 mL/kg. U pacjentów z nowotworem złośliwym profil farmakokinetyczny produktu Ratiograstim i produktu referencyjnego był porównywalny po pojedynczym i wielokrotnym podskórnym podaniu leku. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym przez okres do 1 roku potwierdziły oczekiwane działania farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były przemijające po przerwaniu leczenia. Wpływ filgrastymu na rozwój prenatalny badano u szczurów i królików. Dożylne podanie filgrastymu (80 μg/kg mc./dobę) królikom w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne u matki, obserwowano zwiększenie częstości spontanicznych poronień oraz poimplantacyjnej utraty płodów i zmniejszenie średniej liczby żywych płodów w miocie oraz masy płodów. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu referencyjnego, podobne wyniki oraz zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu obserwowano podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, wynoszących 100 μg/kg/dobę, co odpowiadało ekspozycji ogólnoustrojowej około 50-90 razy większej od ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną 5 μg/kg/dobę. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W tym badaniu nie obserwowano działania toksycznego na zarodki i płody po podaniu dawek 10 μg/kg/dobę, co odpowiada ogólnoustrojowej ekspozycji około 3-5 razy większej od ekspozycji obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. W badaniach u ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego na matki i płody po podaniu dawek do 575 μg/kg/dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i podczas laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu zewnętrznym i opóźnienie wzrostu (≥ 20 μg/kg/dobę) oraz nieznaczne zmniejszenie przeżywalności (100 μg/kg/dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Ratiograstim nie należy rozcieńczać roztworami chlorku sodu. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i tworzywach sztucznych, z wyjątkiem rozcieńczeń opisanych w punkcie 6.6 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2  C - 8  C, chyba, że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C - 8  C). W ciągu okresu ważności i w ramach stosowania ambulatoryjnego produkt można wyjąć z lodówki (2°C - 8°C) i przechowywać w temperaturze do 25°C jednorazowo przez okres wynoszący do 4 dni. W przypadku nieużycia produktu w ciągu 4 dni można go znowu przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) aż do upływu terminu ważności. Jeśli strzykawki były przechowywane w temperaturze powyżej 8°C przez więcej niż 4 dni, należy je usunąć. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka wykonana ze szkła typu I, z dołączoną igłą ze stali nierdzewnej z urządzeniem lub bez urządzenia zabezpieczającego igłę przed uszkodzeniem i ponownym użyciem. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne Ratiograstim 30 mln IU/0,5 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Opakowanie zawierające 1, 5 lub 10 ampułko-strzykawek z 0,5 mL roztworu lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) ampułko-strzykawek z 0,5 mL roztworu. Ratiograstim 48 mln IU/0,8 mL roztwór do wstrzykiwań/infuzji Opakowanie zawierające 1, 5 lub 10 ampułko-strzykawek z 0,8 mL roztworu lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) ampułko-strzykawek z 0,8 mL roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W razie potrzeby Ratiograstim można rozcieńczać roztworem glukozy o stężeniu 50 mg/mL przeznaczonym do infuzji. Rozcieńczanie do końcowego stężenia poniżej 0,2 mln IU (2  g) na mL nie jest nigdy zalecane. Przed użyciem należy uważnie obejrzeć roztwór. Tylko klarowne roztwory, bez wytraconych cząstek nadają się do użytku. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne W przypadku pacjentów leczonych filgrastymem w stężeniu poniżej 1,5 mln IU (15  g) na mL, do roztworu należy dodać ludzkiej albuminy osocza (HSA) tak, by uzyskać stężenie końcowe 2 mg/mL. Przykład: W przypadku końcowej objętości wynoszącej 20 mL do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln IU (300 µg) należy dodać 0,2 mL 200 mg/mL (20%) roztworu ludzkiej albuminy. Po rozcieńczeniu (5%) roztworem glukozy do infuzji, o stężeniu 50 mg/mL, Ratiograstim wykazuje zgodność ze szkłem i wieloma materiałami plastykowymi, w tym PCW, poliolefinami (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Ratiograstim nie zawiera żadnych środków konserwujących. Z uwagi na możliwe ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych, strzykawki z produktem Ratiograstim przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Przypadkowe narażenie leku na działanie temperatur zamarzania nie ma negatywnego wpływu na stabilność produktu Ratiograstim. CHPL leku Ratiograstim, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neulasta 6 mg roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy produktu Neulasta nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neulasta powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Neulasta (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Neulasta u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Produkt leczniczy Neulasta należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Wstrzyknięcia powinny być podawane w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dawkowanie Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom czynników wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factors, G-CSFs), należy w dokumentacji pacjenta czytelnie zapisać nazwę handlową podawanego produktu. Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa-Johnsona W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Neulasta podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Specjalne środki ostrozności Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 6 mg dawki, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt Neulasta można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Neulasta z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą produktu Neulasta i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Interakcje Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neulasta u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu produktu Neulasta, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu / metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1 000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często(≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do< 1/10) Niezbyt Często(≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Nowotwory łagodne, Zespół złośliwe i nieokreślone mielodysplastyczny1 (w tym torbiele i polipy) Ostra białaczka szpikowa1 Zaburzenia układu Trombocytopenia1 Przełom niedokrwistości krwionośnego i Leukocytoza1 sierpowato-krwinkowej2 limfatycznego Powiększenie śledziony2 Pęknięcie śledziony2 CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często(≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do< 1/10) Niezbyt Często(≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko(≥ 1/10 000 do< 1/1 000) Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy1 Zaburzenia naczyniowe Zespół przesiąkania włośniczek1 Zapalenie aorty Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne izwłóknienia w płucach) Krwioplucie Krwotok płucny Zaburzenia żołądka i jelit Nudności1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyńkrwionośnych skóry1,2 Zespół Stevensa- Johnsona Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kości Ból kostno - mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo- szkieletowy, bólszyi) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Kłębuszkowe zapalenie nerek2 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania Ból w miejscu wstrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej Reakcje w miejscu wstrzyknięcia2 Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenieaktywności AlAT lub AspAT1 CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane 1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1 576 pacjentów otrzymujących produkt Neulasta, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących produkt Neulasta po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Neulasta w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Neulasta u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Działania niepożądane Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego metionylowego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 - 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym - 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% - hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% - leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników dla produktu Neulasta w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakodynamiczne W fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE) dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 × 10 9 /l) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Średnia bezwzględna liczna neutrofilów (liczba komórek × 10 9 /l) Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne 1 000 100 10 1 0,1 CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne 100 10 1 0,1 CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne 0 3 6 9 12 15 18 21 CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne Stężenie pegfilgrastymu ANC CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) Dzień badania GRH0005 v3 Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Właściwości farmakokinetyczne W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną (docetakselem) otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Octan sodu powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Neulasta można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 72 godzin. Produkt Neulasta pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 72 godziny należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Neulasta. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (szkło typu I), z gumowym korkiem, igłą ze stali nierdzewnej i nasadką na igłę, z lub bez automatycznego zabezpieczenia igły. Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera 1 ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister lub bez opakowania typu blister. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Neulasta nie zawiera widocznych drobin. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem za pomocą ampułko-strzykawki należy odczekać 30 minut, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. CHPL leku Neulasta, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/0,6 ml Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neupogen, 300 mikrogramów/ml (30 mln j.m./ml), roztwór do wstrzykiwań filgrastym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów (30 milionów jednostek) filgrastymu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań (0,3 mg/ml). Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany za pomocą technologii r-DNA przez szczep bakterii E. coli (K12). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Neupogen wskazany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego, narażonych na wystąpienie przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Neupogen są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Neupogen jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC, ang. peripheral blood progenitor cells). U pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przebiegającą z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wskazania do stosowania absolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 109/l, u których w wywiadzie stwierdza się ciężkie lub nawracające zakażenia, długotrwałe podawanie produktu Neupogen wskazane jest w celu zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz zmniejszenia częstości występowania i skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych. Neupogen wskazany jest do leczenia uporczywej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 109/l) u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, jeśli inne metody leczenia neutropenii nie mogą być zastosowane. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neupogen należy prowadzić tylko we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, który ma doświadczenie w stosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, ang. granulocyte-colony stimulating factor) i w leczeniu hematologicznym oraz dysponuje odpowiednim zapleczem diagnostycznym. Procedury mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, mającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz możliwość prawidłowego monitorowania hematopoetycznych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Neupogen jest 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwsza dawka produktu Neupogen powinna być podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m2 pc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie na dobę (4,0 do 8,4 mikrogramów/kg mc. na dobę). Codzienne podawanie produktu Neupogen należy kontynuować aż do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po zastosowaniu chemioterapii w przypadku guzów litych, chłoniaków oraz białaczki limfatycznej, spodziewany czas leczenia wymagany do spełnienia tych kryteriów może wynosić do 14 dni. Po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym w przebiegu ostrej białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu podawania zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej, na ogół 1 do 2 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Neupogen występuje przemijające zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie Jednakże w celu uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej, nie należy przerywać leczenia produktem Neupogen, zanim nie przeminie spodziewany nadir, a liczba granulocytów obojętnochłonnych nie powróci do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego odstawiania produktu Neupogen, przed czasem wystąpienia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych. Sposób podawania Neupogen może być podawany w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci codziennej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podawania produktu leczniczego jest podawanie podskórne. Dane z badania dotyczącego podawania dawek pojedynczych sugerują, że podawanie dożylne może skrócić czas działania produktu leczniczego. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla podawania dawek wielokrotnych nie jest jasne. Wybór drogi podania powinien zależeć od indywidualnego stanu klinicznego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie Pacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepienia szpiku kostnego Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Neupogen wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwszą dawkę produktu Neupogen należy podać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego. Po przekroczeniu nadiru granulocytów obojętnochłonnych dobową dawkę produktu Neupogen należy dostosować do liczby granulocytów obojętnochłonnych, zgodnie z poniższym schematem: Liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,0 × 109/l przez 3 kolejne dni: Zmniejszyć dawkę do 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę Następnie, jeżeli ANC > 1,0 × 109/l przez kolejne 3 dni: Odstawić Neupogen Jeżeli podczas leczenia ANC ulegnie obniżeniu do < 1,0 × 109/l, należy ponownie dostosować dawkę produktu Neupogen zgodnie z powyższym schematem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Sposób podawania Neupogen może być podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub 24 godziny, lub w ciągłej, trwającej 24 godziny infuzji podskórnej. Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych obwodowych komórek progenitorowych Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas przeprowadzenia leukaferezy: często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch zabiegów leukaferezy w 5. i ... 6. Dawkowanie i sposób podawania W dniu podawania produktu leczniczego. W pozostałych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Neupogen należy podawać aż do czasu ostatniej leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie 6.1 Zalecana dawka produktu Neupogen Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę powinno się przeprowadzać w okresie wzrostu ANC od < 0,5 × 109/l do > 5,0 × 109/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy. W pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. 6.2 Sposób podawania Neupogen stosowany w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Neupogen może być podawany w trwającej 24 godziny infuzji podskórnej lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych. Przed podaniem w postaci infuzji Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie Neupogen stosowany w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.3 W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Neupogen należy podawać w dawce 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferezy należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do 6. dnia tak, aby zebrać 4 × 106 komórek CD34+/kg mc. biorcy. Sposób podawania Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.4 Pacjenci z ciężką, przewlekłą neutropeni? Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 12 mikrogramów (1,2 mln j.m.)/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Modyfikacje dawki: Neupogen należy podawać codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększy się i utrzyma na poziomie wyższym niż 1,5 × 109/l. Po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby granulocytów obojętnochłonnych. W celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie produktu leczniczego. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi u chorego. Następnie dawkę produktu leczniczego można indywidualnie modyfikować co 1 do 2 tygodni tak, aby utrzymać przeciętną liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zakresie od 1,5 × 109/l do 10 × 109/l. Szybsze zwiększenie dawki można rozważać u pacjentów z objawami ciężkiego zakażenia. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie W badaniach klinicznych u 97% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, odpowiedź całkowitą uzyskano stosując dawki ≤ 24 mikrogramów/kg mc. na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Neupogen w dawkach większych niż 24 mikrogramy/kg mc. na dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.5 Pacjenci z zakażeniem HIV Dawkowanie W celu cofnięcia neutropenii: Zalecaną dawką początkową produktu Neupogen jest 1 mikrogram (0,1 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Dawka początkowa może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 4 mikrogramów (0,4 mln j.m.)/kg mc. na dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC > 2,0 × 109/l). W badaniach klinicznych uzyskano odpowiedź na leczenie takimi dawkami u ponad 90% pacjentów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie Liczba neutrofilów powróciła do wartości prawidłowych w okresie, którego mediana wynosiła 2 dni. U niewielkiego odsetka pacjentów (< 10%) do przywrócenia prawidłowej liczby neutrofilów konieczne było zastosowanie dawek do 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po uzyskaniu prawidłowej liczby neutrofilów należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, aby utrzymać efekt leczenia. Zaleca się modyfikację dawki początkowej produktu Neupogen do 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę podawanej co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofilów na poziomie > 2,0 × 109/l może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od ANC u pacjenta. W badaniach klinicznych do utrzymania wartości ANC > 2,0 × 109/l konieczne było stosowanie dawki 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu; mediana częstości stosowania wynosiła 3 dni w tygodniu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie Aby utrzymać wartość ANC > 2,0 × 109/l może być konieczne długotrwałe podawanie produktu leczniczego. Sposób podawania Cofnięcie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.6 Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Neupogen brała udział niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie przeprowadzano specjalnych badań dla tej grupy chorych, dlatego też nie można dla nich ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. 6.7 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach dotyczących produktu Neupogen u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby wykazano profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny podobny do tego, jaki obserwowany jest u osób zdrowych. W tych przypadkach nie jest konieczne modyfikowanie dawki. 6.8 Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobą nowotworow? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dawkowanie W programie badawczym dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% badanych pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Leczenie było skuteczne w tej grupie wiekowej, gdzie u większości pacjentów występowała wrodzona postać neutropenii. Nie obserwowano różnic w profilu działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych przeprowadzanych u dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen są podobne w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci, poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań Nadwrażliwość U pacjentów leczonych produktem Neupogen stwierdzono występowanie nadwrażliwości, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi, podczas pierwszej lub kolejnych terapii. Należy trwale przerwać podawanie produktu Neupogen pacjentom z klinicznie istotną nadwrażliwością. Nie wolno podawać produktu Neupogen pacjentom, u których w wywiadzie występuje nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym. Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego Po podawaniu G-CSF notowano występowanie objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego, w szczególności śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc mogą mieć większe ryzyko wystąpienia powyższych objawów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: kaszel, gorączka i duszność oraz nacieki w płucach widoczne w obrazie radiologicznym i pogorszenie czynności oddechowej mogą być wstępnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Należy zaprzestać podawania produktu Neupogen i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Ustępuje ono na ogół po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zalecane jest kontrolowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Stan pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których stosowano produkt Neupogen, odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców lub pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. Zmniejszenie dawki produktu Neupogen powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Wzrost komórek nowotworowych Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych; podobny efekt obserwuje się w warunkach in vitro dla niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały dotychczas ustalone. Stosowanie produktu Neupogen nie jest wskazane w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku < 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek < 100 × 109 l. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących Neupogen w dawkach większych niż 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/ kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 109/l lub większą. Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Jednakże ze względu na możliwe zagrożenia związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek. Gdy po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 109/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Neupogen. Podczas stosowania produktu Neupogen w celu mobilizacji PBPC podawanie produktu leczniczego należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę wówczas, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 109/l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Obserwuje się występowanie przeciwciał wiążących, co nie jest zaskoczeniem w przypadku leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej U pacjentów, którzy stosują Neupogen i z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano przypadki przełomu choroby, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Lekarze powinni zachować ostrożność przepisując produkt Neupogen pacjentom z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie Neupogenem przez ponad 6 miesięcy może być wskazane monitorowanie gęstości mineralnej kości. Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Nie należy stosować produktu Neupogen w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej powyżej ustalonych schematów dawkowania. Zagrożenia związane z chemioterapią w zwiększonych dawkach W przypadku stosowania chemioterapii w wysokich dawkach należy zachować szczególną ostrożność, gdyż efekt terapeutyczny takiego leczenia jest niepewny, natomiast zwiększenie dawek cytostatyków może prowadzić do nasilenia ich toksycznego wpływu na serce, płuca, układ nerwowy i skórę (należy przeczytać informacje dotyczące stosowania poszczególnych leków cytostatycznych). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Działanie chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi Stosowanie produktu Neupogen w monoterapii nie zapobiega wystąpieniu małopłytkowości i niedokrwistości związanych z leczeniem mielosupresyjnym. Możliwość podawania większych dawek leków cytostatycznych (np. pełnych dawek zgodnie z zastosowanym schematem leczenia) sprawia, że pacjent może być w większym stopniu narażony na wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. W związku z tym zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek i wartości hematokrytu. Szczególną ostrożność należy zachować w razie stosowania cytostatyków w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, o znanym działaniu wywołującym ciężką małopłytkowość. Wykazano, że mobilizacja PBPC za pomocą produktu Neupogen prowadzi do skrócenia czasu trwania i zmniejszenia stopnia nasilenia małopłytkowości spowodowanej zastosowaniem chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) i ostrej białaczki szpikowej (AML) był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku G-CSF, w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku pomiędzy filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi i pacjenci z rakiem płuc powinni być monitorowani w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne specjalne ostrzeżenia Nie badano skutków stosowania produktu Neupogen u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą szpikowych komórek progenitorowych. Neupogen działa głównie na prekursory granulocytów obojętnochłonnych i powoduje zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Dlatego też, u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów granulocytów obojętnochłonnych (np. otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub mających nacieki nowotworowe w szpiku) odpowiedź ze strony granulocytów obojętnochłonnych może być zmniejszona. U pacjentów, u których stosowana była chemioterapia w wysokich dawkach poprzedzająca transplantację sporadycznie obserwowano zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zatorową naczyń oraz zaburzenia objętości płynów. U pacjentów otrzymujących G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego zgłaszano przypadki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease) i przypadki zgonów (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu komórek było związane z przemijającym występowaniem nieprawidłowych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników badań obrazowych kości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Specjalne ostrzeżenia u pacjentów poddanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (Neupogen w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji pacjentów. Stopień zmienności pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy laboratoryjnymi metodami oznaczania komórek CD34+ powoduje, że bezpośrednie porównanie pomiędzy poszczególnymi badaniami jest trudne. Z tego powodu trudno jest zalecać optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji powinien zostać rozważony w kontekście wszystkich celów leczenia dla poszczególnych chorych. Uprzednia terapia lekami cytotoksycznymi Pacjenci poddani uprzednio bardzo intensywnemu leczeniu mielosupresyjnemu mogą nie wykazywać dostatecznej mobilizacji PBPC umożliwiającej uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 106 komórek CD34+/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi, w tym samym stopniu co pacjenci mniej intensywnie leczeni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne skierowane przeciwko puli hematopoetycznych komórek progenitorowych i mogą mieć niekorzystny wpływ na mobilizację komórek progenitorowych. Leki takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, jeśli podawane są przez dłuższe okresy przed próbą mobilizacji, mogą spowodować zmniejszenie liczby komórek progenitorowych. Jednakże wykazano, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU razem z produktem Neupogen jest skuteczne w mobilizacji komórek progenitorowych. Jeśli rozważane jest przeszczepienie komórek progenitorowych krwi obwodowej, zaleca się zaplanowanie procedury mobilizacji komórek pnia we wczesnym etapie leczenia pacjenta. Przed podaniem chemioterapii w wysokich dawkach należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę komórek progenitorowych zmobilizowanych u tych chorych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Jeśli liczba komórek jest nieodpowiednia według kryteriów podanych powyżej, należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia, niewymagające przeszczepienia komórek progenitorowych. Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby komórek progenitorowych zebranych u pacjentów, którym podawano Neupogen, należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34+ przy pomocy cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metodologii, a zalecenia co do liczby tych komórek, ustalane na podstawie badań w innych laboratoriach powinny być interpretowane z ostrożnością. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przetoczonych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w wysokich dawkach wskazuje na złożony, lecz stały związek. Zalecenie zebrania minimalnej liczby ≥ 2,0 × 106 komórek CD34+/kg oparte jest na opublikowanych doświadczeniach dotyczących właściwej rekonstytucji hematologicznej. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Większa liczba komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, mniejsza - z wolniejszą regeneracją. Specjalne ostrzeżenia u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja PBPC nie przynosi bezpośrednich korzyści klinicznych zdrowym dawcom i może być rozważana wyłącznie w celu przeszczepienia allogenicznych komórek pnia. Mobilizacja PBPC powinna być rozważana wyłącznie u osób, które spełniają kliniczne i laboratoryjne kryteria kwalifikacji do bycia dawcą, ze zwróceniem szczególnej uwagi na wartości hematologiczne i choroby zakaźne. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Neupogen u zdrowych dawców w wieku < 16 lat i > 60 lat. U około 35% badanych po podaniu filgrastymu i przeprowadzeniu leukaferezy obserwowano przemijającą trombocytopenię (płytki < 100 × 109/l). Wśród tych pacjentów, w dwóch przypadkach liczba płytek krwi wynosiła < 50 × 109/l, co związane było z procedurą leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Jeśli wymagane jest wykonanie więcej niż jednej leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 109/l przed leukaferezą; na ogół nie powinno się wykonywać aferezy, jeśli liczba płytek krwi < 75 × 109/l. Nie powinno się wykonywać leukaferezy u dawców, u których stosowane są leki przeciwzakrzepowe lub u których występują zaburzenia hemostazy. Dawcy otrzymujący G-CSF w celu mobilizacji PBPC powinni być monitorowani do czasu, gdy parametry hematologiczne powrócą do normy. Specjalne ostrzeżenia u biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych za pomocą produktu Neupogen Obecne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a organizmem biorcy mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, w porównaniu z przeszczepieniem szpiku kostnego. Specjalne ostrzeżenia u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropeni? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Nie należy stosować produktu Neupogen u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, u których dochodzi do wystąpienia białaczki lub obecne są cechy ewolucji w kierunku białaczki. Liczba krwinek Mogą także wystąpić inne zmiany w morfologii krwi, takie jak niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych szpiku, co wymaga dokładnego kontrolowania liczby krwinek. Przemiana w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie ciężkich, przewlekłych neutropenii z innymi chorobami hematologicznymi, takimi jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja czy białaczka szpikowa. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi obwodowej, łącznie z oceną rozmazu i liczby płytek, badanie szpiku i badanie kariotypu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Z małą częstością (u około 3% pacjentów) w badaniach klinicznych obserwowano występowanie zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki u leczonych produktem Neupogen pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Dotyczyło to wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. Występowanie MDS i białaczek stanowi naturalne powikłanie ciężkiej wrodzonej neutropenii, a jego związek ze stosowaniem produktu Neupogen jest niepewny. U około 12% pacjentów z prawidłowym obrazem cytogenetycznym w badaniu początkowym wykazywano następnie w rutynowym badaniu kontrolnym zmiany cytogenetyczne, obejmujące m.in. monosomię 7. Nie wiadomo obecnie, czy długotrwałe leczenie pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią może predysponować ich do wystąpienia zmian cytogenetycznych lub przemiany w MDS lub białaczkę. Zaleca się, aby u tych pacjentów wykonywać badanie morfologiczne i cytogenetyczne szpiku w regularnych odstępach czasu (mniej więcej co 12 miesięcy). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Inne specjalne ostrzeżenia Należy upewnić się, że nie ma przyczyn przemijającej neutropenii, takich jak zakażenia wirusowe. U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano często krwiomocz lub występowanie białkomoczu. W celu kontrolowania tych powikłań należy regularnie wykonywać badanie ogólne moczu. Nie zostało ustalone bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u noworodków i u pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną. Specjalne ostrzeżenia u pacjentów z zakażeniem HIV Liczba krwinek W czasie kilku pierwszych tygodni leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować bezwzględną liczbę neutrofilów. U niektórych pacjentów może nastąpić bardzo szybka odpowiedź na leczenie w postaci znaczącego zwiększenia liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Zaleca się oznaczanie ANC codziennie przez pierwsze 2-3 dni stosowania produktu leczniczego, następnie przynajmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a potem raz w tygodniu lub co drugi tydzień w czasie leczenia podtrzymującego. Jeśli Neupogen stosuje się nieregularnie w dawce 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę, mogą wystąpić znaczne wahania bezwzględnej liczby neutrofilów. W celu ustalenia najniższej wartości ANC przed podaniem kolejnej dawki lub wartości nadiru ANC zaleca się pobieranie próbek krwi do badania tuż przed podaniem każdej wynikającej ze schematu leczenia dawki produktu Neupogen. Ryzyko związane ze stosowaniem leków mielosupresyjnych w większych dawkach Leczenie wyłącznie produktem Neupogen nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości z powodu zastosowania leków mielosupresyjnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności W wyniku możliwości otrzymywania ich w wyższych dawkach lub większej liczby tych leków w trakcie leczenia produktem Neupogen, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne badanie liczby krwinek (patrz powyżej). Zakażenia i zmiany nowotworowe wywołujące supresję szpiku kostnego Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku kostnego w przebiegu zakażeń oportunistycznych, takich jak infekcja kompleksem Mycobacterium avium lub zmian nowotworowych, takich jak chłoniak. U pacjentów, u których rozpoznano zakażenie lub nowotwór, powodujące naciekanie szpiku kostnego, należy rozważyć wdrożenie właściwego leczenia choroby podstawowej, oprócz leczenia neutropenii produktem Neupogen. Wpływ stosowania produktu leczniczego w neutropenii spowodowanej naciekaniem szpiku kostnego w wyniku zakażenia lub zmian nowotworowych nie został jeszcze dobrze ustalony. Wszystkie grupy pacjentów Neupogen zawiera sorbitol (E420). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Specjalne środki ostrozności Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Neupogen zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 0,3 mg/ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. W celu poprawienia kontroli nad przepisywanymi pacjentom czynnikami wzrostu kolonii granulocytów (G-CSFs), należy w karcie pacjenta wyraźnie odnotować nazwę handlową podanego produktu leczniczego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na leki cytotoksyczne wywołujące mielosupresję, stosowane w ramach chemioterapii, nie zaleca się stosowania produktu Neupogen w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem podawania do 24 godzin po zakończeniu podawania leków cytostatycznych. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących równocześnie Neupogen i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. W badaniach klinicznych nie badano dotychczas możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Ponieważ sole litu zwiększają uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych, jest prawdopodobne, że lit nasila działanie produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Interakcje Chociaż nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących tej interakcji, brak jest dowodów, że taka interakcja jest szkodliwa. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano zwiększenie częstości poronień u królików po dużej, wielokrotnej ekspozycji klinicznej i wystąpieniu działania toksycznego u samicy (patrz punkt 5.3). W literaturze dopisane są doniesienia, w których wykazano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Produkt Neupogen nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Neupogen, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neupogen może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Neupogen mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Neupogen należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim - u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tabeli poniżej odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania produktu Neupogen. Przerwanie leczenia produktem leczniczym powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi; niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed leczeniem. W zakresie zalecanych dawek, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne, wytwarzane w organizmie człowieka w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność. Po zakończeniu stosowania filgrastymu liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1 lub 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej, po której następuje przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Częstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie była zmniejszona w żadnym z tych wskazań. Czas trwania gorączki nie był skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach albo zamiast przeszczepienia szpiku kostnego, albo dodatkowo po nim. Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen występuje znacząco szybsza regeneracja hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Jedno retrospektywne badanie prowadzone w Europie, oceniające podawanie G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia: choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zauważono wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, w tym wyników z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) wystąpienia choroby GvHD i śmiertelności związanej z leczeniem po podaniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Publikacja Okres, w jakim toczyło się badanie n Ostra GvHD w stopniu II-IV Przewlekła GvHD Śmiertelność związana z leczeniem Metaanaliza (2003) 1986-2001 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31) Europejskie badanie retrospektywne (2004) 1992-2002 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32) Międzynarodowe badanie retrospektywne (2006) 1995-2000 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67) a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w kilku badaniach podawano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne granulocyte-macrophage-colony stimulating factor) b Analiza obejmuje pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 106 komórek CD34+/kg mc. biorcy. Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz do zmniejszenia częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzięki stosowaniu filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV utrzymuje się prawidłowa liczba neutrofilów, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i (lub) mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa. Tak jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja filgrastymu przebiega zgodnie z zasadami farmakokinetyki pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. W następstwie ciągłej infuzji produktu Neupogen przez okres do 28 dni, u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji produktu oraz stwierdzono porównywalne okresy półtrwania. Po dożylnym lub podskórnym podaniu filgrastymu istnieje dodatnia liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem produktu w surowicy. W następstwie podskórnego podawania produktu w zalecanych dawkach, stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji produktu we krwi wynosi około 150 ml/kg. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym trwające do 1 roku potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były odwracalne po przerwaniu stosowania. Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy był testowany w badaniach ma szczurach i królikach. Podanie dożylne (80 mikrogramów/kg mc. na dobę) filgrastymu królikom w okresie organogenezy miało działanie toksyczne na samicę i zwiększało samoistne poronienia, poronienia po implantacji, a także zmniejszało średnią wielkość miotu i masę płodu. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego leku zawierającego filgrastym, podobnego do produktu Neupogen, obserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo obserwowano wady rozwojowe płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na dobę, działanie toksyczne na samicę przy dawce, która odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu będącemu około 50-90 - krotnym narażeniem obserwowanym u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu wyniosła w tym badaniu 10 mikrogramów/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 - krotnemu narażeniu obserwowanemu u pacjentów leczonych dawką kliniczną. U ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód w zakresie dawek do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę. U potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu (≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę) i nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności (100 mikrogramów/kg mc. na dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek 1 N Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać produktu leczniczego Neupogen roztworami chlorku sodu. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle lub materiałach plastikowych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do podawania w infuzji wynosi 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że wykonanie rozcieńczenia miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamarzania nie wpływa na stabilność produktu Neupogen. Przechowywać fiolki w zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 5 fiolek po 1 ml roztworu do wstrzykiwań produktu Neupogen. Fiolka ze szkła typu I zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i z polipropylenową nakładką typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli to konieczne, Neupogen może być rozcieńczony w 5% roztworze glukozy. W żadnym przypadku nie zaleca się rozcieńczania do stężenia końcowego wynoszącego mniej niż 2 mikrogramy (0,2 mln j.m.)/ml. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań, 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml) Dane farmaceutyczne Tylko przejrzysty roztwór bez cząstek nadaje się do użycia. Dla pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężeń poniżej 15 mikrogramów (1,5 mln j.m.)/ml, należy dodać ludzkiej albuminy do stężenia końcowego wynoszącego 2 mg/ml. Przykład: w końcowej objętości do wstrzyknięcia wynoszącej 20 ml, całkowita dawka filgrastymu mniejsza niż 300 mikrogramów (30 mln j.m.) powinna zostać podana z 0,2 ml 20% roztworu ludzkiej albuminy dodanej do Farmakopei Europejskiej. Neupogen nie zawiera środków konserwujących. Wobec możliwego ryzyka skażenia mikrobiologicznego, fiolki z produktem Neupogen przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt Neupogen jest kompatybilny ze szkłem oraz z różnymi syntetykami, takimi jak PVC, poliolefina (kopolimer polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylen. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neupogen, 600 mikrogramów/ml (30 mln j.m./0,5 ml), roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce filgrastym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów (30 milionów jednostek) filgrastymu w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (0,6 mg/ml). Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany za pomocą technologii r-DNA przez szczep bakterii E. coli (K12). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w ampułko-strzykawce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Neupogen wskazany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego, narażonych na wystąpienie przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Neupogen są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Neupogen jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC, ang. peripheral blood progenitor cells). U pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przebiegającą z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowania absolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 10⁹/l, u których w wywiadzie stwierdza się ciężkie lub nawracające zakażenia, długotrwałe podawanie produktu Neupogen wskazane jest w celu zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz zmniejszenia częstości występowania i skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych. Neupogen wskazany jest do leczenia uporczywej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, jeśli inne metody leczenia neutropenii nie mogą być zastosowane. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neupogen należy prowadzić tylko we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, który ma doświadczenie w stosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, ang. granulocyte-colony stimulating factor) i w leczeniu hematologicznym oraz dysponuje odpowiednim zapleczem diagnostycznym. Procedury mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, mającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz możliwość prawidłowego monitorowania hematopoetycznych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Neupogen jest 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwsza dawka produktu Neupogen powinna być podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m² pc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie na dobę (4,0 do 8,4 mikrogramów/kg mc. na dobę). Codzienne podawanie produktu Neupogen należy kontynuować aż do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po zastosowaniu chemioterapii w przypadku guzów litych, chłoniaków oraz białaczki limfatycznej, spodziewany czas leczenia wymagany do spełnienia tych kryteriów może wynosić do 14 dni. Po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym w przebiegu ostrej białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu podawania zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej, na ogół 1 do 2 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Neupogen występuje przemijające zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Jednakże w celu uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej, nie należy przerywać leczenia produktem Neupogen, zanim nie przeminie spodziewany nadir, a liczba granulocytów obojętnochłonnych nie powróci do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego odstawiania produktu Neupogen, przed czasem wystąpienia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych. Sposób podawania Neupogen może być podawany w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci codziennej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podawania produktu leczniczego jest podawanie podskórne. Dane z badania dotyczącego podawania dawek pojedynczych sugerują, że podawanie dożylne może skrócić czas działania produktu leczniczego. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla podawania dawek wielokrotnych nie jest jasne. Wybór drogi podania powinien zależeć od indywidualnego stanu klinicznego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Pacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepienia szpiku kostnego Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Neupogen wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwszą dawkę produktu Neupogen należy podać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego. Po przekroczeniu nadiru granulocytów obojętnochłonnych dobową dawkę produktu Neupogen należy dostosować do liczby granulocytów obojętnochłonnych, zgodnie z poniższym schematem: Liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,0 × 10⁹/l przez 3 kolejne dni Następnie, jeżeli ANC > 1,0 × 10⁹/l przez kolejne 3 dni Dostosowanie dawki produktu Neupogen Zmniejszyć dawkę do 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę Odstawić Neupogen Jeżeli podczas leczenia ANC ulegnie obniżeniu do < 1,0 × 10⁹/l, należy ponownie dostosować dawkę produktu Neupogen zgodnie z powyższym schematem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Sposób podawania Neupogen może być podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub 24 godziny, lub w ciągłej, trwającej 24 godziny infuzji podskórnej. Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych obwodowych komórek progenitorowych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas przeprowadzenia leukaferezy: często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch zabiegów leukaferezy w 5. i 6. Dawkowanie i sposób podawania W dniu podawania produktu leczniczego. W pozostałych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Neupogen należy podawać aż do czasu ostatniej leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę powinno się przeprowadzać w okresie wzrostu ANC od < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy. W pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. 6.1 Sposób podawania Neupogen stosowany w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Neupogen może być podawany w trwającej 24 godziny infuzji podskórnej lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych. Przed podaniem w postaci infuzji Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Neupogen stosowany w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.2 W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Neupogen należy podawać w dawce 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferezy należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do 6. dnia tak, aby zebrać 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Sposób podawania Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.3 Pacjenci z ciężką, przewlekłą neutropeni? Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 12 mikrogramów (1,2 mln j.m.)/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Modyfikacje dawki: Neupogen należy podawać codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększy się i utrzyma na poziomie wyższym niż 1,5 × 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby granulocytów obojętnochłonnych. W celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie produktu leczniczego. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi u chorego. Następnie dawkę produktu leczniczego można indywidualnie modyfikować co 1 do 2 tygodni tak, aby utrzymać przeciętną liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zakresie od 1,5 × 10⁹/l do 10 × 10⁹/l. Szybsze zwiększenie dawki można rozważać u pacjentów z objawami ciężkiego zakażenia. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie W badaniach klinicznych u 97% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, odpowiedź całkowitą uzyskano stosując dawki ≤ 24 mikrogramów/kg mc. na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Neupogen w dawkach większych niż 24 mikrogramy/kg mc. na dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.4 Pacjenci z zakażeniem HIV Dawkowanie W celu cofnięcia neutropenii: Zalecaną dawką początkową produktu Neupogen jest 1 mikrogram (0,1 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Dawka początkowa może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 4 mikrogramów (0,4 mln j.m.)/kg mc. na dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC > 2,0 × 10⁹/l). W badaniach klinicznych uzyskano odpowiedź na leczenie takimi dawkami u ponad 90% pacjentów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Liczba neutrofilów powróciła do wartości prawidłowych w okresie, którego mediana wynosiła 2 dni. U niewielkiego odsetka pacjentów (< 10%) do przywrócenia prawidłowej liczby neutrofilów konieczne było zastosowanie dawek do 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po uzyskaniu prawidłowej liczby neutrofilów należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, aby utrzymać efekt leczenia. Zaleca się modyfikację dawki początkowej produktu Neupogen do 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę podawanej co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofilów na poziomie > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od ANC u pacjenta. W badaniach klinicznych do utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10⁹/l konieczne było stosowanie dawki 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu; mediana częstości stosowania wynosiła 3 dni w tygodniu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Aby utrzymać wartość ANC > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne długotrwałe podawanie produktu leczniczego. Sposób podawania Cofnięcie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.5 Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Neupogen brała udział niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie przeprowadzano specjalnych badań dla tej grupy chorych, dlatego też nie można dla nich ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. 6.6 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach dotyczących produktu Neupogen u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby wykazano profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny podobny do tego, jaki obserwowany jest u osób zdrowych. W tych przypadkach nie jest konieczne modyfikowanie dawki. 6.7 Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobą nowotworow? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie W programie badawczym dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% badanych pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Leczenie było skuteczne w tej grupie wiekowej, gdzie u większości pacjentów występowała wrodzona postać neutropenii. Nie obserwowano różnic w profilu działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych przeprowadzanych u dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen są podobne w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci, poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych produktem Neupogen stwierdzono występowanie nadwrażliwości, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi, podczas pierwszej lub kolejnych terapii. Należy trwale przerwać podawanie produktu Neupogen pacjentom z klinicznie istotną nadwrażliwością. Nie wolno podawać produktu Neupogen pacjentom, u których w wywiadzie występuje nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym. Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego Po podawaniu G-CSF notowano występowanie objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego, w szczególności śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc mogą mieć większe ryzyko wystąpienia powyższych objawów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: kaszel, gorączka i duszność oraz nacieki w płucach widoczne w obrazie radiologicznym i pogorszenie czynności oddechowej mogą być wstępnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Należy zaprzestać podawania produktu Neupogen i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Ustępuje ono na ogół po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zalecane jest kontrolowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Stan pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których stosowano produkt Neupogen, odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców lub pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. Zmniejszenie dawki produktu Neupogen powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Wzrost komórek nowotworowych Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych; podobny efekt obserwuje się w warunkach in vitro dla niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały dotychczas ustalone. Stosowanie produktu Neupogen nie jest wskazane w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku < 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek < 100 × 10⁹ l. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących Neupogen w dawkach większych niż 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/ kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10⁹/l lub większą. Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Jednakże ze względu na możliwe zagrożenia związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek. Gdy po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 10⁹/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Neupogen. Podczas stosowania produktu Neupogen w celu mobilizacji PBPC podawanie produktu leczniczego należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę wówczas, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 10⁹/l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Obserwuje się występowanie przeciwciał wiążących, co nie jest zaskoczeniem w przypadku leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. U pacjentów, którzy stosują Neupogen i z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano przypadki przełomu choroby, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Lekarze powinni zachować ostrożność przepisując produkt Neupogen pacjentom z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na leki cytotoksyczne wywołujące mielosupresję, stosowane w ramach chemioterapii, nie zaleca się stosowania produktu Neupogen w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem podawania do 24 godzin po zakończeniu podawania leków cytostatycznych. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących równocześnie Neupogen i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. W badaniach klinicznych nie badano dotychczas możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Ponieważ sole litu zwiększają uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych, jest prawdopodobne, że lit nasila działanie produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Interakcje Chociaż nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących tej interakcji, brak jest dowodów, że taka interakcja jest szkodliwa. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano zwiększenie częstości poronień u królików po dużej, wielokrotnej ekspozycji klinicznej i wystąpieniu działania toksycznego u samicy (patrz punkt 5.3). W literaturze dopisane są doniesienia, w których wykazano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Produkt Neupogen nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Neupogen, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neupogen może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Neupogen mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Neupogen należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim - u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tabeli poniżej odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste (≥ 1/10) Częste (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt częste (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadkie (≥ 1/10 000 do < 1/1000) CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania produktu Neupogen. Przerwanie leczenia produktem leczniczym powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi; niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed leczeniem. W zakresie zalecanych dawek, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne, wytwarzane w organizmie człowieka w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność. Po zakończeniu stosowania filgrastymu liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1 lub 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej, po której następuje przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Częstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie była zmniejszona w żadnym z tych wskazań. Czas trwania gorączki nie był skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach albo zamiast przeszczepienia szpiku kostnego, albo dodatkowo po nim. Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen występuje znacząco szybsza regeneracja hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Jedno retrospektywne badanie prowadzone w Europie, oceniające podawanie G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia: choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zauważono wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, w tym wyników z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) wystąpienia choroby GvHD i śmiertelności związanej z leczeniem po podaniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Ostra GvHD Publikacja Metaanaliza (2003) Europejskie badanie retrospektywne (2004) Międzynarodowe badanie retrospektywne (2006) Okres, w jakim toczyło się badanie 1986-2001ᵃ 1992-2002ᵇ 1995-2000ᵇ n 1198 1789 2110 w stopniu II-IV 1,08 (0,87; 1,33) 1,33 (1,08; 1,64) 1,11 (0,86; 1,42) Przewlekła GvHD 1,02 (0,82; 1,26) 1,29 (1,02; 1,61) 1,10 (0,86; 1,39) Śmiertelność związana z leczeniem 0,70 (0,38; 1,31) 1,73 (1,30; 2,32) 1,26 (0,95; 1,67) ᵃ Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w kilku badaniach podawano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne granulocyte-macrophage- colony stimulating factor) ᵇ Analiza obejmuje pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz do zmniejszenia częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzięki stosowaniu filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV utrzymuje się prawidłowa liczba neutrofilów, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i (lub) mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa. Tak jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja filgrastymu przebiega zgodnie z zasadami farmakokinetyki pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. W następstwie ciągłej infuzji produktu Neupogen przez okres do 28 dni, u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji produktu oraz stwierdzono porównywalne okresy półtrwania. Po dożylnym lub podskórnym podaniu filgrastymu istnieje dodatnia liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem produktu w surowicy. W następstwie podskórnego podawania produktu w zalecanych dawkach, stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji produktu we krwi wynosi około 150 ml/kg. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym trwające do 1 roku potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były odwracalne po przerwaniu stosowania. Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy był testowany w badaniach ma szczurach i królikach. Podanie dożylne (80 mikrogramów/kg mc. na dobę) filgrastymu królikom w okresie organogenezy miało działanie toksyczne na samicę i zwiększało samoistne poronienia, poronienia po implantacji, a także zmniejszało średnią wielkość miotu i masę płodu. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego leku zawierającego filgrastym, podobnego do produktu Neupogen, obserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo obserwowano wady rozwojowe płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na dobę, działanie toksyczne na samicę przy dawce, która odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu będącemu około 50-90 - krotnym narażeniem obserwowanym u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu wyniosła w tym badaniu 10 mikrogramów/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 - krotnemu narażeniu obserwowanemu u pacjentów leczonych dawką kliniczną. U ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód w zakresie dawek do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę. U potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu (≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę) i nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności (100 mikrogramów/kg mc. na dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek 1 N Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać produktu leczniczego Neupogen roztworami chlorku sodu. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle lub materiałach plastikowych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do podawania w infuzji wynosi 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że wykonanie rozcieńczenia miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamarzania nie wpływa na stabilność produktu Neupogen. Przechowywać ampułko-strzykawki w zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu Neupogen. Ampułko-strzykawka wykonana ze szkła typu I, z zamocowaną nierdzewną, stalową igłą w osłonce. Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) lub gumę syntetyczną. Patrz punkt 4.4. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli to konieczne, Neupogen może być rozcieńczony w 5% roztworze glukozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne W żadnym przypadku nie zaleca się rozcieńczania do stężenia końcowego wynoszącego mniej niż 2 mikrogramy (0,2 mln j.m.)/ml. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. Tylko przejrzysty roztwór bez cząstek nadaje się do użycia. Dla pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężeń poniżej 15 mikrogramów (1,5 mln j.m.)/ml do stężenia końcowego wynoszącego 2 mg/ml należy dodać ludzkiej albuminy osoczowej (HSA). Przykład: w końcowej objętości do wstrzyknięcia wynoszącej 20 ml, całkowita dawka filgrastymu mniejsza niż 300 mikrogramów (30 mln j.m.) powinna zostać podana z 0,2 ml 20% roztworu ludzkiej albuminy dodanej do Farmakopei Europejskiej. Neupogen nie zawiera środków konserwujących. Wobec możliwego ryzyka skażenia mikrobiologicznego, ampułko-strzykawki z produktem Neupogen przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 600 mcg/ml (30 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt Neupogen jest kompatybilny ze szkłem oraz z różnymi syntetykami, takimi jak PVC, poliolefina (kopolimer polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylen. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neupogen, 960 mikrogramów/ml (48 mln j.m./0,5 ml), roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce filgrastym. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 480 mikrogramów (48 milionów jednostek) filgrastymu w 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (0,96 mg/ml). Filgrastym (rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów) jest wytwarzany za pomocą technologii r-DNA przez szczep bakterii E. coli (K12). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji w ampułko-strzykawce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Neupogen wskazany jest w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego, narażonych na wystąpienie przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Neupogen są podobne u dorosłych i u dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Neupogen jest wskazany w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC, ang. peripheral blood progenitor cells). U pacjentów, zarówno dzieci, jak i dorosłych z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią przebiegającą z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wskazania do stosowania absolute neutrophil count) ≤ 0,5 × 10⁹/l, u których w wywiadzie stwierdza się ciężkie lub nawracające zakażenia, długotrwałe podawanie produktu Neupogen wskazane jest w celu zwiększenia liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz zmniejszenia częstości występowania i skrócenia czasu trwania powikłań infekcyjnych. Neupogen wskazany jest do leczenia uporczywej neutropenii (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, jeśli inne metody leczenia neutropenii nie mogą być zastosowane. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Neupogen należy prowadzić tylko we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, który ma doświadczenie w stosowaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, ang. granulocyte-colony stimulating factor) i w leczeniu hematologicznym oraz dysponuje odpowiednim zapleczem diagnostycznym. Procedury mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, mającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz możliwość prawidłowego monitorowania hematopoetycznych komórek progenitorowych. Chemioterapia cytotoksyczna Dawkowanie Zalecaną dawką produktu Neupogen jest 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwsza dawka produktu Neupogen powinna być podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m² pc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie na dobę (4,0 do 8,4 mikrogramów/kg mc. na dobę). Codzienne podawanie produktu Neupogen należy kontynuować aż do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po zastosowaniu chemioterapii w przypadku guzów litych, chłoniaków oraz białaczki limfatycznej, spodziewany czas leczenia wymagany do spełnienia tych kryteriów może wynosić do 14 dni. Po leczeniu indukcyjnym i konsolidującym w przebiegu ostrej białaczki szpikowej czas leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu podawania zastosowanej chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej, na ogół 1 do 2 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Neupogen występuje przemijające zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Jednakże w celu uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej, nie należy przerywać leczenia produktem Neupogen, zanim nie przeminie spodziewany nadir, a liczba granulocytów obojętnochłonnych nie powróci do wartości prawidłowych. Nie zaleca się przedwczesnego odstawiania produktu Neupogen, przed czasem wystąpienia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych. Sposób podawania Neupogen może być podawany w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy w postaci codziennej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podawania produktu leczniczego jest podawanie podskórne. Dane z badania dotyczącego podawania dawek pojedynczych sugerują, że podawanie dożylne może skrócić czas działania produktu leczniczego. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla podawania dawek wielokrotnych nie jest jasne. Wybór drogi podania powinien zależeć od indywidualnego stanu klinicznego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Pacjenci poddawani leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepienia szpiku kostnego Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Neupogen wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Pierwszą dawkę produktu Neupogen należy podać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego. Po przekroczeniu nadiru granulocytów obojętnochłonnych dobową dawkę produktu Neupogen należy dostosować do liczby granulocytów obojętnochłonnych, zgodnie z poniższym schematem: Liczba granulocytów obojętnochłonnych > 1,0 × 10⁹/l przez 3 kolejne dni Następnie, jeżeli ANC > 1,0 × 10⁹/l przez kolejne 3 dni Dostosowanie dawki produktu Neupogen Zmniejszyć dawkę do 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę Odstawić Neupogen Jeżeli podczas leczenia ANC ulegnie obniżeniu do < 1,0 × 10⁹/l, należy ponownie dostosować dawkę produktu Neupogen zgodnie z powyższym schematem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych Sposób podawania Neupogen może być podawany w infuzji dożylnej trwającej 30 minut lub 24 godziny, lub w ciągłej, trwającej 24 godziny infuzji podskórnej. Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji PBPC u pacjentów poddanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu, a następnie przeszczepieniu autologicznych obwodowych komórek progenitorowych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w monoterapii w celu mobilizacji PBPC wynosi 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 5 do 7 kolejnych dni. Czas przeprowadzenia leukaferezy: często wystarczające jest przeprowadzenie jednej lub dwóch zabiegów leukaferezy w 5. i... 6. Dawkowanie i sposób podawania W dniu podawania produktu leczniczego. W pozostałych przypadkach może być konieczne przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Neupogen należy podawać aż do czasu ostatniej leukaferezy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Zalecana dawka produktu Neupogen stosowanego w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. na dobę od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii do przeminięcia spodziewanego nadiru granulocytów obojętnochłonnych i powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę powinno się przeprowadzać w okresie wzrostu ANC od < 0,5 × 10⁹/l do > 5,0 × 10⁹/l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, często wystarcza przeprowadzenie jednej leukaferezy. W pozostałych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych zabiegów leukaferezy. 6.1 Sposób podawania Neupogen stosowany w monoterapii w celu mobilizacji PBPC: Neupogen może być podawany w trwającej 24 godziny infuzji podskórnej lub w pojedynczych wstrzyknięciach podskórnych. Przed podaniem w postaci infuzji Neupogen należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.6). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Neupogen stosowany w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.2 W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed przeszczepieniem allogenicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Neupogen należy podawać w dawce 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę przez 4 do 5 kolejnych dni. Przeprowadzanie leukaferezy należy rozpocząć 5. dnia i kontynuować, jeśli to konieczne, do 6. dnia tak, aby zebrać 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Sposób podawania Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.3 Pacjenci z ciężką, przewlekłą neutropeni? Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 12 mikrogramów (1,2 mln j.m.)/kg mc. na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 5 mikrogramów (0,5 mln j.m.)/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie na dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Modyfikacje dawki: Neupogen należy podawać codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększy się i utrzyma na poziomie wyższym niż 1,5 × 10⁹/l. Po uzyskaniu odpowiedzi terapeutycznej należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania tej liczby granulocytów obojętnochłonnych. W celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie produktu leczniczego. Po jednym lub dwóch tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od odpowiedzi u chorego. Następnie dawkę produktu leczniczego można indywidualnie modyfikować co 1 do 2 tygodni tak, aby utrzymać przeciętną liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zakresie od 1,5 × 10⁹/l do 10 × 10⁹/l. Szybsze zwiększenie dawki można rozważać u pacjentów z objawami ciężkiego zakażenia. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie W badaniach klinicznych u 97% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, odpowiedź całkowitą uzyskano stosując dawki ≤ 24 mikrogramów/kg mc. na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Neupogen w dawkach większych niż 24 mikrogramy/kg mc. na dobę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.4 Pacjenci z zakażeniem HIV Dawkowanie W celu cofnięcia neutropenii: Zalecaną dawką początkową produktu Neupogen jest 1 mikrogram (0,1 mln j.m.)/kg mc. na dobę. Dawka początkowa może być stopniowo zwiększana do wartości maksymalnej 4 mikrogramów (0,4 mln j.m.)/kg mc. na dobę do momentu uzyskania i utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów (ANC > 2,0 × 10⁹/l). W badaniach klinicznych uzyskano odpowiedź na leczenie takimi dawkami u ponad 90% pacjentów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Liczba neutrofilów powróciła do wartości prawidłowych w okresie, którego mediana wynosiła 2 dni. U niewielkiego odsetka pacjentów (< 10%) do przywrócenia prawidłowej liczby neutrofilów konieczne było zastosowanie dawek do 10 mikrogramów (1,0 mln j.m.)/kg mc. na dobę. W celu utrzymania prawidłowej liczby neutrofilów: Po uzyskaniu prawidłowej liczby neutrofilów należy ustalić minimalną skuteczną dawkę, aby utrzymać efekt leczenia. Zaleca się modyfikację dawki początkowej produktu Neupogen do 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę podawanej co drugi dzień. W celu utrzymania liczby neutrofilów na poziomie > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od ANC u pacjenta. W badaniach klinicznych do utrzymania wartości ANC > 2,0 × 10⁹/l konieczne było stosowanie dawki 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę przez 1 do 7 dni w tygodniu; mediana częstości stosowania wynosiła 3 dni w tygodniu. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie Aby utrzymać wartość ANC > 2,0 × 10⁹/l może być konieczne długotrwałe podawanie produktu leczniczego. Sposób podawania Cofnięcie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów: Neupogen należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. 6.5 Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących produktu Neupogen brała udział niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie przeprowadzano specjalnych badań dla tej grupy chorych, dlatego też nie można dla nich ustalić specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. 6.6 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach dotyczących produktu Neupogen u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby wykazano profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny podobny do tego, jaki obserwowany jest u osób zdrowych. W tych przypadkach nie jest konieczne modyfikowanie dawki. 6.7 Zastosowanie u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobą nowotworow? CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dawkowanie W programie badawczym dotyczącym ciężkiej przewlekłej neutropenii 65% badanych pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Leczenie było skuteczne w tej grupie wiekowej, gdzie u większości pacjentów występowała wrodzona postać neutropenii. Nie obserwowano różnic w profilu działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii. Dane z badań klinicznych przeprowadzanych u dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen są podobne w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci, poddawanych chemioterapii cytotoksycznej. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dla wszystkich wskazań. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych produktem Neupogen stwierdzono występowanie nadwrażliwości, łącznie z reakcjami anafilaktycznymi, podczas pierwszej lub kolejnych terapii. Należy trwale przerwać podawanie produktu Neupogen pacjentom z klinicznie istotną nadwrażliwością. Nie wolno podawać produktu Neupogen pacjentom, u których w wywiadzie występuje nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym. Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego Po podawaniu G-CSF notowano występowanie objawów niepożądanych ze strony układu oddechowego, w szczególności śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci z ostatnio zaobserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc mogą mieć większe ryzyko wystąpienia powyższych objawów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Wystąpienie objawów ze strony układu oddechowego, takich jak: kaszel, gorączka i duszność oraz nacieki w płucach widoczne w obrazie radiologicznym i pogorszenie czynności oddechowej mogą być wstępnym objawem ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Należy zaprzestać podawania produktu Neupogen i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Ustępuje ono na ogół po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zalecane jest kontrolowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione, i który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Stan pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie i pęknięcie śledziony U pacjentów i zdrowych dawców, u których stosowano produkt Neupogen, odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Dlatego należy starannie kontrolować wielkość śledziony (np. w badaniu fizykalnym lub ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców lub pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. Zmniejszenie dawki produktu Neupogen powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Wzrost komórek nowotworowych Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych; podobny efekt obserwuje się w warunkach in vitro dla niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały dotychczas ustalone. Stosowanie produktu Neupogen nie jest wskazane w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku < 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)] nie zostały ustalone. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek < 100 × 10⁹ l. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących Neupogen w dawkach większych niż 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/ kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10⁹/l lub większą. Brak jest doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Jednakże ze względu na możliwe zagrożenia związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia produktem Neupogen należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek. Gdy po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 10⁹/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Neupogen. Podczas stosowania produktu Neupogen w celu mobilizacji PBPC podawanie produktu leczniczego należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę wówczas, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 10⁹/l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Obserwuje się występowanie przeciwciał wiążących, co nie jest zaskoczeniem w przypadku leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Zapalenie aorty Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. U pacjentów, którzy stosują Neupogen i z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano przypadki przełomu choroby, niekiedy zakończone zgonem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Specjalne środki ostrozności Lekarze powinni zachować ostrożność przepisując produkt Neupogen pacjentom z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Neupogen podawanego w tym samym dniu co chemioterapia mielosupresyjna nie zostały ostatecznie ustalone. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na leki cytotoksyczne wywołujące mielosupresję, stosowane w ramach chemioterapii, nie zaleca się stosowania produktu Neupogen w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem podawania do 24 godzin po zakończeniu podawania leków cytostatycznych. Wstępne wyniki badań na małej grupie pacjentów otrzymujących równocześnie Neupogen i 5-fluorouracyl wykazały, że może dojść do nasilenia neutropenii. W badaniach klinicznych nie badano dotychczas możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Ponieważ sole litu zwiększają uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych, jest prawdopodobne, że lit nasila działanie produktu Neupogen. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Interakcje Chociaż nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących tej interakcji, brak jest dowodów, że taka interakcja jest szkodliwa. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano zwiększenie częstości poronień u królików po dużej, wielokrotnej ekspozycji klinicznej i wystąpieniu działania toksycznego u samicy (patrz punkt 5.3). W literaturze dopisane są doniesienia, w których wykazano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Produkt Neupogen nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Neupogen, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neupogen może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Neupogen mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia produktem Neupogen należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim - u 3% pacjentów. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tabeli poniżej odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych oraz pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono skutków przedawkowania produktu Neupogen. Przerwanie leczenia produktem leczniczym powoduje zazwyczaj zmniejszenie liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie powrót do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym indukuje także, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi; niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed leczeniem. W zakresie zalecanych dawek, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne, wytwarzane w organizmie człowieka w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność. Po zakończeniu stosowania filgrastymu liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1 lub 2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej, po której następuje przeszczepienie szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Częstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie była zmniejszona w żadnym z tych wskazań. Czas trwania gorączki nie był skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej, po której wykonuje się przeszczepienie szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach albo zamiast przeszczepienia szpiku kostnego, albo dodatkowo po nim. Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen występuje znacząco szybsza regeneracja hematologiczna, prowadząca do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Jedno retrospektywne badanie prowadzone w Europie, oceniające podawanie G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia: choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. W innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zauważono wpływu na ryzyko wystąpienia choroby GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności po podaniu G-CSF. Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, w tym wyników z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) wystąpienia choroby GvHD i śmiertelności związanej z leczeniem po podaniu G-CSF po przeszczepieniu szpiku kostnego Ostra GvHD Publikacja Metaanaliza (2003) Europejskie badanie retrospektywne (2004) Międzynarodowe badanie retrospektywne (2006) Okres, w jakim toczyło się badanie 1986-2001ᵃ 1992-2002ᵇ 1995-2000ᵇ n 1198 1789 2110 w stopniu II-IV 1,08 (0,87; 1,33) 1,33 (1,08; 1,64) 1,11 (0,86; 1,42) Przewlekła GvHD 1,02 (0,82; 1,26) 1,29 (1,02; 1,61) 1,10 (0,86; 1,39) Śmiertelność związana z leczeniem 0,70 (0,38; 1,31) 1,73 (1,30; 2,32) 1,26 (0,95; 1,67) ᵃ Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w kilku badaniach podawano czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF, ang. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne granulocyte-macrophage- colony stimulating factor) ᵇ Analiza obejmuje pacjentów otrzymujących przeszczep szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed allogenicznym przeszczepieniem komórek progenitorowych krwi obwodowej U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów /kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg mc. biorcy. Zastosowanie filgrastymu zarówno u dzieci, jak i u dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej oraz do zmniejszenia częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Dzięki stosowaniu filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV utrzymuje się prawidłowa liczba neutrofilów, co umożliwia przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i (lub) mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa. Tak jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja filgrastymu przebiega zgodnie z zasadami farmakokinetyki pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania filgrastymu w surowicy krwi wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. W następstwie ciągłej infuzji produktu Neupogen przez okres do 28 dni, u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie zaobserwowano objawów kumulacji produktu oraz stwierdzono porównywalne okresy półtrwania. Po dożylnym lub podskórnym podaniu filgrastymu istnieje dodatnia liniowa zależność pomiędzy dawką a stężeniem produktu w surowicy. W następstwie podskórnego podawania produktu w zalecanych dawkach, stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Objętość dystrybucji produktu we krwi wynosi około 150 ml/kg. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym trwające do 1 roku potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony. Zmiany te były odwracalne po przerwaniu stosowania. Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy był testowany w badaniach ma szczurach i królikach. Podanie dożylne (80 mikrogramów/kg mc. na dobę) filgrastymu królikom w okresie organogenezy miało działanie toksyczne na samicę i zwiększało samoistne poronienia, poronienia po implantacji, a także zmniejszało średnią wielkość miotu i masę płodu. Na podstawie danych zgłoszonych dla innego leku zawierającego filgrastym, podobnego do produktu Neupogen, obserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo obserwowano wady rozwojowe płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie na dobę, działanie toksyczne na samicę przy dawce, która odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu będącemu około 50-90 - krotnym narażeniem obserwowanym u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę. Wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu wyniosła w tym badaniu 10 mikrogramów/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 - krotnemu narażeniu obserwowanemu u pacjentów leczonych dawką kliniczną. U ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód w zakresie dawek do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę. U potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, obserwowano opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu (≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę) i nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności (100 mikrogramów/kg mc. na dobę). Nie obserwowano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek 1 N Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać produktu leczniczego Neupogen roztworami chlorku sodu. Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle lub materiałach plastikowych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do podawania w infuzji wynosi 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że wykonanie rozcieńczenia miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Przypadkowe narażenie na temperaturę zamarzania nie wpływa na stabilność produktu Neupogen. Przechowywać ampułko-strzykawki w zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań produktu Neupogen. Ampułko-strzykawka wykonana ze szkła typu I, z zamocowaną nierdzewną, stalową igłą w osłonce. Osłonka igły ampułkostrzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu) lub gumę syntetyczną. Patrz punkt 4.4. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli to konieczne, Neupogen może być rozcieńczony w 5% roztworze glukozy. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne W żadnym przypadku nie zaleca się rozcieńczania do stężenia końcowego wynoszącego mniej niż 2 mikrogramy (0,2 mln j.m.)/ml. Roztwór należy obejrzeć przed użyciem. Tylko przejrzysty roztwór bez cząstek nadaje się do użycia. Dla pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężeń poniżej 15 mikrogramów (1,5 mln j.m.)/ml do stężenia końcowego wynoszącego 2 mg/ml należy dodać ludzkiej albuminy osoczowej (HSA). Przykład: w końcowej objętości do wstrzyknięcia wynoszącej 20 ml, całkowita dawka filgrastymu mniejsza niż 300 mikrogramów (30 mln j.m.) powinna zostać podana z 0,2 ml 20% roztworu ludzkiej albuminy dodanej do Farmakopei Europejskiej. Neupogen nie zawiera środków konserwujących. Wobec możliwego ryzyka skażenia mikrobiologicznego, ampułko-strzykawki z produktem Neupogen przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Neupogen, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml) Dane farmaceutyczne Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy produkt Neupogen jest kompatybilny ze szkłem oraz z różnymi syntetykami, takimi jak PVC, poliolefina (kopolimer polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylen. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grastofil 30 mln j./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 milionów jednostek (mln j.)/(300 mikrogramów) filgrastymu w 0,5ml (0,6 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań / infuzji. Filgrastym jest rekombinowanym metionylowanym ludzkim czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów wytwarzanym przez Escherichia coli (BL21) techniką rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Grastofil jest wskazany w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii z gorączką u pacjentów otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi z powodu stwierdzonego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych) oraz w celu skrócenia czasu trwania neutropenii u pacjentów poddanych leczeniu mieloablacyjnemu przed przeszczepieniem szpiku, u których występuje zwiększone ryzyko przedłużonej ciężkiej neutropenii. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Grastofil są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Grastofil jest wskazany do stosowania w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPC). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wskazania do stosowania U dzieci lub dorosłych pacjentów z ciężką wrodzoną, cykliczną lub idiopatyczną neutropenią z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 10 9 /l oraz ciężkimi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, długotrwałe podawanie produktu leczniczego Grastofil jest wskazane w celu zwiększenia liczby neutrofili i zmniejszenia częstości i czasu trwania objawów związanych z zakażeniem. Grastofil jest wskazany w leczeniu przewlekłej neutropenii (ANC ≤1,0 x 10 9 l) u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV, w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń bakteryjnych, gdy nie można zastosować innych metod leczenia neutropenii. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Grastofil należy stosować wyłącznie we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym, posiadającym doświadczenie w leczeniu czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor , G-CSF) oraz w leczeniu zaburzeń hematologicznych i wyposażonym w odpowiedni sprzęt diagnostyczny. Zabiegi mobilizacji i aferezy należy przeprowadzać we współpracy z ośrodkiem onkologiczno-hematologicznym, posiadającym odpowiednie doświadczenie w tej dziedzinie oraz wyposażonym w sprzęt do prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych. Chemioterapia lekami cytotoksycznymi Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Grastofil wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mikrogramów/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę produktu leczniczego Grastofil należy podawać po upływie co najmniej 24 godzin od chemioterapii cytotoksycznej. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie W randomizowanych badaniach klinicznych stosowano podawaną podskórnie dawkę wynoszącą 230 mikrogramów/m 2 pc./dobę (4 do 8,4 mikrogramów/kg mc./dobę). Grastofil należy podawać codziennie, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofili oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Po chemioterapii stosowanej w leczeniu guzów litych, chłoniaków i białaczek limfatycznych przewiduje się, że czas trwania leczenia spełniający wymienione wyżej kryteria wyniesie do 14 dni. Po indukcji i konsolidacji leczenia ostrej białaczki szpikowej czas trwania leczenia może być znacznie dłuższy (do 38 dni) w zależności od rodzaju, dawki i schematu chemioterapii cytotoksycznej. U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, zazwyczaj 1 do 2 dni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Grastofil występuje przemijające zwiększenie liczby neutrofili. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Jednak aby uzyskać trwałą reakcję kliniczną, nie należy przerywać podawania produktu leczniczego Grastofil przed ustąpieniem przewidywanego nadiru i powrotem liczby neutrofili do wartości prawidłowych. Przedwczesne przerwanie leczenia produktem leczniczym Grastofil przed osiągnięciem spodziewanego nadiru neutrofili nie jest zalecane. Sposób podawania Grastofil można podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym lub codziennie w 30-minutowej infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% (patrz punkt 6.6). W większości przypadków preferowaną drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne. Istnieją pewne dowody pochodzące z badania z zastosowaniem dawki pojedynczej, że podanie dożylne może skracać czas działania leku. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w przypadku podawania dawek wielokrotnych jest niejasne. Wybór drogi podania produktu powinien zależeć od indywidualnej sytuacji klinicznej. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Pacjenci otrzymujący leczenie mieloablacyjne poprzedzające przeszczepienie szpiku Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Grastofil wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę). Pierwszą dawkę produktu leczniczego Grastofil należy podawać co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej i co najmniej 24 godziny po wstrzyknięciu lub infuzji szpiku kostnego. Po ustąpieniu nadiru neutrofili dobową dawkę produktu leczniczego Grastofil należy dostosować w zależności od zmian liczby neutrofili według następującego schematu: CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) Dostosowanie dawki produktu leczniczegoGrastofil ANC > 1,0 x 109/l przez 3 kolejne dni Zmniejszyć do 0,5 mln j./kg mc./dobę(5 mikrogramów/kg mc./dobę) Następnie, jeśli ANC pozostaje > 1,0 x 109/lprzez następne 3 kolejne dni Przerwać podawanie produktu leczniczegoGrastofil CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Jeśli ANC zmniejszy się do < 1,0 x 109/l w okresie leczenia, dawkę produktu leczniczego Grastofilnależy ponownie zwiększyć zgodnie z podanymi wyżej wskazówkami ANC = bezwzględna liczba neutrofili CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Sposób podawania Grastofil można podawać w 30-minutowym lub 24-godzinnym wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej, albo w ciągłej 24-godzinnego wstrzyknięcia lub infuzji podskórnej. Grastofil należy rozcieńczyć w 20 ml roztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). W celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (ang. peripheral blood progenitor cells , PBPC) u pacjentów poddawanych leczeniu mielosupresyjnemu lub mieloablacyjnemu przed przeszczepem autologicznych komórek PBPC Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Grastofil w celu mobilizacji PBPC, gdy lek stosowany jest w monoterapii, wynosi 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę) przez 5-7 kolejnych dni. Czas wykonania leukaferez: jeden lub dwa zabiegi leukaferezy w 5. i 6. dniu, są często wystarczające. W innych sytuacjach konieczne może być wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Podawanie produktu leczniczego Grastofil należy kontynuować aż do ostatniej leukaferezy. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Grastofil w mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mikrogramów/kg mc./dobę), począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii, aż do ustąpienia przewidywanego nadiru neutrofili oraz powrotu ich liczby do wartości prawidłowych. Leukaferezę należy przeprowadzić w okresie, gdy ANC zwiększa się z < 0,5 x 10 9 /l do > 5,0 x 10 9 /l. U pacjentów, którzy nie byli w przeszłości poddani intensywnej chemioterapii, jednorazowa leukafereza jest często wystarczająca. W innych sytuacjach zaleca się wykonanie dodatkowych zabiegów leukaferezy. Sposób podawania Grastofil w celu mobilizacji PBPC w monoterapii Grastofil można podawać w ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej lub wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania wstrzyknięcia lub infuzji produktu leczniczego Grastofil należy rozcieńczyć w 20 mlroztworu glukozy 5% (patrz punkt 6.6). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Grastofil w celu mobilizacji PBPC po chemioterapii mielosupresyjnej Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepem PBPC Dawkowanie W celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców Grastofil należy podawać w dawce 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę) przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w 5. dniu i kontynuować do 6. dnia, jeśli jest to konieczne, tak aby możliwe było pobranie 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy. Sposób podawania Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią (ang. severe chronic neutropenia , SCN) Dawkowanie Neutropenia wrodzona: zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln j./kg mc./dobę (12 mikrogramów/kg mc./dobę) jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Neutropenia idiopatyczna lub cykliczna: zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln j./kg mc./dobę (5 mikrogramów/kg mc./dobę) jako dawka pojedyncza lub dawki podzielone. Dostosowanie dawki: Grastofil należy podawać codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, aż liczba neutrofili zwiększy się i będzie się utrzymywać na poziomie większym niż 1,5 x 10 9 /l. Po uzyskaniu reakcji na leczenie należy ustalić minimalną skuteczną dawkę leku, zapewniającą utrzymanie tego poziomu. Aby utrzymać odpowiednią liczbę neutrofili konieczne jest długotrwałe, codzienne podawanie leku. Po 1-2 tygodniach leczenia dawkę początkową można podwoić lub zmniejszyć o połowę w zależności od reakcji danego pacjenta na leczenie. Następnie dawkę można indywidualnie dostosowywać co 1-2 tygodnie tak, aby średnia liczba neutrofili utrzymywała się pomiędzy 1,5 x 10 9 /l a 10 x 10 9 /l. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami można rozważyć szybsze zwiększanie dawki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie W badaniach klinicznych u 97% pacjentów z reakcją na leczenie pełna odpowiedź wystąpiła po zastosowaniu dawek ≤ 2,4 mln j./kg mc./dobę (24 mikrogramy/kg mc./dobę). Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego podawania produktu leczniczego Grastofil w dawkach większych niż 2,4 mln j./kg mc./dobę (24 mikrogramy/kg mc./dobę) u pacjentów z SCN. Sposób podawania Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub cykliczna: Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dawkowanie Odwrócenie neutropenii Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Grastofil to 0,1 mln j./kg mc./dobę (1 mikrogram/kg mc./dobę) może być zwiększona maksymalnie do 0,4 mln j./kg mc./dobę (4 mikrogramy/kg mc./dobę), gdy liczba neutrofili osiągnie wartości prawidłowe i może być utrzymana na tym poziomie (ANC> 2,0 x 10 9 /l). W badaniach klinicznych u > 90% pacjentów uzyskano odpowiedź na leczenie tymi dawkami, a odwrócenie neutropenii nastąpiło średnio po 2 dniach. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie U niewielkiej liczby pacjentów (< 10%) w celu odwrócenia neutropenii konieczne było podanie dawek do 1,0 mln j./kg mc./dobę (10 mikrogramów/kg mc./dobę). Utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili Po odwróceniu neutropenii należy ustalić minimalną skuteczną dawkę pozwalającą na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili. Zaleca się dostosowanie dawki początkowej i podawanie co drugą dobę 30 mln j./dobę (300 mikrogramów/dobę). Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od bezwzględnej liczby neutrofili w celu utrzymania liczby neutrofili na poziomie >2,0 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych konieczne było podawanie dawki 30 mln j./dobę (300 mikrogramów/dobę) przez 1-7 dni w tygodniu w celu utrzymania wartości ANC >2,0 x 10 9 /l, przy medianie częstości podawania leku wynoszącej 3 dni w tygodniu. W celu utrzymania wartości ANC >2,0 x 10 9 /l może być konieczne długotrwałe podawanie leku. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Sposób podawania Odwrócenie neutropenii lub utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili: Grastofil należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z filgrastymem uczestniczyła niewielka liczba pacjentów w podeszłym wieku, jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem tej grupy pacjentów i dlatego nie można podać specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania u tych pacjentów. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Badania z zastosowaniem filgrastymu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby wykazują, że profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny jest podobny jak u pacjentów z prawidłową czynnością tych narządów. W tej sytuacji nie ma konieczności dostosowywania dawki. Stosowanie u dzieci i młodzieży z SCN i nowotworem złośliwym Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów biorących udział w badaniu SCN, było w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dawkowanie Skuteczność leczenia była wyraźna w tej grupie wiekowej, której większość stanowili pacjenci z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych z powodu SCN. Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych, dzieci i młodzieży otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi. Zalecenia dotyczące dawkowania leku u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności w poszczególnych wskazaniach Nadwrażliwość U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, występujące po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia. U pacjentów z istotną klinicznie nadwrażliwością należy definitywnie zakończyć stosowanie filgrastymu. Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym w wywiadzie. Działania niepożądane dotyczące płuc Po podawaniu G-CSF zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, zwłaszcza chorób płuc. Pacjenci z naciekami w płucach lub zapaleniem płuc w niedalekiej przeszłości mogą być w grupie większego ryzyka. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Wystąpienie takich objawów płucnych, jak kaszel, gorączka i duszność wraz z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach w płucach i pogorszeniem czynności płuc mogą świadczyć o rozwijającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome , ARDS). Należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie. Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badań moczu. Zespół nieszczelności naczyń włosowatych Po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów obserwowano występowanie zespołu nieszczelności naczyń włosowatych, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnionego leczenia i który charakteryzuje się hipoalbuminemią, obrzękiem i hemokoncentracją (zwiększeniem liczby erytrocytów). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci, u których wystąpiły objawy zespołu nieszczelności naczyń włosowatych, powinni być poddani uważnej obserwacji i standardowemu leczeniu objawowemu, które może się wiązać również z koniecznością intensywnej terapii (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu u pacjentów i dawców obserwowano na ogół przebiegające bezobjawowo powiększenie śledziony i przypadki pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięć śledziony kończyły się zgonem. Dlatego należy starannie monitorować wielkość śledziony (np. podczas badania klinicznego, badaniem ultrasonograficznym). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i (lub) pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub w górnej części ramienia. U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią zmniejszenie dawki powodowało spowolnienie lub zatrzymanie dalszego powiększania śledziony, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Wzrost komórek nowotworowych Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może pobudzać wzrost komórek szpikowych in vitro i podobne działania obserwuje się in vitro w przypadku niektórych komórek pozaszpikowych. Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową. Filgrastym nie jest wskazany do stosowania w leczeniu tych chorób. Należy zwrócić szczególną uwagę na odróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od przemiany blastycznej w ostrej białaczce szpikowej. Ostra białaczka szpikowa Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z wtórną AML, podczas podawania filgrastymu należy zachować ostrożność. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności filgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat z ostrą białaczką szpikową de novo i dobrze rokującymi zmianami cytogenetycznymi [t (8; 21), t (15; 17), i inv (16)]. Małopłytkowość U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano małopłytkowość. Należy ściśle kontrolować liczbę płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpi małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 x 9 9 /l), należy rozważyć czasowe przerwanie podawania filgrastymu lub zmniejszenie jego dawki. Leukocytoza U mniej niż 5% pacjentów z nowotworami złośliwymi otrzymujących filgrastym w dawkach większych niż 0,3 mln.j./kg mc./dobę (3 μg/kg mc./dobę) obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 x 10 9 /l lub więcej. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych bezpośrednio z leukocytozą tego stopnia. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Biorąc jednak pod uwagę ryzyko związane z ciężką leukocytozą, podczas leczenia filgrastymem należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów będzie większa niż 50 x 10 9 /l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. Podczas podawania w celu mobilizacji PBPC, należy przerwać podawanie filgrastymu lub zmniejszyć jego dawkę, jeśli liczba leukocytów będzie większa niż > 70 x 10 9 /l. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Częstość występowania przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest na ogół niewielka. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, występują przeciwciała wiążące, ale dotychczas nie wykazano by miały działanie neutralizujące. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Zapalenie aorty Zgłaszano zapalenie aorty po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G- CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G- CSF. Patrz także punkt 4.8. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi Specjalne środki ostrożności u pacjentów będących nosicielami genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową U pacjentów będących nosicielami genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano występowanie przełomów sierpowatokrwinkowych, prowadzących w niektórych przypadkach do zgonu. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Lekarze powinni zachować ostrożność zalecając filgrastym u pacjentów będących nosicielami genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Osteoporoza U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy może być wskazane kontrolowanie gęstości kości. Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii lekami cytotoksycznymi poza ustalone schematy dawkowania. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki chemioterapii Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach, ponieważ nie wykazano, by takie postępowanie dało lepsze wyniki leczenia nowotworu, a zwiększenie dawki chemioterapeutycznych produktów leczniczych może prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w tym dotyczących serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego poszczególnych chemioterapeutycznych produktów leczniczych). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Wpływ chemioterapii na erytrocyty i trombocyty Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia małopłytkowości i niedokrwistości wywołanych stosowaniem chemioterapii substancjami o działaniu mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość zwiększenia dawki chemioterapii (np. otrzymywania pełnych dawek zgodnie z zaleconym schematem dawkowania) u pacjenta może zwiększać się ryzyko trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas monoterapii lub leczenia skojarzonego lekami chemioterapeutycznymi, o których wiadomo, że wywołują ciężką małopłytkowość. Wykazano, że zastosowanie komórek progenitorowych krwi obwodowej zmobilizowanych filgrastymem zmniejsza nasilenie i czas trwania trombocytopenii po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów chorych na raka piersi i płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano, że zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka szpikowa (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego leku zawierającego G-CSF, w połączeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjentów z rakiem piersi i pacjentów z rakiem płuc należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS/AML. Inne specjalne środki ostrożności Nie zbadano działania filgrastymu u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą mieloidalnych komórek progenitorowych. Filgrastym działa głównie na prekursory neutrofili, powodując zwiększenie liczby neutrofili. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów neutrofili reakcja na leczenie może być słabsza (np. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności u osób otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub u pacjentów z naciekami nowotworowymi szpiku). U pacjentów otrzymujących chemioterapię w dużych dawkach przed przeszczepem zgłaszano niekiedy zaburzenia naczyń, w tym chorobę zarostową żył i zaburzenia objętości płynów. Zgłaszano przypadki wystąpienia choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. Graft versus Host Disease , GvHD) i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt 4.8 i 5.1). Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na leczenie czynnikiem wzrostu było związane z przemijającymi nieprawidłowymi wynikami obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości. Specjalne środki ostrożności u pacjentów poddawanych mobilizacji PBPC Mobilizacja Brak prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (filgrastym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lekami mielosupresyjnymi) w tej samej populacji pacjentów. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami oraz pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych komórek CD34 + utrudnia bezpośrednie porównanie wyników różnych badań. Z tego względu trudno jest zalecić optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy rozważyć w kontekście ogólnych celów leczenia dla danego pacjenta. Wcześniejsze leczenie produktami cytotoksycznymi U pacjentów, którzy wcześniej przebyli bardzo intensywne leczenie mielosupresyjne, może nie występować wystarczająca mobilizacja komórek PBPC, umożliwiająca uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu. Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na pulę krwiotwórczych komórek progenitorowych i mogą negatywnie wpływać na mobilizacje komórek progenitorowych. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Leki, takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, podawane przez dłuższy czas przed próbami mobilizacji komórek progenitorowych, mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub karmustyny (BCNU) razem z filgrastymem powoduje skuteczną mobilizację komórek progenitorowych. Jeśli przewiduje się przeszczep komórek progenitorowych krwi obwodowej zaleca się, by zabieg mobilizacji komórek macierzystych planować na wczesnym etapie leczenia pacjenta. U tych pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii w dużych dawkach. Jeśli liczba komórek progenitorowych jest niewystarczająca, zgodnie z podanymi wyżej kryteriami, należy rozważyć alternatywne metody leczenia bez udziału komórek progenitorowych. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Ocena liczby komórek progenitorowych Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów leczonych filgrastymem należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34 + metodą cytometrii przepływowej różnią się w zależności od dokładności zastosowanej metody liczenia komórek i dlatego zalecenia dotyczące liczby komórek ustalone na podstawie wyników badań uzyskanych w innych laboratoriach należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Analiza statystyczna związku pomiędzy liczbą przeszczepionych komórek CD34 + a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii w dużych dawkach wskazuje na istnienie złożonej, lecz ciągłej zależności. Zalecenie minimalnej liczby ≥ 2,0 x 10 6 komórek CD34 + /kg zostało sformułowane na podstawie opublikowanych wyników doświadczeń opisujących zadowalającą odnowę hematologiczną. Uzyskanie większej liczby komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a mniejszej liczby - z wolniejszą regeneracją. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Specjalne środki ostrożności u zdrowych dawców poddanych mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej Mobilizacja PBPC nie zapewnia bezpośrednich korzyści klinicznych dla zdrowych dawców i należy ją rozważyć wyłącznie w przypadku alogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Mobilizację PBPC należy rozważyć wyłącznie u dawców, którzy spełniają prawidłowe kliniczne i laboratoryjne kryteria dla dawców komórek macierzystych zwracając szczególną uwagę na wyniki badań hematologicznych i choroby zakaźne. Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności filgrastymu u zdrowych dawców w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat. U 35% badanych pacjentów obserwowano przemijającą małopłytkowość (płytki krwi < 100 x 10 9 /l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukaferezy. Wśród tych pacjentów zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wyniosła < 50 x 10 9 /l, co przypisywano zabiegowi leukaferezy. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednego zabiegu leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 x 10 9 /l przed wykonaniem leukaferezy; w zasadzie leukaferezy nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 x 10 9 /l. Leukaferezy nie należy wykonywać u dawców, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe ani u osób, u których stwierdzono zaburzenia hemostazy. Dawców otrzymujących czynniki wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu mobilizacji PBPC należy kontrolować do czasu powrotu do normy parametrów hematologicznych. Specjalne środki ostrożności u biorców allogenicznych PBPC zmobilizowanych filgrastymem Obecnie dostępne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy alogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą mieć związek ze zwiększonym – w porównaniu do przeszczepu szpiku kostnego – ryzykiem ostrej i przewlekłej choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” GvHD. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Specjalne środki ostrożności u pacjentów z SCN Filgrastymu nie należy podawać pacjentom z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwinie się białaczka lub występują dowody na ewolucję cytogenetyczną białaczki. Morfologia krwi Występują również inne zmiany dotyczące komórek krwi, w tym niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych mieloidalnych, co powoduje konieczność ścisłej kontroli liczby komórek. Przekształcenie w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny Należy zachować szczególną ostrożność podczas diagnozowania ciężkich przewlekłych neutropenii, różnicując je od innych zaburzeń układu krwiotwórczego, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed leczeniem należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek oraz mielogram i badanie kariotypu. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z SCN leczonych filgrastymem odnotowano niewielką częstość występowania (około 3%) zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndromes , MDS) lub białaczki. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnym powikłaniem choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem jest niepewny. W podgrupie około 12% pacjentów z prawidłowym wynikiem badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia, powtórne rutynowe badanie wykazało nieprawidłowości, w tym monosomię 7. Obecnie nie jest jasne, czy długotrwałe leczenie pacjentów z SCN predysponuje do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych, przejścia w MDS lub białaczkę. Zaleca się regularne morfologiczne i cytogenetyczne badania szpiku kostnego (co około 12 miesięcy). Inne specjalne środki ostrożności Należy wykluczyć takie przyczyny przemijającej neutropenii, jak zakażenia wirusowe. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Krwiomocz był częsty, a białkomocz występował u niewielkiej liczby pacjentów. Z tego względu należy regularnie wykonywać badanie moczu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną. Specjalne środki ostrożności u pacjentów zakażonych wirusem HIV Morfologia krwi Należy ściśle kontrolować bezwzględną liczbę neutrofili ( and. absolute neutrophil count , ANC), zwłaszcza podczas kilku pierwszych tygodni leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów następuje bardzo szybka reakcja na leczenie, ze znacznym zwiększeniem liczby neutrofili po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się, by przez pierwsze 2-3 dni podawania filgrastymu codziennie oznaczać ANC. W późniejszym okresie zaleca się, by ANC było oznaczane co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie w okresie leczenia podtrzymującego. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Podczas stosowania przerywanych dawek wynoszących 30 mln j. (300 mikrogramów) filgrastymu na dobę mogą z czasem wystąpić znaczne wahania ANC. Aby stwierdzić wartości minimalne lub nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie krwi do badań bezpośrednio przed podaniem zaplanowanej dawki filgrastymu. Ryzyko związane ze zwiększeniem dawki leków mielosupresyjnych Leczenie filgrastymem w monoterapii nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych przyjmowaniem leków mielosupresyjnych. Ze względu na możliwość podawania większych dawek lub większej liczby tych leków podczas leczenia filgrastymem u pacjenta może zwiększać się ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (patrz wyżej). Zakażenia i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku przez zakażenia oportunistyczne, takie jak zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium complex lub przez nowotwory złośliwe, takie jak chłoniaki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów z zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia choroby podstawowej. Nie określono w dobrym stopniu wpływu filgrastymu na neutropenię wywołaną zakażeniami lub nowotworami złośliwymi naciekającymi szpik kostny. Wszyscy pacjenci Ten produkt leczniczy zawiera 50 mg sorbitolu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie mieć zdiagnozowanej dziedzicznej nietolerancji fruktozy . Leki (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i powinny być przeciwwskazane w tej populacji, chyba że istnieje wyjątkowa potrzeba kliniczna lub nie ma dostępnego alternatywnego leczenia. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Specjalne środki ostrozności Przed podaniem tego produktu leczniczego należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy od każdego pacjenta. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Osłonka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie określono ostatecznie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności filgrastymu podawanego w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym. Biorąc pod uwagę wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na chemioterapię cytotoksyczną o działaniu mielosupresyjnym, nie zaleca się stosowania filgrastymu w okresie od 24 godzin przed rozpoczęciem i do 24 godzin po zakończeniu chemioterapii. Wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie filgrastymem i 5-fluorouracylem wskazują, że może dojść do nasilenia neutropenii. Dotychczas nie przeprowadzono jeszcze badań klinicznych dotyczących możliwych interakcji z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofili i dlatego może nasilać działanie filgrastymu. Chociaż nie przeprowadzono jeszcze formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono wzrost częstości występowania utraty zarodka w przypadku wielokrotnie większego narażenia niż stosowane klinicznie, oraz występowania toksyczności u matek (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia w literaturze o przenikaniu filgrastymu przez łożysko u kobiet w ciąży. Filgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy filgrastym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać podawanie filgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Filgrastym nie wpływa na zdolność do reprodukcji lub płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Filgrastym wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu filgrastymu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, należą reakcja anafilaktyczna, ciężkie działania niepożądane dotyczące płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół nieszczelności naczyń włosowatych, ciężkie powiększenie śledziony i (lub) pęknięcie śledziony, przekształcenie do zespołu mielodysplastycznego lub białaczka u pacjentów z SCN, GvHD u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek progenitorowych krwi obwodowej oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą gorączka, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból karku), niedokrwistość, wymioty i nudności. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych u pacjentów z nowotworem złośliwym ból mięśniowo-szkieletowy był łagodny lub umiarkowany u 10% pacjentów i silny u 3% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane w tabelach poniżej opisują działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i w zgłoszeniach spontanicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządówMedDRA Działania niepożądane Bardzo często(≥1/10) Często (≥1/100 do<1/10) Niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze SepsaZapalenie oskrzeliInfekcja górnych dróg oddechowychInfekcja układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość Niedokrwistośće Powiększenie śledzionyaZmniejszenie stężenia hemoglobinye Leukocytozaa Pęknięcie śledzionyaNiedokrwistość sierpowatokrwin- kowa z przełomem Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Nadwrażliwość na lekaChoroba „przeszczep przeciwkogospodarzowi”b Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniaaZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi HiperurykemiaZwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiDna rzekomaa (chondrokalcyno- za pirofosforanowa)Zaburzenia objętości płynów Zaburzeniapsychiczne Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Ból głowya Zawroty głowyNiedoczulica CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządówMedDRA Działania niepożądane Bardzo często(≥1/10) Często (≥1/100 do<1/10) Niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1 000) Parestezje Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeNiedociśnienie tętnicze Choroba zarostowa żyłd Zespół nieszczelności naczyń włosowatychaZapalenie aorty Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwioplucie Duszność KaszelaBól jamy ustnej i gardłaa, eKrwawienie z nosa Zespół ostrej niewydolności oddechowejaNiewydolność oddechowaaObrzęk płuca Krwotok płucnyŚródmiąższowa choroba płucaNacieki w płucacha Hipoksja Zaburzenia żołądka i jelit Biegunkaa, eWymiotya, eNudnościa Ból jamy ustnej Zaparciae Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Powiększenie wątrobyZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysieniea Wysypkaa Rumień Wysypkaplamisto-grudkowa Zapalenie naczyń krwionośnych skóryaZespół Sweeta (ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką) Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- szkieletowyc Skurcze mięśni Osteoporoza Spadek gęstości kościNasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ból podczas oddawania moczu Białkomocz Kłębuszkowe zapalenie nerekNieprawidłowe CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządówMedDRA Działania niepożądane Bardzo często(≥1/10) Często (≥1/100 do<1/10) Niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) Rzadko(≥1/10 000 do<1/1 000) Krwiomocz parametry moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ZmęczenieaZapalenie błony śluzowejaGorączka Ból w klatce piersiowejaBólaOsłabienieaZłe samopoczucieeObrzęki obwodowee Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach Reakcja na transfuzjęe CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane a Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych b Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych) c Obejmuje ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, mięśniowo- szkieletowy ból w klatce piersiowej, ból karku d Przypadki obserwowano po wprowadzeniu filgrastymu do obrotu u pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego lub mobilizacji PBPC e Działania niepożądane z większym odsetkiem występowania u pacjentów otrzymujących filgrastym w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i powiązane z następstwami współistniejącej choroby nowotworowej lub chemioterapii cytotoksycznej Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność i niedociśnienie tętnicze występowały po rozpoczęciu leczenia lub podczas trwania leczenia zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Zgłoszenia tych działań były w zasadzie częstsze po podaniu dożylnym. W niektórych przypadkach nawrót objawów obserwowano po ponownym podaniu leku, co sugeruje związek przyczynowy. Filgrastym należy ostatecznie odstawić u pacjentów z ciężką reakcją alergiczną. Działania niepożądane dotyczące płuc W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących płuc, w tym śródmiąższową chorobę płuc, obrzęk płuc i nacieki w płucach, w niektórych przypadkach prowadzące do wystąpienia niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.4). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Zespół nieszczelności naczyń krwionośnych Zgłaszano przypadki zespołu nieszczelności naczyń krwionośnych występujące w połączeniu z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów. Zasadniczo pojawiły się one u pacjentów cierpiących na zaawansowane postacie schorzeń nowotworowych, sepsę, poddawanych chemioterapii przy użyciu kilku produktów leczniczych lub aferezie (patrz punkt 4.4). Zapalenie naczyń krwionośnych skóry U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących filgrastym jest nieznany. Zapalenie naczyń krwionośnych skóry zgłaszano u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią podczas długotrwałego stosowania. Leukocytoza U 41% dawców obserwowano leukocytozę (liczba białych krwinek > 50 x 10 9 /l), a przemijającą małopłytkowość (liczba płytek < 100 x 10 9 /l) po leczeniu filgrastymem i wykonaniu leukaferezy obserwowano u 35% dawców (patrz punkt 4.4). CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Zespół Sweeta U pacjentów leczonych filgrastymem zgłaszano występowanie zespołu Sweeta (ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką). Dna rzekoma (chondrokalcynoza pirofosforanowa) U pacjentów z nowotworem złośliwym, leczonych filgrastymem, zgłaszano występowanie dny rzekomej (chondrokalcynoza pirofosforanowa). GvHD Zgłaszano przypadki wystąpienia GvHD i zgonów u pacjentów otrzymujących G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wskazują, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność filgrastymu są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię lekami cytotoksycznymi, co wskazuje na brak związanych z wiekiem różnic w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym konsekwentnie zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia u dorosłych pacjentów. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Nie ma wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci i młodzieży. Inne specjalne populacje Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, w porównaniu do młodszych dorosłych (> 18 lat) pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w odpowiedziach na leczenie między starszymi i młodszymi pacjentami dorosłymi. Nie ma wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku w innych zarejestrowanych wskazaniach tego leku. SCN u dzieci i młodzieży Przypadki zmniejszenia gęstości kości i osteoporozy odnotowano u dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią otrzymujących długotrwałe leczenie filgrastymem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie określono skutków przedawkowania produktu leczniczego Grastofil. Przerwanie leczenia filgrastymem powoduje zazwyczaj 50% zmniejszenie liczby neutrofili krążących w ciągu 1-2 dni, a następnie powrót do normy w ciągu 1-7 dni. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki wzrostu kolonii komórkowych, kod ATC: L03AA02 Grastofil jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Działanie farmakodynamiczne Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego. Grastofil zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) powoduje znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin, z niewielkim zwiększeniem liczby monocytów. U niektórych pacjentów z SCN filgrastym może również wywoływać niewielkie zwiększenie liczby krążących granulocytów eozynochłonnych i bazofilów w stosunku do wartości początkowych; u niektórych z tych pacjentów już przed leczeniem może wystąpić eozynofilia lub bazofilia. W zalecanym zakresie dawek zwiększenie liczby neutrofili zależy od dawki. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Neutrofile wytwarzane w odpowiedzi na leczenie filgrastymem wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność, co wykazały badania chemotaksji i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba krążących neutrofili zmniejsza się o 50% w ciągu 1 do 2 dni, a następnie wraca do wartości prawidłowych w ciągu 1 do 7 dni. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną prowadzi do znacznego zmniejszenia częstości występowania, nasilenia i czasu trwania neutropenii i neutropenii z gorączką. Leczenie filgrastymem znacznie skraca czas trwania neutropenii z gorączką, ogranicza stosowanie antybiotyków i skraca hospitalizację po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej lub po leczeniu mieloablacyjnym poprzedzającym przeszczep szpiku kostnego. Nie dotyczy to zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Czas trwania gorączki nie uległ skróceniu u pacjentów poddawanych leczeniu mieloablacyjnemu, poprzedzającemu przeszczep szpiku kostnego. Zastosowanie filgrastymu, w monoterapii lub po chemioterapii, mobilizuje komórki progenitorowe we krwi obwodowej. Te autologiczne komórki PBPC można pobrać i podać w infuzji po chemioterapii dużymi dawkami, zamiast lub dodatkowo do przeszczepu szpiku. Podanie PBPC w infuzji przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas występowania ryzyka powikłań krwotocznych i zmniejszając konieczność transfuzji płytek krwi. U biorców alogenicznych komórek PBPC zmobilizowanych za pomocą filgrastymu odnowa hematologiczna była znacznie szybsza, co umożliwiało istotne skrócenie czasu samoistnej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z alogenicznym przeszczepem szpiku kostnego. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W jednym retrospektywnym europejskim badaniu, oceniającym zastosowanie G-CSF po alogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi białaczkami, wskazano na zwiększenie ryzyka GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem (ang. treatment related mortality , TRM) i śmiertelności związanej z podawaniem G-CSF. W odrębnym retrospektywnym badaniu międzynarodowym z udziałem pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko GvHD, TRM ani śmiertelności. Metaanaliza badań przeszczepów alogenicznych, w tym wyniki 9 prospektywnych, randomizowanych badań, 8 badań retrospektywnych i 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykryła wpływu na ryzyko ostrej GvHD, przewlekłej GvHD ani wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Ryzyko względne (95% CI) GvHD i TRM po leczeniu G-CSF po przeszczepie szpikukostnego Publikacja Czas trwaniabadania N Ostra GvHDstopnia II-IV PrzewlekłaGvHD TRM Metaanaliza(2003) a1986 - 2001 1198 1,08(0,87, 1,33) 1,02(0,82, 1,26) 0,70(0,38, 1,31) Europejskiebadanie b1992 - 2002 1789 1,33(1,08, 1,64) 1,29(1,02, 1,61) 1,73(1,30, 2,32) retrospektywne (2004) Międzynarodowebadanie b1995 - 2000 2110 1,11(0,86, 1,42) 1,10(0,86, 1,39) 1,26(0,95, 1,67) retrospektywne (2006) CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne a Analiza obejmuje badania dotyczące przeszczepu szpiku kostnego w tym okresie; w niektórych badaniach stosowano GM-CSF b Analiza obejmuje pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego w tym okresie Zastosowanie filgrastymu w celu mobilizacji PBPC u zdrowych dawców przed alogenicznym przeszczepem PBPC U zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc./dobę podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni pozwala na pobranie ≥ 4 x 10 6 komórek CD34 + /kg masy ciała biorcy u większości dawców po dwóch leukaferezach. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów, dzieci lub dorosłych z SCN (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) wywołuje utrzymujące się zwiększenie bezwzględnej liczby neutrofili we krwi obwodowej oraz zmniejszenie występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań. Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV pozwala na utrzymanie prawidłowej liczby neutrofili umożliwiając podawanie zaplanowanych dawek leków przeciwwirusowych i (lub) innych produktów leczniczych o działaniu mielosupresyjnym. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Brak dowodów, że u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV, leczonych filgrastymem, występowało zwiększenie replikacji wirusa HIV. Podobnie jak inne hematopoetyczne czynniki wzrostu, G-CSF wykazuje w warunkach in vitro właściwości pobudzające ludzkie komórki śródbłonka . CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym zalecanych dawek stężenia w surowicy utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8 do 16 godzin. Dystrybucja Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Eliminacja Wykazano, że klirens filgrastymu charakteryzuje się farmakokinetyką liniową zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji filgrastymu z surowicy wynosi około 3,5 godziny, a klirens około 0,6 ml/min/kg. Wlew ciągły filgrastymu przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepie szpiku nie dał żadnych dowodów na kumulację leku i wykazał porównywalne okresy półtrwania eliminacji. Liniowość Istnieje dodatnia korelacja liniowa pomiędzy wielkością dawki a stężeniem filgrastymu w surowicy, niezależnie od tego, czy lek podaje się dożylnie czy podskórnie. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające maksymalnie rok badania toksyczności filgrastymu w dawkach wielokrotnych, podczas których wykazano zmiany przypisywane oczekiwanym działaniom farmakologicznym, w tym zwiększenie liczby leukocytów, rozrost szpiku kostnego, pozaszpikowe ogniska granulopoezy oraz powiększenie śledziony. Wszystkie zmiany były odwracalne po przerwaniu leczenia. Przeprowadzono badania dotyczące wpływu filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy u szczurów i królików. Filgrastym podawany dożylnie (w dawce 80 µg/kg mc./dobę) samicom królika w okresie organogenezy był toksyczny dla matek i powodował wzrost ryzyka samoistnego poronienia, poronienia po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie średniej liczby żywego potomstwa w miocie, oraz masy ciała płodów. Na podstawie danych dotyczących innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do produktu leczniczego Grastofil, obserwowano podobne wyniki, przy czym dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania wad rozwojowych u płodów po podaniu dawki wynoszącej 100 µg/kg mc./dobę, czyli dawki toksycznej dla matki, odpowiadającej narażeniu ustrojowemu na poziomie przekraczającym około 50–90-krotnie narażenie występujące u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 µg/kg mc./dobę. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Poziom bez obserwowanych działań niepożądanych związanych z toksycznością dla zarodka i płodu w tym badaniu wynosił 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada narażeniu ustrojowemu około 3–5-krotnie większemu niż występujące u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani na matkę po podaniu ciężarnym samicom szczurów dawek do 575 µg/kg mc./dobę. U potomstwa samic szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i w okresie laktacji, wykazano opóźnienie różnicowania cech zewnętrznych oraz opóźnienie wzrostu (≥ 20 µg/kg mc./dobę) i nieznaczne zmniejszenie wskaźnika przeżycia (100 µg/kg mc./dobę). Nie wykazano wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Rozcieńczony filgrastym może ulegać adsorpcji na szkle i materiałach z plastiku. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano, że rozcieńczony roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, użytkownik odpowiada za warunki i czas przechowywania produktu, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8 °C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne Przechowywać strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przypadkowe jednorazowe narażenie na działanie temperatur prowadzących do zamrażania nie ma negatywnego wpływu na stabilność produktu leczniczego Grastofil. Nie należy stosować produktu Grastofil, jeśli narażenie na działanie temperatur zamrażania było dłuższe niż 24 godziny lub jeśli produkt był zamrażany częściej niż raz. W czasie okresu ważności, w celu zastosowania ambulatoryjnego produkt Grastofil można wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C) jednorazowo do 15 dni. Po upływie tego czasu produktu Grastofil nie należy ponownie wkładać do lodówki i należy go usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawki wykonane ze szkła typu I z przymocowaną na stałe igłą z końcówką ze stali nierdzewnej posiadają podziałkę na cylindrze co 1/40 od 0,1 ml do 1 ml. Osłonka zabezpieczająca igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (lateks, patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,5 ml roztworu. Wielkości opakowań: pudełka zawierające 1 lub 5 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli konieczne, produkt leczniczy Grastofil można rozcieńczać 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań / do infuzji. Nigdy nie zaleca się rozcieńczania do końcowego stężenia poniżej 0,2 mln j. (2 μg) na ml. Przed zastosowaniem należy obejrzeć roztwór. Do użycia nadają się tylko klarowne roztwory bez wytrąconych cząstek. Nie wstrząsać. CHPL leku Grastofil, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 30 mln j.m./0,5 ml Dane farmaceutyczne U pacjentów leczonych filgrastymem rozcieńczonym do stężenia poniżej 1,5 mln j. (15 µg) na ml, do roztworu należy dodać ludzkiej albuminy osocza (HSA) tak, aby uzyskać stężenie końcowe 2 mg/ml. Przykład: Jeśli końcowa objętość wynosi 20 ml, do całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln j. (300 µg) należy dodać 0,2 ml 200 mg/ml (20%) roztworu ludzkiej albuminy. Grastofil nie zawiera środków konserwujących. Ze wzgledu na potencjalne ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych, napełnione fabrycznie ampułko-strzykawki zawierające Grastofil przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia. Po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy Grastofil wykazuje zgodność ze szkłem i z różnymi tworzywami sztucznymi, w tym z PCV, poliolefinami (kopolimerem polipropylenu i polietylenu) oraz polipropylenem. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**. *Wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG). **Po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml. Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka i wstrzykiwacz zawiera 30 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pelgraz powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg produktu Pelgraz (jedna ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Pelgraz u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności. Sposób podawania Podanie podskórne. Wstrzyknięcia powinny być podawane podskórnie w udo, brzuch lub ramię. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dawkowanie Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania przedstawiono w sekcji 6.6. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zanotować nazwę handlową i numer serii podawanego produktu. Ostra białaczka szpikowa (AML, ang. acute myeloid leukaemia) Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z AML występującą de novo (patrz punkt 5.1). Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie. Czynnik G-CSF może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro ; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku < 55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Działania niepożądane w obrębie płuc Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8). Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Kłębuszkowe zapalenie nerek U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu. Zespół przesiąkania włośniczek Po podaniu czynnika G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8). Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku. Trombocytopenia i niedokrwistość Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktów leczniczych z grupy chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu rozwój zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i ostrej białaczki szpikowej (ang. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności acute myeloid leukaemia, AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc był związany ze stosowaniem pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc, należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Leukocytoza U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10 9 /l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10 9 /l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać. Nadwrażliwość Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni. Zespół Stevensa Johnsona (SJS) W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevensa Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące. Zapalenie aorty Zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych opisywano po podaniu filgrastymu lub pegfilgrastymu przypadki zapalenia aorty. Występujące u tych osób objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból dolnego odcinka kręgosłupa oraz zwiększone stężenie markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków rozpoznanie zapalenia aorty było stawiane na podstawie badania TK i generalnie ustępowało po odstawieniu filgrastymu lub pegfilgrastymu. Patrz też punkt 4.8. Mobilizacja Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Pelgraz podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Specjalne środki ostrozności Inne szczególne środki ostrożności Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Substancje pomocnicze Sorbitol Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Wszyscy pacjenci Osłonka na igłę ampułko-strzykawki zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu Pelgraz z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Interakcje Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pelgraz u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i (lub) jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci w tym noworodków. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe [często (≥ 1/100 do < 1/10)]. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia [niezbyt często (≥ 1/1000 do ˂ 1/100)]. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika G-CSF odnotowano niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia, patrz punkt 4.4 i podpunkt „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zapalenie aorty (rzadko) (patrz punkt 4.4) Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działania niepożądane Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt Często(≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000) Bardzo rzadko(< 1/10 000) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Zespół mielodysplastyczny1 Ostra białaczka szpikowa1 Zaburzenia układu krwionośnegoi limfatycznego Trombocytopenia1Leukocytoza1 Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2 Powiększenie śledziony2Pęknięcie śledziony2 Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości Anafilaksja Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zwiększenie stężeniakwasu moczowego Zaburzeniaukładu nerwowego Ból głowy1 Zaburzenia naczyniowe Zespół przesiąkania włośniczek1 Zapalenieaorty Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Zespół ostrej niewydolności oddechowej2Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe Krwotokpłucny CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalnei zwłóknienia w płucach) Krwioplucie Zaburzeniażołądka i jelit Nudności1 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2 Zapalenie naczyń krwionośnych skóry1,2 Zespół Stevensa- Johnsona Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból kości Ból kostno- mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi) Zaburzenia nerek i drógmoczowych Kłębuszkowe zapalenie nerek2 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania Ból w miejscu wystrzyknięcia1 Niekardiologiczny ból w klatcepiersiowej Reakcje w miejscu wystrzyknięcia2 Badaniadiagnostyczne Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1 Przemijające podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane 1 Patrz „Omówienie wybranych działań niepożądanych” poniżej. 2. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane w badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu, ale nie zostało zaobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym, w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych. Omówienie wybranych działań niepożądanych Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 10 9 /l) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu Pelgraz w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Zgłaszano często trombocytopenię. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika G- CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu produktu Pelgraz u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Działania niepożądane Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkt 5.1 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA13 Pelgraz to biopodobny produkt leczniczy. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków — http://www.ema.europa.eu. Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego, o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym okres półtrwania, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego. W dwóch randomizowanych głównych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z rakiem piersi wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką, podobnie jak po codziennym podawaniu filgrastymu średnio przez 11 dni. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano średni czas trwania neutropenii 4. stopnia wynoszący 5 – 7 dni i 30 - 40% występowanie neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157) podawano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg. Średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,8 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15, 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: -19%, 5%). W drugim badaniu (n = 310) podawano dawkę dostosowaną do masy ciała (100 µg/kg mc.). Średni czas trwania neutropenii 4. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne stopnia w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosił 1,7 dnia, a w grupie otrzymującej filgrastym – 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami: 0,03 dnia, 95% przedział ufności: -0,36, 0,30). Sumaryczna częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 9%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 18% (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8% i -1,1%). W kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem piersi wpływ pegfilgrastymu na występowanie gorączki neutropenicznej oceniono po leczeniu schematem chemioterapii, w którym ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 4 cykle). Zrandomizowano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po chemioterapii w każdym z cykli. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne Występowanie gorączki neutropenicznej było mniejsze u pacjentów leczonych pegfilgrastymem niż otrzymujących placebo (odpowiednio 1% w stosunku do 17%, p < 0,001). Liczba przypadków hospitalizacji i podawania dożylnie leków przeciw zakażeniom związanym z klinicznie zdiagnozowaną gorączką neutropeniczną była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 1% i 14% - hospitalizacja, p < 0,001; 2% i 10% - leki przeciw zakażeniom, p < 0,001). W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu AML de novo , porównano pegfilgrastym podany w pojedynczej dawce 6 mg z filgrastymem podawanym podczas indukcyjnej chemioterapii. Średni czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii oszacowano na 22 dni w obu podanych grupach. Nie uzyskano wyników w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie II wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania u dzieci z mięsakiem (n = 37) otrzymujących 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po 1. cyklu chemioterapii z użyciem winkrystyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), dłuższy czas trwania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10 9 ) zaobserwowano u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Dodatkowo u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat zaobserwowano większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (75%) w porównaniu ze starszymi dziećmi w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70% i 33%) oraz z pacjentami dorosłymi (patrz punkt 4.8 i 5.2). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podskórnym podaniu jednej dawki pegfilgrastymu, maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje po 16–120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens osoczowy pegfilgrastymu maleje w miarę zwiększania dawki produktu. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania wyższych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rys. 1). Rysunek 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg Median Serum Pegfilgrastim Conc. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne (ng/ml) Median Absolute Neutrophil Count (cells x 10 9 /l) Conc. 100. Pegfilgrastim Stężenie pegfilgrastymu ANC ANC 10 1 0,1 0.1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Średnie stężenie pegfilgrastymu w surowicy (ng/ml) 1000. Średnia bezwzględna liczba neutrofilów (liczba komórek  10 9 /l) 100 10 1 0.1 0 3 6 9 12 15 18 21 Study Day Dzień badania 0,1 CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, nie uważa się, by niewydolność wątroby lub nerek wpływała na właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu. W otwartym badaniu (n = 31) z użyciem pojedynczej dawki, w różnych stadiach niewydolności nerek, w tym w schyłkowym stadium nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę pegfilgrastymu. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonej liczby dostępnych danych uważa się, że właściwości farmakokinetyczne pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) są podobne jak u młodszych osób. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka pegfilgrastymu była badana u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którzy otrzymali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie pacjentów (od 0 do 5 lat) występowało większe średnie narażenie na pegfilgrastym (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 µg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 µg·h/ml i 29,3 ± 23,2 µg·h/ml) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Właściwości farmakokinetyczne Z wyjątkiem najmłodszej grupy pacjentów (od 0 do 5 lat), średnia AUC u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z II-IV stadium raka piersi o wysokim ryzyku, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną i docetakselem otrzymywali 100 µg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8 i 5.1). CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań toksyczności, prowadzonych metodą powtarzanych dawek, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony. Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak w badaniach na królikach, którym podawano skumulowane dawki pegfilgrastymu około 4 razy większe niż zalecana dawka u ludzi, wykazano działanie toksyczne na zarodki i płody (poronienie zarodka). Nie było go u królików, którym podawano dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Nie jest znane znaczenie tych odkryć w odniesieniu do ludzi. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan * Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *Sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego wodorotlenkiem sodu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z roztworami chlorku sodu. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Produkt Pelgraz można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 25°C ± 2°C), przez okres nieprzekraczający jednorazowo 15 dni. Produkt Pelgraz pozostawiony w temperaturze pokojowej dłużej niż 15 dni należy wyrzucić. Nie zamrażać. Przypadkowe narażenie na temperatury powodujące zamrożenie przez okres nieprzekraczający jednorazowo 24 godzin nie wpływa negatywnie na stabilność produktu Pelgraz. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej i osłonką zabezpieczającą igłę. Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz obejmujący ampułko-strzykawkę (ze szkła typu I) z przymocowaną na stałe igłą ze stali nierdzewnej. Ampułko-strzykawka jest zewnętrznie wyposażona w wyrób do samodzielnego podawania (wstrzykiwacz). Osłonka zabezpieczająca igłę przymocowaną do ampułko-strzykawki zawiera suchą, naturalną gumę (patrz punkt 4.4). Każda ampułko-strzykawka we wstrzykiwaczu zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne Pudełko zawiera jeden wstrzykiwacz z jednym wacikiem nasączonym alkoholem zamknięte w opakowaniu blistrowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Stosowanie ampułko-strzykawki z osłonką zabezpieczającą igłę Osłonka zabezpieczająca igłę pokrywa igłę po wykonaniu wstrzyknięcia, zapobiegając przypadkowym zakłuciom. Nie ma ona wpływu na normalne działanie strzykawki. Nacisnąć tłok i na zakończenie wstrzyknięcia mocno go docisnąć , aby całkowicie opróżnić zawartość strzykawki. CHPL leku Pelgraz, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 6 mg Dane farmaceutyczne Nie poruszając strzykawką, powoli podnieść kciuk z główki tłoka. Tłok wówczas przesunie się do góry za kciukiem a sprężyna wycofa igłę z miejsca wstrzyknięcia do osłony zabezpieczającej igłę. Nie używać ampułko-strzykawki, jeśli została upuszczona na twarde podłoże. Pelgraz 6 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór produktu Pelgraz nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór. Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej. Przed wstrzyknięciem odczekać 30 minut, aż ampułko-strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję