Pegaspargaza to lek przeciwnowotworowy stosowany głównie w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, młodzieży oraz dorosłych. Substancja ta działa poprzez ograniczenie dostępności aminokwasu niezbędnego do rozwoju komórek białaczkowych, co prowadzi do ich obumierania. Pegaspargaza dostępna jest w postaci roztworu oraz proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, a jej stosowanie wymaga ścisłej kontroli i nadzoru medycznego.

Jak działa pegaspargaza?

Pegaspargaza należy do grupy leków przeciwnowotworowych i jest wykorzystywana w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej. Jej działanie polega na blokowaniu dostępu do aminokwasu L-asparaginy, którego komórki białaczkowe nie potrafią samodzielnie wytwarzać. W efekcie komórki te przestają się namnażać i obumierają12.

Dostępne postacie leku

  • Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji: 750 jednostek/ml, fiolki po 5 ml (3750 jednostek w jednej fiolce)3
  • Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji: po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 750 jednostek pegaspargazy, fiolki po 3750 jednostek4

Pegaspargaza nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi34.

Wskazania

  • Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci, młodzieży oraz dorosłych, jako część terapii skojarzonej56

Dawkowanie

Pegaspargaza jest podawana najczęściej w dawce 2500 jednostek na metr kwadratowy powierzchni ciała co 14 dni u dzieci, młodzieży i dorosłych do 21. roku życia. U osób dorosłych powyżej 21 lat zalecana dawka to 2000 jednostek na metr kwadratowy powierzchni ciała co 14 dni. Lek może być podawany domięśniowo lub dożylnie78.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Lek nie jest zalecany dla kobiet w ciąży i karmiących piersią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa. Pegaspargaza może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza jeśli wystąpią objawy ze strony układu nerwowego, takie jak senność czy drgawki. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia. Lek można stosować u osób starszych oraz z zaburzeniami nerek, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wymagana jest szczególna ostrożność1112.

Przedawkowanie

Przedawkowanie pegaspargazy może prowadzić do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, wysypki i podwyższonego poziomu bilirubiny. W razie przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta i stosować leczenie objawowe1314.

Interakcje

Działania niepożądane

  • Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja1718
  • Gorączka neutropeniczna
  • Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych
  • Zapalenie trzustki
  • Ból brzucha, biegunka, nudności
  • Hiperglikemia
  • Zaburzenia krzepnięcia, zakrzepica

Mechanizm działania

Pegaspargaza rozkłada aminokwas L-asparaginę do kwasu asparaginowego i amoniaku. Komórki białaczkowe nie potrafią same wytwarzać L-asparaginy, dlatego jej brak prowadzi do zahamowania ich wzrostu i śmierci tych komórek12.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania pegaspargazy w ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu1112.

Stosowanie u dzieci

Pegaspargaza może być stosowana u dzieci od urodzenia, pod warunkiem ścisłego nadzoru medycznego56.

Stosowanie u kierowców

Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, szczególnie jeśli pojawią się objawy ze strony układu nerwowego, takie jak senność czy drgawki1112.

Pegaspargaza – porównanie substancji czynnych

Pegaspargaza, asparaginaza i kryzantaspaza to enzymy stosowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, różniące się budową, czasem działania i bezpieczeństwem dla różnych grup pacjentów. Porówny...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oncaspar 750 j/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 750 jednostek (j)** pegaspargazy*. Jedna fiolka z 5 ml roztworu zawiera 3750 jednostek. * Substancja czynna to kowalencyjny koniugat L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypropylenowym ** Jedna jednostka jest definiowana jako ilość enzymu wymagana do uwolnienia 1 µmol amoniaku na minutę w pH 7,3 w temperaturze 37°C Aktywność tego produktu nie powinna być porównywana z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Oncaspar wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i personel opieki zdrowotnej mający doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy należy podawać w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Dawkowanie Produkt leczniczy Oncaspar zazwyczaj włącza się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych (patrz również punkt 4.5). Dzieci i młodzież oraz dorośli w wieku ≤21 lat Zalecana dawka produktu leczniczego Oncaspar u pacjentów o powierzchni ciała (pc.) ≥0,6 m 2 w wieku ≤21 lat wynosi 2500 j (co odpowiada 3,3 ml produktu leczniczego Oncaspar)/m² pc. co 14 dni. Dzieci o powierzchni ciała <0,6 m² powinny otrzymywać 82,5 j (co odpowiada 0,1 ml produktu leczniczego Oncaspar)/kg mc. co 14 dni.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Dawkowanie
    Dorośli w wieku >21 lat Jeżeli nie przepisano inaczej, zalecane dawkowanie u dorosłych w wieku >21 lat wynosi 2000 j/m 2 pc. co 14 dni. Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej przed kolejnym podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają wartości docelowych, należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar może być podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe lub infuzja dożylna. W przypadku mniejszych objętości produktu leczniczego Oncaspar preferowana jest domięśniowa droga podania. Gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe, objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podania wyższej objętości dawka powinna być podzielona i podawana w kilku miejscach wstrzyknięcia. Dożylne infuzje produktu leczniczego Oncaspar są zazwyczaj podawane w okresie 1–2 godzin w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy wraz z już podawaną infuzją.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). Ciężka zakrzepica związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Zapalenie trzustki, w tym związane z wcześniejszą terapią asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Ciężkie zdarzenia krwotoczne związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pomiar aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu można przeprowadzić w celu wykluczenia przyspieszonego zmniejszenia aktywności asparaginazy. Małej aktywności asparaginazy często towarzyszy występowanie przeciwciał przeciwko asparaginazie. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy. Należy najpierw zasięgnąć porady eksperta. Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Oncaspar, np. zagrażająca życiu anafilaksja. W ramach rutynowych środków ostrożności pacjenta należy monitorować przez jedną godzinę po podaniu, mając w pogotowiu sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji (epinefrynę, tlen, steroidy dożylne itd.). Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.8).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Specjalne środki ostrozności
    Zależnie od ciężkości objawów, wskazanym środkiem zaradczym jest podawanie produktów leczniczych przeciwhistaminowych, kortykosteroidów i ewentualnie produktów leczniczych stabilizujących krążenie. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Oncaspar mogą występować poważne zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki strzałkowej. Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z poważnymi zdarzeniami zakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar może być wydłużony czas protrombinowy (ang. prothrombin time, PT), wydłużony czas częściowej tromboplastyny (ang. partial thromboplastin time, PTT) oraz hipofibrynogenemia. Parametry krzepnięcia powinny być monitorowane przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo w trakcie i po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hamującym krzepnięcie, jak kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Specjalne środki ostrozności
    Wymagane jest regularne monitorowanie profilu krzepnięcia. Fibrynogen może być uznawany za parametr układu pro- i antykoagulacyjnego. Gdy występuje znaczący spadek fibrynogenu lub niedobór antytrombiny III (ATIII), należy rozważyć substytucję celowaną (np. osocze świeżo mrożone). Produkt leczniczy Oncaspar może posiadać aktywność immunosupresyjną. Dlatego możliwe jest, że stosowanie tego produktu leczniczego ułatwia występowanie zakażeń u pacjentów. Terapia skojarzona z produktem leczniczym Oncaspar może spowodować ciężką toksyczność wątrobową oraz toksyczność ośrodkowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany w skojarzeniu z innymi substancjami hepatotoksycznymi, zwłaszcza w przypadku istniejącego zaburzenia czynności wątroby. W tym przypadku pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia niewydolności wątroby. W przypadku występowania objawów dużego stężenia amoniaku we krwi (np.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Specjalne środki ostrozności
    nudności, wymioty, senność, podrażnienia), należy ściśle monitorować stężenia amoniaku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dodatnich pod względem chromosomu Filadelfia. Przed podjęciem decyzji o stosowaniu produktu leczniczego Oncaspar u tej grupy pacjentów należy uwzględnić możliwe zwiększone ryzyko hepatotoksyczności po skojarzeniu imatynibu z terapią L-asparaginazą. Zmniejszenie liczby krążących limfoblastów jest dość często wyraźnie zaznaczony i w pierwszych dniach po rozpoczęciu terapii często obserwowane są prawidłowe lub zbyt niskie liczby leukocytów. Może to być związane ze znacznym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. Może wystąpić nefropatia spowodowana kwasem moczowym. W celu monitorowania działania terapeutycznego należy uważnie monitorować liczbę krwinek we krwi obwodowej oraz szpik kostny pacjenta. Donoszono o reakcjach niepożądanych w postaci zapalenia trzustki.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani o charakterystycznym objawie zapalenia trzustki, które nieleczone może być śmiertelne: utrzymujący się ból brzucha, który może być silny i promieniować na plecy. W przypadku podejrzewania zapalenia trzustki produkt leczniczy Oncaspar powinien być odstawiony. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Oncaspar. Dlatego do czterech miesięcy po przerwaniu terapii produktem leczniczym Oncaspar należy wykonywać odpowiednie badania (np. USG). Ponieważ dokładna patogeneza jest nieznana, zalecane są jedynie środki wspomagające. Zaburzenia wydzielniczych funkcji trzustki mogą powodować biegunkę. Należy często wykonywać pomiary amylazy w surowicy w celu zidentyfikowania wczesnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki. W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas leczenia produktem leczniczym Oncaspar należy monitorować stężenia glukozy we krwi i moczu, ponieważ mogą one się zwiększyć. Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar należy stosować skuteczną metodą antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnego środka antykoncepcyjnego i pegaspargazy, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej (patrz punkty 4.5 i 4.6). Niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę tj. zasadniczo „nie zawiera sodu”.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spowodowane przez produkt leczniczy Oncaspar zmniejszenie stężenia białek w surowicy może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych, które wiążą się z białkami. Ponadto, hamując syntezę białka i podział komórek, produkt leczniczy Oncaspar może zakłócać mechanizm działania innych substancji, które do swego działania wymagają podziałów komórkowych np. metotreksatu. Metotreksat i cytarabina mogą powodować zakłócenia w różny sposób: podanie tych substancji przed produktem leczniczym Oncaspar może synergistycznie nasilać jego działanie. Jeżeli te substancje są podawane po produkcie leczniczym Oncaspar, jego wpływ może być antagonistycznie osłabiany. Produkt leczniczy Oncaspar może zakłócać detoksyfikację enzymatyczną innych produktów leczniczych, zwłaszcza w wątrobie. Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar może prowadzić do fluktuacji czynników krzepnięcia.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Interakcje
    Może to nasilać tendencje do krwawienia i (lub) zakrzepicy. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów takich jak kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne należy zachować ostrożność. W przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów (np. prednizonu) i produktu leczniczego Oncaspar zmiany parametrów krzepnięcia (np. obniżenie fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, ATIII) mogą być wyraźniejsze. Leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie z produktem leczniczym Oncaspar może zwiększać jego toksyczność i ryzyko reakcji anafilaktycznych. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności, winkrystyna powinna być podawana zawsze przed podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie można wykluczyć bezpośredniej interakcji między pegaspargazą i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi ze względu na hepatoksyczność pegaspargazy, która może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Interakcje
    Dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Oncaspar jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym. U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować antykoncepcję inną niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń zależnie od aktywności immunosupresyjnej produktu leczniczego Oncaspar i sytuacji ogólnej, w tym choroby zasadniczej i zazwyczaj skojarzonej chemioterapii (patrz punkt 4.4). Dlatego szczepienie żywą szczepionką należy podawać najwcześniej 3 miesiące po przerwaniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między składnikami doustnego środka antykoncepcyjnego i pegaspargazy, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej. U kobiet w wieku rozrodczym powinna być stosowana antykoncepcja inna niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania L-asparaginazy i brak danych na temat stosowania produktu leczniczego Oncaspar u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań rozrodu u zwierząt z pegaspargazą, ale badania zwierząt z L-asparaginazą wykazały teratogenność (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dlatego i ze względu na właściwości farmakologiczne produkt leczniczy Oncaspar nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pegaspargazy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie jej właściwości farmakologicznych nie można wykluczyć żadnego ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Jako środek zaradczy podczas leczenia produktem Oncaspar należy przerwać karmienie piersią i nie należy go ponownie rozpoczynać po odstawieniu produktu. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ pegaspargazy na płodność.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Oncaspar wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, upośledzając zdolność reagowania. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają splątanie lub senność bądź inne działania niepożądane, które mogą upośledzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tej części działania niepożądane stanowią podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz klinicznego stosowania produktu leczniczego Oncaspar u pacjentów z ALL po wprowadzeniu do obrotu. Analizy bezpieczeństwa przeprowadzono z uwzględnieniem działań niepożądanych zgłaszanych podczas badania klinicznego 1 [CCG-1962] oraz badania klinicznego 2 [AALL07P4] (patrz punkt 5.1). Dodatkowo przeprowadzono analizy bezpieczeństwa uwzględniające doniesienia dotyczące produktu leczniczego Oncaspar po wprowadzeniu do obrotu, które obejmują raporty spontaniczne oraz ciężkie działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych. Ogólnie najczęstsze działania niepożądane zgłaszane według CTC stopnia 2 i wyższego w >=20% to reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszenie liczby płytek, zmniejszenie liczby neutrofilów, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działanie niepożądane i ich częstości podano w tabeli 1. Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w przypadku terapii produktem leczniczym Oncaspar
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Standardowaklasyfikacja układów i narządów MedDRADziałanie niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęsto: zakażenia, sepsa
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, zakrzepica
    Zaburzenia układu immunologicznegoBardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, wysypka, reakcje anafilaktyczne
    Zaburzenia endokrynologiczneBardzo często: hiperglikemia
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia
    Zaburzenia układunerwowegoCzęsto: drgawki, obwodowa neuropatia czuciowa, omdlenia
    Zaburzenia naczynioweCzęsto: zakrzepica
    Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaCzęsto: niedotlenienie
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha Często: wymioty, zapalenie jamy ustnej
    Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: ból w kończynach
    Badania diagnostyczneCzęsto: zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować zahamowanie szpiku kostnego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i może to dotyczyć wszystkich trzech linii komórek krwi. Około połowa wszystkich krwotoków i zakrzepów dotyczy naczyń mózgowych i może prowadzić np. do udaru, drgawek, bólu głowy lub utraty świadomości. Zaburzenia układu nerwowego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego objawiające się drgawkami i z mniejszą częstością jako stan splątania i senność (łagodne upośledzenie świadomości). W rzadkich przypadkach może wystąpić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). W bardzo rzadkich przypadkach opisywano łagodne drżenie palców. Zaburzenia żołądka i jelit U około połowy pacjentów występują reakcje ze strony żołądka i jelit o nasileniu łagodnym do umiarkowanego takie jak utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze w jamie brzusznej, biegunka i utrata masy ciała.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Często może występować ostre zapalenie trzustki. Rzadko donoszono o tworzeniu torbieli rzekomych (do czterech miesięcy po ostatnim leczeniu). Rzadko występuje martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki. W przypadku leczenia L-asparaginazą opisano jeden przypadek zapalenia trzustki z jednoczesnym ostrym zapaleniem ślinianek przyusznych. W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym. Podczas i po zakończeniu terapii produktem leczniczym Oncaspar może zwiększyć się aktywność amylazy w surowicy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych W rzadkich przypadkach podczas terapii obejmujących L-asparaginazę może wystąpić ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Na skórze mogą występować reakcje alergiczne. W związku z L-asparaginazą opisano jeden przypadek martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Zaburzenia endokrynologiczne Często obserwowano zmiany funkcji endokrynologicznych trzustki i objawiały się one głównie w postaci nieprawidłowego metabolizmu glukozy. Opisywano zarówno kwasicę ketonową, jak również hiperglikemię hiperosmolarną, które reagują na podawanie egzogennej insuliny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obserwowano zmiany stężeń lipidów w surowicy i bardzo częste są zmiany wartości lipidów w surowicy, w większości przypadków bez objawów klinicznych. Regularnie występuje zwiększenie stężenia mocznika w surowicy w sposób zależny od dawki i niemal zawsze jest objawem przedmiotowym przednerkowego braku równowagi metabolicznej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Po wstrzyknięciu może występować gorączka, która zazwyczaj ustępuje samoistnie. Zaburzenia układu immunologicznego Oznaczono swoiste przeciwciała przeciwko pegaspargazie. Niezbyt często były one związane z reakcjami nadwrażliwości.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Zarejestrowano także przeciwciała neutralizujące zmniejszające skuteczność kliniczną. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo częste są zmiany parametrów wątroby. Często obserwowane jest zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz stężenia bilirubiny w surowicy. Bardzo często można obserwować stłuszczenie wątroby. Rzadko donoszono o cholestazie, żółtaczce, martwicy komórek wątroby i niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Upośledzona synteza białka może prowadzić do spadku stężenia białek w surowicy. U większości pacjentów podczas leczenia występuje zależne od dawki zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy. Rodzaj działań niepożądanych produktu leczniczego Oncaspar jest podobny do występujących w przypadku stosowania L-asparaginazy (np. natywnej asparaginazy E. coli ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania z powodu przypadkowych pomyłek zgłaszanych w związku z produktem leczniczym Oncaspar. Po przedawkowaniu obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypkę i hiperbilirubinemię. Nie ma określonego leczenia farmakologicznego. W przypadku przedawkowania pacjenci muszą być uważnie monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i odpowiednio leczeni objawowo i wspomagająco.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX24 Mechanizm działania Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy w surowicy krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. PEGylacja nie powoduje zmiany właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, ale wpływa na właściwości farmakokinetyczne i immunogenność enzymu. Działanie farmakodynamiczne Przeciwbiałaczkowe działanie L-asparaginazy wiąże się z utrzymującym wyczerpaniem L-asparaginy. W Badaniu 1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    farmakodynamikę oceniano u 57 świeżo zdiagnozowanych pacjentów pediatrycznych z ALL o standardowym ryzyku, którzy otrzymali trzy domięśniowe dawki produktu leczniczego Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc.) - jedną podczas indukcji i dwie w fazie opóźnionej intensyfikacji. Aktywność farmakodynamiczną oceniano za pomocą seryjnych pomiarów asparaginy w surowicy (n=57) i w płynie mózgowo-rdzeniowym (ang. cerebrospinal fluid, CSF) (n=50). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano na podstawie dwóch badań klinicznych wykorzystujących produkt leczniczy Oncaspar w leczeniu pierwszego rzutu ALL: w badaniu 1. z udziałem pacjentów o standardowym ryzyku ALL oraz w badaniu 2. z udziałem pacjentów o wysokim ryzyku ALL. W przypadku nawrotowych lub opornych chorób hematologicznych skuteczność produktu leczniczego Oncaspar opierała się na puli 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    coli w wywiadzie z sześciu badań otwartych [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 oraz ASP-001C/003C]. Badania kliniczne w ALL pierwszego rzutu (populacja bez nadwrażliwości) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym substancją czynną (badanie 1.). W tym badaniu 118 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 9 lat z wcześniej nieleczoną ALL o standardowym ryzyku randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli jako część terapii skojarzonej. Produkt leczniczy Oncaspar podawano domięśniowo w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji i dniu 3. każdej z dwóch 8-tygodniowych faz opóźnionej intensyfikacji (ang. delayed intensification, DI). Natywna L-asparaginaza E. coli była podawana domięśniowo w dawce 6000 jednostek/m 2 pc.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    trzy razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji i przez 6 dawek podczas każdej fazy opóźnionej intensyfikacji. Podstawowe oznaczanie skuteczności opierało się na wykazaniu podobnego wyczerpania asparaginy (skala i czas trwania) w grupach otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli . Określonym w protokole celem było osiągnięcie wyczerpania asparaginy do stężenia w surowicy wynoszącego  1  M. Odsetek pacjentów z tym poziomem wyczerpania był podobny w 2 grupach badania podczas wszystkich 3 faz leczenia w określonych w protokole punktach czasowych. We wszystkich fazach leczenia stężenia asparaginy w surowicy zmniejszały się w ciągu 4 dni od pierwszej dawki asparaginazy w fazie leczenia i pozostawały obniżone przez około 3 tygodnie zarówno w grupie produktu leczniczego Oncaspar, jak również natywnej L-asparaginazy E. coli . Stężenia asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji są przedstawione na rycinie 1.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wzorce wyczerpania asparaginy w surowicy w 2 fazach opóźnionej intensyfikacji są podobne do wzorca wyczerpania asparaginy w fazie indukcji. Rycina 1: Średnie (  błąd standardowy) stężenie asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji Badania 1 Natywna L-asparaginaza E. coli Oncaspar ® 100,0 Asparagina (µM) 10,0 1,0 0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Dni po pierwszej dawce L-asparaginazy Uwaga: produkt leczniczy Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) podawano w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji. Natywna L-asparaginaza E. coli (6000 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) była podawana 3 razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji. Stężenia asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym oznaczano u 50 pacjentów podczas fazy indukcji. Stężenie asparaginy w CSF spadało od średniego stężenia przed leczeniem 3,1 µM do 1,7 µM w dniu 4.  1 i 1,5 µM po 25  1 dniach po podaniu produktu leczniczego Oncaspar. Wyniki te są podobne do obserwowanych w grupie leczonej natywną L-asparaginazą E.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    coli . W tabeli 2 podsumowano przeżycie bez zdarzenia (ang. Event-Free Survival, EFS) dla grup produktu leczniczego Oncaspar i natywnej L-asparaginazy E. coli . Badanie 1. nie było opracowane z myślą oceny różnic współczynników EFS. Tabela 2: Współczynnik przeżycia bez zdarzenia po 3, 5 i 7 latach (Badanie 1.)
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oncasparnatywna E. coli L-asparaginaza
    3-letni współczynnik EFS, % (95% CI)83(73, 93)79(68, 90)
    5-letni współczynnik EFS, % (95% CI)78(67, 88)73(61, 85)
    7-letni współczynnik EFS, % (95% CI)75(63, 87)66(52, 80)
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu 1. najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, w tym dwa zakażenia zagrażające życiu (po 1 pacjencie w każdej grupie). Ogólnie występowanie i rodzaj działań niepożądanych stopnia 3. i stopnia 4. były podobne w obu grupach leczenia. Dwóch pacjentów w grupie Oncaspar miało reakcje alergiczne podczas opóźnionej intensyfikacji (ang. Delayed Intensification, DI) DI nr 1 (reakcja alergiczna stopnia 1. oraz pokrzywka stopnia 3.). Przeprowadzono badanie pilotażowe u świeżo zdiagnozowanych pacjentów w wieku od 1 do 30 lat z B-prekursorem ALL wysokiego ryzyka (badanie 2.). Było to kontrolowane, randomizowane badanie porównujące produkt leczniczy Oncaspar z innym pegylowanym produktem asparaginazy w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową w leczeniu pierwszego rzutu. Kryteriami krwinek białych (ang. white blood cell, WBC) były: a) wiek 1–10 lat: WBC ≥50 000/μl; b) wiek 10–30 lat: dowolne WBC; c) wcześniejsza terapia steroidowa: dowolne WBC.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci nie mogli mieć wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej z wyjątkiem steroidów i cytarabiny podawanej dooponowo. Do tego badania włączono ogółem 166 pacjentów; 54 zrandomizowano do leczenia 2500 j/m 2 pc. produktu leczniczego Oncaspar, a 111 pacjentów zrandomizowano do leczenia za pomocą innego pegylowanego produktu asparaginazy. Produkt leczniczy Oncaspar podawano dożylnie w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. podczas faz indukcji, konsolidacji, DI i tymczasowego podtrzymania u pacjentów z ALL wysokiego ryzyka otrzymujących wzmocnioną terapię Berlin-Frankfurt-Munster. Po 3 latach EFS i współczynnik ogólnego przeżycia (ang. overall surivial, OS) dla grupy leczenia produktem leczniczym Oncaspar wynosiły odpowiednio 85,1% [95% CI: 72–92%] i 92,4% [95% CI: 81–97%]. Ogółem w grupie otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar częstość występowania nadwrażliwości wszystkich stopni wynosiła 9,8%, reakcji anafilaktycznych - 19,6%, a zapalenie trzustki - 5,9%.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub wyższego wynosiła 37,9%. Nadwrażliwość pacjentów z ALL wobec natywnej L-asparaginazy E. coli W sześciu otwartych badaniach oceniano produkt leczniczy Oncaspar w nawrotowych/opornych chorobach hematologicznych. W badaniach tych na produkt leczniczy Oncaspar narażonych było łącznie 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E. coli w wywiadzie. Jeden pacjent otrzymywał dawki produktu leczniczego Oncaspar wynoszące 250 i 500 jednostek/m 2 pc. dożylnie. Pozostali pacjenci byli leczeni dawką 2000 lub 2500 j/m 2 pc. podawaną domięśniowo lub dożylnie. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Oncaspar w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową. Ogółem na podstawie pięciu analizowanych badań spośród 65 pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar, u których stwierdzono najwyższą odpowiedź terapeutyczną podczas całego badania, pełną remisję zaobserwowano u 30 pacjentów (46%), częściową remisję - u 7 pacjentów (11%), a poprawę hematologiczną - u 1 pacjenta (2%).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakodynamiczne
    W innym badaniu z udziałem 29 nadwrażliwych pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar 11 pacjentów oceniono w celu określenia odpowiedzi podczas indukcji. Spośród nich 3 pacjentów wykazywało pełną remisję (27%), 1 pacjent wykazywał częściową remisję (9%), 1 pacjent wykazywał poprawę hematologiczną (9%) i 2 pacjentów wykazywało skuteczność terapeutyczną (18%). Skuteczność terapeutyczna była definiowana jako poprawa kliniczna, która nie spełniała kryteriów dla innych korzystnych rezultatów. Podczas fazy podtrzymania oceniono 19 pacjentów, gdzie 17 pacjentów osiągnęło pełną remisję (89%) i 1 pacjent wykazywał skuteczność terapeutyczną (5%).
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Oceny właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Oncaspar opierały się na oznaczeniu enzymatycznym mierzącym aktywność asparaginazy. U dorosłych z białaczką początkowa aktywność enzymatyczna po dożylnym podaniu produktu leczniczego Oncaspar była proporcjonalna do dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił od 1 do 6 dni i wydawał się być niezależny od dawki. Był on także niezależny od wieku, płci, powierzchni ciała, czynności nerek i wątroby, diagnozy i stopnia nasilenia choroby. Jednak końcowy okres półtrwania był krótszy u pacjentów nadwrażliwych niż u pacjentów bez nadwrażliwości i może być zmniejszony wskutek występowania wysokich stężeń przeciwciał przeciwlekowych. Objętość dystrybucji mieściła się w przedziale szacowanej objętości osocza. Po około jednogodzinnej infuzji dożylnej aktywność asparaginazy była wykrywana przez przynajmniej 15 dni po pierwszym leczeniu produktem leczniczym Oncaspar.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci ze świeżo zdiagnozowaną ALL otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Oncaspar (2500 j/m² pc.) lub natywnej asparaginazy z E. coli (25000 j/m² pc.) lub z Erwinia (25000 j/m² pc.). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza produktu leczniczego Oncaspar był statystycznie znacząco dłuższy (5,7 doby) niż okresy półtrwania w fazie eliminacji natywnych asparaginaz z E. coli (1,3 doby) oraz z Erwinia (0,65 doby). Natychmiastowa śmierć komórek białaczkowych w warunkach in vivo , mierzona przy użyciu fluorescencji rodaminy, była taka sama dla wszystkich trzech preparatów L-asparaginazy. Pacjenci z ALL z kilkoma nawrotami byli leczeni produktem leczniczym Oncaspar lub natywną asparaginazą z E. coli jako część terapii indukcyjnej. Produkt leczniczy Oncaspar był podawany w dawce 2500 j/m² pc. domięśniowo w dniach 1. i 15. indukcji.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni okres półtrwania produktu leczniczego Oncaspar w osoczu wynosił 8 dób u pacjentów bez nadwrażliwości (AUC równe 10,35 j/ml/dobę) i 2,7 doby u pacjentów nadwrażliwych (AUC równe 3,52 j/ml/dobę). Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i nie przewiduje się zmian farmakokinetyki produktu leczniczego Oncaspar. Ponieważ enzymy proteolityczne odpowiedzialne za metabolizm produktu leczniczego Oncaspar są rozpowszechnione w tkankach, dokładna rola wątroby jest nieznana. Jednak nie oczekuje się, aby jakiekolwiek zaburzenie czynności wątroby stanowiło istotny problem kliniczny związany ze stosowaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie ma danych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Tylko bardzo duże dawki pegaspargazy podawane myszom dootrzewnowo w pojedynczej dawce (25000–100000 j/kg mc.) powodowały śmierć u 14% spośród wszystkich leczonych myszy. W przypadku tych samych dawek obserwowano łagodną hepatotoksyczność. Działaniami niepożądanymi były utrata masy ciała, reakcja pilomotoryczna i zmniejszona aktywność. Zmniejszona masa śledziony może być objawem możliwych właściwości immunosupresyjnych leczenia. Pegaspargaza była dobrze tolerowana zarówno u szczurów, jak i psów podczas podawania dożylnego w pojedynczej dawce do 500 j/kg mc. Toksyczność dawki wielokrotnej W 4-tygodniowym badaniu u szczurów leczonych dawką pegaspargazy 400 j/kg/mc. dobę dootrzewnowo stwierdzono zmniejszenie pobierania pokarmu i masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną. W 3-miesięcznym badaniu u myszy leczonych pegaspargazą w dawkach do 500 j/kg mc.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dootrzewnowo lub domięśniowo stwierdzono niewielkie zmiany komórek wątroby tylko w przypadku największej dawki dootrzewnowej. Okresowo zmniejszony przyrost masy ciała i niewielkie okresowe zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów obserwowano u psów leczonych pegaspargazą 1200 j/kg mc. raz w tygodniu przez 2 tygodnie. U jednego z czterech psów wystąpiła także podwyższona aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy. Immunogenność Odpowiedź immunogenna nie była wykrywana podczas 12-tygodniowego badania u myszy, którym pegaspargazę podawano raz w tygodniu w dawce 10,5 j/mysz domięśniowo lub dootrzewnowo. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu pegaspargazy na reprodukcję. Badania embriotoksyczności L-asparaginazy dały dowody potencjału teratogennego u szczurów leczonych od 6. do 15. dnia ciąży z wartością bez obserwowanego szkodliwego działania (ang. No Observed Effect Level, NOEL) skutków teratogennych wynoszącą 300 j/kg mc.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dożylnie. U królików dawki od 50 do 100 j/kg mc. dożylnie w 8. i 9. dniu ciąży indukowały żywe płody z wadami wrodzonymi: nie określono wartości NOEL. W przypadku dawek w zakresie terapeutycznym zaobserwowano wiele wad wrodzonych i skutków embrioletalnych. Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i rozwój około- i pourodzeniowy. Rakotwórczość, mutagenność, płodność Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości lub badania wpływu pegaspargazy na płodność u zwierząt. Pegaspargaza nie była mutagenna w teście Ames wykorzystującym szczepy Salmonella typhimurium .
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Disodu fosforan siedmiowodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 8 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) i uszczelnieniem (aluminiowym) z wieczkiem typu flip-off. 1 szt. w opakowaniu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Niniejszy produkt leczniczy może powodować podrażnienie po kontakcie. Dlatego z roztworem należy postępować i podawać go z zachowaniem szczególnej ostrożności. Należy unikać wdychania par i kontaktu ze skórą oraz błonami śluzowymi, zwłaszcza z oczami.
  • CHPL leku o rpl_id: 100362958
    Dane farmaceutyczne
    W razie kontaktu przemywać dużą ilością wody przez przynajmniej 15 minut. Roztwór może być rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przed wstrzyknięciem dożylnym. Nie stosować, jeżeli roztwór jest mętny lub powstał osad. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oncaspar 750 j/ml proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3750 jednostek (j)** pegaspargazy*. Po rekonstytucji, 1 ml roztworu zawiera 750 jednostek pegaspargazy. * Substancja czynna to kowalencyjny koniugat L-asparaginazy pochodzącej z Escherichia coli z glikolem monometoksypolietylenowym. **Jedna jednostka jest definiowana jako ilość enzymu wymagana do uwolnienia 1 µmol amoniaku na minutę w pH 7,3 w temperaturze 37°C. Aktywność tego produktu leczniczego nie powinna być porównywana z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Biały do białawego proszek.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Oncaspar wskazany jest jako element skojarzonego leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia ) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i (lub) personel opieki zdrowotnej mający doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy należy podawać w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego przez cały okres podawania produktu (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt leczniczy Oncaspar zazwyczaj stosuje się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych (patrz również punkt 4.5). Zalecana premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości odnośnie przebiegu infuzji i reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.4), 30 do 60 minut przed podaniem produktu Oncaspar należy zastosować u pacjentów premedykację za pomocą paracetamolu, blokera receptora H1 (np. difenhydraminy) i blokera receptora H2 (np. famotydyny).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież oraz dorośli w wieku ≤21 lat Zalecana dawka produktu leczniczego u pacjentów o powierzchni ciała (pc.) ≥0,6 m 2 w wieku ≤21 lat wynosi 2500 j pegaspargazy (co odpowiada 3,3 ml produktu leczniczego Oncaspar)/m² pc. co 14 dni. Dzieci o powierzchni ciała <0,6 m² powinny otrzymywać 82,5 j pegaspargazy (co odpowiada 0,1 ml produktu leczniczego Oncaspar)/kg mc. co 14 dni. Dorośli w wieku >21 lat Jeżeli nie przepisano inaczej, zalecane dawkowanie u dorosłych w wieku >21 lat wynosi 2000 j pegaspargazy (co odpowiada 2,67 ml produktu leczniczego Oncaspar)/m 2 pc. co 14 dni. Leczenie można monitorować na podstawie minimalnej aktywności asparaginazy w surowicy mierzonej przed kolejnym podaniem pegaspargazy. Jeżeli wartości aktywności asparaginazy nie osiągają wartości docelowych, należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Oncaspar może być podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe (IM.) lub infuzja dożylna (IV.). W przypadku mniejszych objętości preferowana jest domięśniowa droga podania. Gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany jako wstrzyknięcie domięśniowe, objętość wstrzykiwana w jednym miejscu nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podania większej objętości dawka powinna być podzielona i podawana w kilku miejscach wstrzyknięcia.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dawkowanie
    Dożylne infuzje produktu leczniczego Oncaspar są zazwyczaj podawane w okresie 1–2 godzin w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy. Rozcieńczony roztwór może być podawany wraz z już podawaną infuzją chlorku sodu 9 mg/ml lub 5% roztworu glukozy. W trakcie podawania produktu leczniczego Oncaspar nie należy podawać tym samym zestawem do wlewu dożylnego innych produktów leczniczych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). Ciężka zakrzepica związana z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie. Zapalenie trzustki w wywiadzie, w tym zapalenie trzustki związane z wcześniejszą terapią L- asparaginazą (patrz punkt 4.4). Ciężkie zdarzenia krwotoczne związane z wcześniejszą terapią L-asparaginazą w wywiadzie (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikalność produktu leczniczego W celu poprawy identyfikalności biologicznych produktów leczniczych, należy dokładnie odnotowywać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Przeciwciała przeciwko asparaginazie Obecność przeciwciał przeciwko asparaginazie może wiązać się z małą aktywnością asparaginazy ze względu na potencjalną aktywność neutralizującą tych przeciwciał. W takich przypadkach należy rozważyć zmianę na inny produkt asparaginazy. Pomiar aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu można przeprowadzić w celu wykluczenia przyspieszonego zmniejszenia aktywności asparaginazy. Nadwrażliwość Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na pegaspargazę, w tym zagrażająca życiu anafilaksja, w tym u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na produkty asparaginazy izolowanej z E. coli .
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Inne reakcje nadwrażliwości mogę obejmować: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzęk powiek, rumień, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, skurcz oskrzeli, świąd i wysypkę (patrz punkty 4.3 i 4.8). 30 do 60 minut przed podaniem produktu Oncaspar u pacjentów należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.2). W ramach rutynowych środków ostrożności pacjenta należy monitorować przez jedną godzinę po podaniu, mając dostępny sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji (epinefrynę, tlen, steroidy dożylne itd.). Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 i 4.8). Zależnie od ciężkości objawów, wskazanym środkiem zaradczym może być podawanie produktów leczniczych przeciwhistaminowych, kortykosteroidów i produktów leczniczych obkurczających naczynia.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Działanie na trzustkę U pacjentów otrzymujących Oncaspar zgłaszano występowanie zapalenia trzustki, w tym krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych zapalenia trzustki, ponieważ nieleczone mogą prowadzić do zgonu. Jeśli jest spodziewane wystąpienie zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie produktu Oncaspar; jeśli wystąpienie zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Oncaspar. Należy często monitorować aktywność amylazy i (lub) lipazy w surowicy, aby zidentyfikować wczesne objawy zapalenia trzustki. Należy monitorować stężenie glukozy we krwi, ponieważ podczas jednoczesnego stosowania produktu Oncaspar z prednizonem może wystąpić zaburzenie tolerancji glukozy. Koagulopatia U pacjentów przyjmujących pegaspargazę mogą występować poważne zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki strzałkowej (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar należy przerwać u pacjentów z poważnymi zdarzeniami zakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących pegaspargazę może być wydłużony czas protrombinowy (ang. prothrombin time , PT), wydłużony czas częściowej tromboplastyny (ang. partial thromboplastin time , PTT) oraz hipofibrynogenemia. Parametry krzepnięcia powinny być monitorowane przed rozpoczęciem terapii, a następnie okresowo w trakcie i po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwzakrzepowym (jak kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne, patrz punkt 4.5) lub gdy są jednocześnie stosowane schematy chemioterapii zawierające metotreksat, daunorubicynę, kortykosteroidy. Gdy występuje znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu lub niedobór antytrombiny III (ATIII), należy rozważyć odpowiednią terapię zastępczą.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Martwica kości W przypadku stosowania glikokortykosteroidów, możliwym powikłaniem nadkrzepliwości obserwowanym u dzieci i młodzieży jest martwica kości (martwica wywołana brakiem unaczynienia) o większej częstości występowania obserwowanej u dziewcząt (patrz punkty 4.5 i 4.8). Z tego względu, w celu wykrycia jakichkolwiek klinicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych martwicy kości zaleca się ścisłe monitorowanie dzieci oraz młodzieży. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka, zgodnie ze standardowymi wytycznymi leczenia ALL i zasadami leczenia podtrzymującego. Działanie na wątrobę Terapia skojarzona z produktem leczniczym Oncaspar oraz lekami o działaniu hepatotoksycznym może spowodować ciężką toksyczność wątrobową.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy Oncaspar jest podawany w skojarzeniu z lekami o działaniu hepatotoksycznym, zwłaszcza w przypadku istniejącego zaburzenia czynności wątroby. Pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby. U pacjentów dodatnich pod względem chromosomu Filadelfia, u których leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (np. imatynibem) jest skojarzone z terapią L-asparaginazą, może istnieć zwiększone ryzyko hepatotoksyczności. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli rozważa się stosowanie produktu Oncaspar w tych populacjach pacjentów. Ze względu na ryzyko hiperbilirubinemii zaleca się monitorowanie stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem każdej następnej dawki. Działanie na ośrodkowy układ nerwowy Terapia skojarzona z produktem Oncaspar może powodować toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano przypadki encefalopatii (w tym zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, patrz punkt 4.8). Oncaspar może powodować objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w postaci senności, splątania, drgawek. Należy uważnie monitorować pacjentów w celu wykrycia tych objawów, zwłaszcza jeśli Oncaspar jest stosowany w połączeniu z lekami o działaniu neurotoksycznym (takimi jak winkrystyna i metotreksat; patrz punkt 4.5). Zahamowanie czynności szpiku kostnego Pegaspargaza może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego, zarówno bezpośrednio jak i pośrednio (przez zmieniające działanie hamujące czynność szpiku kostnego innych środków, takich jak metotreksat lub 6-merkaptopuryna). Z tego względu stosowanie produktu Oncaspar mogłoby zwiększać ryzyko zakażeń. Zmniejszenie liczby krążących limfoblastów jest dość często wyraźnie zaznaczone i w pierwszych dniach po rozpoczęciu terapii często obserwowane są prawidłowe lub zbyt niskie liczby leukocytów.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Może to być związane ze znacznym zwiększeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. Może wystąpić nefropatia spowodowana kwasem moczowym. W celu monitorowania działania terapeutycznego należy uważnie monitorować liczbę krwinek we krwi obwodowej oraz szpik kostny pacjenta. Hiperamonemia Asparaginaza ułatwia szybką przemianę asparaginy i glutaminy do kwasu asparaginowego i kwasu glutaminowego oraz amoniaku, produktu ubocznego obu reakcji (patrz punkt 5.1). Dożylne podanie asparaginazy może z tego względu powodować gwałtowne zwiększenie stężenia amoniaku w surowicy, następujące po podaniu. Objawy hiperamonemii są często przemijające i mogą obejmować: nudności, wymioty, ból głowy, zawroty głowy i wysypkę. W ciężkich przypadkach może się rozwinąć encefalopatia z zaburzeniem lub bez zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza u starszych dorosłych pacjentów, co może zagrażać życiu lub spowodować zgon. Jeśli wystąpią objawy hiperamonemii, należy uważnie monitorować stężenie amoniaku.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Specjalne środki ostrozności
    Antykoncepcja Podczas leczenia produktem Oncaspar i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar należy stosować skuteczną metodą antykoncepcji inną niż doustna. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i pegaspargazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za dopuszczalną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Zawartość sodu Niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spowodowane przez pegaspargazę zmniejszenie stężenia białek w surowicy może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych, które wiążą się z białkami. Ponadto, hamując syntezę białka i podział komórek, pegaspargaza może zakłócać mechanizm działania innych substancji, które do swego działania wymagają podziałów komórkowych np. metotreksatu. Metotreksat i cytarabina mogą oddziaływać z produktem Oncaspar w różny sposób: ich wcześniejsze podanie może synergistycznie nasilać działanie pegaspargazy. Jeżeli te substancje są podawane po pegaspargazie, jej wpływ może być antagonistycznie osłabiany. Pegaspargaza może zakłócać metabolizm i klirens innych produktów leczniczych, ze względu na jej działanie na syntezę białek i czynność wątroby, jak również na skojarzone podawanie z innymi produktami stosowanymi w chemioterapii, o których wiadomo, że oddziałują z enzymami układu CYP.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Interakcje
    Stosowanie produktu leczniczego Oncaspar może prowadzić do wahania poziomów czynników krzepnięcia. Może to nasilać tendencje do krwawienia i (lub) zakrzepicy. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania antykoagulantów takich jak kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne lub gdy są jednocześnie stosowane schematy chemioterapii zawierające metotreksat, daunorubicynę, kortykosteroidy, należy zachować ostrożność. W przypadku jednoczesnego podawania glikokortykosteroidów (np. prednizonu) i pegaspargazy zmiany parametrów krzepnięcia (np. obniżenie stężenia fibrynogenu i niedobór antytrombiny III, ATIII) mogą być wyraźniejsze. Pegaspargaza może zwiększać ryzyko martwicy kości wywołanej stosowaniem glikokortysteroidów u dzieci i młodzieży, gdy obie metody leczenia są jednocześnie stosowane, o większej częstości występowania obserwowanej u dziewcząt, poprzez potencjalne zwiększenie ekspozycji na deksametazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Interakcje
    Leczenie winkrystyną bezpośrednio przed lub jednocześnie z pegaspargazą może zwiększać toksyczność pegaspargazy. Podawanie produktu leczniczego Oncaspar przed winkrystyną może zwiększać neurotoksyczność winkrystyny. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności, winkrystyna powinna być podawana przynajmniej 12 godzin przed podaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie można wykluczyć pośredniej interakcji między pegaspargazą i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi ze względu na hepatoksyczność pegaspargazy, która może pogarszać klirens wątrobowy doustnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Oncaspar z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować antykoncepcję inną niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.6).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Interakcje
    Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń zależnie od aktywności immunosupresyjnej pegaspargazy, obecności choroby zasadniczej i skojarzonej chemioterapii (patrz punkt 4.4). Dlatego szczepienie żywą szczepionką należy podawać nie wcześniej niż 3 miesiące po przerwaniu całego leczenia przeciwbiałaczkowego.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas leczenia i przez przynajmniej 6 miesięcy po odstawieniu produktu leczniczego Oncaspar mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i pegaspargazą, doustne środki antykoncepcyjne nie są uznawane za wystarczająco bezpieczne w takiej sytuacji klinicznej. U kobiet w wieku rozrodczym powinna być stosowana antykoncepcja inna niż doustna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania L-asparaginazy i brak danych na temat stosowania produktu leczniczego Oncaspar u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań reprodukcyjnych u zwierząt z pegaspargazą, ale badania zwierząt z L-asparaginazą wykazały teratogenność (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dlatego i ze względu na właściwości farmakologiczne produkt leczniczy Oncaspar nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pegaspargazy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegaspargaza przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie jej właściwości farmakologicznych nie można wykluczyć żadnego z ryzyk dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Jako środek zaradczy podczas leczenia produktem Oncaspar należy przerwać karmienie piersią i nie należy go ponownie rozpoczynać dopóki nie odstawi się produktu. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ pegaspargazy na płodność.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Oncaspar wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów leczonych produktem Oncaspar w połączeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w chemioterapii, zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: senność, splątanie, zawroty głowy, omdlenie, napad drgawek. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn podczas stosowania produktu Oncaspar, jeżeli odczuwają te bądź inne działania niepożądane, które mogą upośledzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tym punkcie działania niepożądane zgłaszano podczas badań oraz stosowania u pacjentów z ALL produktu leczniczego Oncaspar po wprowadzeniu do obrotu. Profil bezpieczeństwa jest oparty na randomizowanych, kontrolowanych, prospektywnych, otwartych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, w których stosowano Oncaspar w dawce 2500 j/m 2 pc., podawany dożylnie jako leczenie porównawcze (badania DFCI 11-001 oraz AALL07P4). Dodatkowo, badania, w których stosowano Oncaspar domięśniowo (badania CCG-1962 oraz CCG-1991), były także uwzględnione w określeniu profilu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.1). Najczęstsze działania niepożądane po zastosowaniu produktu Oncaspar (obserwowane w przynajmniej 2 badaniach, z częstością występowania >10%) obejmowały: zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, hipertriglicerydemię, hiperglikemię i gorączkę neutropeniczną.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Najczęstsze ciężkie działania niepożądane po zastosowaniu produktu Oncaspar (stopnia 3. lub 4.) obserwowano w badaniach DFCI 11-001 oraz ALL07P4, z częstością >5% obejmowały: zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, gorączkę neutropeniczną, hiperglikemię, zwiększenie aktywności lipazy i zapalenie trzustki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działanie niepożądane i ich częstości podano w tabeli 1. Częstości występowania są definiowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane w przypadku terapii produktem leczniczym Oncaspar
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządów MedDRADziałanie niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęsto: zakażenia, sepsa
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często: gorączka neutropeniczna
    Często: niedokrwistość, koagulopatia
    Nieznana: niewydolność szpiku kostnego
    Zaburzenia układu immunologicznegoBardzo często: nadwrażliwość, pokrzywka, reakcja anafilaktyczna
    Nieznana: wstrząs anafilaktyczny
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo często: zmniejszony apetyt, hiperglikemia
    Często: hiperlipidemia, hipercholesterolemia
    Nieznana: kwasica ketonowa, hipoglikemia
    Zaburzenia psychiczneNieznana: stan splątania
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, omdlenia
    Rzadko: zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii
    Nieznana: senność, drżenie*
    Zaburzenia naczynioweBardzo często: zator**
    Często: zakrzepica***
    Nieznana: incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok, zakrzepica zatoki strzałkowej górnej
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: niedotlenienie
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: zapalenie trzustki, biegunka, ból brzucha, nudności
    Często: wymioty, zapalenie jamy ustnej, wodobrzusze
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządów MedDRADziałanie niepożądane
    Rzadko: zapalenie trzustki martwicze, zapalenie trzustki krwotoczne
    Nieznana: torbiel rzekoma trzustki, zapalenie przyusznicy*
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto: hepatotoksyczność, stłuszczenie wątroby
    Rzadko: martwica wątroby, żółtaczka, cholestaza, niewydolność wątroby
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często: wysypka
    Nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka*
    Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: ból w kończynach
    Nieznana: martwica kości (patrz punkty 4.4 i 4.5)
    Zaburzenia nerek i drógmoczowychNieznana: ostra niewydolność nerek*
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznana: gorączka
    Badania diagnostyczneBardzo często: zmniejszenie masy ciała, hipoalbuminemia, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, hipertriglicerydemia, zmniejszone stężenie fibrynogenu we krwi, zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność amylazy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji,zwiększone stężenie bilirubiny we krwi
    Często: wydłużony czas protrombinowy, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, hipokaliemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi,niedobór fibrynogenu we krwi, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy
    Nieznana: podwyższone stężenie mocznika we krwi, przeciwciała przeciw pegaspargazie, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, hiperamonemia
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    *Działania niepożądane obserwowane z innymi asparaginazami tej klasy **W badaniu DFCI 11-001 obserwono przypadki zatoru tętnicy płucnej, zakrzepicy żylnej, zakrzepicy żylnej kończyn i zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych. ***Legenda: Zakrzepica OUN Opis wybranych działań niepożądanych W związku z terapią asparaginazą obserwowano następujące działania niepożądane. Chociaż nie wiązano ich konkretnie ze stosowaniem pegaspargazy, mogą występować w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Oncaspar. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego i może to dotyczyć wszystkich trzech linii komórek krwi. Około połowa wszystkich krwotoków i zakrzepów dotyczy naczyń mózgowych i może prowadzić np. do udaru, drgawek, bólu głowy lub utraty świadomości.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowego Produkt leczniczy Oncaspar może powodować dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego objawiające się drgawkami i z mniejszą częstością jako stan splątania i senność (łagodne upośledzenie świadomości). W rzadkich przypadkach może wystąpić zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). W bardzo rzadkich przypadkach opisywano łagodne drżenie palców. Zaburzenia żołądka i jelit U około połowy pacjentów występują reakcje ze strony żołądka i jelit o nasileniu łagodnym do umiarkowanego takie jak utrata apetytu, nudności, wymioty, skurcze w jamie brzusznej, biegunka i utrata masy ciała. Często może występować ostre zapalenie trzustki. Rzadko donoszono o tworzeniu torbieli rzekomych (do czterech miesięcy po ostatnim leczeniu). Rzadko występuje martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki. W przypadku leczenia L-asparaginazą opisano jeden przypadek zapalenia trzustki z jednoczesnym ostrym zapaleniem ślinianek przyusznych.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    W pojedynczych przypadkach donoszono o krwotocznym lub martwiczym zapaleniu trzustki ze skutkiem śmiertelnym. Podczas i po zakończeniu terapii produktem leczniczym Oncaspar może zwiększyć się aktywność amylazy w surowicy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych W rzadkich przypadkach podczas terapii obejmujących L-asparaginazę może wystąpić ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Reakcje alergiczne mogą manifestować się zmianami na skórze. W związku z L-asparaginazą opisano jeden przypadek martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella). Zaburzenia endokrynologiczne Często obserwowano zmiany funkcji endokrynologicznych trzustki i objawiały się one głównie w postaci nieprawidłowego metabolizmu glukozy. Opisywano zarówno kwasicę ketonową, jak również hiperglikemię hiperosmolarną, które reagują na podawanie insuliny.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obserwowano zmiany stężeń lipidów w surowicy i bardzo częste są zmiany wartości lipidów w surowicy, w większości przypadków bez objawów klinicznych. Regularnie występuje zwiększenie stężenia mocznika w surowicy w sposób zależny od dawki i niemal zawsze jest objawem przedmiotowym przednerkowego braku równowagi metabolicznej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Po wstrzyknięciu może występować gorączka, która zazwyczaj ustępuje samoistnie. Zaburzenia układu immunologicznego Wykryto swoiste przeciwciała przeciwko pegaspargazie. Niezbyt często były one związane z reakcjami nadwrażliwości. Zarejestrowano także przeciwciała neutralizujące zmniejszające skuteczność kliniczną. Podczas terapii mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na produkt Oncaspar, w tym zagrażająca życiu anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzek powiek, rumień, zmniejszone ciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, duszność, świąd i wysypka (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częste są zmiany parametrów wątroby. Często obserwowane jest zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz stężenia bilirubiny w surowicy. Bardzo często można obserwować stłuszczenie wątroby. Rzadko donoszono o cholestazie, żółtaczce, martwicy komórek wątroby i niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym. Upośledzona synteza białka może prowadzić do spadku stężenia białek w surowicy. U większości pacjentów podczas leczenia występuje zależne od dawki zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy. Rodzaje działań niepożądanych produktu leczniczego Oncaspar są podobne do obserwowanych w przypadku stosowania niepegylowanej L-asparaginazy (np. natywnej asparaginazy E. coli ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Zgłoszono przypadki omyłkowego przedawkowania produktu leczniczego Oncaspar. Po przedawkowaniu obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypkę i hiperbilirubinemię. Nie ma specyficznego leczenia farmakologicznego przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenci muszą być uważnie monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i odpowiednio leczeni objawowo i wspomagająco.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne środki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX24 Mechanizm działania Mechanizm działania L-asparaginazy to enzymatyczne rozszczepienie aminokwasu L-asparaginy na kwas asparaginowy i amoniak. Wyczerpanie L-asparaginy we krwi powoduje zahamowanie syntezy białka, syntezy DNA i syntezy RNA, zwłaszcza w komórkach blastycznych białaczki, które nie są w stanie syntetyzować L-asparaginy i dlatego ulegają apoptozie. Z drugiej strony komórki prawidłowe są w stanie syntetyzować L-asparaginę i są w mniejszym stopniu narażone na jej szybkie wyczerpanie podczas leczenia enzymem L-asparaginazą. Pegylacja nie powoduje zmiany właściwości enzymatycznych L-asparaginazy, ale wpływa na właściwości farmakokinetyczne i immunogenność enzymu. Działanie farmakodynamiczne Przeciwbiałaczkowe działanie L-asparaginazy wiąże się z utrzymującym wyczerpaniem L-asparaginy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym (ang.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    cerebrospinal fluid , CSF). Działanie farmakodynamiczne produktu Oncaspar oceniano po podaniu domięśniowym (badanie CCG 1962) i dożylnym (badanie AALL07P4). W badaniu CCG 1962 działanie farmakodynamiczne oceniano za pomocą seryjnych pomiarów stężenia asparaginy w surowicy (n=57) i CSF (n=50) u nowo zdiagnozowanych pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z ALL o standardowym ryzyku, którzy otrzymali trzy domięśniowe dawki produktu leczniczego Oncaspar (2500 j/m 2 pc.), jedną podczas indukcji i dwie podczas faz opóźnionej intensyfikacji. Zmniejszenie stężenia asparaginy w surowicy było widoczne w ciągu 4 dni po pierwszej dawce w fazie indukcji i osiągnęło wyraźnie najniższy poziom w ciągu 10 dni od podania dawki. Stężenie asparaginy w surowicy wynoszące w przybliżeniu 1 µM utrzymywało się około 3 tygodni. Stężenie asparaginy spadło do <3 µM w czasie, gdy aktywność asparaginazy wynosiła >0,1 j/ml.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyjściowe stężenie asparaginy w CSF przed leczeniem wynosiło 2,3 µM i zmniejszyło się do 1,1 µM w siódmym dniu i do 0,6 µM w 28. dniu od indukcji (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W badaniu AALL07P4 oceniano działanie farmakodynamiczne produktu Oncaspar u 47 podlegających ocenie osób z ALL wysokiego ryzyka z komórek prekursorowych limfocytów B, którzy otrzymali dożylnie dawki produktu Oncaspar 2500 j/m 2 pc. w fazach indukcji i konsolidacji. Stężenie L-asparaginy zmniejszyło się poniżej granicy oznaczalności testu w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia faz indukcji i konsolidacji i utrzymywało się przez około 2 tygodnie. Stężenie asparaginy w CSF zmniejszyło się w ciągu 4 dni po dawce w fazie indukcji, pozostawało zasadniczo niewykrywalne do 18. dnia po podaniu leku. Na podstawie wyników tych dwóch badań, dawka 2500 j/m 2 pc.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    produktu Oncaspar podawana domięśniowo (CCG 1962) i dożylnie (AALL07P4) prowadzi do utrzymywania się zmniejszenia stężenia L-asparaginy przez około dwa tygodnie po przyjęciu dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano na podstawie trzech badań klinicznych wykorzystujących produkt leczniczy Oncaspar, roztwór do wstrzykiwań lub do infuzji w leczeniu pierwszego rzutu ALL: w badaniu CCG-1962 z udziałem pacjentów o standardowym ryzyku ALL; w badaniu AALL07P4 z udziałem pacjentów o wysokim ryzyku ALL; w badaniu DFCI 11-001 z udziałem pacjentów o standardowym i wysokim ryzyku ALL. Skuteczność produktu leczniczego Oncaspar w leczeniu ALL u pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E. coli w wywiadzie opierała się na puli 94 pacjentów z sześciu badań otwartych [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 oraz ASP-001C/003C].
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie pierwszego rzutu (pacjenci z ALL bez nadwrażliwości na natywną L-asparaginazę E. coli) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Oncaspar oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym substancją czynną (badanie CCG-1962). W tym badaniu 118 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 9 lat z wcześniej nieleczoną ALL o standardowym ryzyku randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli jako część terapii skojarzonej. Produkt leczniczy Oncaspar podawano domięśniowo w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji i dniu 3. każdej z dwóch 8-tygodniowych faz opóźnionej intensyfikacji (ang. delayed intensification , DI). Natywna L-asparaginaza E. coli była podawana domięśniowo w dawce 6000 jednostek/m 2 pc.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    trzy razy w tygodniu przez łącznie 9 dawek podczas indukcji i przez łącznie 6 dawek podczas każdej fazy opóźnionej intensyfikacji. Podstawowe oznaczanie skuteczności opierało się na wykazaniu podobnego wyczerpania asparaginy (skala i czas trwania) w grupach otrzymujących produkt leczniczy Oncaspar lub natywną L-asparaginazę E. coli . Określonym w protokole celem było osiągnięcie wyczerpania asparaginy do stężenia w surowicy wynoszącego  1  M. Odsetek pacjentów z tym poziomem wyczerpania był podobny w 2 grupach badania podczas wszystkich 3 faz leczenia w określonych w protokole punktach czasowych. We wszystkich fazach leczenia stężenia asparaginy w surowicy zmniejszały się w ciągu 4 dni od pierwszej dawki asparaginazy w fazie leczenia i pozostawały obniżone przez około 3 tygodnie zarówno w grupie produktu leczniczego Oncaspar, jak również natywnej L-asparaginazy E. coli . Stężenia asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji są przedstawione na rycinie 1.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wzorce wyczerpania asparaginy w surowicy w 2 fazach opóźnionej intensyfikacji są podobne do wzorca wyczerpania asparaginy w fazie indukcji. Rycina 1: Średnie (  błąd standardowy) stężenie asparaginy w surowicy podczas fazy indukcji Badania CCG-1962 Natywna L-asparaginaza E. coli Oncaspar ® 100,0 Asparagina (µM) 10,0 1,0 0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Dni po pierwszej dawce L-asparaginazy Uwaga: produkt leczniczy Oncaspar (2500 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) podawano w dniu 3. 4-tygodniowej fazy indukcji. Natywna L-asparaginaza E. coli (6000 jednostek/m 2 pc. domięśniowo) była podawana 3 razy w tygodniu przez 9 dawek podczas indukcji. Stężenia asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym oznaczano u 50 pacjentów podczas fazy indukcji. Stężenie asparaginy w CSF spadało od średniego stężenia przed leczeniem 3,1 µM do 1,7 µM w dniu 4.  1 i 1,5 µM po 25  1 dniach po podaniu produktu leczniczego Oncaspar.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki te są podobne do obserwowanych w grupie leczonej natywną L-asparaginazą E. coli . W tabeli 2 podsumowano przeżycie bez zdarzenia (ang. Event-free survival , EFS) dla grup produktu leczniczego Oncaspar i natywnej L-asparaginazy E. coli . Badanie CCG-1962 nie było opracowane z myślą oceny różnic współczynników EFS. Tabela 2: Współczynnik przeżycia bez zdarzenia po 3, 5 i 7 latach (Badanie CCG-1962)
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oncasparnatywna E. coli L-asparaginaza
    3-letni współczynnik EFS, % (95% CI)83(73, 93)79(68, 90)
    5-letni współczynnik EFS, %(95% CI)78(67, 88)73(61, 85)
    7-letni współczynnik EFS, % (95% CI)75(63, 87)66(52, 80)
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu CCG-1962 najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenia, w tym dwa zakażenia zagrażające życiu (po 1 pacjencie w każdej grupie). Ogólnie występowanie i rodzaj działań niepożądanych stopnia 3. i stopnia 4. były podobne w obu grupach leczenia. Dwóch pacjentów w grupie Oncaspar miało reakcje alergiczne podczas opóźnionej intensyfikacji (ang. delayed intensification , DI) DI nr 1 (reakcja alergiczna stopnia 1. oraz pokrzywka stopnia 3.). Przeprowadzono badanie pilotażowe u nowo zdiagnozowanych pacjentów w wieku od 1 do 31 lat z ALL wysokiego ryzyka z komórek prekursorowych limfocytów B (badanie AALL07P4.). Było to otwarte, kontrolowane, randomizowane badanie kliniczne porównujące badany pegylowany produkt asparaginazy z produktem leczniczym Oncaspar jako składnikiem chemioterapii wielolekowej w leczeniu pierwszego rzutu ALL. Kryteriami krwinek białych (ang.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    white blood cell , WBC) były: a) wiek 1–10 lat: WBC ≥50000/μl; b) wiek 10–30 lat: dowolne WBC; c) wcześniejsza terapia steroidowa: dowolne WBC. Pacjenci nie mogli mieć wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej z wyjątkiem steroidów i cytarabiny podawanej dooponowo. Do tego badania włączono ogółem 166 pacjentów; 54 zrandomizowano do leczenia 2500 j/m 2 pc. produktu leczniczego Oncaspar, a 111 pacjentów zrandomizowano do leczenia za pomocą badanego pegylowanego produktu asparaginazy. Produkt leczniczy Oncaspar podawano dożylnie w dawce 2500 jednostek/m 2 pc. podczas faz indukcji, konsolidacji, DI i tymczasowego podtrzymania u pacjentów z ALL wysokiego ryzyka otrzymujących wzmocnioną terapię Berlin-Frankfurt-Münster. Odsetek pacjentów w ramieniu leczenia produktem Oncaspar z możliwym do oceny wskaźnikiem MRD (ang. minimal residual disease , minimalna choroba resztkowa) o negatywnym statusie (<0,1% komórek białaczkowych w szpiku kostnym) w dniu 29. indukcji wynosił 80% (40/50).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 4 latach EFS i współczynnik ogólnego przeżycia (ang. overall survival , OS) dla grupy leczenia produktem leczniczym Oncaspar wynosiły odpowiednio 81,8% [95% CI: 62,9–91,7%] i 90,4% [95% CI: 78,5–95,9%]. Ogółem w grupie otrzymującej produkt leczniczy Oncaspar częstość występowania nadwrażliwości wszystkich stopni wynosiła 5,8%, reakcji anafilaktycznych - 19,2%, a zapalenie trzustki - 7,7%. Częstość występowania gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub wyższego wynosiła 15,4%. Badanie DFCI 11-001 prowadzone przez instytut Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) jest trwającym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem z grupą kontrolną leczoną aktywnie, porównującym będący w fazie badań, podawany dożylnie, produkt zawierający pegylowaną asparaginazę z produktem Oncaspar u dzieci i młodzieży wieku 1 do <22 lata z nowo zdiagnozowaną ALL, leczoną zgodnie z protokołem terapeutycznym konsorcjum DFCI ALL.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zrandomizowano łącznie 239 pacjentów, z których 237 poddano leczeniu (146 pacjentów płci męskiej, 91 - płci żeńskiej), z których z kolei 119 pacjentów (115 z rozpoznaniem ALL) było leczonych produktem Oncaspar w dawce 2500 j/m 2 pc. Lek podawano podczas fazy indukcji (dzień 7.) a następnie co 2 tygodnie przez łączny okres 30 tygodni po indukcji. Losowy przydział pacjentów przyjmował jako czynnik stratyfikujący grupę ryzyka (standardowe/wysokie/bardzo wysokie) i uwzględniał ALL z prekursorów limfocytów linii B i T. Odsetek pacjentów w ramieniu leczenia produktem Oncaspar z możliwym do oceny niskim wskaźnikiem MDR na koniec okresu indukcji (<0,001 wykrytych komórek) w dniu 32. wynosił 87,9% (80/91). Roczny współczynnik EFS wynosił 98,0 [95% CI 92,3, 99,5]; roczny współczynnik OS wynosił 100 [95% CI 100, 100] w tym badaniu. Nadwrażliwość pacjentów z ALL wobec natywnej L-asparaginazy E.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    coli W sześciu otwartych badaniach oceniano produkt leczniczy Oncaspar w nawrotowych/opornych chorobach hematologicznych. W badaniach tych na produkt leczniczy Oncaspar narażonych było łącznie 94 pacjentów z rozpoznaniem ALL i wcześniejszą reakcją alergiczną na natywną L-asparaginazę E. coli w wywiadzie. Jeden pacjent otrzymywał dawki produktu leczniczego Oncaspar wynoszące 250 i 500 jednostek/m 2 pc. dożylnie. Pozostali pacjenci byli leczeni dawką 2000 lub 2500 j/m 2 pc. podawaną domięśniowo lub dożylnie. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Oncaspar w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wielolekową. Ogółem na podstawie pięciu analizowanych badań spośród 65 pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar, u których stwierdzono najwyższą odpowiedź terapeutyczną podczas całego badania, pełną remisję zaobserwowano u 30 pacjentów (46%), częściową remisję - u 7 pacjentów (11%), a poprawę hematologiczną - u 1 pacjenta (2%).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W innym badaniu z udziałem 29 nadwrażliwych pacjentów z ALL narażonych na produkt leczniczy Oncaspar 11 pacjentów oceniono w celu określenia odpowiedzi podczas indukcji. Spośród nich 3 pacjentów (27%) wykazywało pełną remisję, 1 pacjent (9%) wykazywał częściową remisję, 1 pacjent (9%) wykazywał poprawę hematologiczną i 2 pacjentów (18%) wykazywało skuteczność terapeutyczną. Skuteczność terapeutyczna była definiowana jako poprawa kliniczna, która nie spełniała kryteriów dla innych korzystnych rezultatów. Podczas fazy podtrzymania oceniono 19 pacjentów, gdzie 17 pacjentów (89%) osiągnęło pełną remisję i 1 pacjent (5%) wykazywał skuteczność terapeutyczną.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Oncaspar opierały się na aktywności asparaginazy mierzonej za pomocą oznaczenia enzymatycznego, po podaniu domięśniowym (CCG-1962) oraz dożylnym (AALL07P4, DFCI 11-001). W badaniu CCG-1962 średnia aktywność asparaginazy osiągnęła maksymalną wartość 1 j/ml w 5. dniu od iniekcji. Średni okres półtrwania po absorpcji z miejsca iniekcji wynosił 1,7 doby a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 5,5 doby. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oraz klirens oszacowano odpowiednio na 1,86 l/m 2 pc. i 0,169 l/m 2 pc. na dobę. W badaniu AALL07P4 parametry farmakokinetyczne po pojedynczym podaniu dożylnym dawki 2500 j/m 2 pc. w fazie indukcji obliczono metodą analizy nieprzedziałowej z kolejnych próbek surowicy. Parametry te są przedstawione w tabeli 3 (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenie maksymalne (C max ) oraz pole pod krzywą (AUC) po podaniu produktu Oncaspar wykazywały tendencję do niższych wartości u mężczyzn, osób z wyższym wskaźnikiem BMI i osób w wielu > 10 lat. W fazie indukcji, po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 2500 j/m 2 pc. produktu Oncaspar, aktywność asparaginazy utrzymywała się ≥0,1 j/ml do 18 dni u 95,3% badanych. Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 2500 j/m 2 pc. produktu leczniczego Oncaspar podczas indukcji (n=47; badanie AALL07P4)
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczneŚrednia arytmetyczna (SD)
    Cmax (mj/ml)*1638 (459,1)
    Tmax (godz.)*1,25 (1,08; 5,33)†
    AUC0-t (mjdobę/ml)*14810 (3555)
    AUC0– (mjdobę/ml)ǂ16570 (4810)
    t1/2 (doba)ǂ5,33 (2,33)
    CL (l/doba)ǂ0,2152 (0,1214)
    Vss (l)ǂ1,95 (1,13)
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    * N=47 możliwych do oceny uczestników. † Mediana (10. percentyl; 90. percentyl). ǂ N=46 możliwych do oceny uczestników. W badaniu DFCI 11-001 pomiary aktywności asparaginazy przeprowadzano po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 2500 j/ m 2 pc. produktu Oncaspar w fazie indukcji a następnie co dwa tygodnie w fazie post indukcyjnej (patrz punkt 5.1). W fazie indukcji aktywność asparaginazy w osoczu ≥0,1 j/ml utrzymywała się u 93,5% badanych 18 dni po podaniu. W fazie post indukcyjnej najniższa aktywność asparaginazy (nadir) powyżej 0,4 j/ml utrzymywała się u 100% pacjentów od tygodnia 7. do tygodnia 25. Wyniki te wskazują, że kiedy produkt Oncaspar w dawce 2500 j/ m 2 pc. stosowany jest w pojedynczej dawce i powtarzanych co 2 tygodnie dawkach, klinicznie znacząca aktywność asparaginazy utrzymuje się przez cały okres między dawkami (tj. 2 tygodnie).
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z nowo zdiagnozowaną ALL otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Oncaspar (2500 j/m² pc.) lub natywnej asparaginazy z E. coli (25000 j/m² pc.) lub z Erwinia (25000 j/m² pc.). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza produktu leczniczego Oncaspar był statystycznie znacząco dłuższy (5,7 doby) niż okresy półtrwania w fazie eliminacji natywnych asparaginaz z E. coli (1,3 doby) oraz z Erwinia (0,65 doby). Natychmiastowa śmierć komórek białaczkowych w warunkach in vivo , mierzona przy użyciu fluorescencji rodaminy, była taka sama dla wszystkich trzech produktów L-asparaginazy. Pacjenci z ALL z kilkoma nawrotami byli leczeni produktem leczniczym Oncaspar lub natywną asparaginazą z E. coli jako część terapii indukcyjnej. Produkt leczniczy Oncaspar był podawany domięśniowo w dawce 2500 j/m² pc. w dniach 1. i 15. indukcji.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni okres półtrwania produktu leczniczego Oncaspar w osoczu wynosił 8 dób u pacjentów bez nadwrażliwości (AUC równe 10,35 j/ml/dobę) i 2,7 doby u pacjentów nadwrażliwych (AUC równe 3,52 j/ml/dobę). Szczególne grupy pacjentów Kontrolowane badania nie były zaprojektowane do formalnej oceny farmakokinetyki produktu Oncaspar w szczególnych grupach pacjentów. Ocena farmakokinetyki populacyjnej produktu Oncaspar w oparciu o dane z badań AALL07P4 (IV.), DFCI 11-001 (IV.) oraz CCG-1962 (IM.) wykazały, że klirens (linearny i w stanie nasycenia) zwiększał się mniej więcej proporcjonalnie do powierzchni ciała a objętość dystrybucji zwiększała się trochę bardziej proporcjonalnie do powierzchni ciała. W analizie nie zidentyfikowano statystycznie istotnych różnic w charakterystyce farmakokinetycznej pomiędzy badanymi płci męskiej i żeńskiej. Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę produktu Oncaspar nie był badany.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ pegaspargaza to białko o wysokiej masie cząsteczkowej, nie jest ono wydalane przez nerki i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i nie przewiduje się zmian farmakokinetyki produktu leczniczego Oncaspar. Ponieważ enzymy proteolityczne odpowiedzialne za metabolizm produktu leczniczego Oncaspar są rozpowszechnione w tkankach, dokładna rola wątroby jest nieznana. Jednak nie oczekuje się, aby jakiekolwiek zaburzenie czynności wątroby stanowiło istotny problem kliniczny związany ze stosowaniem produktu leczniczego Oncaspar. Nie ma danych dotyczących pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Porównywalność parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych między dwiema postaciami farmaceutycznymi produktu leczniczego Oncaspar, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji i proszek do sporządzania roztworu (rekonstytuowany) wykazano u psów po podawaniu dawek pojedynczych i wielokrotnych (500 j/kg mc.) drogą dożylną. Niżej wymienione badania przeprowadzono z użyciem produktu jako roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Toksyczność ostra Tylko bardzo duże dawki pegaspargazy podawane myszom dootrzewnowo w pojedynczej dawce (25000–100000 j/kg mc.) powodowały śmierć u 14% spośród wszystkich leczonych myszy. W przypadku tych samych dawek obserwowano łagodną hepatotoksyczność. Działaniami niepożądanymi były utrata masy ciała, reakcja pilomotoryczna i zmniejszona aktywność. Zmniejszona masa śledziony może być objawem możliwego działania immunosupresyjnego leczenia.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Pegaspargaza była dobrze tolerowana zarówno u szczurów, jak i psów podczas podawania dożylnego w pojedynczej dawce do 500 j/kg mc. Toksyczność dawki wielokrotnej W 4-tygodniowym badaniu u szczurów leczonych dawką pegaspargazy 400 j/kg mc./dobę podawaną dootrzewnowo stwierdzono zmniejszenie pobierania pokarmu i masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną. W 3-miesięcznym badaniu u myszy leczonych pegaspargazą w dawkach do 500 j/kg mc. podawanych dootrzewnowo lub domięśniowo stwierdzono niewielkie zmiany komórek wątroby tylko w przypadku największej dawki dootrzewnowej. Okresowe zmniejszenie przyrostu masy ciała i okresowe zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów obserwowano u psów leczonych pegaspargazą w dawce 1200 j/kg mc. raz w tygodniu przez 2 tygodnie. U jednego z czterech psów wystąpiła także podwyższona aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronianowej w surowicy.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Immunogenność Immunogenność nie była wykrywana podczas 12-tygodniowego badania u myszy, którym pegaspargazę podawano raz w tygodniu w dawce 10,5 j/mysz domięśniowo lub dootrzewnowo. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu pegaspargazy na reprodukcję. Badania embriotoksyczności L-asparaginazy wykazały dowody potencjału teratogennego u szczurów leczonych od 6. do 15. dnia ciąży z wartością NOEL czyli bez obserwowanego szkodliwego działania (ang. No Observed Effect Level , NOEL) dla skutków teratogennych wynoszącą 300 j/kg mc. dożylnie. U królików dawki od 50 do 100 j/kg mc. podawane dożylnie w 8. i 9. dniu ciąży indukowały powstawanie wad wrodzonych u żywych płodów: nie określono wartości NOEL. W przypadku dawek w zakresie terapeutycznym zaobserwowano wiele wad wrodzonych i skutków embrioletalnych. Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i rozwój około- i pourodzeniowy.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Rakotwórczość, mutagenność, płodność Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości lub badania wpływu pegaspargazy na płodność u zwierząt. Pegaspargaza nie była mutagenna w teście Ames wykorzystującym szczepy Salmonella typhimurium .
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan siedmiowodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu chlorek Sacharoza Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata. Roztwór rekonstytuowany Stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania wykazano przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda rekonstytuowania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli nie jest użyty natychmiast, za czasy i warunki przechowywania podczas stosowania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Roztwór rozcieńczony Stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania wykazano przez 48 godzin w temperaturze 2°C– 8°C.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dane farmaceutyczne
    Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli nie jest użyty natychmiast, za czasy i warunki przechowywania podczas stosowania odpowiedzialność ponosi użytkownik i normalnie nie będą one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2°C–8°C, o ile rekonstytuowanie/rozcieńczanie nie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła ołowiowego typu I z korkiem z elastomeru chlorobutylowego zamknięta 20 mm aluminiowym zamknięciem typu flip off, zawierająca 3750 j. pegaspargazy. 1 fiolka w opakowaniu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Niniejszy produkt leczniczy może powodować podrażnienie po kontakcie.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dane farmaceutyczne
    Dlatego z proszkiem należy postępować i podawać go z zachowaniem szczególnej ostrożności. Należy unikać wdychania par i kontaktu ze skórą oraz błonami śluzowymi, zwłaszcza z oczami; w razie kontaktu produktu leczniczego z oczami, skórą lub błonami śluzowymi, natychmiast przemywać dużą ilością wody przez przynajmniej 15 minut. Produkt leczniczy Oncaspar należy podawać dożylnie lub domięśniowo po rekonstytucji produktu. Proszek przed podaniem musi być rekonstytuowany przy użyciu 5,2 ml wody do wstrzykiwań (patrz punkt 4.2). Instrukcje postępowania 1. Personel powinien być przeszkolony w zakresie postępowania i przenoszenia produktu leczniczego (personel w ciąży powinien być wyłączony z pracy z tym produktem leczniczym). 2. Należy stosować technikę aseptyczną. 3. Należy przestrzegać procedur prawidłowego postępowania ze środkami przeciwnowotworowymi. 4. Podczas pracy z produktem leczniczym Oncaspar zalecane jest stosowanie rękawiczek jednorazowych i odzieży ochronnej. 5.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dane farmaceutyczne
    Wszystkie przedmioty służące do podawania lub czyszczenia, w tym rękawiczki, należy umieścić w workach na odpady wysokiego ryzyka do spalania w wysokiej temperaturze. Rekonstytucja 1. 5,2 ml wody do wstrzykiwań jest wstrzykiwane do fiolki przy użyciu strzykawki i igły 21 G. 2. Fiolka powinna być delikatnie obracana, aż do rekonstytucji proszku. 3. Po rekonstytucji, roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od widocznych cząstek stałych. Nie stosować, jeżeli rekonstytuowany roztwór jest mętny lub jeżeli powstał osad. Nie wstrząsać. 4. Roztwór należy zużyć w ciągu 24 godzin od rekonstytucji pod warunkiem przechowywania w temperaturze poniżej 25°C. Podawanie 1. Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i stosować należy wyłącznie bezbarwny, przezroczysty roztwór bez widocznych cząstek stałych. 2. Produkt leczniczy powinien być podawany dożylnie lub domięśniowo. Roztwór należy podawać powoli.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku wstrzyknięcia domięśniowego, objętość nie powinna przekraczać 2 ml u dzieci i młodzieży oraz 3 ml u dorosłych. W przypadku podawania dożylnego, rekonstytuowany roztwór należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy. Rozcieńczony roztwór można podawać przez 1 do 2 godzin wraz z już podawaną infuzją roztworu chlorku sodu 9 mg/ml lub 5% roztworze glukozy. W trakcie podawania produktu leczniczego Oncaspar nie należy podawać innych produktów leczniczych z zastosowaniem tego samego zestawu do wlewu dożylnego (patrz punkt 4.2). Po rozcieńczeniu, roztwór powinien zostać użyty natychmiast. Jeżeli natychmiastowe użycie nie jest możliwe, rozcieńczony roztwór można przechowywać w temperaturze 2°C–8°C przez maksymalnie 48 godzin (patrz punkt 6.3). Usuwanie Produkt leczniczy Oncaspar jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
  • CHPL leku Oncaspar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 750 j./ml
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spectrila 10 000 j proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku zawiera 10 000 jednostek asparaginazy.* Po rekonstytucji każdy mililitr roztworu zawiera 2 500 jednostek asparaginazy. Jedną jednostkę (j) definiuje się jako ilość enzymu konieczną do uwolnienia jednego mikromola amoniaku w ciągu minuty przy pH 7,3 i w temperaturze 37°C. *Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały proszek.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spectrila jest wskazany do stosowania jako element skojarzonego leczenia przeciwnowotworowego ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL, ang. acute lymphoblastic leukemia ) u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat oraz u dorosłych.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Spectrila powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i personel medyczny posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Lek należy podawać wyłącznie w warunkach szpitalnych, przy zapewnionym dostępie do zestawu reanimacyjnego. Dawkowanie Produkt leczniczy Spectrila zazwyczaj włącza się jako część protokołów chemioterapii skojarzonej z zastosowaniem innych leków przeciwnowotworowych (patrz również punkt 4.5). Dorośli i dzieci od 1. roku życia Zalecana dawka asparaginazy do podania dożylnego to 5 000 jednostek na metr kwadratowy (j/m² pc.) powierzchni ciała, podawanych co trzeci dzień. Leczenie może być monitorowane na podstawie najniższej aktywności asparaginazy w surowicy, mierzonej trzy dni od podania produktu leczniczego Spectrila. Jeżeli nie uda się uzyskać docelowego poziomu aktywności asparaginazy, można rozważyć zastosowanie innego preparatu asparaginazy (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Dawkowanie
    Dzieci w wieku od 0 do 12 miesięcy Opierając się na ograniczonych danych, zalecana dawka u niemowląt to: - wiek poniżej 6 miesięcy: 6 700 j/m² powierzchni ciała, - wiek 6-12 miesięcy: 7 500 j/m² powierzchni ciała. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spectrila u dorosłych są ograniczone. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spectrila w fazie postindukcyjnej terapii są bardzo ograniczone. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy jednak stosować produktu leczniczego Spectrila u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Spectrila przeznaczony jest do podawania wyłącznie w postaci infuzji dożylnej. Dawkę dobową produktu leczniczego Spectrila można rozcieńczyć w końcowej objętości 50-250 ml roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%). Rozcieńczony roztwór asparaginazy można podawać w infuzji w czasie od 0,5 do 2 godzin. Asparaginazy nie wolno podawać w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek natywną postać (niepegylowaną) asparaginazy otrzymywaną z E. coli, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Zapalenie trzustki. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 razy górna granica normy [GGN]; aminotransferazy >10 razy GGN). • Istniejące wcześniej zaburzenia krzepnięcia (np. hemofilia). • Zapalenie trzustki, ciężkie krwawienie lub ciężka zakrzepica w wywiadzie związane z wcześniejszym leczeniem asparaginazą
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Informacje ogólne i monitorowanie Podczas leczenia asparaginazą, niezależnie od grupy wiekowej, u pacjentów mogą wystąpić następujące zagrażające życiu sytuacje: • ostre zapalenie trzustki, • hepatotoksyczność, • wstrząs anafilaktyczny, • zaburzenia krzepnięcia, w tym zakrzepica objawowa związana z zastosowaniem cewnika do żyły centralnej, • stany hiperglikemiczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć bilirubinę, aminotransferazy wątrobowe oraz parametry krzepnięcia (np. czas częściowej tromboplastyny [PPT], czas protrombinowy [PT], antytrombinę III i fibrynogen). Po podaniu preparatu asparaginazy zaleca się ścisłe monitorowanie bilirubiny, aminotransferaz wątrobowych, glukozy we krwi / w moczu, parametrów krzepnięcia (np.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    PTT, PT, antytrombiny III, fibrynogenu oraz D dimerów), amylazy, lipazy, triglicerydów oraz cholesterolu. Ostre zapalenie trzustk i U pacjentów, u których wystąpiło ostre zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie asparaginazą. Ostre zapalenie trzustki występowało u mniej niż 10% pacjentów. W rzadkich przypadkach występuje krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki. Odnotowano pojedyncze przypadki zgonów. Objawy kliniczne obejmują ból brzucha, nudności, wymioty oraz jadłowstręt. Aktywność amylazy i lipazy w surowicy jest zazwyczaj zwiększona, chociaż u niektórych pacjentów mogą pozostawać w normie z powodu zaburzeń syntezy białek. U pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki jest większe. Pacjentom takim nie należy dłużej podawać żadnego preparatu asparaginazy (patrz również punkty 4.3 oraz 4.8).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Hepatotoksyczność W rzadkich przypadkach opisywano ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, martwicę wątroby oraz niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu (patrz punkty 4.8 i 4.5). Należy ściśle monitorować parametry czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem, a także w trakcie leczenia asparaginazą. Leczenie z użyciem asparaginazy należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby (bilirubina >3 razy GGN; aminotransferazy >10 razy GGN), ciężka hipertriglicerydemia, hiperglikemia lub zaburzenia krzepnięcia (np. zakrzepica zatok żylnych, ciężkie krwawienie). Reakcja alergiczna i wstrząs anafilaktyczny Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych, asparaginazy nie należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). Przed podaniem produktu leczniczego można przeprowadzić test śródskórny lub podać dożylnie niewielką dawkę testową.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Obie metody nie pozwalają jednak precyzyjnie przewidzieć, u których pacjentów wystąpi reakcja alergiczna. Jeżeli wystąpią objawy reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie asparaginazy i wdrożyć odpowiednie leczenie, które może obejmować podanie leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów. Zaburzenia krzepnięcia Z powodu hamowania syntezy białek (zmniejszona synteza czynników II, V, VII, VIII oraz IX, białka C oraz S, antytrombiny III [AT III]) przez asparaginazę, mogą wystąpić zaburzenia krzepnięcia krwi, które mogą objawiać się zarówno jako zakrzepica, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) lub jako krwawienie. Ryzyko zakrzepicy wydaje się być większe niż ryzyko krwawienia. Opisywano również zakrzepicę objawową związaną ze stosowaniem cewnika do żyły centralnej. Mniej więcej połowa zdarzeń zakrzepowych zlokalizowana jest w naczyniach mózgowych. Może wystąpić zakrzepica zatok żylnych mózgu.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Rzadko dochodzi do udarów niedokrwiennych mózgu. W odniesieniu do powikłań naczyniowych opisywano również nabyte lub genetycznie uwarunkowane zmniejszenie stężenia fizjologicznych inhibitorów krzepnięcia (białko C, białko S, antytrombina). Istotne jest częste oznaczanie parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia asparaginazą. W przypadku zmniejszenia stężenia antytrombiny III należy zasięgnąć opinii specjalisty. Stany hiperglikemiczne Asparaginaza może powodować hiperglikemię, będącą skutkiem zmniejszonej produkcji insuliny. Ponadto może zmniejszać wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki oraz zaburzać czynność receptora insuliny. Zespół ten jest w zasadzie samoograniczający. Jednak w rzadkich przypadkach jego skutkiem może być cukrzycowa kwasica ketonowa. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów nasila ten efekt. Należy regularnie monitorować stężenie glukozy w surowicy i w moczu i, jeżeli jest to wskazane, podjąć odpowiednie leczenie.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Leki przeciwnowotworowe Wywołane przez asparaginazę niszczenie komórek guza może prowadzić do uwolnienia dużych ilości kwasu moczowego, a w konsekwencji do hiperurykemii. Jednoczesne podawanie innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych przyczynia się do tego działania. Agresywna alkalizacja moczu oraz stosowanie allopurynolu może zapobiec nefropatii moczanowej. Glikokortykosteroidy W trakcie leczenia indukcyjnego z zastosowaniem asparaginazy i prednizonu obserwowano większe ryzyko zakrzepicy u dzieci z genetycznymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (mutacje G1691A czynnika V, mutacja G20210A genu protrombiny, mutacja T677T genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej [MTHFR], podwyższone stężenie lipoproteiny A, hiperhomocysteinemia). Środki antykoncepcyjne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia asparaginazą i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i asparaginazą, w tej sytuacji klinicznej nie można uznać stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych za wystarczająco bezpieczne (patrz punkt 4.6). Pacjenci z chromosomem Philadelphia Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spectrila u pacjentów z chromosomem Philadelphia. Badania kontrolne zalecane dla pacjentów wszystkich grup wiekowych Aktywność asparaginazy W celu wykluczenia przyspieszonego obniżenia aktywności asparaginazy można oznaczyć poziom aktywności asparaginazy w surowicy lub osoczu. Preferowane jest wykonanie oznaczenia po upływie trzech dni od ostatniego podania asparaginazy, tj. zazwyczaj bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki asparaginazy. Małej aktywności asparaginazy często towarzyszy pojawienie się przeciwciał przeciw asparaginazie. W takich przypadkach należy rozważyć zastosowanie innego preparatu asparaginazy.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Najpierw jednak należy zasięgnąć opinii specjalisty. Hipoalbuminemia W wyniku zaburzonej syntezy białek bardzo często dochodzi od zmniejszenia stężenia białka (szczególnie albuminy) w surowicy pacjentów otrzymujących asparaginazę. Ponieważ białka znajdujące się w surowicy odgrywają istotną rolę w wiązaniu i transporcie niektórych substancji czynnych, należy regularnie monitorować ich stężenie. Hiperamonemia U wszystkich pacjentów z niewyjaśnionymi objawami neurologicznymi lub ostrymi i długotrwałymi wymiotami należy oznaczyć stężenie amoniaku w osoczu. W przypadku wystąpienia hiperamonemii o ciężkich objawach klinicznych należy zastosować środki terapeutyczne i farmakologiczne mające na celu szybkie zmniejszenie stężenia amoniaku w osoczu (np. ograniczenie spożycia białka oraz hemodializa), odwrócenie stanu katabolicznego oraz zwiększenie wydalania zbędnych produktów przemiany azotu. Należy zasięgnąć opinii specjalisty.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) rzadko może wystąpić w trakcie stosowania któregokolwiek z preparatów asparaginazy (patrz punkt 4.8). Zespół ten, w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego, charakteryzuje się przemijającymi (od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami/obrzękiem, głównie w tylnej części mózgu. Objawy RPLS obejmują przed wszystkim podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, drgawki, bóle głowy, zmiany kondycji psychicznej oraz ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepota korowa lub niedowidzenie połowicze jednoimienne). Nie ma pewności, czy RPLS spowodowany jest podawaniem asparaginazy, jednoczesnym stosowaniem innych leków czy przez choroby podstawowe. RPLS należy leczyć objawowo, w tym zastosować leczenie przeciwdrgawkowe. Może być również konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zasięgnąć opinii specjalisty.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Informacje ogólne Asparaginaza, wpływając na czynność wątroby, może nasilać toksyczność innych produktów leczniczych, np. zwiększając hepatotoksyczność produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych, zwiększając toksyczność produktów leczniczych metabolizowanych przez wątrobę lub wiążących się z białkami osocza oraz zmieniając farmakokinetykę i farmakodynamikę produktów leczniczych wiążących się z białkami osocza. Z tego względu należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie. Należy monitorować parametry czynnościowe wątroby, jeśli jednocześnie z asparaginazą podaje się produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (patrz punkty 4.4 i 4.8). Mielosupresyjne produkty lecznicze W trakcie stosowania schematów leczenia zawierających asparaginazę może wystąpić mielosupresja, dotycząca wszystkich trzech linii komórek mieloidowych (erytrocytów, leukocytów, trombocytów), a także może dochodzić do zakażeń.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym, a także z takimi, o których wiadomo, że powodują zakażenia, jest istotnym czynnikiem ryzyka. Pacjentów należy uważnie monitorować w kierunku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów mielosupresji i zakażenia (patrz punkt 4.8). Winkrystyna Winkrystyna może wykazywać toksyczność addytywną z asparaginazą w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków. Dlatego w celu zminimalizowania toksyczności winkrystynę należy podawać 3 do 24 godzin przed podaniem asparaginazy. Glikokortykosteroidy i (lub) antykoagulanty Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i (lub) antykoagulantów z asparaginazą może zwiększać ryzyko zmiany parametrów krzepnięcia (patrz punkt 4.4). Może to powodować skłonność do krwawień (antykoagulanty) lub zakrzepicy (glikokortykosteroidy). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli w tym samym czasie stosowane są antykoagulanty (np.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Interakcje
    kumaryna, heparyna, dipirydamol, kwas acetylosalicylowy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub glikokortykosteroidy. Metotreksat Wykazano, że hamowanie syntezy białek wtórne do niedoboru asparaginy wywołanego przez asparaginazę zmniejsza cytotoksyczność metotreksatu, którego działanie przeciwnowotworowe wymaga replikacji komórkowej. Antagonizm ten obserwuje się, gdy asparaginaza podawana jest przed lub jednocześnie z metotreksatem. Działanie przeciwnowotworowe metotreksatu ulega natomiast wzmocnieniu, gdy asparaginaza jest podawana 24 godziny po podaniu metotreksatu. Wykazano, że ten schemat leczenia zmniejsza nasilenie działań niepożądanych metotreksatu wobec układu pokarmowego i krwiotwórczego. Cytarabina Dane z laboratoryjnych badań in vitro i in vivo wskazują, że skuteczność dużych dawek cytarabiny zmniejsza się pod wpływem wcześniej podanej asparaginazy. Kiedy jednak asparaginaza była podawana po cytarabinie, obserwowano efekt synergiczny.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Interakcje
    Efekt ten był bardziej wyraźny, gdy leki podawano w odstępie ok. 120 godzin. Szczepienia Jednoczesne szczepienie z wykorzystaniem żywych szczepionek zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia. Z tego względu immunizację z zastosowaniem żywych szczepionek należy przeprowadzać najwcześniej po 3 miesiącach od zakończenia cyklu leczenia przeciwbiałaczkowego.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja dla mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę w trakcie chemioterapii obejmującej podawanie asparaginazy i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i asparaginazą, w tej sytuacji klinicznej nie można uznać stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych za wystarczająco bezpieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować inną niż doustne środki antykoncepcyjne metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, aby unikali poczęcia dziecka w czasie otrzymywania asparaginazy i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania asparaginazy u kobiet w okresie ciąży.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ asparaginazy na reprodukcję zwierząt, jednak badania dotyczące stosowania preparatów asparaginazy u myszy, szczurów, kurcząt i królików wykazały szkodliwy wpływ na płód i działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Opierając się na wynikach badań na zwierzętach oraz znając mechanizm działania, produktu leczniczego Spectrila nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania asparaginazy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy asparaginaza przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia potencjalnie ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, podczas karmienia piersią należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spectrila. Płodność Dane dotyczące wpływu asparaginazy na płodność u człowieka nie są dostępne.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Spectrila wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie ze względu na potencjalny wpływ na układ nerwowy i pokarmowy (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Toksyczność pierwotna asparaginazy jest wynikiem reakcji immunologicznych spowodowanych ekspozycją na białko bakteryjne. Reakcje nadwrażliwości mogą mieć postać od przemijającego zaczerwienienia twarzy lub wysypki i pokrzywki do skurczu oskrzeli, obrzęku naczynioruchowego i wstrząsu anafilaktycznego. Ponadto leczenie asparaginazą może powodować zaburzenia układów narządowych, które wykazują wysoki poziom syntezy białek. Zmniejszona synteza białek może prowadzić głównie do zaburzeń czynności wątroby, ostrego zapalenia trzustki, zmniejszenia wytwarzania insuliny prowadzącego do hiperglikemii, zmniejszonego wytwarzania czynników krzepnięcia (głównie fibrynogenu i antytrombiny III), czego skutkiem są zaburzenia krzepnięcia (zakrzepica, krwawienia), oraz zmniejszonego wytwarzania lipoprotein, a w konsekwencji do hipertriglicerydemii.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Do najpoważniejszych działań niepożądanych produktu leczniczego Spectrila należą ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak wstrząs anafilaktyczny (rzadko), zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (często), ostre zapalenie trzustki (często) i ciężka hepatotoksyczność, np. żółtaczka, martwica wątroby, niewydolność wątroby (rzadko). Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych produktu leczniczego Spectrila należą reakcje nadwrażliwości, hiperglikemia, hipoalbuminemia, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, obrzęk, zmęczenie i zmiany w wynikach badań laboratoryjnych (m.in. stężenie aminotransferaz, bilirubiny, lipidów we krwi, parametry krzepnięcia krwi). Ponieważ produkt leczniczy Spectrila jest zazwyczaj stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnowotworowymi, odróżnienie działań niepożądanych asparaginazy od działań niepożądanych innych produktów leczniczych jest często trudne.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, wymienione poniżej w tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych produktu leczniczego Spectrila z udziałem 125 dzieci z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną, a także po wprowadzeniu do obrotu innych preparatów asparaginazy otrzymanej z E. coli , stosowanych u dzieci i dorosłych. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, począwszy od najczęściej występujących. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym stopniem nasilenia. W tabeli poniżej częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania i działanie niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęstość nieznanaZakażenia
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęstoRozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), anemia, leukopenia, trombocytopenia
    Zaburzenia układu immunologicznegoBardzo częstoNadwrażliwość, w tym: zaczerwienienie, wysypka, niedociśnienie tętnicze, obrzęk/obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, dusznośćCzęstoNadwrażliwość, w tym skurcz oskrzeliRzadkoWstrząs anafilaktyczny
    Zaburzenia endokrynologiczneBardzo rzadkoWtórna niedoczynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoHiperglikemia, hipoalbuminemiaCzęstoHipoglikemia, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciałaNiezbyt częstoHiperurykemia, hiperamonemiaRzadkoCukrzycowa kwasica ketonowa
    Zaburzenia psychiczneCzęstoDepresja, omamy, splątanie
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoPrzedmiotowe i podmiotowe objawy neurologiczne, w tym pobudzenie, zawroty głowy oraz sennośćNiezbyt częstoBóle głowyRzadkoUdar niedokrwienny, odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii (RPLS), drgawki, zaburzenia świadomości, w tym śpiączkaBardzo rzadkoDrżenie
    Zaburzenia naczynioweCzęstoZakrzepica, szczególnie zakrzepica zatok żylnych mózgu lub zakrzepica żył głębokich, krwotok
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoBiegunka, nudności, wymioty, ból brzuchaCzęstoOstre zapalenie trzustkiRzadkoKrwotoczne zapalenie trzustki, martwicze zapalenie trzustki, zapalenie ślinianekBardzo rzadkoZapalenie trzustki prowadzące do zgonu, pseudotorbiel trzustki
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychRzadkoNiewydolność wątroby mogąca prowadzić do zgonu, martwica wątroby, cholestaza, żółtaczkaCzęstość nieznanaStłuszczenie wątroby
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoObrzęk, zmęczenieCzęstoBól (pleców, stawów)
    Badania diagnostyczneBardzo częstoZwiększenie stężenia aminotransferaz, bilirubiny we krwi, fosfatazy zasadowej we krwi, cholesterolu we krwi, triglicerydów we krwi, lipoprotein bardzo małej gęstości (VLDL), aktywności lipazy lipoproteinowej, mocznika we krwi, amoniaku, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi,Zmniejszenie stężenia antytrombiny III, fibrynogenu we krwi, cholesterolu we krwi, lipoprotein małej gęstości (LDL), białka całkowitegoCzęstoZwiększenie aktywności amylazy, lipazy, nieprawidłowy zapis EEG (zmniejszona aktywność fal alfa, zwiększona aktywność fal theta i delta)
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Produkt leczniczy Spectrila może indukować wytwarzanie immunoglobulin różnych klas (IgG, IgM, IgE). Przeciwciała te mogą wywoływać kliniczne objawy reakcji alergicznych, inaktywować aktywność enzymatyczną lub przyspieszać eliminację asparaginazy. Reakcje alergiczne mogą objawiać się jako zaczerwienienie, wysypka, ból (stawów, pleców i brzucha), niedociśnienie tętnicze, obrzęk / obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, duszność, skurcz oskrzeli, a nawet jako wstrząs anafilaktyczny. Prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji alergicznych wzrasta wraz z liczbą podanych dawek, jednakże, w bardzo rzadkich przypadkach, reakcje mogą wystąpić po podaniu pierwszej dawki asparaginazy. Większość reakcji nadwrażliwości spowodowanych asparaginazą obserwuje się w trakcie kolejnych faz leczenia (reindukcji, opóźnionej intensyfikacji).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką limfoblastyczną (badanie MC-ASP.5/ALL) obserwowano reakcje alergiczne z następującą częstością występowania (tabela 2). Tabela 2: Częstość występowania reakcji alergicznych (MC-ASP.5/ALL; analiza dotycząca bezpieczeństwa)
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Grupa poddana leczeniuSpectrilaAsparaginazareferencyjna
    Liczba pacjentów97101
    Reakcje alergiczne w ciągu 12 godzin od podania infuzji asparaginazy w ramach leczenia indukcyjnego2 (2,1%)5 (5,0%)
    Jakiekolwiek zdarzenie alergiczne* w ciągu 24 godzin od podania infuzji asparaginazyw ramach leczenia indukcyjnego16 (16%)24 (24%)
    *W tym wszelkie reakcje alergiczne, które wystąpiły w ciągu 12 godzin od podania infuzji asparaginazy oraz wszelkie zdarzenia niepożądane spełniające wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE): omdlenie (zasłabnięcie), niedociśnienie tętnicze, wysypka, uderzenia gorąca, świąd, duszność, reakcja w miejscu wstrzyknięcia lub niedrożność dróg oddechowych w ciągu 24 godzin od podania infuzji asparaginazy.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Reakcji alergicznych nie obserwowano u żadnego z 12 niemowląt <1. roku życia w trakcie leczenia produktem leczniczym Spectrila (badanie MC-ASP.6/INF). W przypadku wystąpienia objawów alergicznych podawanie produktu leczniczego Spectrila należy bezzwłocznie przerwać (patrz punkt 4.4). Immunogenność W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 lat, z ALL de novo (badanie MC-ASP.5/ALL), do 33. dnia leczenia indukcyjnego u 10 pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Spectrila (10,3%) oraz u 9 pacjentów z grupy referencyjnej (8,9%) potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko asparaginazie w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Odsetek pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała przeciw asparaginazie przed rozpoczęciem postindukcyjnej fazy leczenia był porównywalny dla obu grup (Spectrila 54,6% vs referencyjna asparaginaza otrzymana z komórek E. coli 52,5%).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    W większości przypadków przeciwciała przeciwko asparaginazie pojawiały się podczas trwania przerwy od ostatniej infuzji asparaginazy w dniu 33. a rozpoczęciem postindukcyjnej fazy leczenia w dniu 79. Przeciwciał przeciw asparaginazie nie wykryto u żadnego z 12 niemowląt <1. roku życia w trakcie leczenia produktem leczniczym Spectrila (badanie MC-ASP.6/INF). Niedoczynność tarczycy Odnotowano przypadki wtórnej przemijającej niedoczynności tarczycy, spowodowanej prawdopodobnie zmniejszeniem w surowicy stężenia globuliny wiążącej tyroksynę, z powodu hamowania syntezy białek indukowanej przez asparaginazę. Hipoalbuminemia W wyniku zaburzenia syntezy białek u pacjentów leczonych asparaginazą bardzo często dochodzi do obniżenia stężenia białka w surowicy (szczególnie albuminy) (patrz punkt 4.4). Powikłaniem hipoalbuminemii może być obrzęk. Dyslipidemia U pacjentów leczonych asparaginazą bardzo często obserwuje się łagodne lub umiarkowane zmiany stężenia lipidów we krwi (np.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    zwiększone lub zmniejszone stężenie cholesterolu, zwiększone stężenie triglicerydów, zwiększone stężenie frakcji VLDL oraz zmniejszone stężenie LDL, zwiększona aktywność lipazy lipoproteinowej), które w większości przypadków przebiegają bez objawów klinicznych. Jednoczesne podawanie glikokortykosteroidów może nasilać to działanie. Jednak w rzadkich przypadkach zgłaszano ciężką hipertriglicerydemię (stężenie triglicerydów >1 000 mg/dl), która zwiększa ryzyko ostrego zapalenia trzustki. Związaną z asparaginazą hiperlipidemię należy leczyć w zależności od stopnia nasilenia oraz objawów klinicznych. Hiperamonemia Hiperamonemia była niezbyt często zgłaszana u pacjentów, u których stosowano protokoły leczenia zawierające asparaginazę, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano ciężką hiperamonemię, która może powodować zaburzenia neurologiczne, takie jak drgawki i śpiączka.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Hiperglikemia i hipoglikemia Bardzo często w trakcie leczenia asparaginazą obserwuje się zmiany czynności endokrynnej trzustki, które manifestują się głównie w postaci hiperglikemii. Zdarzenia te są zazwyczaj przemijające. W rzadkich przypadkach zgłaszano cukrzycową kwasicę ketonową. U pacjentów leczonych asparaginazą często obserwowano hipoglikemię, najczęściej bez towarzyszących jej objawów klinicznych. Mechanizm prowadzący do tego typu reakcji jest nieznany. Zaburzenia układu nerwowego Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwowane u pacjentów, u których stosowano protokoły leczenia zawierające asparaginazę, obejmują zmiany w zapisie EEG, drgawki, zawroty głowy, senność, śpiączkę oraz ból głowy. Przyczyny tych zaburzeń układu nerwowego nie są jasne. Może być konieczne wykluczenie hiperamonemii i zakrzepicy zatok żylnych. W rzadkich przypadkach w trakcie stosowania schematów leczenia zawierających asparaginazę obserwowano RPLS.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Zaburzenia żołądka i jelit Nudności/wymioty obserwuje się bardzo często u pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające asparaginazę, zwykle jednak mają łagodny przebieg. Zgłaszano również jadłowstręt, utratę apetytu, bóle brzucha, biegunkę oraz utratę masy ciała. Ostre zapalenie trzustki występowało u mniej niż 10% pacjentów. W rzadkich przypadkach występuje krwotoczne lub martwicze zapalenie trzustki. Odnotowano pojedyncze przypadki zgonów. W literaturze odnotowano kilka przypadków zapalenia ślinianek przyusznych wywołanego asparaginazą. Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spectrila u niemowląt <1. roku życia są ograniczone. Dorośli i inne szczególne grupy pacjentów U dorosłych obserwuje się te same, pod względem jakościowym, działania niepożądane asparaginazy jak u dzieci, jednak wiadomo, że niektóre z działań niepożądanych (np. zdarzenia zakrzepowo- zatorowe) częściej występują u dorosłych pacjentów niż u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Działania niepożądane
    Ze względu na częstsze występowanie chorób współistniejących, takich jak zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek, pacjenci w wieku >55. lat zazwyczaj gorzej tolerują leczenie asparaginazą niż dzieci i młodzież. Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano żadnego przypadku przedawkowania asparaginazy, któremu towarzyszyłyby objawy kliniczne. Brak swoistego antidotum. Stosuje się leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, pozostałe leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX02 Mechanizm działania Asparaginaza powoduje hydrolizę asparaginy do kwasu asparaginowego i amoniaku. W przeciwieństwie do prawidłowych komórek, komórki nowotworu limfoblastycznego mają bardzo ograniczoną zdolność syntezy asparaginy, ze względu na istotnie obniżoną ekspresję genu syntetazy asparaginy. Z tego względu wymagają one asparaginy pozyskiwanej na drodze dyfuzji spoza komórki. W rezultacie niedoboru asparaginy w surowicy, spowodowanego przez asparaginazę, synteza białek w komórkach nowotworu limfoblastycznego jest zaburzona, w przeciwieństwie do większości komórek prawidłowych. Asparaginaza może wykazywać działanie toksyczne w stosunku do prawidłowych komórek, które ulegają gwałtownym podziałom i w pewnym stopniu są zależne od podaży asparaginy egzogennej.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    W następstwie różnicy stężeń asparaginy między przestrzenią zewnątrz- i wewnątrzkomórkową, stężenie asparaginy w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, np. w płynie mózgowo-rdzeniowym, również się zmniejsza. Działanie farmakodynamiczne W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z ALL de novo (badanie MC-ASP.4/ALL) wykazano, że natychmiast po zakończeniu infuzji asparaginazy średnie stężenie asparaginy w surowicy zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej około 40 µM do wartości poniżej poziomu oznaczalności przy użyciu metody bioanalitycznej (<0,5 µM). Średnie stężenie asparaginy w surowicy pozostawało poniżej wartości 0,5 µM od chwili zakończenia pierwszej infuzji asparaginazy przez co najmniej trzy dni po wykonaniu ostatniej infuzji. Następnie stężenie asparaginy w surowicy wzrastało ponownie i powracało do wartości prawidłowych w ciągu 1-3 tygodni.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowo, oprócz asparaginy, asparaginaza jest również w stanie rozłożyć aminokwas glutaminę na kwas glutaminowy i amoniak, jednak to działanie asparaginazy jest znacznie mniej wydajne. Badania kliniczne z asparaginazą wykazały, że wpływa ona jedynie w umiarkowanym stopniu na stężenie glutaminy i zjawisko to charakteryzuje się bardzo dużą zmiennością osobniczą. Natychmiast po zakończeniu infuzji asparaginazy stężenie glutaminy w surowicy spada maksymalnie o 50% w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej przed podaniem dawki, wynoszącej około 400 µM, jednak szybko, w ciągu kilku godzin, wraca do wartości prawidłowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 lat z ALL de novo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Spectrila porównywano z asparaginazą natywną otrzymywaną z komórek E.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    coli (referencyjny produkt leczniczy) w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (badanie MC-ASP.5/ALL, na podstawie protokołu dla badania ALL nr DCOG ALL 10) u 199 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 lat z ALL de novo . Pacjenci otrzymywali 5 000 j/m² pc. asparaginazy (produkt leczniczy Spectrila vs referencyjny produkt asparaginazy otrzymywanej z komórek E. coli ) w 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. i 33. dniu leczenia indukcyjnego. Po fazie leczenia indukcyjnego pacjenci kontynuowali chemoterapię z zastosowaniem schematów, w których uwzględniono dalsze podawanie asparaginazy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z całkowitym niedoborem asparaginy w surowicy (zdefiniowanym jako stężenie asparaginy w surowicy poniżej limitu oznaczalności (<0,5 µM), we wszystkich punktach czasowych począwszy od dnia 12. do dnia 33.) w trakcie leczenia indukcyjnego.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Celem badania było wykazanie równoważności typu „ non-inferiority” produktu leczniczego Spectrila wobec referencyjnej asparaginazy otrzymywanej z komórek E. coli w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego. W tabeli 3 podsumowano wyniki tego badania: Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności (MC-ASP.5/ALL; pełna analiza)
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Grupa poddana leczeniuSpectrilaAsparaginaza referencyjna
    Liczba pacjentów98101
    Całkowity niedobór asparaginy w surowicy
    Tak93 (94,9%)95 (94,1%)
    Nie2 (2,0%)2 (2,0%)
    Nieocenialne3 (3,1%)4 (4,0%)
    Różnica (95% CIa); wartość pb0,8% (-6,25%; 8,04%); p = 0,0028
    Całkowity niedobór asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym
    Takc82 (83,7%)88 (87,1%)
    Nie1 (1,0%)6 (5,9%)
    Nieocenialne15 (15,3%)7 (6,9%)
    Różnica (95% CIa)-3,5% (-13,67%; 6,58%)
    Odsetek całkowitych remisji po zakończeniu leczenia indukcyjnego
    Tak90 (91,8%)97 (96,0%)
    Nie2 (2,0%)2 (2,0%)
    Nieocenialne / wartość nieznana6 (6,1%)2 (2,0%)
    Różnica (95 % CIa)-4,2% (-11,90%; 2,81%)
    Minimalna choroba resztkowa po zakończeniu leczenia indukcyjnego
    Minimalna choroba resztkowa niestwierdzona29 (29,6%)32 (31,7%)
    Minimalna choroba resztkowa stwierdzona63 (64,3%)60 (59,4%)
    Nieocenialne / wartość nieznana6 (6,1%)9 (8,9%)
    Różnica (95% CIa)-2,1% (-14,97%; 10,84%)
    CI = przedział ufności (ang. confidence interval)a Bezwarunkowy dokładny przedział ufności na podstawie Chan i ZhangbBezwarunkowy dokładny test równoważności typu „ non-inferiority" dla różnic dwumianowych, na podstawie ograniczonego szacowania maksymalnego prawdopodobieństwa.c Pacjenci byli klasyfikowani jako reagujący na leczenie, jeżeli stężenie asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym w 33. dniu protokołu leczenia było poniżej granicy oznaczalności.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    W trakcie leczenia indukcyjnego typowe działania niepożądane asparaginazy, takie jak podwyższone wartości enzymów wątrobowych/bilirubiny (≥ III stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE): 44,3% vs 39,6%), krwawienia lub zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (≥ II stopnia według CTCAE: 2,1% vs 4,0%), i neurotoksyczność (≥ III stopnia według CTCAE: 4,1% vs 5,9%) obserwowano z porównywalną częstością występowania w obu grupach leczenia (Spectrila vs referencyjny produkt leczniczy). Badanie z udziałem niemowląt z ALL de novo W niekontrolowanym badaniu klinicznym (MC-ASP.6/INF) 12 niemowląt (mediana wieku [zakres] podczas pierwszej infuzji: 6 miesięcy [0,5-12,2 miesiąca]) z ALL de novo , poddano leczeniu produktem leczniczym Spectrila w ramach protokołu INTERFANT-06.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci otrzymywali asparaginazę w dawce 10 000 j/m² pc., dostosowanej do aktualnego wieku pacjenta w chwili podania (<6 miesięcy: 6 700 j/m² pc.; 6-12 miesięcy: 7 500 j/m² pc.; >12 miesięcy: 10 000 j/m² pc.) w 15., 18., 22., 25., 29. i 33. dniu leczenia indukcyjnego. U 11 na 12 pacjentów (92%) wystąpił całkowity niedobór asparaginy w surowicy. U wszystkich 12 pacjentów (100%) uzyskano całkowitą odpowiedź po leczeniu indukcyjnym.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Spectrila oznaczono u 7 dorosłych pacjentów po dożylnym podaniu w infuzji 5 000 j/m² pc. Wchłanianie Asparaginaza nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego, dlatego produkt leczniczy Spectrila musi być podawany dożylnie. Dystrybucja Asparaginaza jest dystrybuowana głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. Średnia (odchylenie standardowe) wartość objętości dystrybucji w stanie równowagi (V dss ) wynosiła 2,47 l (0,45 l). Wydaje się, że asparaginaza nie przenika bariery krew-mózg w oznaczalnych ilościach. Mediana (zakres) maksymalnego stężenia aktywności asparaginazy w surowicy wynosiła 2 324 j/l (1 625-4 819 j/l). Maksymalne (C max ) stężenie aktywności asparaginazy w surowicy osiągane było z opóźnieniem wynoszącym w przybliżeniu 2 godziny od zakończenia infuzji. Po podaniu wielokrotnym asparaginazy w dawce 5 000 j/m² pc.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakokinetyczne
    co trzeci dzień, najniższa obserwowana aktywność asparaginazy w surowicy wahała się od 108 do 510 j/l. Metabolizm Metabolizm asparaginazy nie został poznany, ale uważa się, że polega na degradacji wewnątrz układu siateczkowo-histiocytarnego przy udziale proteaz obecnych w surowicy. Eliminacja Średnia wartość ± odchylenie standardowe końcowego okresu półtrwania (okres półtrwania w fazie eliminacji) aktywności asparaginazy w surowicy wynosiła 25,8 ± 9,9 godz., z zakresem wartości od 14,2 do 44,2 godz. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W badaniach klinicznych asparaginazy najniższa aktywność asparaginazy w surowicy u większości pacjentów była wyższa niż 100 j/l, i korelowało to niemalże dokładnie z całkowitym niedoborem asparaginy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym. Nawet u tych niewielu pacjentów, u których aktywność asparaginazy w surowicy spadała do wartości 10-100 j/l, dochodziło zazwyczaj do całkowitego niedoboru asparaginy w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne po podaniu produktu leczniczego Spectrila w dawce 5 000 j/m 2 pc. zostały oznaczone u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 14 lat) z ALL de novo (badanie MC-ASP.4/ALL). Wyniki przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Spectrila u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakokinetyczne
    ParametrMediana (zakres)
    Pole powierzchni pod krzywą (AUC0-72h)60 165 (38 627-80 764) U*h/l
    Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax)3 527 (2 231-4 526) U/l
    Czas do wystąpienia Cmax0 (0-2) h
    Okres półtrwania17,33 (12,54-22,91) h
    Klirens całkowity0,053 (0,043-0,178) l/h
    Objętość dystrybucji0,948 (0,691-2,770) l
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mediana najniższej aktywności asparaginazy w surowicy została zmierzona u 81 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z ALL de novo trzy dni po infuzji asparaginazy (bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) podczas leczenia indukcyjnego i mieściła się w zakresie od 168 do 184 j/l (badanie MC-ASP.5/ALL). Zmierzono najniższą aktywność asparaginazy w surowicy u 12 niemowląt (od urodzenia do 1. roku życia) z ALL de novo (badanie MC-ASP.6/INF). Mediana (zakres) najniższej aktywności asparaginazy w surowicy w dniach 18., 25., i 33. wynosiła odpowiednio 209 (42-330) j/l, 130 (6-424) j/l i 32 (1-129) j/l. Niższa mediana poziomu aktywności w dniu 33. w porównaniu do poprzednich dwóch pomiarów spowodowana była częściowo faktem, że ta ostatnia próbka surowicy pobrana została 4 dni po ostatniej infuzji asparaginazy zamiast po trzech dniach, tak jak w przypadku pozostałych pomiarów.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa u szczurów, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, z wyjątkiem nieznacznego, ale istotnego działania saluretycznego po zastosowaniu dawek mniejszych niż zalecane dawkowanie u pacjentów z ALL. Ponadto wartość pH moczu była nieco podwyższona, a względna masa nerek była nieco zwiększona po ekspozycji przewyższającej maksymalną ekspozycję u człowieka w stopniu wskazującym na niewielkie znaczenie tego faktu w praktyce klinicznej. Opublikowane dane dotyczące asparaginazy potwierdzają, że mutagenne, klastogenne i rakotwórcze właściwości rekombinowanej asparaginazy są nieistotne. U wielu gatunków, w tym u myszy, szczura i (lub) królika, asparaginaza zwiększała częstość występowania wad wrodzonych (w tym wad ośrodkowego układu nerwowego, serca i układu szkieletowego) oraz zwiększała śmiertelność płodów po zastosowaniu dawek podobnych lub przewyższających dawki proponowane do zastosowania klinicznego (na podstawie dawek wyrażonych w j/m² pc.).
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Odtworzony i rozcieńczony roztwór Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie stosowania utrzymuje się przez 2 dni w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć bezzwłocznie. Jeżeli produkt leczniczy nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca ten produkt. Produkt leczniczy nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8ºC, chyba że rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i (lub) rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna, szklana fiolka (szkło typu I) o pojemności 20 ml, zamknięta korkiem z gumy butylowej, aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zrywalnym wieczkiem, zawierająca 10 000 jednostek asparaginazy. Każde opakowanie zawiera 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby rozpuścić proszek, należy za pomocą strzykawki, ostrożnie wstrzyknąć 3,7 ml wody do wstrzykiwań na wewnętrzną ściankę fiolki (nie należy wstrzykiwać wody bezpośrednio na proszek lub do proszku). Zawartość należy rozpuścić poprzez powolne obracanie fiolki (nie wstrząsać, aby nie dopuścić do powstania piany). Roztwór po rekonstytucji może wykazywać lekką opalescencję.
  • CHPL leku Spectrila, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 10000 j.
    Dane farmaceutyczne
    Obliczoną ilość asparaginazy należy dalej rozcieńczyć w 50 do 250 ml roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enrylaze 10 mg/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 0,5 ml roztworu 10 mg rekombinowanej kryzantaspazy* Sekwencja aminokwasowa jest identyczna jak w natywnej L-asparaginazie pochodzącej z Erwinia chrysanthemi (znanej także jako kryzantaspaza). Oznaczenie aktywności in vitro wykazało, że 1 mg rekombinowanej kryzantaspazy odpowiada około 1 000 jednostek natywnej kryzantaspazy zgodnie z porównaniami in vivo z badań klinicznych. Wykazano, że ekspozycje na aktywność asparaginazy w surowicy (ang. serum asparaginase activity, SAA) (C max , stężenie po 48 i 72 godz. oraz AUC) były porównywalne w przypadku dawek 25 mg/m 2 rekombinowanej kryzantaspazy oraz 25 000 jednostek/m 2 natywnej kryzantaspazy po podaniu dożylnym lub domięśniowym u zdrowych pacjentów. *rekombinowana L-asparaginaza Erwinia chrysanthemi wytwarzana przez Pseudomonas fluorescens metodą rekombinacji DNA.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 7,0 ±0,5 i osmolalności: 290–350 mOsmol/kg.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enrylaze jest wskazany jako składnik wielolekowego schematu chemioterapeutycznego do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) i chłoniaka limfoblastycznego (ang. lymphoblastic lymphoma, LBL) u pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku 1 miesiąc i starszych), u których wystąpiła nadwrażliwość lub cicha inaktywacja asparaginazy pochodzącej z E. coli .
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Enrylaze powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Podczas podawania produktu leczniczego Enrylaze powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Enrylaze to: - Co 48 godzin  25 mg/m 2 domięśniowo lub dożylnie Lub - Poniedziałek/środa/piątek  25 mg/m 2 domięśniowo w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 domięśniowo w piątek lub  25 mg/m 2 dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 domięśniowo w piątek lub  25 mg/m 2 dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 dożylnie w piątek Zalecana premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości reakcji związanych z wlewem / reakcji nadwrażliwości należy rozważyć premedykację pacjentów przy użyciu paracetamolu, blokera receptora H1 i blokera receptora H2, 30–60 minut przed podaniem produktu leczniczego Enrylaze, gdy jest on podawany dożylnie.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Zalecane monitorowanie Aktywność asparaginazy może różnić się u różnych osób, dlatego należy monitorować minimalne wartości SAA. Po podaniu należy co 48 godzin monitorować minimalną aktywność asparaginazy w surowicy począwszy od 48 godzin po podaniu dawki. W przypadku dawkowania w schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalną wartość SAA należy oznaczać 72 godziny po dawce piątkowej i przed podaniem kolejnej dawki poniedziałkowej. Następnie można indywidualnie dostosować schemat dawkowania lub drogę podawania (patrz punkt 4.4). Terapię można dodatkowo dostosować zgodnie z lokalnymi protokołami leczenia. Dawka produktu leczniczego Enrylaze jest podawana w mg/m 2 , a nie w jednostkach/m 2 , jak stosuje się w przypadku innych preparatów zawierających asparaginazę. Produktu leczniczego Enrylaze nie można stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi kryzantaspazę w celu ukończenia cyklu leczenia.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których wystąpi stężenie bilirubiny całkowitej ≤3-krotności górnej granicy normy (GGN) w trakcie leczenia. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Enrylaze, jeżeli stężenie bilirubiny całkowitej wyniesie w trakcie leczenia od >3 do ≤10-krotności GGN, leczenie można kontynuować po ustąpieniu tej nieprawidłowości. W razie zdarzenia ciężkiego (stężenie bilirubiny całkowitej >10-krotności GGN) leczenie należy przerwać i nie stosować tego leczenia ponownie u pacjentów (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do-3- krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dostępne dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawki.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dawkowanie
    Upośledzenie czynności nerek Dostępne dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawki. Dzieci i młodzież Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w starszym wieku. Sposób podawania Produkt leczniczy Enrylaze jest przeznaczony do podawania domięśniowego i/lub dożylnego. W przypadku podania domięśniowego należy ograniczyć objętość produktu leczniczego Enrylaze w pojedynczym miejscu wstrzyknięcia do 2 ml w przypadku pacjentów o powierzchni ciała (BSA) >0,5 m 2 , a w przypadku pacjentów z BSA <0,5 m 2 ograniczyć objętość do 1 ml. Jeżeli objętość do podania jest większa niż wspomniane wartości graniczne, wykonać wstrzyknięcie w kilku miejscach.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dawkowanie
    W przypadku wlewu dożylnego zaleca się podawanie dawki przez 2 godziny. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem dożylnym, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancję czynną w wywiadzie  Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie zapalenie trzustki  Ciężkie zapalenie trzustki w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.  Ciężka zakrzepica w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.  Ciężkie zdarzenia krwotoczne w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Monitorowanie kliniczne Aktywność asparaginazy Optymalny poziom SAA znacząco różni się między pacjentami, gdy leczenie jest podawane dożylnie. Optymalny poziom SAA wynosi ≥0,1 j./ml, jeżeli nie obserwuje się takiego poziomu, schemat dawkowania można dostosować indywidualnie. W przypadku podawania produktu leczniczego Enrylaze dożylnie w schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalne poziomy SAA należy oznaczać 72 godziny po dawce piątkowej i przed kolejnym podaniem w poniedziałek. Jeżeli nie jest obserwowany poziom SAA ≥0,1 j./ml, należy rozważyć podawanie produktu leczniczego Enrylaze domięśniowo lub przejść na 48-godzinny odstęp dawkowania (dożylnie lub domięśniowo).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli poziomy SAA są monitorowane w odstępach 48-godzinnych po dożylnym podawaniu produktu leczniczego Enrylaze i nie jest obserwowany poziom SAA ≥0,1 j./ml, należy rozważyć podawanie domięśniowe (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości stopnia 3 i 4 po użyciu produktu leczniczego Enrylaze występowały u pacjentów w trakcie badań klinicznych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Reakcje nadwrażliwości mogą występować częściej w przypadku podawania dożylnego w porównaniu z podawaniem domięśniowym. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji alergicznych produkt leczniczy Enrylaze należy podawać w warunkach zapewniających dostęp do sprzętu do resuscytacji i innych środków niezbędnych do leczenia anafilaksji. Należy odstawić produkt leczniczy Enrylaze u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano u pacjentów leczonych produktem leczniczym Enrylaze w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ocenić pacjentów z objawami odpowiadającymi zapaleniu trzustki w celu postawienia rozpoznania. Należy odstawić produkt leczniczy Enrylaze u pacjentów z martwiczym lub krwotocznym zapaleniem trzustki. W razie podwyższenia aktywności lipazy lub amylazy >2-krotności GGN lub objawowego zapalenia trzustki należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Enrylaze do czasu unormowania aktywności lipazy do GGN i objawów. Po ustąpieniu zapalenia trzustki można wznowić leczenie produktem leczniczym Enrylaze. Nietolerancja glukozy Przypadki nietolerancji glukozy zgłaszano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenia glukozy u pacjentów na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia. W razie potrzeby należy podawać terapię insulinową u pacjentów z hiperglikemią.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia krzepnięcia W związku z terapią L-asparaginazą zgłaszano zdarzenia zakrzepowe i krwawienia, w tym zakrzepicę zatoki strzałkowej oraz płucną zatorowość. W przypadku zdarzeń zakrzepowych lub krwotocznych należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Enrylaze do czasu ustąpienia objawów; po ustąpieniu można wznowić leczenie produktem leczniczym Enrylaze. Hepatotoksyczność W trakcie badań klinicznych obserwowano, że terapia obejmująca produkt leczniczy Enrylaze może powodować hepatotoksyczność (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych hepatotoksyczności. Przed leczeniem produktem leczniczym Enrylaze i zgodnie z wymogami klinicznymi należy monitorować bilirubinę oraz transaminazy. W razie ciężkiej toksyczności ze strony wątroby należy odstawić leczenie produktem leczniczym Enrylaze i zapewnić opiekę podtrzymującą.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Neurotoksyczność W trakcie każdej terapii asparaginazą może wystąpić toksyczność ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym encefalopatia, napady i depresja OUN, jak również zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES może rzadko występować w trakcie leczenia dowolną asparaginazą. Zespół ten jest charakteryzowany w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) dzięki odwracalnym (od kilku dni do miesięcy) zmianom chorobowym/obrzękowi, głównie w tylnym obszarze mózgu. Objawy PRES zasadniczo obejmują podwyższone ciśnienie krwi, napady, bóle głowy, zmiany stanu umysłowego i ostre upośledzenie widzenia (głównie ślepotę korową lub hemianopsję homonimiczną). Nie jest jasne, czy PRES jest spowodowany przez asparaginazę, leczenie równoległe lub choroby zasadnicze. PRES leczy się objawowo, w tym za pomocą leków przeciwpadaczkowych.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Może być konieczne odstawienie lub zmniejszenie dawki podawanych jednocześnie immunosupresyjnych produktów leczniczych. Należy zasięgnąć porady eksperta. Antykoncepcja Antykoncepcję należy stosować w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po otrzymaniu końcowej dawki produktu leczniczego Enrylaze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enrylaze kobiety powinny wykonać test ciążowy. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i produktem leczniczym Enrylaze, pacjentki w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ogólne Podczas podawania asparaginazy należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z produktami leczniczymi, na których właściwości farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne wpływają wywoływane przez asparaginazę zmiany czynności wątroby lub stężenia białka w osoczu. Asparaginaza może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych poprzez jej wpływ na czynność wątroby. Winkrystyna Podawanie asparaginazy jednocześnie z winkrystyną lub bezpośrednio przed nią może wiązać się ze zwiększoną toksycznością winkrystyny. Asparaginaza hamuje klirens wątrobowy winkrystyny. Metotreksat, cytarabina Dane niekliniczne wskazują, że wcześniejsze lub jednoczesne podawanie L-asparaginazy tłumi działanie metotreksatu i cytarabiny. Podawanie L-asparaginazy po metotreksacie lub cytarabinie powoduje działanie synergistyczne.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Interakcje
    Jednak skutek kliniczny zależnego od kolejności podania L- asparaginazy na skuteczność metotreksatu i cytarabiny jest nieznany. Glukokortykoidy Podawanie asparaginazy z glukokortykoidami lub bezpośrednio przed nimi (np. prednizonem) może spowodować zmianę parametrów krzepnięcia, taką jak zmniejszenie stężeń fibrynogenu i antytrombiny III.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mężczyźni i kobiety powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia chemioterapią zawierającą produkt leczniczy Enrylaze. Ponieważ upływ czasu po leczeniu asparaginazą, po którym można bezpiecznie zajść w ciążę lub spłodzić dziecko, jest nieznany, mężczyźni oraz kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i produktem leczniczym Enrylaze, pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji podczas przyjmowania leczenia (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania rekombinowanej kryzantaspazy u kobiet w okresie ciąży.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Na podstawie badań L-asparaginazy Erwinia chrysanthemi u zwierząt ciężarnych rekombinowana kryzantaspaza może działać szkodliwie na zarodek i płód w przypadku podawania kobietom w ciąży (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enrylaze kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Produktu leczniczego Enrylaze nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia i usprawiedliwia potencjalne ryzyko dla płodu. Jeżeli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania produktu leczniczego Enrylaze, kobietę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rekombinowana kryzantaspaza przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich reakcji niepożądanych u karmionych piersią niemowląt/dzieci matkom należy zalecić niekarmienie piersią podczas terapii produktem leczniczym Enrylaze i przez okres do dwóch tygodni po ostatniej dawce.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Brak dotyczących ludzi danych o wpływie rekombinowanej kryzantaspazy na płodność. W badaniach płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem kryzantaspazy Erwinia chrysanthemi nie było wpływu na płodność samic lub samców (marginesy ekspozycji ludzkiej <1) (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Enrylaze wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wpływ ten opiera się na reakcjach niepożądanych, które mogą wystąpić w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie reakcje niepożądane występowały u 59% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Enrylaze w badaniu klinicznym. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna (29%), gorączka (10%), wymioty (8%), sepsa (7%), nadwrażliwość na produkt leczniczy (6%), nudności (6%) i zapalenie trzustki (5%). Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi były niedokrwistość (52%), wymioty (49%), małopłytkowość (42%), neutropenia (41%), nudności (38%), gorączka neutropeniczna (32%), zmęczenie (32%), gorączka (32%), zmniejszony apetyt (29%), podwyższone transaminazy (29%), ból w jamie brzusznej (27%), liczba krwinek białych obniżona (27%), ból głowy (25%), biegunka (22%) i liczba limfocytów obniżona (20%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym są wymienione w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zidentyfikowane częstotliwości pochodzą od pacjentów (n=228), którzy otrzymali 6 dawek produktu leczniczego Enrylaze wraz z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym. Określone reakcje niepożądane wymienione poniżej, takie jak reakcje wynikające z supresji szpiku kostnego i zakażenia, są znane jako powiązane z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym i przyczynowa rola produktu leczniczego Enrylaze w ich występowaniu nie jest jasna. W poszczególnych przypadkach reakcji niepożądanych do ich występowania mogą przyczyniać się inne produkty lecznicze stosowane w ramach schematu. Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości reakcje niepożądane są prezentowane w kolejności malejącej ciężkości.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Tabela 1: Reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze z chemioterapią wielolekową (badanie JZP458-201)
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćReakcja niepożądana
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeCzęstoSepsa
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoNiedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna
    Zaburzenia układu immunologicznegoBardzo częstoNadwrażliwość na lek
    CzęstoReakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoalbuminemia
    CzęstoHipertrójglicerydemia, hipoglikemia,hiperamonemia
    Zaburzenia psychiczneBardzo częstoLęk
    CzęstoDrażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoBardzo częstoBól głowy
    CzęstoZawroty głowy
    Niezbyt częstoZakrzepica zatoki strzałkowej górnej
    Zaburzenia naczynioweCzęstoNiedociśnienie
    Niezbyt częstoZakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył głębokich
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoPłucna zatorowość
    Zaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoWymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, biegunka
    CzęstoZapalenie trzustki
    Zaburzenia skóry i tkankipodskórnejCzęstoPlamisto-grudkowa wysypka, świąd, wysypka, pokrzywka, wysypka rumieniowa
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBardzo częstoBól w kończynie
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoUczucie zmęczenia, gorączka
    CzęstoBól w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
    Badania diagnostyczneBardzo częstoTransaminazy podwyższone, liczba krwinek białych obniżona, liczba limfocytów obniżona, masa ciała obniżona, bilirubina we krwipodwyższona
    CzęstoKreatynina we krwi podwyższona, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłużony, fibrynogen we krwi obniżony,obniżona antytrombina III
    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegachBardzo częstoStłuczenie
    CzęstoReakcja związana z wlewem
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Opis wybranych reakcji niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości były reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniu klinicznym produktu leczniczego Enrylaze. Częstość występowania nadwrażliwości na produkt leczniczy wynosiła 11% i była ona ciężka u 8% pacjentów. Częstość występowania reakcji anafilaktycznej wynosiła 2% i była ona ciężka u wszystkich pacjentów. Ogółem reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze dożylnie. Częstość reakcji nadwrażliwości prowadzących do odstawienia wynosiła 10% (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki, w tym zagrażające życiu, były zgłaszane w badaniu klinicznym produktu leczniczego Enrylaze. Częstość występowania zapalenia trzustki wynosiła 7%; częstość występowania ciężkich zapaleń trzustki wynosiła 5%; częstość występowania zagrażającego życiu zapalenia trzustki wynosiła 1%.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    U jednego pacjenta wystąpiła torbiel rzekoma trzustki po ostrym zapaleniu trzustki, która ustąpiła bez następstw. Częstość zapalenia trzustki prowadzącego do odstawienia produktu w badaniu JZP458-201 wynosiła 5% (patrz punkt 4.4). Dorośli i inne szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa u dorosłych powyżej 25 roku życia nie był badany, niektóre reakcje niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, zakrzepica i zapalenie trzustki były zgłaszane częściej u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną otrzymujących inne asparaginazy niż u dzieci. Immunogenność Zgłaszano brak reaktywności krzyżowej lub niewielką reaktywność krzyżową między kryzantaspazą a innymi asparaginazami pochodzącymi z E. coli . Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych występuje możliwość immunogenności.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Oznaczenia immunogenności są wysoce zależne od czułości i swoistości oznaczenia i może na nie wpływać szereg czynników, takich jak metodologia oznaczenia, postępowanie z próbką, czas pobrania próbki, jednocześnie przyjmowane leczenie i choroba zasadnicza. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące. Analiza pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze jako wstrzyknięcie domięśniowe (n=167) lub wlew dożylny (n=61) pokazała, że 116 spośród 228 (51%) pacjentów miało potwierdzoną obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze, 8 (7%) spośród nich miało dodatni wynik ADA przed 1. dawką. Łącznie 23 (20%) pacjentów mających ADA doświadczyło reakcji nadwrażliwości, spośród których 6 (5%) miało przeciwciała neutralizujące.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 7/112 (6%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości. W trakcie leczenia 73 (63%) pacjentów miało co najmniej raz miało ujemny wynik na obecność przeciwciał ADA. Wlew dożylny  Łącznie 34 (56%) pacjentów okazało się mieć wynik ADA dodatni.  1 pacjent miał dodatni wynik na obecność przeciwciał ADA przed 1. dawką.  U 33 pacjentów wystąpiły ADA skierowane przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze po podaniu produktu leczniczego Enrylaze. 18 spośród tych pacjentów miało następnie ujemne wyniki na obecność przeciwciał ADA co najmniej raz w trakcie badania.  12 (35%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości w trakcie badania i 2 spośród tych pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 4/27 (15%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości. Wstrzyknięcie domięśniowe  Łącznie 82 (49%) pacjentów okazało się mieć wynik dodatni na obecność ADA.  7 pacjentów miało dodatni wynik na obecność przeciwciał ADA przed 1. dawką.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
     U 75 pacjentów wystąpiły ADA skierowane przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze po podaniu produktu leczniczego Enrylaze. 55 spośród tych pacjentów miało następnie ujemne wyniki na obecność przeciwciał ADA co najmniej raz w trakcie badania.  11 (13%) pacjentów doświadczyło reakcji nadwrażliwości i 4 spośród tych pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 7/85 (8%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości. Obecność ADA wydaje się nie mieć korelacji z występowaniem reakcji nadwrażliwości. Poziomy SAA nie wpływały na odpowiednich pacjentów z dodatnimi przeciwciałami ADA, ponieważ utrzymywali oni poziomy SAA ≥0,1 j./ml we wszystkich dostępnych 48- i 72-godzinnych punktach czasowych w trakcie cyklu 1. Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Enrylaze i status ADA nie okazał się być istotnym czynnikiem w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Większością pacjentów w badaniu JZP458-201 były dzieci w wieku <18 lat, 197/228 (86%) i dlatego porównanie częstości i ciężkości reakcji niepożądanych z innymi grupami wiekowymi było niewłaściwe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania produktu leczniczego Enrylaze z objawami klinicznymi i nie ma swoistego antidotum. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Kod ATC innych leków przeciwnowotworowych: L01XX02. Mechanizm działania Asparaginaza to enzym, który katalizuje konwersję aminokwasu L-asparaginy do kwasu L- asparaginowego i amoniaku. Działanie farmakologiczne produktu leczniczego Enrylaze opiera się na zabijaniu komórek białaczki poprzez usunięcie asparaginy z osocza. Komórki białaczki z niską ekspresję syntetazy asparaginy mają obniżoną zdolność syntezy asparaginy i dlatego są zależne od egzogennego źródła asparaginy, koniecznego do przeżycia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Enrylaze ustalono w badaniach klinicznych, otwartym, dwuczęściowym, wielokohortowym, wieloośrodkowym badaniu z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym, w którym leczono 228 pacjentów dorosłych i dzieci z ALL lub LBL, u których wystąpiła nadwrażliwość na długo działające asparaginazy pochodzące z E. coli .
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana wieku pacjentów wynosiła 10 lat (zakres od 1 do 25 lat). Wcześniejsze leczenie długo działającą asparaginazą pochodzącą od E. coli obejmowało pegaspargazę u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, który otrzymywał innego rodzaju asparaginazę pochodzącą z E. coli . W badaniu JZP458-201 190 (83%) pacjentów doświadczyło nadwrażliwości (stopnia ≥3) na długo działające asparaginazy pochodzące z E. coli , 15 (7%) pacjentów doświadczyło cichej inaktywacji, a 23 (10%) pacjentów doświadczyło reakcji alergicznej z inaktywacją. Liczba otrzymanych cykli produktu leczniczego Enrylaze wahała się od 1 do 15. Pacjenci otrzymali 6 dawek produktu leczniczego Enrylaze, domięśniowo w dawce 25 mg/m 2 lub 37,5 mg/m 2 trzy razy w tygodniu (poniedziałek/środa/piątek) lub 25 mg/m 2 w poniedziałek i środę, następnie 50 mg/m 2 w piątek jako wlew dożylny lub wstrzyknięcie domięśniowe jako zamiennik każdej dawki asparaginazy pochodzącej z E. coli pozostającej w planie leczenia pacjenta.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Określenie skuteczności opierało się na wykazaniu osiągnięcia i utrzymania poziomu nadiru aktywności asparaginazy w surowicy (ang. nadir serum asparaginase activity, NSAA) ≥0,1 j./ml. Wykazano, że minimalna aktywność asparaginazy w surowicy ≥0,1 j./ml koreluje z utratą asparaginy, co prognozuje skuteczność kliniczną (patrz punkt 5.2). Obserwowane poziomy NSAA w trakcie badań klinicznych dla wskazanych schematów dawkowania przedstawia Tabela 2. Tabela 2: Obserwowane poziomy NSAA ≥0,1 j./ml w trakcie badań klinicznych
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Punkt czasowyDomięśniowo 25 (PnŚr)/50 (Pt) mg/m2Dożylnie 25 (PnŚr)/50 (Pt) mg/m2
    Ostatni 48-godzinny95,9%[90,4%; 100,0%]89,8%[82,1%; 97,5%]
    Ostatni72-godzinny89,8%[81,3%; 98,3%]40,0%[26,4%; 53,6%]
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    PnŚr = poniedziałek, środa; PnŚrPt = poniedziałek, środa, piątek Inne zalecane schematy dawkowania opierają się na interpolacji farmakokinetyki (PK) i współczynników odpowiedzi obserwowanych z bardzo podobnymi badanymi schematami. Dzieci i młodzież Nie oczekuje się istotnej klinicznie różnicy pod względem prawdopodobieństwa osiągnięcia terapeutycznej NSAA ≥0,1 j./ml na podstawie wieku (od 1 miesiąca do 39 lat) zgodnie z proponowanymi schematami dawkowania zależnymi od powierzchni ciała (ang. Body surface area, BSA).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę produktu leczniczego Enrylaze określono na podstawie wartości SAA. Pacjenci otrzymali 6 różnych dawek produktu leczniczego Enrylaze domięśniowo w poniedziałek, środę i piątek lub 25 mg/m 2 podawane domięśniowo lub dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m 2 w piątek jako zamiennik każdej dawki długo działającej asparaginazy pochodzącej z E. coli, pozostającej w ich pierwotnym planie leczenia. Maksymalna wartość SAA (C max ) oraz pole pod krzywą SAA-czas (AUC) rekombinowanej kryzantaspazy rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie w zakresie dawek od 12,5 do 50 mg/m 2 . Minimalny poziom SAA w okresie 48 godzin (C min,48 ) i 72 godzin (C min,72 ) po podaniu ostatniej dawki w odniesieniu do rekombinowanej kryzantaspazy podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Enrylaze na podstawie SAA
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametr PKaŚrednia (95% CI) po ostatniej dawce
    25/25/50 mg/m2 Poniedziałek, środa, piątek25/25/50 mg/m2 Poniedziałek, środa, piątek
    DomięśniowoDożylnie
    Cmin,48 (j./ml)N=490,66 (0,54–0,77)N=590,25 (0,20–0,29)
    Cmin,72 (j./ml)N=490,47 (0,35–0,59)N=500,10 (0,07–0,13)
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    a : C min,48 : minimalny poziom SAA w ciągu 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki 25 mg/m 2 w cyklu 1; C min,72 : minimalny poziom SAA w ciągu 72 godzin po przyjęciu ostatniej dawki 50 mg/m 2 w cyklu 1. Wchłanianie Mediana T max rekombinowanej kryzantaspazy to 16 godziny po podaniu domięśniowym. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna w przypadku podania domięśniowego wynosi 38%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym średnia geometryczna (%CV) objętości dystrybucji rekombinowanej kryzantaspazy wynosi 1,75 l/m 2 (14%). Metabolizm Przewiduje się, że rekombinowana kryzantaspaza powinna być metabolizowana do małych peptydów za pośrednictwem szlaków katabolicznych. Eliminacja Po podaniu dożylnym średnia geometryczna (%CV) klirensu rekombinowanej kryzantaspazy wynosi 0,14 l/godz./m 2 (20%). Średnia geometryczna (%CV) czasu półtrwania wynosi 8,6 godz. (13%) po podaniu dożylnym i 18,8 godz. (11%) po podaniu domięśniowym.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono odrębnego badania u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby z użyciem produktu leczniczego Enrylaze. W trakcie leczenia dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym ≤3-krotność górnej granicy normy; dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Enrylaze u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym od >3 do ≤10-krotności GGN. Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do 3-krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dostępne dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dostępne dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek, masa ciała, powierzchnia ciała i płeć Nie ma istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki produktu leczniczego Enrylaze zależnych od masy ciała (od 9 do 131 kg) lub płci (n=138 mężczyzn; n=88 kobiet) po dostosowaniu dawki według powierzchni ciała (BSA). Objętość dystrybucji i klirens rekombinowanej kryzantaspazy rośnie wraz ze wzrostem BSA (od 0,44 do 2,53 m 2 ). Wiek wpływa na szybkość wchłaniania, przy czym młodsi uczestnicy mają większą szybkość wchłaniania, co prowadzi do wcześniejszego osiągnięcia wartości T max . Rasa Pacjenci rasy czarnej lub afroamerykańskiej (n=24) mieli o 25% niższy klirens, co może zwiększać ekspozycję SAA w porównaniu do średniej w populacji (n=226). Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów populacji afroamerykańskiej.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie było istotnych klinicznie różnic pod względem klirensu między pacjentami latynoskimi (n=73) i nielatynoskimi (n=139). Przeciwciała neutralizujące Podobnie, jak w przypadku innych preparatów asparaginazy, przy powtarzanym dawkowaniu stwierdzono powstawanie swoistych przeciwciał neutralizujących.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu podawano rekombinowaną kryzantaspazę dożylnie grupom szczurów przez maksymalnie 14 kolejnych dni. Działania niepożądane, które były typowe dla asparaginazy, odnotowano u nieleczonych wcześniej zwierząt wtedy, gdy narażenie było 3,6-krotnie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, mutagenności i toksycznego wpływu na rozrodczość produktu leczniczego Enrylaze. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego na szczurach i królikach L-asparaginaza Erwinia chrysanthemi powodowała toksyczność u matek, zwiększoną częstość resorpcji, utratę płodu po zagnieżdżeniu, toksyczność zarodkowo-płodową i/lub ciężkie nieprawidłowości przy narażeniach mniejszych niż obserwowane w warunkach klinicznych (margines narażenia <1).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu płodności szczurów oraz rozwoju przed- i poporodowego z wykorzystaniem L- asparaginazy Erwinia chrysanthemi nie było efektów ubocznych w zakresie płodności lub rozwoju, ale narażenia były niższe niż obserwowane w warunkach klinicznych (margines narażenia <1).
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehaloza dwuwodna Chlorek sodu Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Fosforan disodowy Jednowodny diwodorofosforan sodu Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Obejmuje to wlew innych produktów leczniczych przy użyciu tej samej linii infuzyjnej co produktu leczniczego Enrylaze. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Dane dotyczące stabilności użytkowej Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwarcia/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czasy i warunki przechowywania użytkowego odpowiedzialność ponosi użytkownik.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    Preparat domięśniowy Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową w przypadku preparatów domięśniowych w strzykawce polipropylenowej wykazano do 8 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin po schłodzeniu (2–8 °C). Preparat dożylny Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową w przypadku preparatów dożylnych w strzykawce polipropylenowej wykazano do 12 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin po schłodzeniu (2–8 °C). Czas przechowywania rozpoczyna się od pobrania wymaganej objętości z nieotwartych fiolek. Czas przechowywania w wewnętrznym worku polietylenowym obejmuje 2- godzinny czas podawania (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C) w pozycji pionowej. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego szkła borokrzemowego typu 1 o pojemności 2 ml zamknięta korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym zaciskanym wieczkiem oraz fioletowym plastikowym korkiem. Wielkość opakowania: 3 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności Zgodność wykazano w następujących materiałach. Nie przeprowadzono badań innych materiałów.  Strzykawki wykonane z polipropylenu  Zestawy do wlewu dożylnego wykonane z PVC, poliolefiny, poliamidu oraz kopolimeru etylenu/octanu winylu Instrukcje przygotowania  Określić dawkowanie i liczbę fiolek produktu leczniczego Enrylaze na podstawie wartości BSA danego pacjenta, jak opisano w punkcie 4.2. Do podania pełnej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka  Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu leczniczego Enrylaze z chłodziarki o Nie potrząsać fiolkami o Każdą fiolkę należy sprawdzić pod kątem cząstek stałych.
  • CHPL leku Enrylaze, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 10 mg/0,5 ml
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku zaobserwowania cząstek stałych i/lub gdy ciecz w fiolce nie jest przezroczysta, fiolki nie wolno używać  Pobrać wymaganą objętość produktu leczniczego Enrylaze do strzykawki Kolejne etapy przygotowania wlewu dożylnego  Przygotowana dawka produktu leczniczego Enrylaze w strzykawce powinna być dodatkowo rozcieńczona w worku infuzyjnym zawierającym 100 ml chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań  Dawka przygotowanego wlewu dożylnego powinna być przezroczystym płynem bez widocznych cząstek stałych o W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w przygotowanej dawce wlewu dożylnego roztworu nie wolno używać o Początek wspomnianego okresu przechowywania rozpoczyna się od pobrania wymaganej objętości z fiolki (patrz punkt 6.3) o Czas 12- lub 24-godzinnego przechowywania obejmuje zalecany 2-godzinny czas wlewu Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA