Paklitaksel

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy należący do grupy taksanów, który pomaga w zatrzymaniu wzrostu komórek nowotworowych poprzez stabilizację struktur wewnątrzkomórkowych niezbędnych do podziału komórek. Stosowany jest w leczeniu różnych rodzajów nowotworów, takich jak rak jajnika, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca oraz mięsak Kaposiego. Paklitaksel dostępny jest głównie w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz w formie nanocząsteczkowych kompleksów z albuminą, które różnią się właściwościami i sposobem podawania. Ze względu na możliwe działania niepożądane, w tym zahamowanie czynności szpiku kostnego czy neuropatię obwodową, podawanie paklitakselu wymaga ścisłej kontroli lekarskiej i premedykacji, która pomaga zmniejszyć ryzyko reakcji nadwrażliwości. Leczenie paklitakselem wiąże się z koniecznością regularnego monitorowania parametrów krwi oraz czynności serca, szczególnie gdy jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Jak działa paklitaksel?

Paklitaksel należy do grupy leków zwanych taksanami i jest stosowany w terapii nowotworów. Jego działanie polega na zatrzymaniu podziału komórek nowotworowych przez stabilizację mikrotubul, czyli struktur wewnątrzkomórkowych niezbędnych do prawidłowego podziału komórki. Dzięki temu paklitaksel hamuje rozwój guza i pomaga w leczeniu różnych typów raka, w tym raka jajnika, piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca oraz mięsaków Kaposiego¹².

Dostępne postacie paklitakselu

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 6 mg/ml, dostępny w fiolkach o pojemności 5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg), 50 ml (300 mg) oraz 100 ml (600 mg). Ta postać wymaga rozcieńczenia przed podaniem dożylnym i stosowana jest głównie w standardowej formie paklitakselu³⁴⁵.
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawierający paklitaksel w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą (tzw. paklitaksel micelarny). Dostępny w fiolkach po 100 mg, rozcieńczany do roztworu infuzyjnego o stężeniu 1 mg/ml. Podawany jest w formie infuzji dożylnej trwającej od 30 minut do 1 godziny, w dawkach zależnych od powierzchni ciała pacjenta. Produkty takie jak Apealea, Pazenir, Naveruclif i Apexelsin należą do tej grupy⁶⁷⁸⁹.

Paklitaksel w postaci nanocząsteczkowej jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak karboplatyna czy gemcytabina, co pozwala na zwiększenie skuteczności terapii¹⁰¹¹.

Najważniejsze wskazania do stosowania paklitakselu

Zaawansowany lub nawrotowy rak jajnika, często w połączeniu z cisplatyną.
Rak piersi, w tym w leczeniu uzupełniającym po terapii antracyklinami oraz w leczeniu przerzutowym.
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca, szczególnie u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS, u pacjentów, u których inne leczenie było nieskuteczne.
W postaci nanocząsteczkowej, w leczeniu przerzutowego raka piersi, gruczolakoraka trzustki oraz niedrobnokomórkowego raka płuca, często w skojarzeniu z innymi lekami, jak gemcytabina czy karboplatyna¹²¹³¹⁰¹¹.

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Paklitaksel podaje się głównie w formie infuzji dożylnej, a dawkowanie zależy od rodzaju nowotworu, stanu pacjenta oraz stosowanej postaci leku. Najczęściej stosowane dawki to:

Dawka 175 mg/m² powierzchni ciała podawana w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie – stosowana m.in. w raku jajnika i piersi.
Dawka 220 mg/m² podawana w 3-godzinnej infuzji w leczeniu raka piersi w skojarzeniu z doksorubicyną.
W postaci nanocząsteczkowej dawki różnią się w zależności od wskazania – np. 260 mg/m² co 3 tygodnie w monoterapii raka piersi, 125 mg/m² w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki, czy 100 mg/m² w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Dawkowanie jest zawsze dostosowywane indywidualnie, a leczenie poprzedza premedykacja kortykosteroidami i lekami przeciwhistaminowymi, by zmniejszyć ryzyko reakcji alergicznych¹⁴¹⁵¹⁶.

Najważniejsze przeciwwskazania

Paklitaksel nie powinien być stosowany u osób, które:

mają nadwrażliwość na paklitaksel lub składniki pomocnicze, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (olej rycynowy) lub jego pochodne, obecne w leku;
mają bardzo niską liczbę neutrofili (poniżej 1500/mm³, a w przypadku mięsaków Kaposiego poniżej 1000/mm³);
są w ciąży lub karmią piersią;
w przypadku mięsaków Kaposiego mają ciężkie, niekontrolowane zakażenia¹⁷¹⁸.

Profil bezpieczeństwa paklitakselu

Paklitaksel jest lekiem o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa, jednak wymaga ścisłego nadzoru medycznego podczas stosowania. Najważniejsze aspekty bezpieczeństwa to:

Nie zaleca się stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią, ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu i przenikania leku do mleka;
Nie stwierdzono, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jednak obecność alkoholu w niektórych preparatach może wpływać na ośrodkowy układ nerwowy;
W trakcie leczenia możliwe jest wystąpienie interakcji z alkoholem, dlatego zaleca się unikanie spożywania alkoholu;
Paklitaksel może być stosowany u osób starszych, jednak u pacjentów powyżej 75 lat obserwuje się częstsze działania niepożądane i konieczne jest uważne monitorowanie;
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby konieczna jest ostrożność, a u osób z ciężkimi zaburzeniami tych narządów stosowanie paklitakselu jest przeciwwskazane¹⁴¹⁹²⁰.

Przedawkowanie paklitakselu

Przedawkowanie paklitakselu może prowadzić do poważnych objawów, takich jak:

zahamowanie czynności szpiku kostnego, co zwiększa ryzyko infekcji,
neuropatia obwodowa, czyli uszkodzenie nerwów obwodowych,
zapalenie błon śluzowych przewodu pokarmowego, powodujące ból i trudności w jedzeniu.

W przypadku podejrzenia przedawkowania konieczne jest natychmiastowe monitorowanie stanu pacjenta i leczenie objawowe, ponieważ nie ma specyficznej odtrutki na paklitaksel²¹²²²³.

Interakcje z innymi lekami

Paklitaksel jest metabolizowany w organizmie przez enzymy wątrobowe CYP2C8 i CYP3A4. Z tego powodu:

należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków hamujących te enzymy (np. ketokonazol, erytromycyna, fluoksetyna), ponieważ może to zwiększać toksyczność paklitakselu,
nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami indukującymi aktywność tych enzymów (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina), gdyż może to zmniejszyć skuteczność paklitakselu,
stosowanie paklitakselu przed cisplatyną jest bezpieczniejsze niż po cisplatynie, ponieważ podanie po cisplatynie zwiększa toksyczność i zmniejsza eliminację paklitakselu,
w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną paklitaksel podaje się 24 godziny po doksorubicynie, aby uniknąć zmniejszonej eliminacji tego leku,
stosowanie paklitakselu z inhibitorami proteazy HIV wymaga ostrożności ze względu na możliwe zmiany w metabolizmie leku²⁴²⁵²⁶.

Najczęstsze działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza neutropenia, która zwiększa ryzyko infekcji.
Neuropatia obwodowa, objawiająca się mrowieniem, drętwieniem i bólem kończyn, która może utrzymywać się długo po zakończeniu leczenia.
Bóle stawów i mięśni, często występujące podczas terapii.
Reakcje nadwrażliwości, od łagodnych wysypek i zaczerwienień po ciężkie reakcje alergiczne wymagające przerwania leczenia.
Problemy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka i zapalenie błon śluzowych.
Łysienie o nagłym początku, które u większości pacjentów jest nasilone.
Zaburzenia czynności serca, w tym rzadkie przypadki niewydolności serca, szczególnie u pacjentów wcześniej leczonych lekami kardiotoksycznymi.
Reakcje w miejscu podania leku, w tym ból, obrzęk i zapalenie żył.

Działania niepożądane mogą różnić się w zależności od postaci leku i schematu leczenia, dlatego ważne jest ścisłe monitorowanie pacjenta podczas terapii paklitakselem²⁷²⁸²⁹³⁰.

Mechanizm działania paklitakselu

Paklitaksel działa poprzez stabilizację mikrotubul – struktur wewnątrz komórek, które są niezbędne do ich podziału. Normalnie mikrotubule ulegają ciągłej przebudowie, co pozwala komórce na prawidłowy podział. Paklitaksel zapobiega ich rozkładowi, co prowadzi do zatrzymania podziału komórek nowotworowych i ich obumierania. Ponadto lek powoduje powstawanie nieprawidłowych skupisk mikrotubul, co dodatkowo zakłóca funkcje komórkowe i prowadzi do śmierci komórek nowotworowych¹²³¹³².

Stosowanie paklitakselu w ciąży

Paklitaksel nie powinien być stosowany w okresie ciąży, ponieważ może powodować uszkodzenia płodu i ma działanie toksyczne na rozwijający się organizm. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia i poinformować lekarza, jeśli dojdzie do zapłodnienia. Paklitaksel jest również przeciwwskazany podczas karmienia piersią³³¹⁸.

Stosowanie paklitakselu u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność paklitakselu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały dostatecznie ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne prowadzone u dzieci z niektórymi nowotworami nie wykazały istotnej skuteczności paklitakselu³⁴³⁵³⁶.

Stosowanie paklitakselu u kierowców

Paklitaksel sam w sobie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn. Jednak niektóre postacie leku zawierają alkohol, który może oddziaływać na ośrodkowy układ nerwowy i tymczasowo ograniczać tę zdolność. W związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, zwłaszcza po podaniu leku zawierającego alkohol³³¹⁸.

Paklitaksel – porównanie substancji czynnych

Paklitaksel, docetaksel i kabazytaksel to leki z grupy taksanów stosowane w leczeniu nowotworów. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i sposobem podania. Taksany w leczeniu nowotworów – przegląd po...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Paclitaxel-Ebewe to przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie - Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie - 30 do 60 minut Cymetydyna lub ranitydyna 300 mg dożylnie lub 50 mg dożylnie - 30 do 60 minut * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 µm (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: dawka 175 mg/m2 pc.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty). 4.5 Dawkowanie paklitakselu W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek ≥ 100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego). W przypadku mięsak a Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Paklitaksel należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podtrzymującego czynności życiowe. Ze względu na możliwość wynaczynienia zaleca się uważne kontrolowanie miejsca wkłucia, czy nie występują objawy przesączania produktu leczniczego podczas infuzji. Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H2 (patrz punkt 4.2). W razie leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt 4.5). Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel po odpowiedniej premedytacji.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te związane są prawdopodobnie z uwalnianiem histaminy. W razie ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie tego leku pacjentowi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności ograniczającym wielkość dawki paklitakselu. Należy często kontrolować morfologię krwi. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli liczba neutrofilów nie powróci do wartości ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek nie wyniesie ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W badaniach klinicznych u pacjentów z KS większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF). Po podaniu paklitakselu w monoterapii rzadko opisywano ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca. Jeśli podczas podawania paklitakselu wystąpią u pacjenta istotne zaburzenia w układzie przewodzącym serca (np.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego, częstoskurcz komorowy), należy wdrożyć odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych cyklów leczenia paklitakselem. Podczas podawania paklitakselu obserwowano bezobjawowe zazwyczaj i na ogół niewymagające leczenia niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie i bradykardię. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, zwłaszcza podczas pierwszej godziny infuzji paklitakselu. Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niż z rakiem piersi lub jajnika. Opisano jeden przypadek niewydolności serca związanej z podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego, oceniającego skuteczność produktu u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli paklitaksel jest podawany w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie czynności serca. Jeśli pacjent jest zakwalifikowany do leczenia paklitakselem w skojarzeniu z tymi lekami, należy ocenić wyjściową czynność serca, w tym zebrać dokładny wywiad, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i (lub) wentrykulografię radioizotopową techniką MUGA. Czynność serca należy kontrolować w trakcie dalszego leczenia (np. co trzy miesiące). Monitorowanie to może być pomocne w rozpoznaniu pacjentów, u których pojawią się zaburzenia czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić skumulowaną dawkę podawanej antracykliny (w mg/m2 pc.) przed podjęciem decyzji o częstości oceny czynności komór serca.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wyniki badań wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz prowadzący powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w stosunku do możliwości uszkodzenia serca, w tym potencjalnie nieodwracalnego. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej kontrolować czynność serca (np. co 1-2 cykle leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Herceptin lub doksorubicyny. Mimo częstego występowania neuropatii obwodowej, rozwijanie się jej ciężkich objawów jest rzadkie. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu we wszystkich kolejnych cyklach leczenia o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną powodowało, że objawy ciężkiego działania neurotoksycznego występowały częściej, niż gdy paklitaksel i cyklofosfamid podawane były w monoterapii przed leczeniem cisplatyną.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone ryzyko toksyczności paklitakselu, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego 3. do 4. stopnia. Nie ma dowodów, że toksyczność paklitakselu zwiększa się, gdy podawany jest w 3-godzinnej infuzji pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższej infuzji, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilone zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności szpiku (patrz punkt 4.2). Brak wystarczających danych, aby zalecić zmiany dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z wyjściową, ciężką cholestazą wątrobową. Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol etylowy (401,7 mg/ml), należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy i inne skutki jego działania. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, gdyż w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano ciężkie odczyny tkankowe po podaniu dotętniczym. Rzadko obserwowano rzekomobłoniaste zapalenie jelit, również u pacjentów, którzy nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Taką reakcję należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w trakcie leczenia lub wkrótce po leczeniu paklitakselem. Paklitaksel stosowany w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc. U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego rzadko rozwija się ciężkie zapalenie błon śluzowych.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ciężkie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%. Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian. Produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może odpowiadać za ciężkie reakcje alergiczne. Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina. Lek Paclitaxel-Ebewe jest szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm. Obecność w składzie leku alkoholu etylowego należy wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz w grupach wysokiego ryzyka, np. u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka 396 mg leku Paclitaxel-Ebewe podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje ekspozycję na etanol: 379 mg/kg/dawkę, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 63 mg/100 ml.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dla porównania, u osoby dorosłej, która wypija 1 kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi będzie prawdopodobnie wynosić około 50 mg/100 ml. Ponieważ lek jest zwykle podawany w postaci powolnego (3 godziny) wlewu, działanie alkoholu może być zmniejszone. Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków. Jednoczesne podawanie leku Paclitaxel-Ebewe z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywołać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o niskiej lub niedojrzałej zdolności metabolicznej. Ilość alkoholu w leku może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji MRP approved version 09/2006 Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu. W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną. W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2). Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność. Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitaksel nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersi? Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1). 4.8 Działania niepożądane Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tylko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselu. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki. Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<1%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cykli leczenia).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielnie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. Te ostatnie można powiązać z stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji MRP approved version 09/2006 Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu. W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną. W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność. Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitaksel nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersi? Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Tylko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselu. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<1%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cykli leczenia). Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielnie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni. W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. Te ostatnie można powiązać z stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (taksany) Kod ATC: L01CD01 Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który wspomaga powstawanie mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i podziału mitotycznego komórki. Ponadto paklitaksel powoduje tworzenie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli przez cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubuli w trakcie mitozy. Rak jajnika Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu w raku jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (w porównaniu z leczeniem skojarzonym cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m2 pc. z cisplatyną w dawce 75 mg/m2 pc.).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (o stopniu zaawansowania IIb-c, III lub IV) otrzymało maksymalnie 9 cyklów leczenia obejmujących paklitaksel (w dawce 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji), następnie cisplatynę (75 mg/m2 pc.) lub leczenie stanowiące kontrolę. W drugim dużym badaniu (GOG 11 l/BMS CA139-022) oceniano wynik zastosowania maksymalnie 6 cyklów leczenia paklitakselem (w dawce 135 mg/m2 pc., w 24-godzinnej infuzji) poprzedzającym podanie cisplatyny (75 mg/m2 pc.) lub leczenia kontrolnego u ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (stopień III/IV) i resztkowym nowotworem >1 cm po laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi. Chociaż nie porównywano ze sobą bezpośrednio dwóch różnych sposobów dawkowania paklitakselu, to w obydwu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną uzyskano znacząco większy odsetek odpowiedzi na leczenie, dłuższy czas do progresji choroby i dłuższy okres przeżycia w porównaniu z leczeniem standardowym.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji i cisplatynę częściej obserwowano objawy neurotoksyczności, bóle stawów i (lub) mięśni, lecz rzadziej zahamowanie czynności szpiku w porównaniu z pacjentkami, które otrzymały cyklofosfamid z cisplatyną. Rak piersi W leczeniu adjuwantowym raka piersi 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych otrzymywało leczenie adjuwantowe paklitakselem lub nie otrzymywało chemioterapii po podaniu czterech cyklów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji następczej wynosiła 69 miesięcy. U pacjentek otrzymujących paklitaksel nastąpiło znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) i znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących tylko leczenie AC. Analizy retrospektywne wykazały korzyści z leczenia dla pacjentek we wszystkich podgrupach.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek, których status receptorowy guza był ujemny lub nieznany, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). W podgrupie pacjentek z dodatnim receptorem guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Jednak plan badania nie obejmował oceny skutków przedłużonego leczenia AC ponad 4 cykle. Na podstawie wyników tylko tego badania nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle; AC + paklitaksel: 8 cyklów). Z tego względu adjuwantowe leczenie paklitakselem należy traktować jako alternatywę dla przedłużonego leczenia AC. W drugim dużym, podobnie zaprojektowanym badaniu klinicznym, dotyczącym adjuwantowego leczenia raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema cyklami AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) przydzielono losowo do grupy otrzymującej 4 cykle leczenia paklitakselem w większej dawce (225 mg/m2 pc.) lub nieotrzymującej leczenia paklitakselem.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas obserwacji po zakończeniu badania, która trwała średnio (mediana) 64 miesiące, u pacjentek otrzymujących paklitaksel stwierdzono znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% (p=0,006) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko leczenie AC; leczenie paklitakselem wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Analizy wyników we wszystkich podgrupach wykazały przewagę leczenia paklitakselem. W badaniu tym u pacjentek z dodatnim hormonalnym receptorem guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92); u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11). W leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych i kontrolowanych, otwartych badaniach III fazy.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m2 pc.) i paklitakselem (220 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji) podawanym po 24 godzinach (AT) ze standardowym schematem leczenia FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.); oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie przez 8 cyklów. Do tego randomizowanego badania włączono 267 pacjentki z rakiem piersi z przerzutami, które nie otrzymywały uprzednio chemioterapii lub otrzymywały jako leczenie adjuwantowe chemioterapię bez antracykliny. Wyniki wykazały znaczącą różnicę w czasie do wystąpienia progresji choroby u pacjentek otrzymujących leczenie AT w porównaniu z pacjentkami leczonymi schematem FAC (8,2 w porównaniu do 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana okresu przeżycia była większa w grupie otrzymującej paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z grupą otrzymującą FAC (23,0 w porównaniu z 18,3 miesiąca; p=0,004).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W ramieniu AT i FAC odpowiednio 44% i 48% pacjentek poddano po zakończeniu leczenia chemioterapii z zastosowaniem taksanów, odpowiednio w 7% i 50% przypadków. Całkowity odsetek odpowiedzi był również znacząco większy w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem FAC (68% wobec 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z 8% pacjentek leczonych według schematu FAC. Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności leczenia zostały następnie potwierdzone przez niezależną, zaślepioną analizę. W drugim, kluczowym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego stosowania paklitakselu z produktem Herceptin były oceniane jako planowa analiza podgrup pacjentów (z rakiem piersi z przerzutami, otrzymujących uprzednio adjuwantowe leczenie antracyklinami) z badania HO648g.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie dowiedziono skuteczności leczenia produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej adjuwantowego leczenia antracyklinami. U 188 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg mc, a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) z paklitakselem (175 mg/m2 pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie do monoterapii paklitakselem (175 mg/m2 pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie. Paklitaksel podawano w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie przez co najmniej 6 cyklów leczenia, podczas gdy trastuzumab podawano raz w tygodniu, aż do wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii w kategoriach czasu do wystąpienia progresji choroby (6,9 wobec 3,0 miesięcy), współczynnika odpowiedzi (41% wobec 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Najważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8). Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca Skuteczność paklitakselu (175 mg/m2 pc.) podawanego przed cisplatyną (80 mg/m2 pc.) w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów, u których stosowano schemat leczenia obejmujący paklitaksel). Oba badania były randomizowane: w jednym grupa porównawcza otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc., a w drugim tenipozyd w dawce 100 mg/m2 pc. przed cisplatyną w dawce 80 mg/m2 pc.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(367 pacjentów w grupie porównawczej). Wyniki obu badań były podobne. W odniesieniu do głównego wyniku badania, jakim była śmiertelność, nie stwierdzono istotnych różnic między porównywanymi schematami (mediany czasu przeżycia w schematach leczenia zawierających paklitaksel wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca, a w grupach porównawczych 8,6 i 9,9 miesiąca). Podobnie, nie było różnic w okresie przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia. Obserwowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie w odniesieniu do utraty apetytu mają schematy leczenia zawierające paklitaksel. Dowiedziono jednak, że schemat ten jest mniej korzystny w odniesieniu do neuropatii obwodowej (p<0,008).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zaawansowany mięsak Kaposi'ego w przebiegu AIDS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi'ego w przebiegu AIDS, uprzednio leczonych ogólnoustrojową chemioterapią, oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej. Za pierwszorzędowy punkt końcowy badania przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację do oceny skuteczności leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny ogólny współczynnik skuteczności (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (przedział ufności: 44-70%). Ponad 50% odpowiedzi na leczenie widocznych było po pierwszych 3 cyklach leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi na leczenie był porównywalny do obserwowanego u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%) oraz do pacjentów, którzy go otrzymali co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%).
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów opornych na liposomalne antracykliny wynosił 468 dni (95% przedział ufności od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do obliczenia, ale dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła w tej grupie 617 dni.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu ustalano po podaniu dawek 135 mg/m2 pc. i 175 mg/m2 pc. w infuzjach trwających 3 i 24 godziny. Oszacowany średni końcowy okres półtrwania obejmował zakres od 3,0 do 52,7 godziny, a średnie wartości klirensu całkowitego, na podstawie analizy niekompartmentowej, mieściły się w zakresie od 11,6 do 24,0 l/h/m2 pc. Wydaje się, że całkowity klirens paklitakselu zmniejsza się w przypadku większych stężeń paklitakselu w osoczu. Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m2 pc., co wskazuje na dużą dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej i (lub) silne wiązanie z tkankami. Podanie rosnących dawek paklitakselu w trzygodzinnej infuzji prowadziło do nieliniowej farmakokinetyki leku. Zwiększenie dawki o 30% (od 135 mg/m2 pc.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
do 175 mg/m2 pc.) powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC 0-∞ odpowiednio o 75% i 81%. Po dożylnym podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji 19 pacjentom z KS, średnia wartość Cmax wynosiła 1,530 ng/ml (zakres 761-2,860 ng/ml), a średnia wartość AUC wynosiła 5,619 ng x h/ml (zakres 2,609-9,428 ng x h/ml). Klirens wynosił 20,6 l/h/m2 pc. (zakres 11-38), a objętość dystrybucji wynosiła 291 l/m2 pc. (zakres 121-638). Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 23,7 godziny (zakres 12-33). Różnice osobnicze w ogólnoustrojowej ekspozycji na paklitaksel były minimalne. Nie było dowodów kumulacji paklitakselu podawanego po wielokrotnych cyklach leczenia. Badania in vitro wykazały, że u ludzi 89-98% leku związane jest z białkami surowicy. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. Dystrybucja i metabolizm paklitakselu u ludzi nie zostały w pełni poznane.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na znaczny klirens pozanerkowy. Głównymi mechanizmami eliminacji paklitakselu mogą być metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Wydaje się, że paklitaksel jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego izotopem paklitakselu, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem w postaci, odpowiednio, 6-alfa-hydroksypaklitakselu, 3'-p-hydroksypaklitakselu i 6-alfa-3'-p-dihydroksypaklitakselu. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest, odpowiednio, przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 i przez obydwa. Nie badano formalnie wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na wydalanie paklitakselu podanego w 3-godzinnej infuzji. Wartości parametrów farmakokinetycznych u jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m2 pc.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
w 3-godzinnej infuzji mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych. W badaniach klinicznych, w których podawano jednocześnie paklitaksel i doksorubicynę, dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel był podawany bezpośrednio po doksorubicynie niż gdy leki podawano w odstępie 24 godzin. Przed podaniem paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną, doksorubicyną lub trastuzumabem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego każdego z tych leków, w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania tych produktów leczniczych.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano właściwości rakotwórczych paklitakselu. Jednak ze względu na farmakodynamiczny mechanizm działania paklitaksel może być środkiem o potencjalnym działaniu rakotwórczym i genotoksycznym. Badania in vitro i in vivo na doświadczalnych modelach u ssaków wykazały, że paklitaksel ma właściwości mutagennie.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogologlicerolu rycynooleinian Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Polioksyetylowany olej rycynowy może powodować wypłukiwanie di(2-etyloheksylo)ftalanu [DEHP] z pojemników impregnowanych polichlorkiem winylu (PCW), w ilości zależnej od czasu oraz stężenia. Dlatego przygotowanie, przechowywanie i podawanie rozcieńczonego produktu Paclitaxel-Ebewe należy wykonywać z zastosowaniem sprzętu i pojemników, które nie zawierają PCW. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolki przed otwarciem: 3 lata Fiolki po otwarciu, przed rozcieńczeniem: Po wielokrotnym wprowadzeniu igły do fiolki wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu fiolki z koncentratem do sporządzania roztworu produkt można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Za stosowanie innego czasu i warunków przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Po rozcieńczeniu: Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25°C i w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania sporządzonego roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolka przed otwarciem: przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku, zawierające 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml roztworu. W kartonie znajduje się 1, 5 lub 10 fiolek z ochronnym opakowaniem (Onco-Safe lub Sleeving) albo bez takiego opakowania. Opakowania Onco-Safe i Sleeving nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępowanie z produktem leczniczym: Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowania produktu Paclitaxel-Ebewe należy zachować ostrożność.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym należy ostrzec, aby unikały kontaktu z lekami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy powinien być rozcieńczany przez przeszkolony personel w warunkach aseptycznych, w miejscu do tego przeznaczonym. Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. Należy unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli lek dostanie się na skórę, należy przemyć ją wodą z mydłem. Miejscowy kontakt z roztworem powoduje mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy przemyć je obficie wodą. Wdychanie oparów roztworu powodowało duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności. Jeśli zamknięte fiolki przechowywane są w lodówce, może wytrącić się osad, który ponownie rozpuszcza się po lekkim poruszeniu lub nawet bez poruszenia, gdy fiolka osiąga temperaturę pokojową. Nie ma to wpływu na jakość produktu. Jeżeli roztwór pozostaje mętny lub jeśli powstały osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki, zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu. Przygotowanie produktu leczniczego do podania dożylnego: Przed podaniem w infuzji paklitaksel musi być rozcieńczony w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań, lub mieszaniną 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztworu glukozy, do końcowego stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml. Wykazano, że przygotowany roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 5ºC i w temperaturze 25ºC, jeśli został rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania. W trakcie przygotowywania roztwory mogą być mętne ze względu na nośnik zawarty w leku, którego nie można usunąć przez filtrowanie. Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem wewnętrznym z mikroporowatą błoną (średnica porów nie większa niż 0,22 µm). Nie stwierdzono istotnej utraty mocy produktu podczas symulowanego podawania roztworu przez zestaw do infuzji dożylnych z filtrem wewnętrznym. Istnieją rzadkie doniesienia o wytrącaniu osadu podczas podawania paklitakselu, zazwyczaj pod koniec 24-godzinnej infuzji.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wprawdzie nie wyjaśniono przyczyny precypitacji, jest to prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wysyceniem rozcieńczonego roztworu. W celu zmniejszenia ryzyka precypitacji, roztwór paklitakselu należy użyć możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania lub wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestaw do infuzji. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu, a w razie wytrącania osadu należy przerwać podawanie infuzji. Aby zminimalizować ekspozycję pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego impregnowanego PCW, rozcieńczone roztwory produktu Paclitaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach, które nie zawierają PCW (wykonanych ze szkła, polipropylenu) lub w workach plastikowych (z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez polietylenowe zestawy do infuzji.
CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zastosowanie urządzeń filtrujących wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe drenów wykonanych z PCW nie powodowało istotnego wypłukiwania DEHP. Usuwanie: Cały sprzęt użyty do przygotowania i podawania lub taki, który w jakikolwiek sposób miał styczność z paklitakselem, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla postępowania z cytostatykami.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 30 mg paklitakselu. Każda fiolka o pojemności 16,7 ml zawiera 100 mg paklitakselu. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 150 mg paklitakselu. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 300 mg paklitakselu. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 600 mg paklitakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Polioksylenowany olej rycynowy 35 (makrogologlicerolu rycynooleinian) 527,0 mg/ml etanol bezwodny (391 mg/ml) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Paklitaksel 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest roztworem przezroczystym, bezbarwnym lub o nieznacznie żółtym zabarwieniu, bez widocznych stałych cząstek, o pH w zakresie: 3 – 5,5 i osmolarności > 4000 mOsm/l.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika: w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika, paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (> 1 cm), po wcześniejszej laparotomii. W chemioterapii drugiego rzutu raka jajnika, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka jajnika z przerzutami w przypadkach, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: w leczeniu uzupełniającym, paklitaksel jest wskazany w leczeniu pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych po leczeniu antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Należy rozważyć zastosowanie leczenia uzupełniającego produktem leczniczym Paclitaxelum Accord jako alternatywę do przedłużonego podawania leczenia skojarzonego antracykliną i cyklofosfamidem (AC).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Paclitaxelum Accord jest wskazany do stosowania jako leczenie wstępne raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracyklinami u pacjentek, u których można zastosować leczenie antracyklinami, jak w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2) na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1). 1. Produkt leczniczy Paclitaxelum Accord jest wskazany w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentek, u których standardowe leczenie antracyklinami okazało się nieskuteczne lub u pacjentek, które nie kwalifikują się do tego rodzaju leczenia. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS: Paklitaksel wskazany jest w leczeniu pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposiego (MK) w przebiegu AIDS, u których uprzednie leczenie liposomalnymi postaciami antracyklin okazało się nieskuteczne. Ograniczone dane potwierdzają skuteczność leku w tym wskazaniu. Zestawienie odpowiednich badań przedstawiono w punkcie 5.1.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Paclitaxelum Accord powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu środków cytotoksycznych (patrz punkt 6.6). Przed podaniem produktu leczniczego Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację składającą się z kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptorów H₂, np. deksametazon difenhydramina** cymetydyna lub ranitydyna *8–20 mg u pacjentów z MK Dawka 20 mg doustnie* lub dożylnie 50 mg dożylnie 300 mg dożylnie 50 mg dożylnie Podawanie przed zastosowaniem produktu leczniczego Paclitaxelum Accord Podawanie doustne: około 12 i 6 godzin lub w przypadku podawania dożylnego: 30 - 60 minut Chemioterapia pierwszego rzutu raka jajnika: chociaż obecnie prowadzone są badania nad innymi schematami dawkowania, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
W zależności od czasu trwania wlewu dożylnego, zaleca się stosowanie dwóch dawek paklitakselu: dawka 175 mg/m² pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, a następnie dawka 75 mg/m² pc. cisplatyny, podawane co 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 135 mg/m² pc., podawany we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny, z następowym podaniem cisplatyny w dawce 75 mg/m² pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kursami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu raka jajnika: zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m² pc., podawana we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kursami leczenia. Chemioterapia uzupełniająca raka piersi: zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m² pc., podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi czterema kursami leczenia, po leczeniu antracykliną i cyklofosfamidem (AC). 2.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Chemioterapia pierwszego rzutu raka piersi: w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.), paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m² pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi kursami leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). W skojarzeniu z trastuzumabem, zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m² pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi kursami leczenia (patrz punkt 5.1). Wlew paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeżeli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegółowe informacje na temat dawkowania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego leku Herceptin®).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Chemioterapia drugiego rzutu raka piersi: zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m² pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kursami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP): zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m² pc. podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, a następnie dawka 80 mg/m² pc. cisplatyny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi kursami leczenia. Leczenie mięsaka Kaposiego w przebiegu AIDS: zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m² pc. podawane we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny, co dwa tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy podawać ponownie do czasu, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ u pacjentów z MK), a liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ u pacjentów z MK).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500/mm³ przez tydzień lub dłużej) lub ciężką neuropatią obwodową, w kolejnych kursach leczenia należy zmniejszyć dawkę leku o 20% (o 25% u pacjentów z MK) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane są niewystarczające do zalecenia zmiany dawkowania leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania leczenia paklitakselem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież: Produkt leczniczy Paclitaxelum Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed zastosowaniem lub podaniem produktu leczniczego Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji musi być rozcieńczony przed podaniem (patrz punkt 6.6) i może być podawany wyłącznie dożylnie.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Paklitaksel należy podawać dożylnie przez umieszczony w zestawie filtr z membraną mikroporową o średnicy porów ≤ 0,22 μm (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na polioksyetylowany olej rycynowy 35 (patrz punkt 4.4). Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których wyjściowa liczba granulocytów obojętnochłonnych w momencie rozpoczęcia terapii wynosi < 1500/mm³ (< 1000/mm³ u pacjentów z MK). Paklitaksel jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z MK, jeśli jednocześnie występują u nich poważne i niepoddające się leczeniu zakażenia.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Paklitaksel powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii lekami przeciwnowotworowymi. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu pomocniczego. Biorąc pod uwagę możliwość wynaczynienia, w trakcie wlewu należy uważnie obserwować miejsce wkłucia w celu szybkiego zidentyfikowania nacieku. Przed podaniem leku pacjenci powinni otrzymać kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H₂ (patrz punkt 4.2). W przypadku leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt 4.5). Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u < 1% pacjentów, którym podawano paklitaksel po właściwej premedykacji.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te są prawdopodobnie związane z uwalnianiem histaminy. W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać wlew paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie produktu leczniczego pacjentowi. Zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku (głównie neutropenia) jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę paklitakselu. Należy regularnie wykonywać badania morfologii krwi. Leczenia nie należy powtarzać do czasu, aż liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie wartość ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ u pacjentów z MK), a liczba płytek krwi wartość ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ u pacjentów z MK). W badaniach klinicznych u pacjentów z MK większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF). Pacjenci z zaburzeniami wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko działania toksycznego, zwłaszcza zahamowanie czynności szpiku kostnego 3. do 4. stopnia.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak jest dowodów na to, że toksyczność paklitakselu nasila się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano paklitaksel w 3-godzinnym wlewie dożylnym. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższym wlewie dożylnym, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilenie zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego (patrz punkt 4.2). Brak jest wystarczających danych w celu zalecenia zmiany dawkowania leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z wyjściową ciężką cholestazą. Nie wolno stosować leczenia paklitakselem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia układu przewodzącego serca po podaniu paklitakselu w monoterapii opisywano rzadko.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia znacznych zaburzeń układu przewodzącego podczas podawania paklitakselu, należy zastosować odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych kursów leczenia. Podczas podawania paklitakselu obserwowano występowanie niedociśnienia, nadciśnienia tętniczego krwi oraz bradykardii. Zazwyczaj nie ma objawów i pacjenci nie wymagają leczenia. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, w szczególności podczas pierwszej godziny podawania paklitakselu we wlewie. Ciężkie zaburzenia czynności układu krążenia obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc niż u pacjentek z rakiem piersi i jajnika. Opisano pojedynczy przypadek niewydolności serca spowodowany podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego z oceną skuteczności leku u pacjentów z MK w przebiegu AIDS.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować czynność serca w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami paklitakselem w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem. Jeśli pacjentki kwalifikuje się do stosowania paklitakselu w takim schemacie leczenia, przed rozpoczęciem terapii należy zebrać dokładny wywiad pod kątem oceny serca, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i (lub) wentrykulografię izotopową (MUGA). Podczas leczenia (np. co trzy miesiące) należy monitorować czynność serca. Przed podjęciem decyzji dotyczącej częstości oceny czynności komór serca monitorowanie może pomóc zidentyfikować pacjentów z zaburzeniami czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić dawkę skumulowaną (mg/m²) podanej antracykliny. Jeśli wyniki badań czynnościowych serca wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w aspekcie możliwego uszkodzenia serca, w tym nieodwracalnego.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej monitorować czynność serca (np. co 1-2 kursy leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz Charakterystyka produktu leczniczego leku Herceptin® lub doksorubicyny. Pomimo, że po podaniu paklitakselu neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy występują rzadko. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu w kolejnych kursach terapii paklitakselem o 20% (o 25% u pacjentów z MK). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-godzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z cisplatyną powodowało zwiększenie częstości występowania objawów ciężkiego działania neurotoksycznego w porównaniu do stosowania paklitakselu i cyklofosfamidu w monoterapii po leczeniu cisplatyną.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, ponieważ w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach po podaniu dotętniczym stwierdzano ciężkie odczyny tkankowe. Paklitaksel, w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc. Przypadki występowania rzekomobłoniastego zapalenia jelit zgłaszano rzadko, w tym również u pacjentów, którzy nie byli jednocześnie poddani leczeniu antybiotykami. Taką reakcję należy rozważyć w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub przewlekłej biegunki występującej w trakcie leczenia lub bezpośrednio po leczeniu paklitakselem. U pacjentów z MK rzadko dochodzi do ciężkiego zapalenia błon śluzowych. Jeśli wystąpi ciężka reakcja, należy zmniejszyć dawkę paklitakselu o 25%. Wykazano teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne działanie paklitakselu w wielu modelach eksperymentalnych.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Antykoncepcja hormonalna jest przeciwwskazana w przypadku guzów z dodatnimi receptorami hormonalnymi. Substancje pomocnicze: Ten lek zawiera 391 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml. Ilość alkoholu (przy maksymalnej dawce 220 mg/m² pc.) jest równoważna 646 ml piwa lub 258 ml wina. Dawka 220 mg/m² pc. tego leku podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 368,66 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 61,44 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej wypijającej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie leku z lekami zawierającymi m.in.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane. Ponieważ lek ten podaje się zwykle powoli przez 3–24 godziny, działanie alkoholu może być zmniejszone. Paklitaxelum Accord koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawiera polioksoetylowany 35 olej rycynowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika zaleca się zastosowanie schematu podawania paklitakselu przed podaniem cisplatyny. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, profil bezpieczeństwa paklitakselu jest taki sam, jak w przypadku podania leku w monoterapii. W przypadku podawania paklitakselu po cisplatynie u pacjentów dochodziło do silniejszego zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszenia klirensu paklitakselu o 20%. U pacjentek z nowotworami narządów płciowych leczonych paklitakselem i cisplatyną, w porównaniu do pacjentek leczonych tylko cisplatyną, ryzyko wystąpienia niewydolności nerek może być zwiększone. Wydalanie doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może ulec zmniejszeniu w przypadku, gdy paklitaksel i doksorubicyna są podawane w krótkim odstępie czasu.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Dlatego też paklitaksel w leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami należy podawać 24 godziny po doksorubicynie (patrz punkt 5.2). Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. Badania kliniczne wykazały, że metabolizm paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu za pośrednictwem CYP2C8 jest głównym szlakiem metabolicznym u ludzi. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, znanego silnego inhibitora CYP3A4, nie hamuje eliminacji paklitakselu u pacjentów; w związku z tym oba produkty lecznicze można podawać jednocześnie bez konieczności zmiany dawkowania. Z badań przeprowadzonych u pacjentów z MK, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych wynika, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu może być znacząco zmniejszony podczas jednoczesnego stosowania nelfinawiru i rytonawiru, natomiast stosowanie indynawiru nie wpływa na klirens leku. Brak jest wystarczających informacji dotyczących interakcji z innymi inhibitorami proteazy.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
W związku z powyższym, u pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory proteazy, paklitaksel należy stosować z ostrożnością. Szczepienie szczepionką zawierającą żywe drobnoustroje pacjenta przyjmującego paklitaksel może spowodować ciężkie zakażenie. Odpowiedź przeciwciał pacjenta na szczepionki może być zmniejszona. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Zaleca się ostrożność w stosowaniu szczepionek zawierających żywe wirusy po zakończeniu chemioterapii i zaszczepienie nie wcześniej niż 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje i zasięgnąć indywidualnej porady specjalisty. Jednoczesne stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje zwiększa ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów z obniżoną odpornością. 6.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu w skojarzeniu z innymi terapiami, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cisplatyny, doksorubicyny lub trastuzumabu w celu uzyskania informacji na temat stosowania tych produktów leczniczych.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja u mężczyzn i kobiet: Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni paklitakselem nie planowali mieć dzieci w trakcie oraz przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża: Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet w okresie ciąży. Paklitaksel jest genotoksyczny, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leku Paclitaxelum Accord nie należy stosować w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcyjnej, chyba że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. Karmienie piersią: Paklitaksel i (lub) jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Paklitaksel przenika także do mleka ludzkiego.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią przez co najmniej 6 do 10 dni po zastosowaniu paklitakselu. Płodność: Paklitaksel wywiera szkodliwy wpływ na płodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Mężczyźni leczeni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem paklitakselem, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak podkreślić, że lek Paclitaxelum Accord zawiera alkohol (patrz punkt 4.4). Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Jeśli nie podano inaczej, częstość i nasilenie działań niepożądanych opisanych poniżej dotyczy 812 pacjentów z badań klinicznych, z guzami litymi, leczonymi paklitakselem w monoterapii. W związku z tym, że populacja osób z MK jest bardzo szczególna, specjalny punkt przygotowany w oparciu o dane z badań klinicznych, obejmujących 107 pacjentów, znajduje się na końcu tego punktu. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zbliżone u pacjentów poddanych leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuc z zastosowaniem paklitakselu. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było zależne od wieku. Ciężkie reakcje nadwrażliwości zagrażające życiu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (< 1%).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości o łagodnym charakterze wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich kursów leczenia). Reakcje tego typu, obejmujące głównie uderzenia gorąca i wysypkę, nie wymagały leczenia ani nie powodowały przerwania leczenia paklitakselem. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należało zahamowanie czynności szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm³) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z występowaniem epizodów gorączki. Jedynie u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała ≥ 7 dni. Małopłytkowość odnotowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów, co najmniej raz w czasie trwania całego badania, liczba płytek zmniejszyła się do najmniejszej wartości < 50 000/mm³. Niedokrwistość obserwowano u 64 % pacjentów, jednak miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny < 5 mmol/l) tylko u 6% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowych stężeń hemoglobiny.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Neurotoksyczność, głównie w postaci neuropatii obwodowej, występuje, jak się wydaje, częściej i ma cięższy przebieg po zastosowaniu dawki 175 mg/m² pc. podawanej w 3-godzinnym wlewie (w 85% działania neurotoksyczne, a w 15% o ciężkim przebiegu) niż po zastosowaniu dawki 135 mg/m² pc. podawanej w 24-godzinnym wlewie (neuropatia obwodowa w 25%, ciężkiego stopnia w 3%), jeśli paklitaksel podawano w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnym wlewie, po czym cisplatynę, stwierdza się wyraźny wzrost częstości występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może występować już po pierwszym kursie leczenia, a następnie ulegać nasileniu w miarę zwiększania ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach leczenie paklitakselem zostało przerwane z powodu neuropatii obwodowej.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Objawy czuciowe zwykle zmniejszają się lub ustępują w okresie kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Występujące neuropatie, będące wynikiem wcześniejszego leczenia nie stanowią przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% pacjentów miał ciężki przebieg. Reakcje w miejscu podania występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do wystąpienia miejscowego obrzęku, bolesności, rumienia i stwardnienia; sporadycznie, wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej. Zgłaszano przypadki oddzielania się skóry martwiczej i (lub) złuszczania się skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Mogą występować zmiany barwy skóry.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Sporadycznie w miejscu poprzedniego podania paklitakselu z wynaczynieniem, następowały nawroty skórnych objawów miejscowych po podaniu kolejnych dawek leku w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znany specyficzny sposób postępowania po podaniu do przestrzeni pozanaczyniowej. W niektórych przypadkach podczas długotrwałego wlewu lub po tygodniu lub 10 dniach od podania leku obserwowano wystąpienie reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Łysienie o nagłym początku odnotowano u 78% pacjentów leczonych paklitakselem. U większości pacjentów, u których występuje łysienie, przewiduje się wyraźną utratę włosów w zakresie ≥50%. Notowano przypadki rozsianego wykrzepiania węwnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
W tabeli poniżej podano częstość występowania działań niepożądanych, które występowały u pacjentów z przerzutami (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), po podaniu paklitakselu stosowanego w monoterapii, podawanego w 3-godzinnym wlewie oraz zgłoszonych po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu*. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych poniżej, jest określona przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się znaczeniem.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Grupa układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: zakażenia (głównie zakażenia dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), zgłoszono przypadki kończące się zgonem Niezbyt często: wstrząs septyczny Rzadko*: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie Rzadko*: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny Nieznana: rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie nasilone uderzenia gorąca i wysypka) Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, obfite pocenie się i nadciśnienie) Rzadko*: reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny Częstość nieznana*: skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo rzadko*: jadłowstręt Częstość nieznana*: zespół rozpadu guza Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko*: splątanie Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neurotoksyczność (głównie: neuropatia obwodowa**) Rzadko*: neuropatia ruchowa** (osłabienie w części dystalnej kończyn) Bardzo rzadko*: napady drgawek typu grand mal, neuropatia autonomiczna** (prowadząca do niedrożności porażennej jelit i hipotonii ortostatycznej), encefalopatia, napady drgawkowe, zawroty głowy, ataksja, ból głowy Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów leczonych dawkami leku większymi niż zalecane Częstość nieznana: obrzęk plamki, fotopsja, zmętnienie ciała szklistego Zaburzenia oka: Bardzo rzadko*: utrata słuchu, ototoksyczność, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia ucha i błędnika: Często: bradykardia Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym serca Rzadko*: niewydolność serca Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył Bardzo rzadko*: wstrząs Częstość nieznana*: zapalenie żyły Rzadko*: niewydolność oddechowa, zator płucny, zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, duszność, naciek opłucnej Bardzo rzadko*: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, zapalenie błon śluzowych Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
neutropenic colitis), wodobrzusze, zapalenie przełyku, zaparcie Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu przypadkach zgłoszono przypadki zgonu) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: łysienie Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry Rzadko*: świąd, wysypka, rumień Bardzo rzadko*: zespół Stevensa i Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokci od łożyska (pacjenci w trakcie leczenia powinni stosować przeciwsłoneczny krem ochronny do rąk oraz stóp) Częstość nieznana*: twardzina skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: ból stawów i mięśni Częstość nieznana*: toczeń rumieniowaty układowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: reakcje w miejscu podania (w tym miejscowy obrzęk, ból, rumień, stwardnienie, w sporadycznych przypadkach wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej, zwłóknienia skóry i martwicy skóry) Rzadko*: gorączka, odwodnienie, osłabienie, obrzęki i złe samopoczucie Badania diagnostyczne: Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i fosfatazy zasadowej Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny *Zgodnie ze zgłoszeniami po wprowadzeniu produktu do obrotu U pacjentek z rakiem piersi otrzymujących paklitaksel jako leczenie uzupełniające po podaniu AC (antracyklina z cyklofosfamidem), w porównaniu do pacjentek leczonych tylko AC, częściej występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenia, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Niemniej jednak, częstość występowania tych działań niepożądanych jest podobna, jak w przypadku stosowania paklitakselu w monoterapii, tak jak przedstawiono powyżej. Leczenie skojarzone Poniższe dane dotyczą dwóch dużych badań klinicznych, podczas których stosowano paklitaksel jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika (paklitaksel + cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy, podczas których stosowano leczenie pierwszego rzutu w przypadkach raka piersi z przerzutami: w tym w jednym z badań stosowano paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna: 267 pacjentek), w drugim badaniu - paklitaksel w skojarzeniu z trastuzumabem (zaplanowana analiza w podgrupach, paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań III fazy u pacjentów z zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuc (paklitaksel + cisplatyna: ponad 360 pacjentów) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
W przypadku zastosowania paklitakselu w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika, podawanego w 3-godzinnym wlewie, działania neurotoksyczne, bóle mięśni i (lub) stawów oraz reakcje uczuleniowe notowano częściej u pacjentek otrzymujących paklitaksel z następującym po tym podaniem cisplatyny, niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Zahamowanie czynności szpiku kostnego występowało, jak się wydaje, rzadziej i miało łagodniejszy przebieg w przypadku stosowania paklitakselu w 3-godzinnym wlewie z następującym po tym podaniem cisplatyny, niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem i cisplatyną. W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, którym podawano paklitaksel (220 mg/m² pc.) w 3-godzinnym wlewie dożylnym 24 godziny po podaniu doksorubicyny (50 mg/m² pc.), w porównaniu do standardowego leczenia w schemacie FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc., cyklofosfamid 500 mg/m² pc.), następujące działania niepożądane występowały częściej i miały cięższy przebieg: neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) mięśni, osłabienie, gorączka i biegunka.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Nudności i wymioty występowały rzadziej, a ich przebieg był łagodniejszy po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m² pc.) i doksorubicyną (50 mg/m² pc.), w porównaniu do standardowego schematu FAC. Zastosowanie kortykosteroidów w premedykacji mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania i nasilenia nudności i wymiotów w ramieniu otrzymującym leczenie skojarzone paklitakselem i doksorubicyną. Następujące działania niepożądane (niezależnie od związku obserwowanych objawów z paklitakselem lub trastuzumabem) odnotowano częściej w trakcie leczenia pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami, z zastosowaniem 3-godzinnego wlewu paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem, niż w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27%), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30%), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienia z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), katar (22% wobec 5%), stan zapalny zatok (21% wobec 7%), reakcja w miejscu podania (7% wobec 1%).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Część różnic częstości występowania może wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania kursów leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu do czasu podawania paklitakselu w monoterapii. Ciężkie zdarzenia zgłaszano z podobną częstością zarówno w przypadku skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem, jak i podczas podawania paklitakselu w monoterapii. Jeśli doksorubicynę podawano w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u 15% pacjentów obserwowano zaburzenia kurczliwości serca (≥ 20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory), w porównaniu do standardowego schematu FAC, kiedy częstość występowania tego zaburzenia wynosiła 10%. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u < 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel i doksorubicynę, jak i standardowy schemat FAC.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Podawanie paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów, których wcześniej leczono antracyklinami, powodowało zwiększenie częstości oraz stopnia nasilenia niewydolności serca w porównaniu do pacjentów leczonych paklitakselem w monoterapii (ang. New York Hart Association - NYHA klasa I/II - 10% wobec 0%; NYHA klasa III/IV 2% wobec 1%). Rzadko opisywano zgony (patrz Charakterystyka produktu leczniczego dotycząca trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem rzadkich zgonów, uzyskiwano odpowiedź na właściwe leczenie. Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem. Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Podczas badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów z rozpoznaniem MK w przebiegu AIDS, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, za wyjątkiem zaburzeń układu krwiotwórczego oraz działań niepożądanych dotyczących wątroby (patrz poniżej), była porównywalna do częstości występowania oraz nasilenia działań niepożądanych występujących podczas podawania paklitakselu w monoterapii innych guzów litych.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku jest głównym czynnikiem toksycznym ograniczającym dawkę leku. Najważniejszym rodzajem hematologicznego działania toksycznego jest neutropenia. Podczas pierwszego kursu leczenia ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm³) występowała u 20% pacjentów. Podczas całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. U 41% pacjentów neutropenia trwała > 7 dni, a u 8% pacjentów przez 30 - 35 dni. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustępowała ona po 35 dniach. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia trwająca ≥ 7 dni występowała w 22% przypadków. Gorączka neutropeniczna związana z podaniem paklitakselu występowała u 14% pacjentów i w 1,3% kursów leczenia. W trzech przypadkach podczas podawania paklitakselu opisano występowanie posocznicy (2,8%) zakończonej zgonem pacjenta. Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów a w 9% przypadków miała ona ciężki przebieg (< 50 000 komórek/mm³).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Jedynie u 14% pacjentów nastąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi < 75 000 komórek/mm³, co najmniej raz w czasie trwania leczenia. Krwotoki związane z podaniem paklitakselu występowały u mniej niż 3% pacjentów i były miejscowe. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów a u 10% pacjentów miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny < 8 g/dl). Transfuzja krwinek czerwonych była konieczna u 21% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Wśród pacjentów (> 50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% fosfatazy zasadowej a u 44% - AspAT. Ciężkie zaburzenia wartości wymienionych parametrów opisano w 1% przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa:https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania paklitakselu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy działania toksycznego, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, neurotoksyczność obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci może być związane z ostrą toksycznością etanolu.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (taksany), kod ATC: L01CD01 Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który sprzyja powstawaniu mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji siatki mikrotubuli, która jest niezbędna dla podstawowych czynności komórek związanych z podziałem mitotycznym i interfazą. Ponadto, paklitaksel powoduje powstawanie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli w trakcie cyklu komórkowego oraz wielu gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy. Rak jajnika Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność paklitakselu w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika oceniano podczas dwóch dużych, badań klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną (porównywano do leczenia skojarzonego cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m² pc. z cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc.).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Intergroup (BMS CA139-209), ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika o stopniu zaawansowania IIb-c, III lub IV otrzymało maksymalnie 9 kursów leczenia paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie) z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) lub leczenie będące kontrolą. Podczas drugiego głównego badania (GOG-111/BMS CA139-022), podano maksymalnie 6 kursów leczenia paklitakselem (135 mg/m² pc., we wlewie trwającym 24 godziny) w skojarzeniu z cisplatyną (75 mg/m² pc.) lub leczenie będące kontrolą. Badanie przeprowadzono w grupie ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika III i (lub) IV stopnia i resztkowym nowotworem (> 1 cm) po wcześniejszej laparotomii lub z odległymi przerzutami. Podczas gdy dwa różne sposoby dawkowania paklitakselu nie były ze sobą bezpośrednio porównywane, to w obydwu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną odsetek odpowiedzi na leczenie był znacznie większy, czas do progresji choroby - dłuższy, a także dłuższy był okres przeżycia w porównaniu do leczenia standardowego.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z cisplatyną w 3-godzinnym wlewie, w porównaniu do pacjentek otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną, częściej obserwowano objawy neurotoksyczne, bóle mięśni i (lub) stawów, natomiast rzadziej - zahamowanie czynności szpiku. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym raka piersi 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, otrzymywało leczenie uzupełniające paklitakselem lub nie otrzymywało chemioterapii po podaniu czterech kursów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Średni czas obserwacji następczej wynosił 69 miesięcy. U pacjentek otrzymujących paklitaksel, w porównaniu do pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone AC, wystąpiło znaczące zmniejszenie o 18% (p = 0,0014) ryzyka nawrotu choroby, i znaczące zmniejszenie o 19% (p = 0,0044) ryzyka zgonu. Analiza retrospektywna wykazała korzyści dla pacjentek we wszystkich podgrupach.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek z ujemnym lub nieznanym receptorem hormonalnym guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności [ang. confidence interval – CI]: 0,59- 0,86). W podgrupie pacjentek z dodatnim receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% CI: 0,78-1,07). Niemniej jednak, schemat badania nie zakładał przedłużonej obserwacji, dłuższej niż 4 kursy leczenia, pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone AC. Na podstawie wyników tylko tego badania nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC - 4 kursy leczenia; AC + paklitaksel - 8 kursów leczenia). Dlatego należy rozważyć zastosowanie leczenia uzupełniającego paklitakselem jako alternatywnej metody postępowania do przedłużonego podawania leczenia skojarzonego AC.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim, dużym badaniu o podobnym schemacie, dotyczącym leczenia uzupełniającego raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema kursami AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) randomizowano do grupy otrzymującej 4 kursy leczenia paklitakselem w dawce 225 mg/m² pc. lub nie otrzymujących leczenia paklitakselem. Podczas okresu obserwacji następczej, którego mediana wynosiła 64 miesiące, u pacjentek otrzymujących paklitaksel, w porównaniu do pacjentek otrzymujących tylko leczenie skojarzone AC, wystąpiło znaczące zmniejszenie o 17% (p = 0,006) ryzyka nawrotu choroby; w grupie pacjentek otrzymujących paklitaksel występowało również zmniejszenie ryzyka zgonu o 7% (95% CI: 0,78- 1,12). Analiza wyników we wszystkich podgrupach wykazała korzyści dla pacjentek z ramienia paklitakselu.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu u pacjentek z dodatnim receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% CI: 0,6-0,92); u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 10% (95% CI: 0,7-1,11). W leczeniu pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w dwóch kluczowych badaniach III fazy z randomizacją, z grupą kontrolną, bez ślepej próby. W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m² pc.) z następczym podaniem po 24 godzinach paklitakselu (220 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie) (AT) i leczenie standardowe schematem FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc., cyklofosfamid 500 mg/m² pc.); oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie, przez 8 kursów leczenia.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do tego badania z randomizacją włączono 267 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, które nie otrzymywały uprzednio chemioterapii lub otrzymywały jako leczenie uzupełniające chemioterapię bez antracyklin. Wyniki wykazały istotne różnice czasu do wystąpienia progresji choroby w grupie pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone AT w porównaniu do pacjentek leczonych schematem FAC (8,2 wobec 6,2 miesięcy; p = 0,029). Mediana przeżycia była dłuższa w grupie pacjentek otrzymujących paklitaksel i doksorubicynę w porównaniu do pacjentek leczonych schematem FAC (23,0 wobec 18,3 miesięcy; p = 0,004). W ramieniu AT 44%, a w ramieniu FAC 48% pacjentek otrzymywało w okresie obserwacji następczej chemioterapię, w skład której odpowiednio u 7% i u 50% wchodziły taksany. Średni wskaźnik odpowiedzi na leczenie w ramieniu AT w porównaniu do ramienia FAC był większy (68% wobec 55%).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowitą odpowiedź na leczenie obserwowano u 19% pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone paklitakselem i doksorubicyną a u 8% pacjentek leczonych schematem FAC. Wszystkie wyniki skuteczności leczenia potwierdzono po wykonaniu niezależnej analizy ze ślepą próbą. W drugim kluczowym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w skojarzeniu z lekiem Herceptin® oceniano jako planową analizę w podgrupach (pacjentki z rakiem piersi z przerzutami, uprzednio leczone antracyklinami) w badaniu HO648g. Nie potwierdzono skuteczności leczenia skojarzonego paklitakselem z lekiem Herceptin® u pacjentek, które nie otrzymały uprzednio leczenia uzupełniającego antracyklinami. Leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca - 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg na tydzień) i paklitakselem (175 mg/m² pc.), podawanym co 3 tygodnie w 3-godzinnym wlewie, porównano z paklitakselem stosowanym w monoterapii (175 mg/m² pc.), podawanym co 3 tygodnie w 3-godzinnym wlewie.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono w grupie 188 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami. Paklitaksel podawano co 3 tygodnie, przez co najmniej 6 kursów leczenia, natomiast trastuzumab podawano raz na tydzień, aż do wystąpienia progresji choroby. Badanie wykazało istotną korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii, z zastosowaniem następujących kryteriów: czasu do wystąpienia progresji choroby nowotworowej (6,9 wobec 3 miesięcy), wskaźnika odpowiedzi (41% wobec 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesięcy). Najważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zaawansowany, niedrobnokomórkowy rak płuca W dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów leczonych schematami z paklitakselem) podawano paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym z cisplatyną - 80 mg/m² pc. (podawaną po paklitakselu) u pacjentów z rozpoznaniem niedrobnokomórkowego raka płuc o dużym stopniu zaawansowania. Obydwa badania były badaniami z randomizacją. W jednym z badań kontrolna grupa otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc., a w drugim - tenipozyd w dawce 100 mg/m² pc., a następnie cisplatynę w dawce 80 mg/m² pc. (367 pacjentów w grupie porównawczej). Wyniki w obu badaniach były podobne. Nie było istotnych różnic śmiertelności, przyjętej za podstawowy parametr oceny porównywanych schematów (mediany czasu przeżycia 8,1 i 9,5 miesiąca w schematach leczenia zawierających paklitaksel, 8,6 i 9,9 - w grupach kontrolnych). Podobnie, nie stwierdzono istotnej różnicy okresu przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano znaczącą różnicę odpowiedzi klinicznej na zastosowane schematy leczenia. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie pod względem utraty apetytu mają schematy zawierające paklitaksel. Niemniej jednak, w tych grupach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania neuropatii obwodowej (p < 0,008). Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS W leczeniu MK w przebiegu AIDS skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w badaniu bez zastosowania grupy porównawczej, u pacjentów z zaawansowaną chorobą, uprzednio leczonych chemioterapią układową. Za podstawowy parametr oceny przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Ze 107 pacjentów, 63 było opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację oceny skuteczności leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin średni współczynnik skuteczności leczenia (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 kursach leczenia wynosił 57% (CI 44 - 70%).
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 50% odpowiedzi na leczenie zaobserwowano po pierwszych trzech kursach leczenia. Wśród pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi był porównywalny do pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymali leczenia inhibitorem proteazy (55,6%) oraz do pacjentów, którzy otrzymali jednorazowo leczenie inhibitorem proteazy co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby w grupie pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin wynosił 468 dni (95% CI od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do wyliczenia, niemniej jednak dolny, 95% zakres wynosił w grupie głównej 617 dni.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowy spadek stężenia w osoczu krwi. Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu badano po zastosowaniu dawek 135 mg/m² pc. i 175 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny lub 24 godziny. Średni ostateczny okres półtrwania wynosił od 3 do 52,7 godziny, średnia wartość niekompartmentowego klirensu całkowitego mieściła się w zakresie od 11,6 do 24,0 l/godz/m² pc. Całkowity klirens paklitakselu zmniejszał się w przypadku większych stężeń leku w osoczu. Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m² pc., co wskazuje na dużą dystrybucję pozanaczyniową i (lub) duży stopień wiązania z tkankami. Podczas 3-godzinnego wlewu dożylnego stwierdzono nieliniowość farmakokinetyki leku podawanego w rosnących dawkach. Zwiększenie dawki o 30% z 135 mg/m² pc. do 175 mg/m² pc., powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC→∞ odpowiednio o 75% i 81%.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu dożylnym 100 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym 19 pacjentom z MK, średnie maksymalne stężenie Cmax wynosiło 1530 ng/ml (zakres 761 - 2860 ng/ml), średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 5619 ng × godz/ml (zakres 2609 - 9428 ng × godz/ml). Klirens wynosił 20,6 l/godz/m² (zakres 11-38), objętość dystrybucji 291 l/m² (zakres 121- 638). Średni ostateczny okres połowicznej eliminacji leku wynosił 23,7 godziny (zakres 12 - 33). Różnice osobnicze ekspozycji układowej na paklitaksel były minimalne. Nie donoszono o kumulacji paklitakselu w następstwie powtarzanych kursów leczenia. Badania prowadzone w warunkach in vitro wykazały, że stopień wiązania produktu leczniczego z białkami osocza u ludzi wynosi 89-98%. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na stopień tego wiązania. Metabolizm Wydalanie paklitakselu u ludzi nie zostało dotychczas w pełni poznane.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na duży udział wydalania pozanerkowego w procesie eliminacji. Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią mogą być uznane za główną drogę eliminacji paklitakselu. Paklitaksel jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów cytochromu P450. Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem promieniotwórczym, przeciętnie 26, 2 i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem, odpowiednio jako 6α-hydroksypaklitaksel, 3'-p- hydroksypaklitaksel i 6α-3'-p-dihydroksy-paklitaksel. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy: CYP2C8, CYP3A4, albo przez obydwa. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na wydalanie paklitakselu podawanego w 3-godzinnym wlewie.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Parametry farmakokinetyczne uzyskane u pacjenta poddawanego hemodializie, u którego stosowano 3-godzinny wlew paklitakselu w dawce 135 mg/m² pc. mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych. Eliminacja W badaniach klinicznych, w których paklitaksel był podawany w skojarzeniu z doksorubicyną, dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę w osoczu była o 30% większa, gdy paklitaksel podawano bezpośrednio po doksorubicynie, niż gdy produkty lecznicze podawano w odstępie 24 godzin.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano właściwości rakotwórczych paklitakselu. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. W badaniach w warunkach in vitro i in vivo w modelach eksperymentalnych u ssaków wykazano, że paklitaksel ma właściwości mutagenne. Wykazano, że paklitaksel ma również właściwości embriotoksyczne i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Paklitaksel przenika do mleka szczurów w okresie laktacji.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogologlicerolu rycynooleinian 35 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Polioksyetylowany olej rycynowy 35 może powodować wypłukiwanie ftalanu di-(2-etyloheksylu) [DEHP] z pojemników wykonanych z polichlorku winylu (PCW), w ilościach zwiększających się wraz z czasem oraz stężeniem leku. W związku z tym przygotowywanie, przechowywanie oraz podawanie rozcieńczonego paklitakselu powinno odbywać się z użyciem sprzętu niezawierającego PCW. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka zamknięta: 24 miesiące Fiolka po otwarciu przed rozcieńczeniem: Stabilność chemiczną i fizyczną udowodniono przez 28 dni w temperaturze 25°C, po wielokrotnym wprowadzeniu igły do fiolki. Z mikrobiologicznego punktu widzenia po otwarciu produkt można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania leku. Po rozcieńczeniu: Przygotowany roztwór do wlewu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temp. 5°C i 25°C przez 7 dni, gdy jest rozcieńczony w 5% roztworze glukozy i przez 14 dni po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, osoba podająca lek ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, pod warunkiem że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania i przygotowania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Zamrażanie nie wpływa na jakość zamkniętych fiolek.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej i uszczelnieniem typu flip-off w tekturowym pudełku, zawierające 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg paklitakselu odpowiednio w 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml roztworu. W każdym opakowaniu kartonowym znajduje się jedna fiolka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stosowanie: Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania paklitakselu. Rozcieńczenie powinno być wykonane w warunkach sterylnych przez wyszkolony personel, w miejscu do tego wyznaczonym. Personel powinien nosić ochronne rękawiczki.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Należy zastosować środki ostrożności, aby nie dopuścić do kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą, zanieczyszczone miejsce należy przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu miejscowego obserwowano mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie skóry. W razie kontaktu roztworu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Po wdychaniu preparatu opisywano duszności, ból w klatce piersiowej, uczucie pieczenia gardła i nudności. W wyniku przechowywania zamkniętych fiolek w lodówce może wytrącać się osad, który ulega ponownemu rozpuszczeniu po lekkim wstrząśnięciu lub bez wstrząśnięcia po osiągnięciu temperatury pokojowej. Nie wpływa to na jakość produktu. Jeśli roztwór pozostaje mętny lub osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć. W przypadku wielokrotnego wprowadzania igły i pobierania produktu, fiolki zachowują stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania leku. Nie należy stosować urządzenia typu „Chemo-Dispensing Pin” lub urządzenia podobnego do pobierania dawek z fiolki, gdyż mogą one spowodować wypadnięcie korka zamykającego fiolkę, powodując tym samym utratę sterylności. Przygotowanie preparatu do podania dożylnego: przed podaniem we wlewie dożylnym, produkt leczniczy Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w warunkach sterylnych w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworze glukozy w płynie Ringera do wstrzykiwań, do uzyskania stężenia 0,3 do 1,2 mg/ml. Przygotowany roztwór do wlewu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną w temp. 5°C i 25°C przez 7 dni, gdy jest rozcieńczony w 5% roztworze glukozy i przez 14 dni po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, osoba podająca lek ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, pod warunkiem że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Po rozcieńczeniu roztwór jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Po przygotowaniu roztwór może wykazywać zmętnienie, co jest spowodowane nośnikiem zawartym w leku, który nie jest usuwany przez filtrację. Produkt leczniczy Paclitaxelum Accord, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać przez umieszczony w zestawie filtr z membraną mikroporową o średnicy porów ≤ 0,22 μm. Nie stwierdzono istotnej utraty mocy działania po symulowanym podaniu roztworu leku przez dren infuzyjny z filtrem.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rzadko obserwowano występowanie precypitacji podczas podawania paklitakselu we wlewach, zwłaszcza pod koniec 24-godzinnego wlewu. Chociaż przyczyna tego zjawiska nie została wyjaśniona, ma to prawdopodobnie związek z nadmiernym wysyceniem rozcieńczanego roztworu. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia precypitacji, paklitaksel należy podawać możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji oraz wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestawy do infuzji. Podczas wykonywania wlewu należy regularnie sprawdzać wygląd roztworu, a w przypadku precypitacji przerwać wlew. W celu zmniejszenia ekspozycji pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków wykonanych z PCW, zestawów do wlewów lub innego sprzętu medycznego, rozcieńczone roztwory paklitakselu należy przechowywać w butelkach niewykonanych z PCW (szklanych, polipropylenowych) lub plastikowych workach (wykonanych z polipropylenu lub tworzyw poliolefinowych) i podawać przez zestawy do wlewów z polietylenu.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Stosowanie urządzeń filtrujących (np. IVEX-2) wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe wykonane z PCW nie miało istotnego wpływu na wypłukiwanie DEHP. Usuwanie: Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Instrukcje bezpieczeństwa dotyczące przygotowywania roztworu do infuzji produktu leczniczego Paclitaxelum Accord Wszystkie czynności należy wykonać w wydzielonym pomieszczeniu/komorze ochronnej. Wymagane jest używanie ochronnych rękawiczek i fartucha. W przypadku braku osobnego pomieszczenia/komory ochronnej, należy zastosować maskę i okulary ochronne. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę nie powinny dotykać tego produktu. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki i butelki i zużyte kaniule, strzykawki, cewniki, rurki i pozostałości po środkach cytostatycznych należy uznać za odpady niebezpieczne i zniszczyć je zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W razie rozlania roztworu należy zastosować się do następujących instrukcji: - należy założyć ubranie ochronne - stłuczone szkło należy zebrać i umieścić w pojemniku na ODPADY NIEBEZPIECZNE - zakażone powierzchnie należy właściwie spłukać przy użyciu obfitej ilości zimnej wody - spłukane powierzchnie należy wytrzeć do sucha, a materiały stosowane do przecierania wyrzucić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ze skórą, zanieczyszczone miejsce należy polać obfitą ilością wody, po czym przemyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przepłukać je wodą. W przypadku występowania jakiegokolwiek uczucia dyskomfortu należy zwrócić się do lekarza.
CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W razie dostania się produktu leczniczego Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji do oczu należy dokładnie przepłukać je dużą ilością zimnej wody. Należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paclitaxel Kabi, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu. Każda fiolka 5 ml zawiera 30 mg paklitakselu. Każda fiolka 16,7 ml zawiera 100 mg paklitakselu. Każda fiolka 25 ml zawiera 150 mg paklitakselu. Każda fiolka 50 ml zawiera 300 mg paklitakselu. Każda fiolka 100 ml zawiera 600 mg paklitakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol, bezwodny, 393 mg/ml (49,7% [v/v]) Makrogologlicerolu rycynooleinian, 530 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przejrzysty, lekko żółtawy roztwór
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika: w leczeniu pierwszego rzutu, paklitaksel jest wskazany w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm) po wcześniejszej laparotomii. W leczeniu drugiego rzutu, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka jajnika z przerzutami, w przypadkach, w których leczenie standardowe oparte na schematach zawierających platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: paklitaksel jest wskazany w leczeniu uzupełniającym (adjuwantowym) raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych u pacjentów po standardowej terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie uzupełniające paklitakselem powinno być rozpatrywane jako alternatywa do przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany w początkowym leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych postaci raka piersi albo w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można stosować antracyklinę, albo w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 (ang.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
human epidermal growth factor receptor 2 - receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2) na poziomie 3+, oznaczanym w badaniu immunohistochemicznym i u których stosowanie antracyklin jest niewskazane (patrz punkty 4.4 i 5.1). W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których leczenie antracykliną nie przyniosło rezultatów lub u pacjentów, którzy nie mogą zostać poddani standardowemu leczeniu antracykliną. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: paklitaksel w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego dającego szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS): paklitaksel jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi’ego związanym z AIDS, u których wstępna terapia antracyklinami liposomalnymi okazała się nieskuteczna.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
Wskazanie to poparte jest ograniczonymi danymi na temat skuteczności, podsumowanie odpowiednich badań przedstawiono w punkcie 5.1.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Paklitaksel powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych (patrz punkt 6.6). Przed podaniem paklitakselu, u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptora H2, np.: Produkt leczniczy: Deksametazon Dawka: 20 mg doustnie* lub iv. Difenhydramina**: 50 mg iv. Cymetydyna lub Ranitydyna: 300 mg iv. Podanie przed zastosowaniem paklitakselu: podanie doustne: około 12 i 6 godz. lub podanie iv.: 30 do 60 min * 8 do 20 mg dla pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub odpowiednik leku przeciwhistaminowego, np. chlorfenyramina Paklitaksel w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji musi zostać rozcieńczony przed użyciem (patrz punkt 6.6) i powinien być podawany tylko dożylnie.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Paklitaksel powinien być podawany przez filtr wewnętrzny z membraną o średnicy porów ≤0,22 μm (patrz punkt 6.6). Leczenie pierwszego rzutu raka jajnika: chociaż inne schematy dawkowania są w trakcie badań, zaleca się podawanie skojarzonego leczenia paklitakselu z cisplatyną. W zależności od czasu trwania infuzji dożylnej zaleca się dwa sposoby dawkowania paklitakselu: paklitaksel 175 mg/m² pc. podawany dożylnie przez 3 godziny, z następującym po nim podaniem cisplatyny w dawce 75 mg/m² pc. co 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 135 mg/m² pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej z następującym po nim podaniem cisplatyny 75 mg/m² pc. z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkt 5.1). Leczenie drugiego rzutu raka jajnika: zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m² pc. podawana w ciągu trzech godzin z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami leczenia. Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) raka piersi: zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m² pc.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
podawana w ciągu 3 godzin z 3-tygodniowymi przerwami podczas 4 cykli leczenia, po terapii AC. Leczenie pierwszego rzutu raka piersi: jeśli paklitaksel jest stosowany w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.) powinien być stosowany 24 godziny po doksorubicynie. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m² pc. podawana dożylnie w ciągu 3 godzin, z 3-tygodniowymi przerwami pomiędzy cyklami leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1). W skojarzeniu z trastuzumabem, zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m² pc. podawanego dożylnie w ciągu 3 godzin z 3-tygodniowymi odstępami pomiędzy cyklami leczenia (patrz punkt 5.1). Paklitaksel w skojarzeniu z trastuzumabem może być podany w infuzji następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu lub bezpośrednio po kolejnej dawce trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegółowe informacje dotyczące dawkowania trastuzumabu patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Herceptin).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie drugiego rzutu raka piersi: zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m² pc. podawana w ciągu 3 godzin z 3-tygodniowymi przerwami między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanych postaci niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP): zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m² pc. podawana w ciągu 3 godzin, a następnie podanie cisplatyny w dawce 80 mg/m² pc., z 3-tygodniowymi przerwami między cyklami leczenia. Leczenie mięsaka Kaposi’ego związanego z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS): zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m² pc. podawana w 3-godzinnej infuzji dożylnej co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Paklitakselu nie należy podawać ponownie do czasu, aż liczba neutrofili nie osiągnie wartości ≥1500/mm³ (≥1000/mm³ dla pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego) i liczba płytek krwi nie osiągnie wartości ≥100 000/ mm³ (≥75 000/mm³ dla pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500/mm³ utrzymująca się przez 7 dni lub dłużej) lub ciężką neuropatią obwodową, należy w kolejnych cyklach leczenia zmniejszyć dawkę produktu leczniczego o 20% (25% dla pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności paklitakselu u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego też nie zaleca się stosowania paklitakselu u dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Sposób podawania: Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza makrogologlicerolu rycynooleinian (polioksoetylowany olej rycynowy) (patrz punkt 4.4). Stosowanie paklitakselu jest przeciwwskazane u pacjentów z początkową liczbą neutrofili <1500/mm³ (<1000/mm³ dla pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Paklitaksel jest przeciwwskazany również u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego, u których występują równocześnie ciężkie, niepoddające się leczeniu zakażenia. Stosowanie paklitakselu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Paklitaksel powinien być podawany pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Ponieważ mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do intensywnej terapii. Biorąc pod uwagę możliwość wynaczynienia, zaleca się ścisłą obserwację miejsca infuzji pod kątem możliwego wycieku podczas podawania produktu leczniczego. Przed zastosowaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptora H2 (patrz punkt 4.2). Paklitaksel należy podać przed cisplatyną, w przypadku leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.5). Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się, wymagającymi leczenia, dusznością i niedociśnieniem, obrzękiem naczynioruchowym i uogólnioną pokrzywką występowały u <1% pacjentów otrzymujących paklitaksel po właściwej premedykacji.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje tego typu są prawdopodobnie wywołane działaniem histaminy. Jeśli wystąpią objawy ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję dożylną paklitakselu, rozpocząć leczenie objawowe i nie podawać ponownie pacjentowi tego produktu leczniczego. Zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności ograniczającym wielkość stosowanej dawki paklitakselu. Podczas trwania terapii należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Nie należy podawać produktu leczniczego pacjentowi, jeśli liczba neutrofili nie osiągnie wartości ≥1500/mm³ (1000/mm³ u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek krwi nie osiągnie ≥100 000/mm³ (≥75 000/mm³ u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W badaniach klinicznych większość pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego otrzymywała czynnik stymulujący powstawanie granulocytów (G-CSF). Ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca opisywano rzadko w trakcie monoterapii paklitakselem.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia istotnych zaburzeń w układzie przewodzącym serca należy wdrożyć odpowiednie leczenie, a podczas kolejnych cykli leczenia paklitakselem prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca. Podczas podawania paklitakselu obserwowano niedociśnienie, nadciśnienie oraz bradykardię, zwykle bezobjawowe i niewymagające leczenia. Podczas terapii paklitakselem zalecane jest częste monitorowanie czynności życiowych, szczególnie podczas pierwszej godziny infuzji. Ciężkie zaburzenia czynności układu krążenia obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niż u pacjentów z rakiem piersi lub jajnika. Pojedynczy przypadek niewydolności serca związanej ze stosowaniem paklitakselu zaobserwowano w badaniu klinicznym mięsaka Kaposi’ego związanego z AIDS. Stosując paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami, należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie czynności serca.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem powyższego leczenia skojarzonego należy przeprowadzić podstawowe badanie kardiologiczne z historią choroby, badaniem fizykalnym, EKG, ECHO i (lub) obrazowaniem techniką MUGA. Należy monitorować czynność serca podczas całego okresu leczenia (np. co 3 miesiące). Monitorowanie może pomóc w rozpoznaniu pacjentów, u których występują zaburzenia czynności serca. Lekarz prowadzący, podejmując decyzję o częstości badania czynności komorowej serca powinien dokładnie ocenić skumulowaną dawkę antracykliny (mg/m² pc.). Jeśli badania wykazują osłabienie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić korzyści leczenia w porównaniu z możliwością wystąpienia uszkodzenia serca, włączając uszkodzenie nieodwracalne. Jeśli leczenie zostaje wprowadzone, monitorowanie czynności serca powinno być przeprowadzane częściej (np. co 1-2 cykle).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego Herceptin lub doksorubicyny. Chociaż neuropatia obwodowa występuje często, to rzadko dochodzi do rozwinięcia ciężkich jej postaci. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu w kolejnych cyklach leczenia o 20% (25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Ciężka neurotoksyczność występuje częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i z rakiem jajnika poddanych chemioterapii pierwszego rzutu paklitakselem podanym w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną, niż u pacjentów poddanych leczeniu paklitakselu lub cyklofosfamidem w monoterapii, po którym następnie podaje się cisplatynę. Podczas stosowania paklitakselu, należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać dotętniczego podawania, ponieważ w badaniach miejscowej tolerancji przeprowadzonych na zwierzętach, po podaniu dotętniczym obserwowano ciężkie odczyny tkankowe.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Paklitaksel w skojarzeniu z radioterapią płuc, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zwiększać się ryzyko toksyczności, szczególnie mielosupresji 3-4 stopnia. Nie ma dowodów na to, że toksyczność paklitakselu zwiększa się po podaniu w 3-godzinnej infuzji dożylnej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Po podawaniu paklitakselu w dłuższych infuzjach dożylnych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może pojawić się zwiększona mielosupresja. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku rozwoju głębokiej mielosupresji (patrz punkt 4.2). Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką wyjściową cholestazą wątrobową.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy rzadko obserwowano, w tym u pacjentów, którzy nie otrzymywali równocześnie antybiotyków. Należy rozważyć tą reakcję w diagnozie różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w czasie lub krótko po zakończeniu leczenia paklitakselem. Wykazano teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne działanie paklitakselu w wielu modelach eksperymentalnych. Z tego względu, pacjenci w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem (patrz punkt 4.6). Antykoncepcja hormonalna jest przeciwwskazana w przypadku guzów z dodatnimi receptorami hormonalnymi. U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego rzadko dochodzi do ciężkiego zapalenia błon śluzowych. Jeśli wystąpi ciężkie zapalenie błon śluzowych dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 393 mg alkoholu (etanolu) w 1 ml, co jest równoważne 39,3% w/v. Ilość alkoholu w dawce 52,5 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 515,8 ml piwa lub 206,3 ml wina. Może on wywierać szkodliwy wpływ na pacjentów uzależnionych od alkoholu. Należy uwzględnić to w przypadku kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią, dzieci oraz pacjentów z grupy dużego ryzyka, takich jak osoby z chorobami wątroby lub padaczką. Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 3 godziny, działanie alkoholu może być zmniejszone. Dawka 52,5 ml tego produktu leczniczego podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 295 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 50 mg/100 ml. Produkt leczniczy zawiera rycynooleinian makrogologlicerolu, który może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. W zalecanym schemacie leczenia pierwszego rzutu chorych na raka jajnika, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. Podawanie paklitakselu przed cisplatyną powoduje, że profil bezpieczeństwa paklitakselu jest taki, jak w przypadku jego stosowania w monoterapii. W przypadku podania paklitakselu po cisplatynie, u pacjentów obserwowano zwiększoną mielosupresję oraz zmniejszenie klirensu paklitakselu o około 20%. U pacjentów leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną zwiększa się ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie cisplatynę w terapii nowotworów ginekologicznych.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Zalecanym schematem stosowania paklitakselu w początkowym leczeniu przerzutowej postaci raka piersi jest podawanie paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie, ponieważ wydalanie doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszone, jeśli paklitaksel i doksorubicynę podaje się w mniejszych odstępach czasu (patrz punkt 5.2). Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Dlatego też, jeśli nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu razem z lekami, które działają hamująco na CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), ponieważ toksyczność paklitakselu może się wówczas zwiększyć z powodu większego ogólnoustrojowego wpływu paklitakselu.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Nie zaleca się również podawania paklitakselu razem z lekami, które działają pobudzająco na CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ jego skuteczność może się zmniejszyć z powodu zmniejszenia ogólnoustrojowego wpływu paklitakselu. Cymetydyna podawana w premedykacji nie wpływa na klirens paklitakselu. Z badań z udziałem pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego, u których stosowano leczenie skojarzone, wynika, że klirens paklitakselu był znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie w obecności indynawiru. Brak wystarczających danych na temat interakcji z innymi inhibitorami proteazy. W konsekwencji paklitaksel powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embriotoksyczne i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może powodować uszkodzenie płodu, gdy stosuje się go u kobiet w okresie ciąży. Dlatego też, paklitaksel nie jest zalecany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba, że jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 6 miesięcy po okresie leczenia paklitakselem. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni paklitakselem nie planowali mieć dzieci w trakcie oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersi?
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie paklitakselu do mleka matki (szczegóły patrz punkt 5.3). Podczas leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Paklitaksel wywiera szkodliwy wpływ na płodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Mężczyźni leczeni paklitakselem powinni przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak podkreślić, że produkt leczniczy zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1). Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Jeśli nie podano inaczej, częstość i nasilenie działań niepożądanych opisanych poniżej dotyczy 812 pacjentów z badan klinicznych, z guzami litymi, leczonymi paklitakselem w monoterapii. W związku z tym, że populacja osób z mięsiakiem Kaposi’ego jest bardzo szczególna, specjalny punkt przygotowany w oparciu o dane z badań klinicznych, obejmujących 107 pacjentów, znajduje się na końcu tego punktu. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zbliżone u pacjentów poddanych leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuc z zastosowaniem paklitakselu. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było zależne od wieku. Ciężkie reakcje nadwrażliwości zagrażające życiu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u 2 pacjentów (<1%).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości o łagodnym charakterze wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cykli leczenia). Reakcje tego typu, obejmujące głównie uderzenia gorąca i wysypkę, nie wymagały leczenia ani nie powodowały przerwania leczenia paklitakselem. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należało zahamowanie czynności szpiku kostnego. Cieżka neutropenia (<500 komórek/mm³) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z występowaniem epizodów gorączki. Jedynie u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała ≥ 7 dni. Małopłytkowość odnotowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów, co najmniej raz w czasie trwania całego badania, liczba płytek zmniejszyła się do najmniejszej wartości <50 000/mm³. Niedokrwistość obserwowano u 64 % pacjentów, jednak miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny <5 mmol/l) tylko u 6% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowych stężeń hemoglobiny.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Neurotoksyczność, głównie w postaci neuropatii obwodowej, występuje, jak się wydaje, częściej i ma cięższy przebieg po zastosowaniu dawki 175 mg/m² pc. podawanej w 3-godzinnej infuzji (w 85% działania neurotoksyczne, a w 15% o ciężkim przebiegu) niż po zastosowaniu dawki 135 mg/m² pc. podawanej w 24 godzinnej infuzji (neuropatia obwodowa w 25%, ciężkiego stopnia w 3%), jeśli paklitaksel podawano w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, po czym cisplatynę, stwierdza się wyraźny wzrost częstości występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może występować już po pierwszym cyklu leczenia, a następnie ulegać nasileniu w miarę zwiększania ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach leczenie paklitakselem zostało przerwane z powodu neuropatii obwodowej.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Objawy czuciowe zwykle zmniejszają się lub ustępują w okresie kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Występujące neuropatie, będące wynikiem wcześniejszego leczenia nie stanowią przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% pacjentów miał ciężki przebieg. Reakcje w miejscu podania występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do wystąpienia miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, sporadycznie, wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej. Zgłaszano przypadki oddzielania się skóry martwiczej i (lub) złuszczania się skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Mogą występować zmiany barwy skóry.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Sporadycznie w miejscu poprzedniego podania paklitakselu z wynaczynieniem, następowały nawroty skórnych objawów miejscowych po podaniu kolejnych dawek produktu leczniczego w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znany specyficzny sposób postępowania po podaniu do przestrzeni pozanaczyniowej. W niektórych przypadkach, reakcja w miejscu podania wystąpiła w trakcie długotrwałego podania dożylnego lub wystąpiła po tygodniu do 10 dni. Łysienie. Łysienie, o nagłym początku, notowano u 87% pacjentów. U większości pacjentów, u których występuje łysienie, spodziewana jest wyraźna utrata włosów w zakresie ≥50%. Notowano przypadki rozsianego wykrzepiania węwnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową. W tabeli poniżej podano częstość występowania działań niepożądanych, które występowały u pacjentów z przerzutami (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), po podaniu paklitakselu stosowanego w monoterapii, podawanego w 3-godzinnej infuzji oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych, wymienionych poniżej, jest określona następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenia (głównie zakażenia dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), zgłoszono przypadki kończące się zgonem. Niezbyt często: wstrząs septyczny. Rzadko*: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie. Rzadko*: gorączka neutropeniczna.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny. Nieznana*: zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie uderzenia gorąca i wysypka). Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się i nadciśnienie tętnicze). Rzadko*: reakcje anafilaktyczne. Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny. Bardzo rzadko*: jadłowstręt. Nieznana*: zespół lizy guza. Bardzo rzadko*: splątanie. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: neurotoksyczność (głównie: neuropatia obwodowa#). Rzadko*: neuropatia ruchowa (osłabienie w części dystalnej kończyn).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo rzadko*: napady drgawek typu grand mal, neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności porażennej jelit i hipotonii ortostatycznej), encefalopatia, napady drgawkowe, zawroty głowy, ataksja, ból głowy. Zaburzenia oka Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów leczonych dawkami produktu leczniczego większymi niż zalecane. Nieznana*: obrzęk plamki żółtej, fotopsja, męty ciała szklistego. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko*: utrata słuchu, ototoksyczność, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca Często: bradykardia. Niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym serca. Rzadko: niewydolność serca. Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa. Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: niedociśnienie tętnicze.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył. Bardzo rzadko*: wstrząs. Nieznana*: zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko*: niewydolność oddechowa, zator płucny, zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, duszność, naciek opłucnej. Bardzo rzadko*: kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, zapalenie błon śluzowych. Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie okrężnicy, zapalenie trzustki. Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis), wodobrzusze, zapalenie przełyku, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu przypadkach zgłoszono przypadki zgonu). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie. Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Rzadko*: świąd, wysypka, rumień. Bardzo rzadko*: zespół Stevensa Johnsona, martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokci od łożyska (pacjenci w trakcie leczenia powinni stosować przeciwsłoneczny krem ochronny do rąk oraz stóp). Nieznana*: sklerodermia, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: ból stawów i mięśni. Nieznana*: toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: reakcje w miejscu podania (w tym miejscowy obrzęk, ból, rumień, stwardnienie, w sporadycznych przypadkach wynaczynienie może prowadzić do zapalenia tkanki łącznej, zwłóknienia skóry i martwicy skóry). Rzadko*: gorączka, odwodnienie, osłabienie, obrzęki i złe samopoczucie. Badania diagnostyczne Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i fosfatazy zasadowej.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny. Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny. *Zgodnie ze zgłoszeniami podczas obserwacji po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. # Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. U pacjentek z rakiem piersi otrzymujących paklitaksel jako leczenie uzupełniające po podaniu AC (antracyklina z cyklofosfamidem), w porównaniu do pacjentek leczonych tylko AC, częściej występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenia, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka. Niemniej jednak, częstość występowania tych działań niepożądanych jest podobna, jak w przypadku stosowania paklitakselu w monoterapii, tak jak przedstawiono powyżej. Leczenie skojarzone Poniższe dane dotyczą dwóch dużych badań klinicznych, podczas których stosowano paklitaksel jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika (paklitaksel + cisplatyna: ponad 1050 pacjentek), dwóch badań III fazy, podczas których stosowano leczenie pierwszego rzutu w przypadkach raka piersi z przerzutami: w tym w jednym z badań stosowano paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna: 267 pacjentek), w drugim badaniu - paklitaksel w skojarzeniu z trastuzumabem (zaplanowana analiza w podgrupach, paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań III fazy u pacjentów z zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuc (paklitaksel + cisplatyna: ponad 360 pacjentów) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
W przypadku zastosowania paklitakselu w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika, podawanego w 3-godzinnej infuzji, działania neurotoksyczne, bóle mięśni i (lub) stawów oraz reakcje uczuleniowe notowano częściej u pacjentek otrzymujących paklitaksel z następującym po tym podaniem cisplatyny, niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Zahamowanie czynności szpiku kostnego występowało, jak się wydaje, rzadziej i miało łagodniejszy przebieg w przypadku stosowania paklitakselu w 3-godzinnej infuzji z następującym po tym podaniem cisplatyny, niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem i cisplatyną. W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, którym podawano paklitaksel (220 mg/m² pc.) w 3-godzinnej infuzji dożylnej 24 godziny po podaniu doksorubicyny (50 mg/m² pc.), w porównaniu do standardowego leczenia w schemacie FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc., cyklofosfamid 500 mg/m² pc.), następujące działania niepożądane występowały częściej i miały cięższy przebieg: neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) mięśni, osłabienie, gorączka i biegunka.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Nudności i wymioty występowały rzadziej, a ich przebieg był łagodniejszy po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m² pc.) i doksorubicyną (50 mg/m² pc.), w porównaniu do standardowego schematu FAC. Zastosowanie kortykosteroidów w premedykacji mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania i nasilenia nudności i wymiotów w ramieniu otrzymującym leczenie skojarzone paklitakselem i doksorubicyną. Następujące działania niepożądane (niezależnie od związku obserwowanych objawów z paklitakselem lub trastuzumabem) odnotowano częściej w trakcie leczenia pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami, z zastosowaniem 3-godzinnej infuzji paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem, niż w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27%), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30%), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienia z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), katar (22% wobec 5%), stan zapalny zatok (21% wobec 7%), reakcja w miejscu podania (7% wobec 1%).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Część różnic częstości występowania może wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania cykli leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu do czasu podawania paklitakselu w monoterapii. Ciężkie zdarzenia zgłaszano z podobną częstością zarówno w przypadku skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem, jak i podczas podawania paklitakselu w monoterapii. Jeśli doksorubicynę podawano w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u 15% pacjentek obserwowano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory), w porównaniu do standardowego schematu FAC, kiedy częstość występowania tego zaburzenia wynosiła 10%. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u <1% pacjentów otrzymujących paklitaksel i doksorubicynę, jak i standardowy schemat FAC.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Podawanie paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów, których wcześniej leczono antracyklinami, powodowało zwiększenie częstości oraz stopnia nasilenia niewydolności serca w porównaniu do pacjentów leczonych paklitakselem w monoterapii (ang. New York Hart Association – NYHA klasa I/II - 10% wobec 0%; NYHA klasa III/IV 2% wobec 1%). Rzadko opisywano zgony (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem rzadkich zgonów, uzyskiwano odpowiedź na właściwe leczenie. Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS Podczas badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów z rozpoznaniem mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, za wyjątkiem zaburzeń układu krwiotwórczego oraz działań niepożądanych dotyczących wątroby (patrz poniżej), była porównywalna do częstości występowania oraz nasilenia działań niepożądanych występujących podczas podawania paklitakselu w monoterapii innych guzów litych.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku jest głównym czynnikiem toksycznym ograniczającym dawkę produktu leczniczego. Najważniejszym rodzajem hematologicznego działania toksycznego jest neutropenia. Podczas pierwszego cyklu leczenia ciężka neutropenia (<500 komórek/mm³) występowała u 20% pacjentów. Podczas całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. U 41% pacjentów neutropenia trwała >7 dni, a u 8% pacjentów przez 30-35 dni. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustępowała ona po 35 dniach. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia trwająca 7 dni występowała w 22% przypadków. Gorączka neutropeniczna związana z podaniem paklitakselu występowała u 14% pacjentów i w 1,3% cykli leczenia. W trzech przypadkach podczas podawania paklitakselu opisano występowanie posocznicy (2,8%) zakończonej zgonem pacjenta. Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów, a w 9% przypadków miała ona ciężki przebieg (<50 000 komórek/mm³).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Jedynie u 14% pacjentów nastąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi < 75 000 komórek/mm³, co najmniej raz w czasie trwania leczenia. Krwotoki związane z podaniem paklitakselu występowały u mniej niż 3% pacjentów i były miejscowe. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów, a u 10% pacjentów miała ona ciężki przebieg (stężenie hemoglobiny <8 g/dl). Transfuzja krwinek czerwonych była konieczna u 21% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% fosfatazy zasadowej, a u 44% aminotransferazy asparaginianowej (AST). Ciężkie zaburzenia wartości wymienionych parametrów opisano w 1% przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania paklitakselu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy działania toksycznego, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, neurotoksyczność obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Dzieci i młodzież Przedawkowaniu u dzieci i młodzieży może towarzyszyć ostra toksyczność spowodowana obecnością etanolu.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (Alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne, taksoidy), kod ATC: L01CD01. Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który sprzyja powstawaniu mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje je zapobiegając ich depolimeryzacji. Wynikiem tego działania jest zahamowanie prawidłowej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, niezbędnej dla podstawowych czynności komórki związanej z interfazą i podziałem mitotycznym. Dodatkowo paklitaksel powoduje powstanie nieprawidłowych agregatów lub skupisk mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz wielu gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy. Rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu jako leku pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika oceniono w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną (w porównaniu do terapii cyklofosfamidem 750 mg/m² pc.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc.). W badaniu grupy Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentom z pierwotnym rakiem jajnika w IIb-c, III lub IV stopniu zaawansowania podano maksymalnie 9 cykli leczenia paklitakselem (175 mg/m² pc. w ciągu 3 godzin), a następnie cisplatynę (75 mg/m² pc.) lub zastosowano produkt kontrolny. W drugim dużym badaniu (GOG-111/BMS CA139-022) u ponad 400 pacjentów z pierwotnym rakiem jajnika z III/IV stopniem zaawansowania, z resztkowym nowotworem >1 cm po wcześniejszej laparotomii lub z przerzutami odległymi oceniano terapię składającą się z maksymalnie 6 cykli paklitakselu (135 mg/m² pc. w ciągu 24 godzin), z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) w porównaniu z grupą kontrolną. Chociaż nie porównywano bezpośrednio obu różnych dawek paklitakselu, to w obu badaniach pacjenci leczeni paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną wykazywali znamiennie lepszą odpowiedź kliniczną, wydłużenie czasu bez progresji choroby i dłuższy czas przeżycia w porównaniu do pacjentów otrzymujących terapię standardową.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U chorych z zaawansowanymi postaciami raka jajnika otrzymujących w 3-godzinnej infuzji paklitaksel w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu do chorych otrzymujących cyklofosfamid w skojarzeniu z cisplatyną obserwowano nasilenie objawów neurotoksyczności, bólów mięśni i stawów, natomiast zmniejszenie działania hamującego czynność szpiku. Rak piersi 3121 pacjentów z rakiem piersi, z przerzutami do węzłów otrzymywało terapię uzupełniającą paklitakselem lub pozostawało bez leczenia po czterech cyklach leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji wynosiła 69 miesięcy. Pacjenci otrzymujący paklitaksel, mieli znamiennie mniejsze (18%) ryzyko nawrotu (p=0,0014) oraz znamiennie mniejsze (19%) ryzyko zgonu (p=0,0044) w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko terapię AC. Badania retrospektywne wykazały korzyść dla wszystkich pacjentów.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z guzami bez ekspresji receptorów hormonalnych lub guzami o nieokreślonym statusie receptorowym zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86), natomiast w podgrupie pacjentów z nowotworami z ekspresją receptorów hormonalnych zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wyniosło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Schemat badania nie przewidywał badania wpływu dłuższego niż 4 cykle leczenia AC. Dlatego nie można na podstawie tego badania wykluczyć, że zaobserwowane działanie może być częściowo spowodowane różnicą czasu trwania chemioterapii w dwóch ramionach leczenia (AC 4 cykle leczenia, AC + paklitaksel 8 cykli leczenia). Dlatego terapię uzupełniającą z zastosowaniem paklitakselu należy traktować jako alternatywę do przedłużonej terapii AC. W drugim dużym badaniu klinicznym (NSABP B-28, BMS CA139-270) o podobnym schemacie 3060 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych po zastosowaniu czterech cykli terapii AC zostało zrandomizowanych do grupy bez chemioterapii lub otrzymało cztery cykle leczenia paklitakselem w dawkach większych niż 225 mg/m² pc.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 64 miesiące, u pacjentów leczonych paklitakselem stwierdzono statystycznie znamienne (p=0,006) zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% w porównaniu do pacjentów poddawanych tylko terapii AC. Leczenie paklitakselem powodowało także zmniejszenie ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Wszystkie analizy podgrup wykazywały lepsze wyniki w ramieniu paklitakselu. W tym badaniu pacjenci z nowotworami z ekspresją receptora hormonalnego mieli zmniejszone ryzyko nawrotu o 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92), natomiast w podgrupie pacjentów z nowotworami bez ekspresji receptorów hormonalnych występowało zmniejszenie ryzyka nawrotów o 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11). Skuteczność i bezpieczeństwo paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami oceniano w dwóch głównych, randomizowanych, kontrolowanych i otwartych badaniach III fazy.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) skojarzenie doksorubicyny podawanej w bolusie (50 mg/m² pc.) z paklitakselem podawanym po 24 godzinach (220 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej) (terapia AT) zostało porównane ze standardową terapią FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc. i cyklofosfamid 500 mg/m² pc.), przy czym w obu przypadkach podawano 8 cykli leczenia co 3 tygodnie. W tym randomizowanym badaniu brało udział 267 pacjentów z przerzutową postacią raka piersi, którzy albo nie otrzymywali chemioterapii albo otrzymywali tylko chemioterapię w leczeniu uzupełniającym bez antracykliny. Wyniki wykazały istotną różnicę w czasie rozwoju choroby pomiędzy pacjentami leczonymi AT i pacjentami leczonymi FAC (8,2 vs. 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana czasu przeżycia była lepsza dla grupy otrzymującej paklitaksel w skojarzeniu z doksorubicyną niż dla grupy otrzymującej FAC (23,0 vs. 18,3 miesiąca, p=0,004).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej AT oraz w grupie leczonej FAC w okresie kontrolnym odpowiednio 44% i 48% pacjentów otrzymywało chemioterapię, która odpowiednio w 7% oraz w 50% przypadkach wiązała się z podaniem taksoidów. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie był również znamiennie większy w grupie leczonej AT niż w grupie leczonej FAC (68% wobec 55%). Całkowita odpowiedź na leczenie wyniosła 19% u pacjentów leczonych paklitakselem w skojarzeniu z doksorubicyną w porównaniu do 8% pacjentów leczonych FAC. Wszystkie kolejne niezależne badania skuteczności ze ślepą próbą potwierdziły te wyniki. W drugim głównym badaniu (HO648g) skuteczność i bezpieczeństwo leczenia skojarzonego paklitakselem i produktem leczniczym Herceptin badano w analizie planowej podgrupy (pacjenci z przerzutową postacią raka piersi, którzy otrzymywali wcześniej terapię uzupełniającą antracyklinami).
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie badano skuteczności skojarzonego leczenia produktem leczniczym Herceptin i paklitakselem u pacjentów nieleczonych uprzednio terapią uzupełniającą antracyklinami. Porównano połączenie trastuzumabu (4 mg/kg mc. dawka nasycająca z następującą po niej dawką 2 mg/kg mc./tydzień) i paklitakselu (175 mg/m² pc.) w 3-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie z monoterapią paklitakselem (175 mg/m² pc.) w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie u 188 pacjentów z przerzutową postacią raka piersi z nadmierną ekspresją HER 2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym) i z wcześniejszą premedykacją antracyklinami. Paklitaksel podawano co 3 tygodnie przez przynajmniej 6 cykli leczenia, natomiast trastuzumab stosowano co tydzień aż do wystąpienia progresji choroby. Wyniki pokazały istotną korzyść stosowania leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do monoterapii paklitakselem z zastosowaniem kryterium czasu do wystąpienia progresji choroby nowotworowej (6,9 vs.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
3 miesiące), odsetek odpowiedzi (41% vs. 17%) i okresu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Najpoważniejszym działaniem toksycznym po stosowaniu paklitakselu skojarzeniu z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8). Zaawansowany, niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie zaawansowanej postaci NSCLC paklitakselem 175 mg/m² pc. z następującym po nim podaniem cisplatyny 80 mg/m² pc. oceniono w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów z otrzymujących terapię paklitakselem). Były to badania randomizowane, gdzie w jednym porównywano terapię paklitakselem z leczeniem cisplatyną 100 mg/m² pc., w drugim stosowano tenipozyd 100 mg/m² pc., z następującym podaniem cisplatyny 80 mg/m² pc. (367 pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze). Wyniki uzyskane w obu badaniach były podobne.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano znamiennych różnic w śmiertelności pacjentów leczonych paklitakselem i w grupach porównawczych (mediana czasów przeżycia: 8,1 i 9,5 miesiąca w grupie z paklitakselem oraz 8,6 i 9,9 miesiąca w grupach porównawczych). Nie odnotowano znamiennych różnic pomiędzy badanymi schematami leczenia w zakresie okresu przeżycia bez progresji choroby. Obserwowano znaczącą korzyść dotyczącą czasu odpowiedzi klinicznej. Badania jakości życia pokazały, że leczenie paklitakselem jest korzystniejsze dla pacjentów, w odniesieniu do utraty apetytu, ale jest wyraźnie mniej korzystne, jeśli chodzi o występowanie neuropatii obwodowej (p <0,008). Miesak Kaposi’ego w przebiegu AIDS W leczeniu mięsaka Kaposi’ego związanego z AIDS skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu badano w badaniu nieporównawczym z udziałem pacjentów z zaawansowaną postacią mięsaka Kaposi’ego leczonych chemioterapią układową. Głównym punktem końcowym była reakcja nowotworu na leczenie.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na leczenie antracyklinami liposomalnymi. Ta podgrupa jest uważana za podstawową populację do analizy skuteczności. Ogólny odsetek skuteczności (pełna lub częściowa odpowiedź) po podaniu 15 cykli leczenia wynosił 57% (przedział ufności 44-70%) u pacjentów opornych na leczenie antracyklinami liposomalnymi. Ponad 50% odpowiedzi była widoczna po pierwszych 3 cyklach. U pacjentów opornych na leczenie antracyklinami liposomalnymi odsetki odpowiedzi były porównywalne do pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%) i tych, którzy otrzymywali go raz przynajmniej 2 miesiące przed leczeniem paklitakselem (60,9%). Mediana czasu do progresji u pacjentów podstawowej populacji wynosiła 468 dni (95% przedział ufności: 257-nieokreślony). Obliczenie mediany przeżycia nie było możliwe, lecz dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła 617 dni u pacjentów z podstawowej populacji.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu badano po zastosowaniu dawek 135 mg/m² pc. i 175 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 3 i 24 godziny. Średni okres półtrwania fazy końcowej wynosił od 3 do 52,7 godziny, a średnia wartość niekompartmentowego klirensu całkowitego (obliczanego bez podziału ustroju na przedziały) wynosiła od 11,6 do 24 l/godz./m² pc. Całkowity klirens paklitakselu zmniejszał się w przypadku większych stężeń w osoczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m² pc., wskazując na dużą dystrybucję w przestrzeni pozanaczyniowej i (lub) duży stopień wiązania z tkankami. Stosując rosnące dawki w 3-godzinnej infuzji dożylnej, stwierdzono nieliniową farmakokinetykę. Zwiększenie dawki o 30% ze 135 mg/m² pc. do 175 mg/m² pc. powodowało zwiększenie Cmax i AUC-∞ odpowiednio do 75% i 81%. Po podaniu 100 mg/m² pc.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
w 3-godzinnej infuzji dożylnej 19 pacjentom z mięsakiem Kaposi’ego średnia wartość Cmax wynosiła 1530 ng/ml (zakres: 761-2860 ng/ml), a średnia wartość AUC 5619 ng·godz./ml (zakres: 2609-9428 ng·godz./ml). Klirens wynosił 20,6 l/godz./m² pc. (zakres: 11-38), a objętość dystrybucji wynosiła 291 l/m² pc. (zakres: 121-638). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 23,7 godz. (zakres: 12-33). Różnice osobnicze w ekspozycji organizmu na paklitaksel były minimalne. Nie obserwowano kumulacji paklitakselu w następstwie powtarzanych cykli leczenia. Badania in vitro wykazały, że 89-98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na stopień wiązania paklitakselu z białkami. Rozmieszczenie metaboliczne paklitakselu u ludzi nie zostało w pełni poznane.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości całkowitej ilości niezmienionego produktu leczniczego wydalanego w moczu wynosiły od 1,3 do 12,6% dawki podanej, co wskazuje na duży udział klirensu pozanerkowego. Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią mogą być uznane za główną drogą eliminacji paklitakselu. Paclitaksel metabolizowany jest głównie z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450. Po podaniu znaczonego paklitakselu, przeciętnie 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane jest z kałem, odpowiednio jako 6-α-hydroksypaklitaksel, 3’-p-hydroksypaklitaksel i 6-α-3'-p-dihydroksypaklitaksel. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz obydwa izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 razem. Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na wydalanie paklitakselu podawanego w 3-godzinnej infuzji dożylnej. Parametry farmakokinetyczne u chorego hemodializowanego, otrzymującego paklitaksel w dawce 135 mg/m² pc.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
w 3-godzinnej infuzji dożylnej mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych. W badaniach klinicznych, w których podawano pacjentom paklitaksel z doksorubicyną, dystrybucja i eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów ulegała wydłużeniu. Całkowita ekspozycja osocza na doksorubicynę była o 30% większa przy podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie, niż przy podaniu w odstępie 24-godzinnym. Przed zastosowaniem paklitakselu w skojarzeniu z innymi terapiami należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego cisplatyny, doksorubicyny lub trastuzumabu w celu uzyskania dalszych informacji o tych produktach leczniczych.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano działania rakotwórczego paklitakselu. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że ze względu na mechanizm farmakodynamiczny paklitaksel w dawkach klinicznych może wykazywać działanie rakotwórcze lub genotoksyczne. W badaniach in vitro oraz in vivo u ssaków wykazano, że paklitaksel działa mutagennie. Wykazano również, że paklitaksel działa embriotoksycznie i fetotoksycznie u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Po podaniu małych dawek obserwowano działanie niepożądane na narządy rozrodcze samców, natomiast po podaniu dawek toksycznych obserwowano zaburzenia płodności u samców i samic. Wykazano toksyczny wpływ paklitakselu na zarodek i płód w badaniach śmiertelności wewnątrzmacicznej, zwiększenie resorpcji płodu i częstości obumarcia płodu po podaniu dawek toksycznych samicom szczurów i królików. U królików działania teratogenne obserwowano po podaniu dawek mniejszych niż dawki toksyczne dla samic.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano ograniczone wydzielanie paklitakselu do mleka karmiących samic szczurów. Paklitaksel nie wykazywał działania mutagennego, ale wywoływał aberracje chromosomowe w warunkach in vitro i in vivo. Nie przeprowadzono badań dotyczących ewentualnego działania rakotwórczego paklitakselu. Po wielokrotnym podaniu dawek obserwowano działanie neurotoksyczne w badaniu histopatologicznym, z ograniczoną liczbą lub brakiem dowodów na powrót do zdrowia.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol, bezwodny Makrogologlicerolu rycynooleinian Kwas cytrynowy, bezwodny (do ustalania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Polioksoetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian) może powodować wypłukiwanie DEHP (di-(2-etyloheksylo)ftalanu) z pojemników wykonanych z polichlorku winylu (PCW), w ilościach zwiększających się wraz z upływem czasu i ze zwiększeniem stężenia produktu leczniczego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie rozcieńczonego produktu leczniczego Paclitaxel Kabi powinno odbywać się z użyciem sprzętu niezawierającego PCW. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po otwarciu, przed rozcieńczeniem, po wielokrotnym wprowadzeniu igły oraz pobieraniu produktu leczniczego wykazano jego stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Za inny czas oraz inne warunki przechowywania produktu leczniczego odpowiada użytkownik. Po rozcieńczeniu roztwór przygotowany do infuzji, rozcieńczony w 5% roztworze glukozy, w 0,9% roztworze chlorku sodu, w 5% roztworze glukozy w płynie Ringera lub w 5% roztworze glukozy z 0,9% roztworem chlorku sodu, zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast wykorzystany, wówczas za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ᵒC do 8ᵒC, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Po rozcieńczeniu roztwór jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła typu I (z korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej teflonem) zawierające 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg paklitakselu w odpowiednio 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml roztworu. Opakowania zawierają 1 lub 5 szklanych fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas przygotowania paklitakselu do stosowania. Rozcieńczenie powinno być wykonywane przez wyszkolony personel w specjalnie do tego przeznaczonym pomieszczeniu i w warunkach aseptycznych. Należy używać odpowiednich rękawic ochronnych.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Należy przestrzegać środków ostrożności zapobiegających kontaktowi produktu leczniczego ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu ze skórą miejsce to należy umyć dokładnie mydłem i wodą. W przypadku miejscowego kontaktu obserwowano mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie skóry. W razie kontaktu produktu leczniczego z błonami śluzowymi, należy natychmiast przepłukać je wodą. Duszności, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności obserwowano po wdychaniu oparów roztworu. W wyniku przechowywania zamkniętych fiolek w lodówce może wytrącać się osad, który ulega ponownemu rozpuszczeniu po lekkim wstrząśnięciu lub bez wstrząśnięcia po osiągnięciu temperatury pokojowej. Nie wpływa to na jakość produktu leczniczego. Jeśli roztwór pozostaje mętny lub osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy wyrzucić. W przypadku wielokrotnego wprowadzania igły i pobierania produktu leczniczego, fiolki zachowują stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu leczniczego. Do pobierania dawek z fiolki nie należy stosować urządzenia typu Chemo-Dispensing Pin lub podobnych aplikatorów z bolcami, ponieważ mogą uszkodzić korek, powodując tym samym utratę jałowości. Przygotowanie roztworu do podania dożylnego Przed zastosowaniem paklitakselu w infuzji dożylnej należy go rozcieńczyć w warunkach aseptycznych w 5% roztworze glukozy, w 0,9% roztworze chlorku sodu, w 5% roztworze glukozy w roztworze Ringera lub w 5% roztworze glukozy z 0,9% roztworem chlorku sodu, aby uzyskać stężenie od 0,3 do 1,2 mg/ml. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przygotowanego roztworu do infuzji w temperaturze 25°C przez 24 godziny, po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy, 0,9% roztworze chlorku sodu, 5% roztworze glukozy w płynie Ringera i 5% roztworze glukozy/0,9% roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, osoba podająca produkt leczniczy ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Po rozcieńczeniu roztwór jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Po przygotowaniu roztwory mogą być mętne, co wynika z właściwości substancji pomocniczych i nie może być usunięte przez filtrację. Paklitaksel powinien być podawany dożylnie przez zestaw do infuzji z filtrem wewnętrznym z mikroporowatą membraną o średnicy porów ≤0,22 μm. W badaniach testowych nie stwierdzono istotnej utraty aktywności produktu leczniczego po podaniu roztworu przez zestaw do infuzji dożylnej z filtrem wewnętrznym. Rzadko donoszono o przypadkach wytrącania osadu podczas infuzji paklitakselu, zwykle pod koniec 24-godzinnej infuzji.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Chociaż przyczyna wytrącania osadu nie została wyjaśniona, prawdopodobnie ma ona związek z przesyceniem rozcieńczonego roztworu. Aby zmniejszyć ryzyko wytrącania osadu, paklitaksel należy podawać możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać gwałtownego wstrząsania i drgań roztworu. Zestawy do infuzji należy dokładnie przepłukać przed zastosowaniem. Wygląd roztworu należy regularnie sprawdzać podczas infuzji dożylnej i w przypadku wytrącania osadu przerwać infuzję. Aby zmniejszyć ryzyko narażenia pacjenta na kontakt z DEHP (di-(2-etyloheksylo)ftalanem), który może być wypłukiwany z worków z PCW, zestawów do infuzji i innego sprzętu medycznego, rozcieńczony roztwór paklitakselu należy przechowywać w butelkach wykonanych z innych niż PCW materiałów (szkło, polipropylen) lub w workach plastikowych (polipropylen, poliolefina) i podawać poprzez zestawy do infuzji pokryte polietylenem. Użycie zestawów z filtrem (np.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
IVEX-2) z krótkim dopływem lub rurką wylotową wykonanymi z PCW nie powoduje znaczącego wypłukania DEHP (patrz punkt 6.2). Instrukcje bezpieczeństwa dotyczące przygotowywania roztworu do infuzji Wszystkie czynności należy wykonać w wydzielonym pomieszczeniu/komorze ochronnej. Wymagane jest używanie ochronnych rękawiczek i fartucha. W przypadku braku osobnego pomieszczenia/komory ochronnej, należy zastosować maskę i okulary ochronne. Kobiety w okresie ciąży lub kobiety, które mogą zajść w ciążę nie powinny przygotowywać tego produktu leczniczego. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki i butelki i zużyte kaniule, strzykawki, cewniki, rurki i pozostałości po lekach cytostatycznych należy uznać za odpady niebezpieczne i usunąć je zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W razie rozlania roztworu należy zastosować się do następujących instrukcji: należy założyć ubranie ochronne stłuczone szkło należy zebrać i umieścić w pojemniku na ODPADY NIEBEZPIECZNE zakażone powierzchnie należy właściwie spłukać przy użyciu obfitej ilości zimnej wody spłukane powierzchnie należy wytrzeć do sucha, a materiały stosowane do przecierania wyrzucić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI. W przypadku kontaktu paklitakselu ze skórą, zanieczyszczone miejsce należy polać obfitą ilością wody, po czym przemyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przepłukać je wodą. W przypadku występowania jakiegokolwiek uczucia dyskomfortu należy zwrócić się do lekarza. W razie dostania się paklitakselu do oczu należy dokładnie przepłukać je dużą ilością zimnej wody. Należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.
CHPL leku Paclitaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Usuwanie pozostałości: Wszystkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi leków cytotoksycznych.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apealea 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 60 mg paklitakselu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg paklitakselu (micelarnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 3,77 mg (0,164 mmol) sodu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera około 3,06 mg (0,133 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z pierwszym nawrotem wrażliwego na platynę nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apealea należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa, w ośrodkach specjalizujących się w podawaniu środków cytotoksycznych. Nie należy stosować go zamiennie z innymi produktami paklitakselu. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Apealea to 250 mg/m 2 powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, BSA), podawane przez sześć cykli co trzy tygodnie w postaci wlewu dożylnego przez 1 godzinę, zakończonego podaniem karboplatyny. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 5–6 mg/mL×min. Modyfikowanie dawki i odroczenia w trakcie leczenia W przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi neutropenia (poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l), gorączka neutropeniczna lub trombocytopenia (poziom płytek < 100 × 10 9 /l) należy odroczyć kolejny cykl leczenia do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu neutrofilów ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia poziomu płytek ≥ 100 × 10 9 /l.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
W kolejnych cyklach należy rozważyć redukcję dawki produktu Apealea początkowo o 50 mg/m 2 i dodatkowo o 25 mg/m 2 (patrz tabela 1). W przypadku gorączki neutropenicznej lub obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l) w cyklach leczenia po powrocie do normy należy zmniejszyć dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC. Dla zapewnienia prawidłowego stosowania karboplatyny zaleca się, aby osoba przepisująca produkt zapoznała się również z informacjami dotyczącymi przepisywania karboplatyny. Należy rozważyć redukcję dawki i (lub) odroczenie leczenia w przypadku wystąpienia jakichkolwiek znaczących klinicznie działań niepożądanych, przedstawionych w tabeli 1. Tabela 1. Odroczenie leczenia i redukcja wielkości dawki w zależności od działań niepożądanych spowodowanych przez leki

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie

Obserwacjaa Odroczenie kolejnego cyklu produktu Apealea/karboplatyny Dawka produktu Apealea w kolejnych cyklach (mg/m2)b
Toksyczność hematologicznab
poziom neutrofilów< 1,5 × 109/llubpoziom płytek < 100 × 109/l lubgorączka neutropeniczna Wstrzymać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu Standardowa dawka: 250
Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki: 200
Poziom redukcji drugiej dawki: 175
Zaburzenia układu nerwowego
obwodowa neuropatiaczuciowa stopnia ≥ 2lubneuropatia ruchowa stopnia≥ 2 Wstrzymać leczenie do czasu powrotu do stopnia < 2 Redukcja dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki: 200
Możliwa redukcja dawki:
Poziom redukcji drugiej dawki: 175
Wszystkie inne działania niepożądane
Każda toksyczność stopnia 4 Przerwać leczenie
Każda toksyczność stopnia 3, z wyjątkiem nudności, wymiotów i biegunki Wstrzymać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1 Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki: 200
Poziom redukcji drugiej dawki: 175

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
a Stopień nasilenia działań niepożądanych definiuje się zgodnie z klasyfikacją Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). b Należy zredukować dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC w cyklach leczenia po wystąpieniu gorączki neutropenicznej albo obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) i aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase, AST) ≤ 10 × ULN) mogą być leczeni takimi samymi dawkami jak pacjenci z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN) zalecana jest redukcja dawki o 20%.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Obniżoną dawkę można zwiększać do poziomu, jaki otrzymują pacjenci z prawidłową czynnością wątroby, jeśli pacjent będzie tolerował leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN brak jest dostatecznych danych, które pozwoliłyby na sformułowanie rekomendacji dotyczących dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wielkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) odpowiednio 89–60 ml/min albo 59–30 ml/min) można leczyć produktem Apealea bez modyfikacji dawki. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) nie należy leczyć paklitakselem (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dodatkowej redukcji dawki, poza sytuacjami, kiedy jest to zalecane dla wszystkich pacjentów, w przypadku osób w wieku 65 lat i powyżej.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Spośród 391 pacjentek z rakiem jajnika, biorących udział w randomizowanym badaniu i przyjmujących produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną, 13% miało od 65 do 74 lat. W tej ograniczonej grupie pacjentek częściej niż wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat obserwowano utratę łaknienia, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obwodową neuropatię czuciową i biegunkę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (2% pacjentek w tym badaniu). Pacjenci rasy innej niż biała Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Apealea u pacjentów rasy innej niż biała, zaś obecne dane nie wystarczają do zalecenia dodatkowych modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia neuropatii należy postępować zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi redukcji dawki z tabeli 1. Dzieci i młodzież Stosowanie paklitakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i rak jajowodu.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apealea u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat. Sposób podawania Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Po rekonstytucji proszku roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten należy podać w infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie zestawu do infuzji oraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnienia podania pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologia Paklitaksel powoduje supresję szpiku (przede wszystkim neutropenię). Neutropenia to działanie niepożądane zależne od dawki i ograniczające dawkę. Z tego względu podczas leczenia produktem Apealea należy często oznaczać pełną morfologię krwi. W głównym badaniu przedrejestracyjnym około jedna trzecia pacjentów otrzymywała czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor, GCSF) w celu leczenia neutropenii. Lekarze praktycy powinni rozważyć w indywidualnych przypadkach, czy pacjent może odnieść korzyść z GCSF. Nie należy podawać pacjentom kolejnego cyklu do czasu przywrócenia liczby neutrofilów o wartości ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia liczby płytek o wartości ≥ 100 × 10 9 /l. Pacjentów z małą liczbą neutrofilów, należy poinformować o zwiększonym ryzyku zakażeń. Ryzyko supresji szpiku wzrasta ze względu na leczenie w połączeniu z karboplatyną.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku supresji szpiku należy przestrzegać zalecanych dawek produktu Apealea oraz karboplatyny (patrz punkt 4.2). Neuropatia Obwodowa neuropatia czuciowa i neuropatia obwodowa to bardzo częste działania niepożądane. W przypadku neuropatii czuciowej lub ruchowej stopnia ≥ 2 według CTCAE należy wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia < 2, a następnie we wszystkich kolejnych cyklach stosować zredukowaną dawkę (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania produktu Apealea u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak może u nich występować podwyższone ryzyko toksyczności, szczególnie wynikającej z supresji szpiku. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, definiowanymi jako bilirubina całkowita > 1 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN (patrz punkt 4.2) należy zachować ostrożność podczas leczenia i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem dalszych zaburzeń czynności wątroby i supresji szpiku.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy mają stężenie bilirubiny całkowitej > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN nie należy leczyć paklitakselem. Dolegliwości żołądkowo-jelitowe Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste. Jeśli po podaniu produktu Apealea występują u pacjenta nudności, wymioty i biegunka, można leczyć go środkami przeciwwymiotnymi i (lub) przeciwbiegunkowymi. U pacjentów, u których wcześniej przy leczeniu cytotoksycznymi produktami leczniczymi występowały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, można rozważyć premedykację. Reakcje związane z wlewem Podczas infuzji produktu Apealea bardzo często występują reakcje miejscowe w miejscu wlewu. Do obserwowanych reakcji w miejscu infuzji należą ból, zapalenie żył, przebarwienia, zaczerwienienie, obrzęk i wysypka. Reakcje te występują częściej podczas pierwszej infuzji i można je złagodzić, zmniejszając szybkość infuzji.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent doświadcza silnego bólu lub innej ciężkiej reakcji na infuzję produktu Apealea, zaleca się rozważenie zastosowania centralnego dostępu żylnego. Należy zachować ostrożność i unikać przypadkowego wprowadzenia produktu podczas podawania dożylnego do otaczających tkanek. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek oznak podania pozanaczyniowego należy podjąć natychmiastowe działania: przerwać infuzję, zaaspirować płyn z cewnika lub kaniuli przed wycofaniem igły, podać w dotknięty obszar jałową sól fizjologiczną lub płyn Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu i uważnie obserwować tę okolicę. W celu uniknięcia przypadkowego podania do tkanek otaczających oraz zapewnienia podania dożylnego pełnej dawki należy przed podaniem i po podaniu przepłukać zestaw do infuzji i cewnik lub kaniulę. Nadwrażliwość Większość reakcji nadwrażliwości, związanych z produktem Apealea, ma łagodny do umiarkowanego stopień nasilenia i głównie obejmuje zaburzenia dotyczące skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia ogólnoustrojowe oraz zmiany w miejscu podania.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Opisywano jednak ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny. Mniej nasilone objawy, takie jak zaczerwienienie lub reakcje skórne, nie wymagają przerywania leczenia. Przypadki umiarkowane mogą wymagać przed kolejnymi cyklami leczenia premedykacji kortykosteroidami, lekami antyhistaminowymi lub antagonistami H 2 . Ciężkie reakcje, takie jak niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, duszności wymagające preparatów rozszerzających oskrzela, obrzęk naczynioruchowy oraz uogólniona pokrzywka wymagają natychmiastowego przerwania podawania paklitakselu i rozpoczęcia leczenia objawowego. Pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje, nie należy ponownie poddawać ekspozycji na paklitaksel. Należy uważnie obserwować pacjentów w trakcie leczenia, szczególnie te osoby, u których wcześniej doszło do reakcji nadwrażliwości na jakikolwiek preparat z grupy taksanów.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzeczywistej częstości, stopnia nasilenia i czasu do wystąpienia reakcji nadwrażliwości z powodu produktu Apealea nie można było określić na etapie klinicznego opracowywania produktu ze względu na terapię łączoną z karboplatyną. Nie można wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem, pojawiających się po infuzji karboplatyny. Łysienie Łysienie jest bardzo częstą reakcją niepożądaną i występuje na wczesnym etapie leczenia. Może mieć znaczący wpływ na to, jak pacjent postrzega siebie, i na jakość życia. Należy porozmawiać z pacjentem o prawdopodobieństwie wystąpienia tego efektu niepożądanego oraz o dostępnych środkach, które pozwolą go złagodzić, na przykład stosowaniu czepków chłodzących. W badaniach z użyciem produktu Apealea 45% pacjentów zgłaszało łysienie w trakcie terapii. Kardiotoksyczność U niektórych pacjentów otrzymujących produkt Apealea obserwowano niewydolność serca.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach pacjenci byli wcześniej poddani ekspozycji na kardiotoksyczne produkty lecznicze, takie jak doksorubicyna, albo mieli problemy kardiologiczne w wywiadzie. Tacy pacjenci powinni być skrupulatnie monitorowani przez lekarzy pod kątem wystąpienia zdarzeń kardiologicznych. Pacjenci w wieku 65 i więcej lat Nie było znaczącej różnicy pomiędzy ogólną tolerancją w grupie w wieku 65–74 lat a pacjentami młodszymi. Dostępne są ograniczone dane dotyczące użycia u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Wobec tego faktu, jak również możliwości osłabienia i chorób współistniejących, należy uważnie monitorować pacjentów w starszym wieku. Rasa Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Apealea u pacjentów rasy innej niż biała. Jednak badania dotyczące pacjentów z rakiem sutka, leczonych schematem zawierającym paklitaksel, wskazują na potencjalnie podwyższone ryzyko neuropatii u pacjentów ras innych niż biała (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera około 1,4 g sodu w jednej dawce (0,77 g/m 2 BSA; 3,06 mg na ml), co odpowiada 70% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu, wynoszącego dla osoby dorosłej 2 g.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje pomiędzy produktem Apealea a innymi produktami leczniczymi. Katalizatorem metabolizmu paklitakselu jest częściowo cytochrom P450, izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując paklitaksel wraz z lekami, które hamują CYP2C8 albo CYP3A4 (np. ketokonazolem i innymi imidazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozylem, klopidogrelem, cymetydyną, rytonawirem, sakwinawirem, indynawirem i nelfinawirem), ponieważ większa ekspozycja na paklitaksel może zwiększać jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami, które indukują CYP2C8 lub CYP3A4 (np. rifampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, efawirenzem, newirapiną), ze względu na możliwość zmniejszonej skuteczności, wynikającej z obniżonej ekspozycji na paklitaksel.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Interakcje
Apealea zawiera jako substancje pomocnicze mieszaninę dwóch pochodnych kwasu retinowego. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wykazały, że pochodne te mają działanie hamujące na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu na CYP2D6. Wobec braku badań in vivo , dotyczących hamowania CYP2B6 i CYP2C9, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu Apealea i substancji metabolizowanych głównie przez te enzymy CYP. Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z karboplatyną (patrz punkt 4.1). Należy najpierw podawać produkt Apealea, a następnie karboplatynę. W oparciu o dane z piśmiennictwa nie należy oczekiwać żadnej istotnej klinicznie interakcji pomiędzy paklitakselem i karboplatyną. Obserwowano istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną między paklitakselem i cisplatyną.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Interakcje
W przypadku podawania paklitakselu przed cisplatyną profil bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w rozpuszczalniku jest zgodny z opisywanym dla stosowania go pojedynczo. Kiedy podawano paklitaksel w rozpuszczalniku po cisplatynie, pacjenci wykazywali bardziej nasiloną supresję szpiku i o około 20% obniżony klirens paklitakselu. Podobnego działania można oczekiwać dla produktu Apealea (paklitakselu micelarnego). Pacjentki leczone paklitakselem mogą być w większym stopniu narażone na niewydolność nerek w porównaniu do cisplatyny stosowanej pojedynczo w nowotworach złośliwych narządów ginekologicznych.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet ciężarnych. Podejrzewa się, że paklitaksel podawany podczas ciąży może prowadzić do ciężkich wad urodzeniowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować paklitakselu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga takiego leczenia. Karmienie piersią Paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, produkt Apealea jest przeciwwskazany do stosowania w czasie laktacji. Na czas trwania terapii należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Badania na zwierzętach leczonych paklitakselem wykazały obniżoną płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Apealea wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Apealea może powodować działania niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze istotne klinicznie reakcje niepożądane związane ze stosowaniem produktu Apealea to neutropenia, zaburzenia żołądka i jelit, neuropatia obwodowa, ból stawów lub mięśni oraz reakcje w miejscu wlewu. Działań niepożądanych doświadczyło około 86% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych, wymienionych w tabeli 2, definiowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
W tabeli 2 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem produktu Apealea w połączeniu z karboplatyną, zaobserwowane w badaniu klinicznym (N = 391) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Tabela 2: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objawy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Posocznica, ropień, zapalenie płuc, grypa, wirusowe infekcje dróg oddechowych, opryszczka zwykła, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie migdałków, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zapalenie pęcherza
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Ból spowodowany przerzutami
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropeniaa
Często: Gorączka neutropenicznaa, leukopeniaa, trombocytopeniaa, granulocytopenia, niedokrwistośća
Niezbyt często: Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowea, pancytopenia, toksyczność hematologiczna, koagulopatie

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objawy
Zaburzenia układuimmunologicznego Często: Nadwrażliwość
Niezbyt często: Wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość na lek
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Bardzo często: Utrata łaknienia
Niezbyt często: Hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, odwodnienie, zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Depresja, bezsenność, lęk
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często: Obwodowa neuropatia czuciowaa,b, neuropatia obwodowaa,b
Często: Niedoczulica, zawroty głowy, parestezje, obwodowaneuropatia ruchowa, zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często: Stan padaczkowy, śpiączka, udar naczyniowy mózgu, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, letarg, hipotonia, neurotoksyczność, polineuropatia, polineuropatia w nowotworach złośliwych, odczucie pieczenia, senność, zaburzenia poznawcze, porażenie nerwu twarzowego, encefalopatia, wodogłowie
Zaburzenia oczne Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, podrażnienie oczu, dyskomfort w obrębie oczu, zwiększona produkcja łez
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy, głuchota, zaburzenia dotyczące ucha wewnętrznego, szumy uszne
Zaburzenia pracy serca Często: Dławica piersiowa, tachykardia
Niezbyt często: Zatrzymanie akcji serca, przewlekła niewydolność serca, sinica, migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, kołatanie serca, bradykardia zatokowa
Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie, zapalenie żył, ból żył, przekrwienie
Niezbyt często: Zapaść krążeniowa, zakrzepica żylna, zapalenie naczyń, zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żył głębokich, obrzęk limfatyczny, zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył, wahania ciśnienia krwi, krwotok, angiopatia, uderzenia gorąca, bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność, niedrożność nosa
Niezbyt często: Niewydolność oddechowa, krwawienie z nosa, kaszel, ból gardła, zaburzenia dotyczące gardła, asfiksja, skurcz oskrzeli, dysfonia, alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa, kaszel alergiczny, dyskomfort w obrębie gardła

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Objawy
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunkaa, nudnościa, wymiotya
Często: Ból brzucha, zaparcia, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często: Rozstrzeń żołądka, zapalenie żołądka, dyskomfort w brzuchu, ból podbrzusza, niestrawność, kamienie kałowe, zaburzenia czynności jelit, krwawienie z dziąseł, stolce smołowate, parestezje w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Niezbyt często: Zapalenie wątroby, zaburzenia wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysieniea
Często: Rumień, wysypka, świąd, pokrzywka
Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, przebarwienia skóry, zwiększona potliwość, wysypka grudkowa, dermatoza pęcherzowa, obrzmienie twarzy, zaburzenia pigmentacji, suchość skóry, zimny pot, sinica marmurkowata, zaburzenia paznokci, świąd alergiczny, zaburzenia dotyczące skóry
Częstość nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejc
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból stawówa, ból mięśnia
Często: Ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, osłabienie mięśni, ból kończyn
Niezbyt często: Krwawienie do stawów, dyskomfort mięśniowo- szkieletowy, uczucie ciężkości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Azotemia
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Niezbyt często: Krwotok z pochwy, ból w miednicy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Asteniaa, zmęczeniea, reakcje w miejscu infuzjia,d
Często: Obrzęk obwodowy, ból, gorączka, dyskomfort wklatce piersiowej, hipertermia, obrzęk twarzy
Niezbyt często: Zgon, niewydolność wielonarządowa, obrzęk, ból w miejscu podania, krwotok z okolicy cewnika, obrzęk okolicy cewnika, miejscowe obrzmienie, uogólniony obrzęk, przepuklina, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, miejscowy obrzęk, hipotermia, dreszcze, uczucie gorąca
Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. b Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. c c Zgodnie ze zgłoszeniami podczas obserwacji po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. d Obejmuje następujące preferowane terminy: ból w miejscu infuzji, zapalenie żył w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, przebarwienia w miejscu infuzji, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu infuzji, zapalenie w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, parestezje w miejscu infuzji, podrażnienie w miejscu infuzji i wysypkę w miejscu infuzji. Opis wybranych działań niepożądanych W głównym badaniu przedrejestracyjnym pacjenci byli albo leczeni produktem Apealea (paklitaksel micelarny) w dawce 250 mg/m 2 w połączeniu z karboplatyną albo paklitakselem w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 w połączeniu z karboplatyną (N = 391 w każdej grupie).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
Ogółem uzyskano wyższą częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych w grupie paklitakselu micelarnego (41%) niż w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku (27%). W obu grupach większość ciężkich zdarzeń niepożądanych stanowiła toksyczność hematologiczna. Nie stwierdzono różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w żadnym momencie w czasie trwania badania ani po jego zakończeniu (głównie wartości 0 lub 1). Zaburzenia krwi i układu chłonnego U niemal wszystkich pacjentów leczonych produktem Apealea występowała neutropenia o różnym stopniu nasilenia, u 79% pacjentów stopnia 3 lub 4. Neutropenia jako ciężka reakcja niepożądana wystąpiła u 29% pacjentów, natomiast gorączka neutropeniczna u 3% pacjentów. Neutropenia cofała się do poziomu ≥ 1,5 × 10 9 /l przed kolejnym cyklem leczenia.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
Niemal u wszystkich pacjentów w okresie leczenia występowała niedokrwistość, obniżony poziom płytek i zmniejszony poziom białych krwinek o różnym stopniu nasilenia (odpowiednio 98%, 93% i 98%). Niedokrwistość jako ciężkie zdarzenie niepożądane wystąpiła u 5% pacjentów, natomiast trombocytopenia i leukopenia odpowiednio u 3% i 6% pacjentów. W porównaniu do pacjentów otrzymujących paklitaksel w rozpuszczalniku w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny było więcej osób, u których wystąpiła toksyczność hematologiczna stopnia 3 i 4. U pacjentów z grup leczonych za pomocą paklitakselu micelarnego lub odpowiednio paklitakselu na bazie rozpuszczalnika neutropenia wystąpiła odpowiednio u 79% i 66%, leukopenia u 53% i 34%, trombocytopenia u 18% i 10%, zaś niedokrwistość u 24% i 14%. Zgłaszano rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w tym badaniu należały nudności (38%), wymioty (22%) i biegunka (15%). Zaburzenia układu nerwowego Neuropatie obwodowe (w tym preferowane terminy: neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia i polineuropatia w nowotworach złośliwych) zgłaszano u 29% pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Średni czas do ich wystąpienia wynosił 53 dni od pierwszej dawki. Obwodowa neuropatia czuciowa stanowiła najczęstsze zdarzenie i była zgłaszana u 16% pacjentów. Inne powiązane reakcje zgłaszano u 10% pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Do najczęstszych należały parestezje i niedoczulica.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
W trakcie głównego badania przedrejestracyjnego 46% neuropatii obwodowych oraz większość (78%) powiązanych reakcji ustąpiło. Nie badano zależności częstości i stopnia nasilenia neurotoksyczności od dawki produktu Apealea, obserwowano ją jednak dla innych produktów paklitakselu w innych wskazaniach. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Reakcje nadwrażliwości Większość reakcji nadwrażliwości związanych z produktem Apealea miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (patrz punkt 4.4). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości w związku z paklitakselem była podobna w obu grupach (5% pacjentów otrzymywało paklitaksel micelarny, a 7% pacjentów otrzymywało paklitastel w rozpuszczalniku), natomiast częstsze występowanie reakcji nadwrażliwości w związku z karboplatyną obserwowano w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny (12% vs 7%).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
Na skutek terapii łączonej nie jest możliwe określenie, czy ta obserwacja jest spowodowana produktem Apealea czy innymi czynnikami. Nie można też wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie obserwowano u 45% pacjentów. Zaczynało się ono nagle. U większości pacjentów, u których występuje łysienie, należy oczekiwać nasilonej utraty włosów ≥ 50%. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów występował u 19% pacjentów, natomiast ból mięśni u 10%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia i zmęczenie występowały bardzo często, odpowiednio u 23% i 11% pacjentów. Reakcje w miejscu infuzji, takie jak ból, zapalenie żył i rumień, obserwowano u 12% pacjentów (patrz punkt 4.4). Zgłaszano więcej przypadków bólu w miejscu infuzji w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny w porównaniu do grupy otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku (odpowiednio 8% i 1%).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
Dodatkowe doświadczenia wynikające z badań klinicznych Produkt Apealea podawano w formie monoterapii łącznie 132 pacjentom, w dawkach od 90 mg/m 2 raz na 3 tygodnie po tygodniową dawkę 250 mg/m 2 w różnych wskazaniach. Na podstawie zebranych danych z badań w schemacie monoterapii bardzo częstymi i szczególnie ważnymi reakcjami niepożądanymi były: neutropenia (45%), zmęczenie (37%), leukopenia (33%), łysienie (30%), nudności (27%), reakcje w miejscu infuzji a (23%), obwodowa neuropatia czuciowa (20%), biegunka (17%), astenia (15%), gorączka (12%), zaparcia (12%), ból stawów (12%), parestezje (11%), ból (11%), wymioty (9%), ból mięśni (9%), obwodowa neuropatia ruchowa (5%), neuropatia (5%), neuropatia obwodowa (5%), trombocytopenia (4%), gorączka neutropeniczna (2%), posocznica (2%), tachykardia (2%), zapalenie żył (2%), zakrzepica (2%).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Działania niepożądane
a Obejmuje następujące preferowane terminy: zapalenie żył w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta. Należy ukierunkować leczenie na główne oczekiwane objawy toksyczności, a więc nudności, wymioty, biegunkę, supresję szpiku, obwodową neuropatię czuciową i neuropatię obwodową.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest środkiem przeciwmikrotubulowym, który sprzyja budowie mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja prowadzi do zahamowania normalnej dynamicznej przebudowy sieci mikrotubul, kluczowej dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Ponadto paklitaksel pobudza tworzenie pęczków mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz powstawanie gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z udziałem 789 kobiet z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu w celu porównania produktu Apealea (paklitaksel micelarny) w połączeniu z karboplatyną z paklitakselem w rozpuszczalniku w połączeniu z karboplatyną.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentki były leczone przez sześć cykli co trzy tygodnie, otrzymując albo produkt Apealea 250 mg/m 2 , podawany w postaci infuzji przez 1 godzinę (N = 391), albo paklitaksel w rozpuszczalniku 175 mg/m 2 , podawany w postaci 3-godzinnej infuzji (N = 391). W obu grupach leczonych po infuzji paklitakselu podawano karboplatynę w 30- minutowym odstępie czasu. Pacjentki podzielono w zależności od nawrotu (pierwszy lub drugi) i wartości CA125. W obu grupach leczonych był następnie taki sam odsetek pacjentek po pierwszym i po drugim nawrocie (76% było leczonych po pierwszym nawrocie, a 24% po drugim nawrocie). Pacjentki, które miały wcześniej neuropatię stopnia ≥ 2 albo ciężkie medyczne czynniki ryzyka, obejmujące którykolwiek z głównych układów ciała, nie mogły brać udziału w tym badaniu. Średni wiek wynosił w obu grupach leczonych powyżej 56 lat (zakres 26–81).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentek zakwalifikowanych do tego badania miała poziom sprawności w skali ECOG równy 0 lub 1 (≥ 96%), proporcje były podobne w obu grupach leczonych. Tylko kilka pacjentek miało poziom sprawności w skali ECOG równy 2. W badaniu klinicznym proporcja pacjentek, które otrzymały sześć cykli leczenia, wynosiła 81% w grupie leczonej paklitakselem micelarnym i 87% w grupie otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku. Mediana liczby cykli (minimum; maksimum) dla obu grup wynosiła odpowiednio 6 (1;12) i 6 (1;9). Pacjentki otrzymywały premedykację przed infuzją w rozpuszczalniku, paklitakselem micelarnym i karboplatyną, jak przedstawiona w tabeli 3 poniżej. Nie było obowiązku premedykacji przed infuzją paklitakselu micelarnego. Tabela 3. Odsetek pacjentek, które otrzymywały premedykację przed infuzją paklitakselu, karboplatyny albo ogółem (populacja do oceny bezpieczeństwa)

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj premedykacji Apealea(N = 391) Paklitaksel (w rozpuszczalniku)(N = 391)
Ogółem Paklitaksel Karboplatyna Ogółem Paklitaksel Karboplatyna
Kortykosteroidy 43% 6% 39% 99% 97% 15%
Leki antyhistaminowe 19% 4% 16% 85% 85% 9%
Antagoniści H2 5% 2% 2% 90% 90% 1%
Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom 87% 8% 81% 92% 38% 63%

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu odpowiednio 35% pacjentek w grupie paklitakselu micelarnego i 30% pacjentek w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku otrzymywało GCSF w celu leczenia neutropenii. Mediana liczby cykli leczenia paklitakselem/karboplatyną dla pacjentek otrzymujących GCSF wyniosła 6 w obu grupach. Mediana liczby cykli stosowania GCSF wyniosła 3 (1;6), a średnia wartość 3.1, w każdej z grup. Podstawową miarą skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). PFS jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano, nie znając przynależności do grupy, na podstawie obrazów tomografii komputerowej, wykorzystując kryteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.0. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy w PFS ani w przeżyciu całkowitym (OS) między dwiema leczonymi grupami.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę typu non-inferiority przeprowadzono dla PFS w populacji per protocol, wykorzystując określony wcześniej margines. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla PFS przy górnej granicy jednostronnego 97,5% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,2. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla OS w populacji per protocol przy górnej granicy jednostronnego 97,5% CI dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,185 (tabela 4; rysunki 1 i 2). W populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania (ITT) (n = 789) współczynnik ryzyka dla PFS i OS wynosił odpowiednio 0,85 (95% CI: 0,72;1,00) i 1,02 (95% CI: 0,85;1,22). Tak więc kryterium non-inferiority wykazano dla populacji ITT dla PFS, ale nie dla OS. Podczas analizy danych OS zgon nastąpił w przypadku 56% pacjentów w grupie leczonej paklitakselem micelarnym, natomiast w grupie leczonej paklitakselem w rozpuszczalniku (populacja ITT) odsetek ten wyniósł 60%.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Analizy typu non-inferiority dla PFS i OS w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentek z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej i raka jajowodu (populacja per protocol) a

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apealeaco 3 tygodnie 250 mg/m2 + karboplatyna(N = 311) Paklitaksel w rozpuszczalnikuco 3 tygodnie 175 mg/m2 + karboplatyna(N = 333)
Czas przeżycia bez progresji (niezależna ocena)
Zgon lub progresja, n (%) 239 (77%) 270 (81%)
Mediana czasu do zgonu lub progresjichoroby [w miesiącach] (95% CI) 10,3 (10,1;10,7) 10,1 (9,9;10,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,86 (0,72;1,03)
Całkowity czas przeżycia:
Liczba zgonów, n (%) 179 (58%) 206 (62%)
Mediana czasu do zgonu [wmiesiącach] (95% CI) 25,7 (22,9;28,1) 24,8 (21,7;27,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,95 (0,78;1,16)

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pierwotna (ang. primary population) w analizie typu non - inferiority została wstępnie zdefiniowana jako populacja per - protocol. Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS (populacja per protocol) Pacjentki Zdarzenia Apealea: Paklitaksel w rozpuszczalniku: 311 333 239 270
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba miesięcy
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apealea: Paklitaksel w rozpuszczalniku:
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba zagrożonych pacjentek w czasie Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS (populacja per protocol) Pacjentki Zdarzenia Apealea: 311. Paklitaksel w rozpuszczalniku: 333 179 206
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba miesięcy
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apealea: Paklitaksel w rozpuszczalniku:
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba zagrożonych pacjentek w czasie Analiza post-hoc podgrup w zależności od nawrotu Przeprowadzono dodatkowe analizy podgrup w celu zbadania skuteczności w zależności od nawrotu (pierwszy i drugi) w populacji per protocol i ITT. Rysunki 3 i 4 zawierają wyniki dla PFS i OS w populacji per protocol. Rysunek 3. Wykres typu forest plot dla PFS w podziale wg nawrotu (populacja per protocol)

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Apealea Paklitaksel w rozpuszczalniku
Nawrót n Zdarze- nia (%) Mediana miesiące (95% CI) n Zdarze- nia (%) Mediana miesiące (95% CI) marginesnon-inferiority (1,2) HR (95% CI)
Wszystkie 311 239(77%) 10,3(10,1;10,7) 333 270(81%) 10,1(9,9;10,2)
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Apealea Paklitaksel w rozpuszczalniku
Nawrót n Zdarze- nia (%) Mediana miesiące (95% CI) n Zdarze- nia (%) Mediana miesiące (95% CI) marginesnon-inferiority (1,185) HR (95% CI)
Wszystkie 311 179(58%) 25,7(22,9;28,1) 333 206(62%) 24,8(21,7;27,1)
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynniki ryzyka dla OS u pacjentek z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI: 0,79;1,21) i 1,18 (95% CI: 0,79;1,75). W związku z powyższym wyniki w podgrupie pacjentek z pierwszym nawrotem są spójne z wynikami dla całej populacji. Dodatkowo zaobserwowano korzyść dla PFS w przypadku produktu leczniczego Apealea. Dane dotyczące bezpieczeństwa, porównujące leczenie złożone produktem Apealea (paklitaksel micelarny)/ karboplatyną oraz paklitakselem w rozpuszczalniku/ karboplatyną, patrz punkt 4.8. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Apealea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka jajnika (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych), raka otrzewnej (z wyjątkiem nowotworów typu blastoma i mięsaków) i raka jajowodu (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny produktu Apealea (paklitakselu micelarnego) przy podawaniu dożylnym sugeruje, że produkt ten natychmiast uwalnia paklitaksel do krwi. Farmakokinetykę paklitakselu badano u 22 pacjentów z guzami litymi po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea (dawki od 90 do 275 mg/m 2 ). Dodatkowo w badaniu w układzie naprzemiennym porównywano stężenie paklitakselu całkowite oraz stężenie paklitakselu niezwiązanego w osoczu po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea 260 mg/m 2 oraz po 1-godzinnej infuzji paklitakselu związanego z albuminami w tej samej dawce. Stężenie paklitakselu całkowitego w osoczu po podaniu tych dwóch preparatów było podobne. Wykazano, że stężenia osoczowe paklitakselu niezwiązanego, a więc wartość, która odzwierciedla stężenie aktywnego farmakologicznie paklitakselu w organizmie, po podaniu paklitakselu związanego z albuminami i produktu Apealea były równoważne biologicznie (C max i AUC).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o ograniczone dane, C max i AUC wzrastały liniowo po 1-godzinnych infuzjach produktu Apealea w dawkach od 150 do 275 mg/m 2 . Zapewnienie liniowości dawki nie było możliwe, choć obserwowano dużą indywidualną zmienność. Dystrybucja Jak wynika z opublikowanych wyników z badań in vitro , paklitaksel ulega równomiernej dystrybucji między osoczem i krwią. Średnia frakcja niezwiązanego paklitakselu (ang. unbound fraction, fu) po infuzji produktu Apealea wynosiła z upływem czasu od 5,2% do 4,3%. Było to zgodne ze średnią fu po infuzji paklitakselu związanego z albuminami, która z upływem czasu wynosiła od 5,5% do 4,5%. Opisywano wiązanie paklitakselu zarówno z albuminami, jak i z α 1 -kwaśną glikoproteiną, jednak ważne mogą być również inne białka wiążące, takie jak lipoproteiny. Nie ma żadnych doniesień dotyczących substancji aktywnych, które byłyby w stanie wypierać paklitaksel związany z białkami.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Sam paklitaksel również nie jest prawdopodobnym kandydatem na związek wypierający inne substancje aktywne ze względu na niskie stężenie molowe w osoczu. Jak wynika z opublikowanego piśmiennictwa, badania in vitro wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel jest substratem dla białek transportujących do wnętrza komórki OATP1B3 i OATP1A2. W trakcie i po infuzji produktu Apealea paklitaksel szybko opuszcza kompartment osoczowy, półokres dystrybucji wynosi około 0,6 godziny. Faza dystrybucji jest więc praktycznie zakończona po 2 godzinach od końca infuzji. Dystrybucja tkankowa jest szeroka, objętość dystrybucji w fazie ostatecznej eliminacji wynosi około 155 l/m 2 , co odpowiada około 280 l u przeciętnego pacjenta o powierzchni ciała 1,8 m 2 . Tak więc podczas fazy eliminacji tylko około 1% paklitakselu w organizmie znajduje się w osoczu.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania paklitakselu po infuzji produktu Apealea wahał się pomiędzy poszczególnymi uczestnikami około 5-krotnie, 5–23 godzin. Podobnie całkowity klirens osoczowy wykazywał około 5-krotne zróżnicowanie, od 8 do 41 l/godzinę. Wysoka osobnicza zmienność klirensu jest prawdopodobnie konsekwencją zmienności aktywności enzymów wątrobowych. Biotransformację i eliminację paklitakselu opisano w opublikowanych badaniach; paklitaksel jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Głównym metabolitem paklitakselu jest 6α-hydroksypaklitaksel. Pozostałe metabolity to 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α,3’- p -dihydroksypaklitaksel. Katalizatorami powstawania tych metabolitów są CYP2C8 i CYP3A4. Nie znaleziono żadnych metabolitów aktywnych farmakologicznie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że paklitaksel jest substratem dla białka transportującego na zewnątrz komórki, P-glikoproteiny.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główną drogą wydalania pochodnych paklitakselu u ludzi jest kał, gdzie głównym związkiem jest 6α-hydroksypaklitaksel. Wydalanie przez nerki odpowiada za niewielką część, mniej niż 15% dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × ULN) wykazywali szybkość eliminacji mieszczącą się w normalnym zakresie. Tymczasem pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × ULN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 × ULN) wykazywali redukcję szybkości eliminacji paklitakselu odpowiednio o 22% i 26%.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu do pacjentów o prawidłowej czynności wątroby, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN mają podwyższoną średnią AUC dla paklitakselu o około 20%. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnią wartość C max dla paklitakselu. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN. Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością nerek (zalecenia dotyczące dawki, patrz punkt 4.2). Eliminacja przez nerki jest mało istotnym szlakiem dla paklitakselu, dlatego w tej grupie pacjentów nie należy oczekiwać wyższych stężeń w osoczu. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) wykazywali szybkość eliminacji podobną do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). Wpływ wieku, płci, rasy i wielkości ciała Nie prowadzono analiz wpływu wieku, płci ani wielkości ciała na eliminację produktu Apealea. Opisano jednak populacyjne badanie farmakokinetyki na 168 pacjentach (na 86 mężczyznach i 82 kobietach), leczonych paklitakselem w rozpuszczalniku. Ogółem szybkość eliminacji paklitakselu u mężczyzn była o 20% wyższa w porównaniu do kobiet. Jeśli chodzi o wiek, model populacyjny wskazywał na zmniejszenie o około 5% szybkości eliminacji paklitakselu na wzrost wieku o każde 10 lat w porównaniu do mediany wieku, która w tym badaniu wyniosła 56 lat. Dawało to zmniejszenie o 14% u pacjenta w wieku 86 lat w porównaniu do 56-letniego pacjenta. Ponadto wykazano, że szybkość eliminacji paklitakselu rosła wraz ze wzrostem wielkości ciała. Model wskazywał, że wzrost BSA o 0,2 m 2 będzie prowadził do 9% wzrostu szybkości eliminacji.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jest bardzo mało dostępnych informacji na temat różnic w eliminacji paklitakselu w zależności od rasy.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutageneza, rakotwórczość, zaburzenia płodności Badania in vitro z wykorzystaniem różnych układów komórkowych wykazały, że paklitaksel ma działanie klastogenne, indukuje aberracje chromosomalne, mikrojądra i uszkodzenia DNA. Aberracje chromosomalne wykryto także w badaniach in vivo na myszach i małpach. Paklitaksel nie wykazywał aktywności mutagennej w teście Amesa ani w teście mutacji genowej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej na jajnikach chomika chińskiego (CHO/HGPRT). Nie badano aktywności rakotwórczej paklitakselu. Paklitaksel jest jednak potencjalnie rakotwórczy ze względu na swój mechanizm działania i wykazaną aktywność genotoksyczną. Paklitaksel w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej dla człowieka wiązano z niską płodnością i toksycznością dla płodów u szczurów. Badania nad toksycznością dawki powtarzanej wykazały nieodwracalne działanie toksyczne w męskich narządach rozrodczych.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, jeżeli produkt był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej pokrytym silikonem, aluminiowym kapslem i zdejmowanym wieczkiem, zawierająca proszek odpowiadający 60 mg paklitakselu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące podawania Paklitaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Podczas stosowania produktu Apealea należy zachować ostrożność, podobnie jak w przypadku innych związków potencjalnie toksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy obficie spłukać ją wodą.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt Apealea powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie postępowania z preparatami cytotoksycznymi. Kobiety ciężarne i karmiące piersią nie powinny pracować z produktem Apealea. Produktu po rekonstytucji nie należy rozcieńczać. Rekonstytucja produktu leczniczego Produkt Apealea jest dostarczany w postaci jałowego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Po rekonstytucji roztwór zawiera 1 mg/ml paklitakselu w postaci micelarnych nanocząstek. Po rekonstytucji roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Przez cały czas przygotowywania chronić produkt przed bezpośrednim i (lub) jasnym światłem. W przypadku braku ochrony przed światłem produkt (po rekonstytucji) może być przygotowywany tylko przez krótki czas. Do rekonstytucji należy używać wyłącznie dostępnego w sprzedaży płynu Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiedniego do infuzji. pH roztworu do rekonstytucji musi mieścić się w zakresie od 5,0 do 7,5.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Poniżej zamieszczono akceptowalne stężenia jonów wapnia i magnezu (tabela 5). Tabela 5. Akceptowalne stężenia wapnia i magnezu w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiednim do rekonstytucji
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Jon Zakres (mmol/l)
Ca2+ 1,0–3,5*
Mg2+ 0,0–2,5*
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
* Roztwory zawierające zarówno Mg 2+ jak i Ca 2+ powinny mieć całkowite (łączne) stężenie Mg 2+ i Ca 2+ w zakresie od 1,0 do 3,5 mmol/l. a. Wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Proszek powinien mieć kolor od zielonożółtego do żółtego. W przypadku zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić fiolkę. Pozostawić fiolki, zabezpieczone przed działaniem światła, na około 20 do 30 minut w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, tak aby osiągnęły temperaturę pokojową. b. Ze względu na podciśnienie w fiolce należy przed wprowadzeniem roztworu do rekonstytucji wyrównać ciśnienie, używając igły albo kolca. Za pomocą jałowej strzykawki wstrzyknąć po 60 ml roztworu do rekonstytucji na fiolkę. Roztwór należy wstrzykiwać powoli, kierując go na wewnętrzną ściankę fiolki, nie zaś bezpośrednio na proszek, ponieważ spowoduje to powstanie piany. c. Delikatnie ręcznie mieszać roztwór przez 20 do 30 sekund, zabezpieczyć przed światłem i odstawić fiolkę na trzy do pięciu minut. d.
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie delikatnie i powoli obracać fiolkę wokół osi lub do góry dnem do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie potrząsać, aby uniknąć powstawania piany. W przypadku obecności cząsteczek stałych należy umieścić fiolki na wytrząsarce i rotować je do 15 minut, chroniąc je przed dostępem światła (wytrząsanie ruchem obrotowym; 200–250 rpm). Etapy c i d nie powinny przekroczyć 30 minut. e. Roztwór powinien być klarowny, w kolorze zielonożółtym, bez widocznych cząstek lub osadu. W przypadku zaobserwowania cząstek, osadu albo zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić roztwór. f. Wstrzyknąć odpowiednią ilość rekonstytuowanego produktu Apealea do pustego, jałowego worka z etylenu-octanu winylu (EVA). Założyć na worek do infuzji z EVA worek chroniący przed światłem. Wykazano kompatybilność z zestawami do podawania z PVC wolnego od DEHP (tzn. chlorku winylu bez dodatku uplastyczniającego, ftalanu di-2-etyloheksylu).
CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wykazano natomiast kompatybilności z zestawami do podawania zawierającymi DEHP. Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazenir 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Pazenir jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Pazenir powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Pazenir to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Pazenir wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka produktu leczniczego powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Pazenir, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Pazenir w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Pazenir, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Poziom dawki Dawka produktu Pazenir(mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2)
Pełna dawka 125 1000
I poziom redukcji dawki 100 800
II poziom redukcji dawki 75 600
Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszaniedawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktu Pazenir Dawka gemcytabiny
Dzień 1 < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniem dawek donormalizacji
Dzień 8 ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione:
Dzień 15 ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone:
Dzień 15 ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w8. dniu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu:
Dzień 15 ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom wstosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu
≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o1 poziom, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Skróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Działanie niepożądane Dawka produktu Pazenir Dawka gemcytabiny
Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie zzastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma
Neuropatia obwodowa:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie.
Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje
Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapalenia śluzówkilub biegunka Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o1 pozioma
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Pazenir to 100 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Pazenir. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc Produkt Pazenir nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Pazenir, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Pazenir(mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC < 1 500/mm3)LUBNadir ANC < 500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5
Drugie 50 3,0
Trzecie Przerwać leczenie
Nadir płytek krwi < 50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5
Drugie Przerwać leczenie
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym 1. dniu podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 1. stopnia. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuPazenir (mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopniaJakiekolwiek inne objawy toksycznościniehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5
Drugie 50 3,0
Trzecie Przerwać leczenie
Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Pazenir.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Pazenir u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksyczności u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu .
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pazenir jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu leczniczego Pazenir należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili wynosiła < 1 500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Pazenir jest nanocząsteczkową postacią paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej postaci (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W czasie terapii produktem Pazenir należy często kontrolować morfologię krwi. Produktu Pazenir nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii czuciowej stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Pazenir w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zaleca się zmniejszenie dawki produktu Pazenir we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i kontynuować leczenie gemcytabiną w tej samej dawce. Należy wznowić podawanie produktu Pazenir w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów neuropatii obwodowej do stopnia 0. lub 1. (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Pazenir i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii, oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Pazenir pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Pazenir muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Pazenir wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Pazenir oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną w porównaniu z leczeniem gemcytabiną w monoterapii. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Pazenir i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mnie niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy produktami leczniczymi, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Interakcje
ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Pazenir a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu a karboplatyną.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Interakcje
Zalecane jest stosowanie produktu Pazenir jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). Produktu Pazenir nie należy stosować w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersią Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Pazenir. Mężczyźni leczeni produktem Pazenir powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące stosowania paklitakselu w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pazenir u kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test ciążowy. Produktu Pazenir nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Pazenir jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Pazenir możliwa jest nieodwracalna bezpłodność.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzonez zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych
Niezbyt często: Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia Posocznica, kandydoza jamy ustnej
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: martwica nowotworów, ból przerzutowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3
Często: Gorączka neutropeniczna Pancytopenia Gorączkaneutropeniczna, limfopenia
Niezbyt często: Zakrzepowa plamicamałopłytkowa Pancytopenia
Rzadko Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: Nadwrażliwość Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość
Rzadko: Ciężka nadwrażliwość1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Jadłowstręt Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia Utrata łaknienia
Często: Odwodnienie, utrata łaknienia,hipokaliemia Odwodnienie
Niezbyt często Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia
Nieznana: Zespół rozpadu guza1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często: Depresja, bezsenność
Często Depresja, bezsenność, lęk Lęk Bezsenność
Niezbyt często: Niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku Neuropatia obwodowa
Często: Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku
Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia Porażenie nerwu VII
Nieznana: Porażenie wielu nerwówczaszkowych 1
Zaburzenia oka
Często: Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs Zwiększone łzawienie Niewyraźnewidzenie
Niezbyt często: Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki Torbielowaty obrzękplamki
Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki1
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: Zawroty głowy
Niezbyt często: Szum uszny, ból ucha
Zaburzenia serca
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Często: Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy Zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz
Rzadko: Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy1,bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze,nadciśnienie tętnicze
Niezbyt często: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne,obwodowe uczucie zimna Uderzenia krwi dogłowy Uderzenia krwi dogłowy
Rzadko: Zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa, kaszel Duszność
Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa,nieżyt nosa Zapalenie płuc, nieżyt nosa Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często: Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech Suchość w gardle,suchość nosa Zapalenie płuc
Nieznana: Niedowład strun głosowych1
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności,zaparcia, zapalenie jamy ustnej Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia
Często: Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: Zapalenie drógżółciowych Hiperbilirubinemia
Niezbyt często: Hepatomegalia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów,wysypka Wypadaniewłosów, wysypka
Często: Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmiernapigmentacja skóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci
Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka
Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka1
Nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej1, 4,twardzina układowa1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni Ból stawów, bólmięśni, bóle kończyn Ból stawów, bólmięśni
Często: Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn Osłabienie mięśni,bóle kostne Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe
Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: Ostra niewydolnośćnerek
Niezbyt często: Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu Zespół hemolityczno- mocznicowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: Bóle piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia, gorączka, obrzękobwodowy, dreszcze Zmęczenie, astenia, obrzękobwodowy
Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka Odczyn w miejscu podawania wlewu Gorączka, bólu w klatce piersiowej
Niezbyt często: Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscu podawania wlewu
Rzadko: Wynaczynienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej
Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często: Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często: Stłuczenia
Rzadko: Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromiennezapalenie płuc
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m2 pc. w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Nanocząsteczki zbudowane zalbuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (125 mg/m2)/ gemcytabina Gemcytabina
Stopnie 1.-4. (%) Stopień 3.-4. (%) Stopnie 1.-4. (%) Stopień 3.-4. (%)
Niedokrwistośća,b 97 13 96 12
Neutropenia a,b 73 38 58 27
Trombocytopeniab,c 74 13 70 9
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
a ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków zapalenia pęcherzyków płucnych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Pazenir zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano dawkę 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,6; 6,2 miesiące) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,2; 9,8 miesięcy) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanymi w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametrskuteczności Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(260 mg/m2 pc.) Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2 pc.) Wartość p
Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%)
> 1. rzut terapii 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a
*Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie)
> 1. rzut terapii 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b
*Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie)
> 1. rzut terapii 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b
*Przeżycie [95% CI] (tygodnie)
> 1. rzut terapii 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Dane te pochodzą z Załącznika do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/m 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów - 90; u 35% pacjentów - 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang. Overall Response Rate ). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia)
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina (N=431) Gemcytabina (N=430)
Przeżywalność ogółem
Liczba zgonów (%) 333(77) 359 (83)
Mediana przeżywalności ogółem, miesiące(95% CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23)
HRA+G/G(95% Cl)a 0,72 (0,617; 0,835)
Wartość pb <0,0001
Odsetekprzeżywalności % (95% CI) w ciągu
1 roku 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7)
2 lat 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2)
75. percentylprzeżywalności ogółem (miesiące) 14,8 11,4
Przeżycie bez progresji
Zgon lub progresja choroby, n (%) 277 (64) 265 (62)
Mediana przeżyciabez progresji,miesiące (95% CI) 5,5 (4.47; 5.95) 3,7 (3,61; 4,04)
HRA+G/G (95% Cl) 0,69 (0,581; 0,821)
Wartość pb <0,0001
Wskaźnik odpowiedzi ogółem
Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) 99 (23) 31 (7)
95% CI 19,1;27,2 5,0; 10,1
pA+G/pG(95% Cl) 3,19 (2,178; 4,662)
Wartość p (test chi- kwadrat) <0,0001
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval ); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina. a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia)
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(Pacjenci obarczeni ryzykiem) Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /GEM: GEM: Albumina i paklitaksel +gemcytabina Gemcytabina
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PFS wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1 052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi medycznymi czynnikami ryzyka związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N = 521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N = 531) w dawce 200 mg/m 2 pc.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z produktów leczniczych był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531)
Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna)
Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) 170 (33%) 132 (25%)
95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5
pA/pT (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593)
Wartość pa 0,005
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość p w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno dla PFS, jak i OS, z górną granicą 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531)
Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna)
Śmierć lub progresja, n (%) 429 (82%) 442 (83%)
Mediana czasu przeżycia bez progresji(95% CI) (miesiące) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95% CI) 0,949 (0,830; 1,086)
Przeżywalność ogółem
Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) 360 (69%) 384 (72%)
Mediana OS (95% CI) (miesiące) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066)
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4; 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 pc. Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 pc. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 pc. przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 pc. paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% - 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1 741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α-3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6α-hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 pc., średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n = 130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 8), umiarkowanym (n = 7) lub ciężkim (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto, eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 61), umiarkowanym (n = 23) lub ciężkim (n = l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m2 do 240 mg/m2; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m2. Przy MTD wynoszącej 240 mg/m2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na produkt leczniczy wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) Sól sodowa kwasu kaprylowego N-acetylo-DL-tryptofan Chlorek sodu Kwas chlorowodorowy Wodorotlenek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, jeśli fiolka znajduje się w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym i jest chroniona przed jasnym światłem. Można również stosować inne środki ochrony przed światłem w czystym pomieszczeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast umieścić w worku do infuzji, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli jest chroniona przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 15°C–25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania produktu leczniczego Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Pazenir należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt Pazenir powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice w ciąży nie powinny pracować z produktem Pazenir. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Pazenir do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie produktu leczniczego Produkt Pazenir sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Pazenir 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitej dyspersji proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, dyspersję należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowitą dyspersję przed użyciem. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić pod katem obecności cząstek stałych.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy podawać odtworzonej dyspersji, jeśli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Pazenir do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Pazenir wyrobów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Pazenir należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra.
CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania lub infuzji produktu Pazenir nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naveruclif 5 mg/ml proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji (proszek do infuzji). pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-380 mOsm/kg. Proszek o barwie od białej do żółtej lub liofilizowany krążek.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Naveruclif jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Naveruclif powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Naveruclif to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Naveruclif wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Naveruclif, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Naveruclif w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Naveruclif, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Poziom dawki Dawka produktu Naveruclif (mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2)
Pełna dawka 125 1 000
I poziom redukcji dawki 100 800
II poziom redukcji dawki 75 600
Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktuNaveruclif Dawkagemcytabiny
Dzień 1. < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniemdawek do normalizacji
Dzień 8. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione:
Dzień 15. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku dodawkowania zastosowanego w 8.dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone:
Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu.
≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniua następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUB
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 8. dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu:
Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu
≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Skróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Działanie niepożądane Dawka produktu Naveruclif Dawka gemcytabiny
Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma
Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie.
Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje
Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapaleniaśluzówki lub biegunki Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Naveruclif to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Naveruclif. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Naveruclif nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Naveruclif, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Naveruclif(mg/m2 pc.)1 Dawka karboplatyny(AUC mg•min/ml)1
Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą sięneutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3) LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5
Drugie 50 3,0
Trzecie Przerwać leczenie
Nadir płytek krwi <50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5
Drugie Przerwać leczenie
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2. Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuNaveruclif (mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5
Drugie 50 3,0
Trzecie Przerwać leczenie
Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Naveruclif.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Naveruclif u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można zalecić określonego dawkowania. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt Naveruclif jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu Naveruclif należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Naveruclif jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Naveruclif należy często kontrolować morfologię krwi.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Produktu Naveruclif nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu Naveruclif w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Naveruclif oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Naveruclif i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Naveruclif pacjentom z tej grupy.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Naveruclif muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do OUN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Naveruclif wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Naveruclif oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Naveruclif i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Naveruclif a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Naveruclif jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Produktu Naveruclif nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Naveruclif. Mężczyźni leczeni produktem Naveruclif powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Naveruclif kobiety mogące zajść w ciążę powinny wykonać test ciążowy. Produktu Naveruclif nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Naveruclif jest w czasie laktacji przeciwwskazany. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Naveruclif możliwa jest nieodwracalna bezpłodność.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzonez zastosowaniemkarboplatyny (N = 514)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych
Niezbyt często: Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia Posocznica, kandydoza jamy ustnej
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: martwica nowotworów, ból przerzutowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3
Często: Gorączka neutropeniczna Pancytopenia Gorączka neutropeniczna, limfopenia
Niezbyt często: Zakrzepowa plamica małopłytkowa Pancytopenia
Rzadko Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: Nadwrażliwość Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość
Rzadko: Ciężka nadwrażliwość1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Jadłowstręt Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia Utrata łaknienia
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Często: Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia Odwodnienie
Niezbyt często Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia
Nieznana: Zespół rozpadu guza1
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:
Często Depresja, bezsenność, lęk Depresja, bezsenność
Niezbyt często: Niepokój ruchowy Lęk Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku Neuropatia obwodowa
Często: Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku
Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia Porażenie nerwu VII
Nieznana: Porażenie wielu nerwów czaszkowych 1
Zaburzenia oka
Często: Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs Zwiększone łzawienie Niewyraźne widzenie
Niezbyt często: Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki Torbielowaty obrzęk plamki
Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki1
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: Zawroty głowy
Niezbyt często: Szum uszny, ból ucha
Zaburzenia serca
Często: Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcznadkomorowy Zastoinowa niewydolność serca,częstoskurcz
Rzadko: Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blokprzedsionkowo-komorowy1, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienietętnicze
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często: Niedociśnienie tętnicze,niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna Uderzenia krwi do głowy Uderzenia krwi do głowy
Rzadko: Zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa,kaszel Duszność
Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel,zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa Zapalenie płuc, nieżyt nosa Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często: Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech Suchość w gardle, suchość nosa Zapalenie płuc
Nieznana: Niedowład strun głosowych1
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia
Często: Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha
Niezbyt często: Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: Zapalenie dróg żółciowych Hiperbilirubinemia
Niezbyt często: Hepatomegalia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów, wysypka
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Często: Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, onycholiza,zmiany w obrębie paznokci Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci
Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka
Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka1
Nieznana: Zespół erytrodyzestezjidłoniowo-podeszwowej1, 4, twardzina układowa1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni Ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn Ból stawów, ból mięśni
Często: Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn Osłabienie mięśni, bóle kostne Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo- szkieletowe
Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: Ostra niewydolność nerek
Niezbyt często: Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu Zespół hemolityczno- mocznicowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: Bóle piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia,gorączka, obrzęk obwodowy, dreszcze Zmęczenie,astenia, obrzęk obwodowy
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka Odczyn w miejscu podawania wlewu Gorączka, bólu w klatce piersiowej
Niezbyt często: Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscupodawania wlewu
Rzadko: Wynaczynienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej
Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi
Niezbyt często: Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często: Stłuczenia
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Rzadko: Zjawisko nawrotu objawówpopromiennych, popromienne zapalenie płuc
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań. Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących albuminę ludzką i paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną oraz ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskali kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskali (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki , posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego , czy wystąpiła u nich neutropenia.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2 pc.)/ gemcytabina gemcytabina
Stopnie 1.-4.(%) Stopień 3.-4.(%) Stopnie 1.-4.(%) Stopień 3.-4.(%)
Niedokrwistośća,b 97 13 96 12
Neutropenia a,b 73 38 58 27
Trombocytopeniab,c 74 13 70 9
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
a ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu, a ich profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Naveruclif zawiera nanocząsteczki wielkości około 180 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6; 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2; 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminyludzkiej i paklitakselu (260 mg/m2) Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2) Wartość p
Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%)
>1. rzut terapii 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a
*Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie)
>1. rzut terapii 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b
*Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie)
>1. rzut terapii 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b
*Przeżycie [95% CI] (tygodnie)
>1. rzut terapii 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów - 90; u 35% pacjentów - 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang . Overall Response Rate ).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia)
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina(N = 431) Gemcytabina (N = 430)
Przeżywalność ogółem
Liczba zgonów (%) 333 (77) 359 (83)
Mediana przeżywalnościogółem, miesiące (95% CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23)
HRA+G/G (95% CI)a 0,72 (0,617; 0,835)
Wartość pb <0,0001
Odsetek przeżywalności %(95% CI) w ciągu
1 roku 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7)
2 lat 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2)
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
75. percentyl przeżywalności ogółem (miesiące) 14,8 11,4
Przeżycie bez progresji
Zgon lub progresja choroby, n (%) 277 (64) 265 (62)
Mediana przeżycia bez progresji, miesiące (95% CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04)
HRA+G/G (95% CI)a 0,69 (0,581; 0,821)
Wartość pb <0,0001
Wskaźnik odpowiedzi ogółem
Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) 99 (23) 31 (7)
95% CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1
pA+G/pG (95% CI) 3,19 (2,178; 4,662)
Wartość p (test chi-kwadrat) <0,0001
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka Północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Survival of Proportion 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 (Pacjenci obarczeni ryzykiem) PAK/GEM : GEM:
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) Czas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692 ; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N=521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N=531) w dawce 200 mg/m 2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z leków był podawany w 1.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N=450, 41% vs 24%, p<0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N=602, 26% vs 25%, p=0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu (100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N=521) Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531)
Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna)
Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) 170 (33%) 132 (25%)
95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5
pA/pT (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593)
Wartość Pa 0,005
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS , jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2/tydzień)+ karboplatyna (N=521) Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 co3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531)
Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna)
Śmierć lub progresja, n (%) 429 (82%) 442 (83%)
Mediana czasu przeżycia bez progresji (95%CI) (miesiące) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95% CI) 0,949 (0,830, 1,086)
Przeżywalność ogółem
Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) 360 (69%) 384 (72%)
Mediana OS (95% CI) (miesiące) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066)
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4, 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej I paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawany w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 . Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 . Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% - 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%).
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu związanego z albuminami, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6  -hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6  - 3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6  -hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 , średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n=130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n=8), umiarkowanym (n=7) lub ciężkim (n=5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą >5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n=61), umiarkowanym (n=23) lub ciężkim (n=l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m 2 do 240 mg/m 2 ; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m 2 . Przy MTD wynoszącej 240 mg/m 2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) (zawierająca sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-L-tryptofan). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temp. 2°C-8°C w opakowaniu zewnętrznym, przy ochronie przed światłem. Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C z zachowaniem ochrony przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 25°C, bez ochrony przed światłem. Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda odtwarzania i napełniania worków do infuzji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu i napełnieniu worków do infuzji.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, obowiązkiem użytkownika jest przestrzeganie czasów i warunków przechowywania dyspersji. Całkowity połączony czas przechowywania odtworzonego produktu leczniczego w fiolce i w worku do infuzji, w przypadku przechowywania w lodówce i ochrony przed światłem, wynosi 24 godziny. Następnie produkt leczniczy można przechowywać w worku do infuzji przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Rozmiar opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Naveruclif należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt Naveruclif powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Naveruclif. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Naveruclif do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie leku Produkt Naveruclif sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Fiolka zawierająca 100 mg : jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Naveruclif 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie dyspersji. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych. Nie należy podawać dyspersji, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Naveruclif do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Naveruclif przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Naveruclif należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów.
CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. Do przygotowania i infuzji produktu Naveruclif nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Nie należy używać filtrów wewnątrzcewnikowych. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apexelsin, 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6,0-7,5, a jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Produkt ma barwę od białej do żółtej, liofilizowany krążek lub proszek.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Apexelsin jest wskazana do stosowania w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Apexelsin w skojarzeniu z karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apexelsin powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Apexelsin to 260 mg/m 2 pc. podawana dożylnie przez 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Apexelsin wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Apexelsin, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Apexelsin w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Apexelsin, wynosi 1000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Poziom dawki Dawka produktu Apexelsin (mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2)
Pełna dawka 125 1 000
I poziom redukcji dawki 100 800
II poziom redukcji dawki 75 600
Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i(lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktu Apexelsin Dawka gemcytabiny
Dzień 1. < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniem dawek do normalizacji
Dzień 8. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione:
Dzień 15. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziomw stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktu Apexelsin Dawka gemcytabiny
Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone:
Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu
≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziomw stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu:
Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu
≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu.
< 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Skróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Działanie niepożądane Dawka produktu Apexelsin Dawka gemcytabiny
Gorączkaneutropeniczna: stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma
Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie.
Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje
Zaburzenia żołądka i jelit: stopień 3. zapalenia śluzówki lub biegunki Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
a Zmniejszenie dawkowania: patrz Tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Apexelsin to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Apexelsin. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Apexelsin nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Apexelsin, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktuApexelsin (mg/m2 pc.)1 Dawka karboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3)LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5
Drugie 50 3,0
Trzecie Przerwać leczenie
Nadir płytek krwi <50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5
Drugie Przerwać leczenie
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Apexelsin i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Apexelsin; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuApexelsin (mg/m2 pc.)1 Dawka karboplatyny (AUC mg•min/ml)1
Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5
Drugie 50 3,0
Trzecie Przerwać leczenie
Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Apexelsin i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Apexelsin; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Apexelsin.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Apexelsin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu przerzutowego raka piersi, gruczolakoraka trzustki lub niedrobnokomórkowego raka płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Apexelsin jest przeznaczony do podania dożylnego. Odtworzoną dyspersję Apexelsin należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Apexelsin jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Apexelsin należy często kontrolować morfologię krwi.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Produktu Apexelsin nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Apexelsin w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Apexelsin we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Apexelsin oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
lub wyższego, należy wstrzymać leczenie produktem Apexelsin i kontynuować leczenie gemcytabiną w niezmienionej dawce. Wznowić podawanie produktu Apexelsin w zmniejszonej dawce, kiedy neuropatia obwodowa zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Apexelsin oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Apexelsin i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących produkt Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Apexelsin i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano produkt Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Apexelsin i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Apexelsin pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Apexelsin nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, produkt Apexelsin nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu rzadko obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Apexelsin muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Apexelsin wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych produktem Apexelsin zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Apexelsin oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego produktem Apexelsin i gemcytabiną.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali produkt Apexelsin i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Apexelsin w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia produktem Apexelsin i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Nie należy podawać jednocześnie erlotynibu z produktem Apexelsin i gemcytabiną (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Apexelsin a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Apexelsin jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Produktu Apexelsin nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Apexelsin. Mężczyźni leczeni produktem Apexelsin powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Apexelsin kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Produktu Apexelsin nie należy stosować w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania paklitakselu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Apexelsin jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy przerwać karmienie piersią na czas trwania terapii. Płodność Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Apexelsin możliwa jest nieodwracalna bezpłodność.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Apexelsin wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Apexelsin może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n = 421), nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n = 514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), Bardzo rzadko (< 1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych
Niezbyt często: Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscu wstrzyknięcia Posocznica, kandydoza jamy ustnej
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często: Martwica nowotworów, ból przerzutowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: Mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3
Często: Gorączka neutropeniczna Pancytopenia Gorączkaneutropeniczna, limfopenia
Niezbyt często: Zakrzepowa plamica małopłytkowa Pancytopenia
Rzadko Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: Nadwrażliwość Nadwrażliwość nalek, nadwrażliwość
Rzadko: Ciężka nadwrażliwość1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: Jadłowstręt Odwodnienie, utrata łaknienia,hipokaliemia Utrata łaknienia
Często: Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia Odwodnienie
Niezbyt często Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie,hiperglikemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatermia
Nieznana: Zespół rozpadu guza1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często: Depresja, bezsenność
Często Depresja, bezsenność, lęk Lęk Bezsenność
Niezbyt często: Niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy,opaczne odczuwanie smaku Neuropatia obwodowa
Często: Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzeniaczucia, senność, opaczne odczuwanie smaku Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku
Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia Porażenie nerwu VII
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Nieznana: Porażenie wielu nerwów czaszkowych1
Zaburzenia oka
Często: Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwi i rzęs Zwiększone łzawienie Niewyraźne widzenie
Niezbyt często: Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki Torbielowaty obrzęk plamki
Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki1
Zaburzenia ucha i błędnika
Często: Zawroty głowy
Niezbyt często: Szum uszny, ból ucha
Zaburzenia serca
Często: Zaburzenia rytmu serca,częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy Zastoinowaniewydolność serca, częstoskurcz
Rzadko: Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blokprzedsionkowo-komorowy1, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze
Niezbyt często: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna Uderzenia krwi do głowy Uderzenia krwi do głowy
Rzadko: Zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa, kaszel Duszność
Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa Zapalenie płuc, nieżyt nosa Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Niezbyt często: Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa, świszczącyoddech Suchość w gardle, suchość nosa Zapalenie płuc
Nieznana: Niedowład strun głosowych1
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia
Często: Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, ból brzucha
Niezbyt często: Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: Zapalenie dróg żółciowych Hiperbilirubinemia
Niezbyt często: Hepatomegalia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów, wysypka
Często: Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacjaskóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa,wysypka plamkowa, zmiana skórna, obrzęk twarzy Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka
Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka1
Nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej1, 4,twardzina układowa1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni Ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn Ból stawów, ból mięśni
Często: Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn Osłabienie mięśni, bóle kostne Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe
Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn, osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: Ostra niewydolnośćnerek
Niezbyt często: Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu Zespół hemolityczno- mocznicowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: Bóle piersi
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia, gorączka, obrzękobwodowy, dreszcze Zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy
Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka Odczyn w miejscu podawania wlewu Gorączka, bólu w klatce piersiowej
Niezbyt często: Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcje w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych, wynaczynieniew miejscu podawania wlewu, stan zapalny w miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscu podawania wlewu
Rzadko: Wynaczynienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej
Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzone z zastosowaniem karboplatyny(N = 514)
Niezbyt często: Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi,podwyższone stężenie bilirubiny
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Niezbyt często: Stłuczenia
Rzadko: Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromiennezapalenie płuc
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz (nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki (nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu /gemcytabina). Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną (100 mg/m 2 pc. nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w 1., 8. i 15.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną (nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki albuminy ludzkiej surowicy-paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselem w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu– przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (125 mg/m2 pc.)/ Gemcytabina Gemcytabina
Stopnie 1.-4. (%) Stopień 3.-4. (%) Stopnie 1.-4. (%) Stopień 3.-4. (%)
Niedokrwistośća,b 97 13 96 12
Neutropeniaa,b 73 38 58 27
Trombocytopeniab,c 74 13 70 9
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
a ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyną niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia produktem nanocząsteczekami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu– przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluczęstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabina U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkamii albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluz zastosowaniem niższej dawki.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselui karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselurzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakseluw skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, a jego profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Apexelsin zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy w produkcie Apexelsin usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu może być stosowany w przerzutowym raku piersi.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podawany był w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6; 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2; 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametrskuteczności Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej- paklitakselu(260 mg/m2) Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2) Wartość p
Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%)
>1. rzut terapii 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a
*Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie)
>1. rzut terapii 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b
*Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie)
>1. rzut terapii 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b
*Przeżycie [95% CI] (tygodnie)
>1. rzut terapii 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczekami albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom (N = 431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N = 430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów - 90; u 35% pacjentów - 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/ gemcytabinę, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę.W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang . Overall Response Rate ). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia)
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nanocząsteczki albuminy surowicyludzkiej-paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina (N = 431) Gemcytabina (N = 430)
Przeżywalność ogółem
Liczba zgonów (%) 333 (77) 359 (83)
Mediana przeżywalności ogółem, miesiące (95% CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23)
HRA+G/G (95% CI)a 0,72 (0,617; 0,835)
Wartość pb <0,0001
Odsetek przeżywalności % (95% CI) w ciągu
1 roku 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7)
2 lat 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2)
75. percentyl przeżywalności ogółem (miesiące) 14,8 11,4
Przeżycie bez progresji
Zgon lub progresja choroby, n (%) 277 (64) 265 (62)
Mediana przeżycia bez progresji, miesiące (95% CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04)
HRA+G/G (95% CI)a 0,69 (0,581; 0,821)
Wartość pb <0,0001
Wskaźnik odpowiedzi ogółem
Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa ogółem, n (%) 99 (23) 31 (7)
95% CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1
pA+G/pG (95% CI) 3,19 (2,178; 4,662)
Wartość p (test chi-kwadrat) <0,0001
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval ); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu+gemcytabina/gemcytabina. a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicyludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/ gemcytabinę oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/gemcytabinę, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
lub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podano pacjentom (N = 521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N = 531) w dawce 200 mg/m 2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z produktów leczniczych był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N = 450, 41% vs 24%, p< 0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Table 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie)+ karboplatyna (N = 531)
Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna)
Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) 170 (33%) 132 (25%)
95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5
pA/pT (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593)
Wartość Pa 0,005
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS, jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (100 mg/m2/tydzień)+ karboplatyna (N = 521) Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 co3 tygodnie)+ karboplatyna (N = 531)
Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna)
Śmierć lub progresja, n (%) 429 (82%) 442 (83%)
Mediana czasu przeżycia bez progresji (95% CI) (miesiące) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95% CI) 0,949 (0,830, 1,086)
Przeżywalność ogółem
Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) 360 (69%) 384 (72%)
Mediana OS (95% CI) (miesiące) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066)
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥ 12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N = 14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N = 13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N = 14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4, 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu podawane w monoterapii nie charakteryzują się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 . Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 . Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%).
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% - 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α-3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6α-hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 , średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n = 130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 8), umiarkowanym (n = 7) lub ciężkim (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (Cmax) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentówi z prawidłową czynnością nerek (n = 65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 61), umiarkowanym (n = 23) lub ciężkim (n = l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤ 18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC(0-inf) i Cmax paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m 2 do 240 mg/m 2 ; z mniejszą wartością AUC∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m 2 . Przy MTD wynoszącej 240 mg/m 2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i Cmax) na paklitaksel.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
AUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksycznie in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nanocząsteczek albuminy surowicy ludzkiej-paklitakselu na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Roztwór albuminy ludzkiej (zawierający sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-L-tryptofan). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temp. 2°C - 8°C w opakowaniu zewnętrznym, przy ochronie przed światłem. Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 25°C, przy ochronie przed światłem. Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda odtwarzania i napełniania worków do infuzji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu i napełnieniu worków do infuzji.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, obowiązkiem użytkownika jest przestrzeganie czasów i warunków przechowywania dyspersji. Całkowity połączony czas przechowywania odtworzonego produktu leczniczego w fiolce i w worku do infuzji, w przypadku przechowywania w lodówce i ochrony przed światłem, wynosi 24 godziny. Następnie produkt leczniczy można przechowywać w worku do infuzji przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem 20 mm (guma bromobutylowa) i nasadką 20 mm (aluminium) z odkręcanym wieczkiem, zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Rozmiar opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Apexelsin należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt Apexelsin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Apexelsin. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Apexelsin do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie leku Produkt Apexelsin sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Za pomocą jałowej strzykawki należy powoli wstrzyknąć 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do fiolki z produktem Apexelsin w ciągu co najmniej 1 minuty.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie dyspersji. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie należy podawać dyspersji, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Apexelsin do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PVC lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Apexelsin przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Apexelsin należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra.
CHPL leku Apexelsin, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania i infuzji produktu Apexelsin nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka jednorazowego użytku TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat zawiera docetaksel (w postaci trójwodzianu) odpowiadający 80 mg docetakselu (bezwodnego). Lepki roztwór zawiera 40 mg/ml docetakselu (bezwodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v w wodzie do wstrzykiwań (932 mg etanolu 95% v/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat jest przezroczystym lepkim roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Wskazania do stosowania
Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Wskazania do stosowania
Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając jeden dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 min. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc., w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5- fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawkowania cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny - patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 a płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Objawy toksyczności Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalnie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalnie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dawkowanie
Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2). Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Kolejnego cyklu leczenia docetakselem nie należy stosować, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥ 1 500 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2). Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza wśród pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem, w sytuacji, gdy podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje żołądkowo-jelitowe Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8). Reakcje nadwrażliwości Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem. Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem. Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą być związane się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc. W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszesznia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymanie diagnozy. Wczesne zastosowanie środków podtrzymujących może pomóc poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające z wznowienia terapii docetakselem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej - powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U chorych ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Układ nerwowy W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetaksel z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy oceniać następnie w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące), tak aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego. Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6). Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1). Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku  70 lat. Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu W badaniu raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co trzy tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥ 10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥ 10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 13% (m/m) etanolu 95% v/v (alkohol), czyli do 932 mg etanolu 95% v/v w jednej filce rozpuszczalnika, co odpowiada jego zawartości w 23 ml piwa lub 9,5 ml wina. Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową. Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką. Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia znaczących interakcji pomiędzy nimi. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4, może zwiększyć się częstość występowania działań niepożądanych docetakselu w związku ze zmniejszonym metabolizmem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Interakcje
ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu), uzasadniona jest ścisła obserwacja kliniczna oraz może być wymagane dostosowanie dawki docetakselu podczas równoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkty 4.4). W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 7 pacjentów, jednoczesne podawanie docetakselu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 powodowało znaczące zmniejszenie klirensu docetakselu o 49%. Badano farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którym podawano prednizon. Docetaksel jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, a prednizon jest lekiem o znanym działaniu indukującym aktywność izoenzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Interakcje
Chociaż nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących możliwych interakcji docetakselu z innymi produktami leczniczymi podawanymi równocześnie w warunkach in vivo , badania in vitro wykazały, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Ponadto deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z podawanych leków. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Interakcje
Klirens karboplatyny był o około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji. Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że docetaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u królików i szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet ciężarnych może spowodować uszkodzenie płodu.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też docetakselu nie wolno stosować w ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie uzyskano potwierdzenia, czy jest wydzielany z mlekiem matki. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka, należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni otrzymujący docetakselprzed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę w sprawie przechowania swojego nasienia.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane tego produktu mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku z powyższym należy ostrzec pacjentów o działaniach niepożądanych tego produktu leczniczego i potencjalnym wpływie danej ilości alkoholu i na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się także, aby osoby te nie prowadziły pojazdów ani nie obsługiwały maszyn, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich te działania niepożadane.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:  1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m 2 pc. i 75 mg/m 2 pc docetakselu w monoterapii  258 pacjentów otrzymujących docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną  406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną  92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem  255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  332 pacjentów (TAX327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem)  300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem)  174 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
 545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT. Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute ) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania. Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm 3 ) wynoszącym 7 dni, niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u  10% pacjentów leczonych terapią skojarzoną z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (  5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz charakterystyka produktu leczniczego kapecytabiny).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE. Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu: Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 5,7%; w tym posocznicai zapalenie płuc, prowadzące do zgonuw 1,7%) Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G4: 76,4%);niedokrwistość (G3/4: 8,9%);gorączkaneutropeniczna Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%przypadków)
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie; nadciśnienie tętnicze krwi;krwotok
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%);biegunka (G3/4: 4%);nudności (G3/4: 4%);wymioty (G3/4: 3%) Zaparcia (ciężkie:0,2%); ból brzucha(ciężki: 1%); krwawienie z przewodupokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%) Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 5,9%);zmiany w obrębiepaznokci (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 1,4%) Bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%); Ból Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układemoddechowym (ciężkie przypadki: 0,4%)
Badania diagnostyczne G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (< 4%); G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 3%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (< 2%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w monoterapii raka piersi Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1 000 mg/m 2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m 2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m 2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych kursów chemioterapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 5%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G4: 54,2%);niedokrwistość (G3/4: 10,8%);trombocytopenia (G4: 1,7%) Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (G3/4: 3,3%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%);wymioty (G3/4: 0,8%);biegunka (G3/4: 1,7%) Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie;odczyny skórne (G3/4: 0,8%) Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%);zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%);ból
Badania diagnostyczne G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G4: 91,7%); niedokrwistość(G3/4: 9,4%);gorączka neutropeniczna; trombocytopenia (G4:0,8%)
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (brak ciężkichprzypadków)
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie
Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 5%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); biegunka(G3/4: 6,2%); wymioty(G3/4: 5%); zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie; zmiany w obrębie paznokci (ciężkie przypadki:0,4%); odczyny skórne(brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%); zatrzymanie płynów (ciężkie przypadki: 1,2%);Ból Reakcja w miejscu podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (< 2,5%);G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej (< 2,5%) G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (< 1%);G3/4 zwiększenie aktywności AlAT(< 1%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc.w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G4: 51,5%); niedokrwistość(G3/4: 6,9%);trombocytopenia (G4:0,5%) Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); obwodowa neuropatiaruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%) Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 9,6%);wymioty (G3/4: 7,6%);biegunka (G3/4: 6,4%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%) Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); odczyny skórne(G3/4: 0,2%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (ciężkie 9,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%);gorączka (G3/4: 1,2%) Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego;ból
Badania diagnostyczne G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);G3/4 zwiększenieaktywności AlAT (1,3%) G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);G3/4 zwiększenieaktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 32%); gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropeniaz posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Parestezje, ból głowy,zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek
Zaburzenia serca Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa, ból nosai gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnistywyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, biegunka, wymioty,zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bólepleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatcepiersiowej, sztywność mięśni Letarg
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza jamy ustnej (G3/4:<1%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 63%);Niedokrwistość (G3/4: 10%) Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 1%);zmniejszenie apetytu Odwodnienie (G3/4: 2%);
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku (G3/4:<1%);parestezje (G3/4: <1%) Zawroty głowy;ból głowy (G3/4: <1%); neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ból gardła i krtani (G3/4: 2%) Duszność (G3/4: 1%);kaszel (G3/4: <1%); krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 18%);biegunka (G3/4: 14%);nudności (G3/4: 6%);wymioty (G3/4: 4%); zaparcia (G3/4: 1%); ból brzucha (G3/4: 2%);niestrawność Ból nadbrzusza; suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%)łysienie (G3/4: 6%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%) Zapalenie skóry;wysypka rumieniowata (G3/4:<1%); odbarwienie paznokci; oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska(G3/4: 1%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4: 2%); bóle stawów (G3/4: 1%) Ból kończyny (G3/4: <1%); ból pleców (G3/4: 1%);
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia (G3/4: 3%);gorączka (G3/4: 1%); zmęczenie / osłabienie (G3/4: 5%);obrzęk obwodowy (G3/4: 1%); Letarg;ból
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała; G3/4 hiperbilirubinemia (9%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 32%);niedokrwistość (G3/4: 4,9%) Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); zaburzenia smaku (G3/4: 0%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia serca Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); duszność (G3/4: 0,6%);kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności (G3/4: 2,4%);biegunka (G3/4: 1,2%); zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%);wymioty (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie;zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie) Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów (G3/4: 0,3%); bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie (G3/4: 3,9%); zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego z przerzutami z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/ m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia (G3-4: 12%); Niedokrwistość;Gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzeniaendokrynologiczne Cukrzyca (G3-4: 1%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja
Zaburzenia psychiczne Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)aBól głowy Zawroty głowy
Zaburzenia oka Rozmazany obraz
Zaburzenia serca Niedociśnienie (G3: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność (G3: 1%);Kaszel (G3: 0%); Zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%) Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka (G3: 3%);Zapalenie jamy ustnej (G3: 0%); Zaparcia (G3: 0%);Nudności (G3: 1%); Niestrawność;Ból brzucha (G3: 0%); Wzdęcia Wymioty (G3: 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie (G3: 3%)aZmiany w obrębie paznokci (G3: 1%) Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3-4: 2%);Objawy grypopodobne (G3: 0%);Osłabienie (G3: 0%); Zatrzymanie płynów Gorączka (G3: 1%); Kandydoza jamy ustnej; Hipokalcemia (G3: 0%);Hipofosfatemia (G3-4: 1%);Hipokaliemia (G3: 0%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
a Z badania GETUG AFU15 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie (G3/4:2,4%);infekcja w przebieguneutropenii (G3/4:2,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Niedokrwistość (G3/4: 3,0%);neutropenia (G3/4: 59,2%);trombocytopenia (G3/4: 1,6%);gorączkaneutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku(G3/4: 0,6%);obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:<0,1%) Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%); Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%);senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek (G3/4: <0,1%) Zwiększone łzawienie (G3/4: <0,1%);
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%) zapalenie żył (G3/4:0%); Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 5,0%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%);wymioty (G3/4: 4,2%);biegunka (G3/4: 3,4%);zaparcia (G3/4: 0,5%) Ból brzucha (G3/4:0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie (utrzymujące się: <3%);zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%);zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4:0,7%);bóle stawów (G3/4:0,2%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
 Niedociśnienie (G3/4: 0%);
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Brak miesiączki (G3/4:NA)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie (G3/4: 10,0%);gorączka (G3/4: NA);obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%);zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%). Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Ostra białaczka/zepsoły mielodysplastyczne Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%)w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego. Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC - badanie GEICAM. Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF(n=111) n (%) Z pierwotną profilaktykąG-CSF(n=421) n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.) 104 (93,7) 135 (32,1)
Gorączka neutropeniczna 28 (25,2) 23 (5,5)
Zakażenie z neutropenią 14 (12,6) 21 (5,0)
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.-4.) 2 (1,8) 5 (1,2)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia z neutropenią; zakażenia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość (G3/4: 20,9%);neutropenia (G3/4: 83,2%);trombocytopenia (G3/4: 8,8%); gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%) Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)
Zaburzenia ucha i błędnika Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%).
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka (G3/4: 19,7%);nudności (G3/4: 16%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%);wymioty (G3/4: 14,3%) Zaparcia (G3/4: 1,0 %);ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); zapalenie przełyku/dysfagia/bolesnepołykanie (G3/4: 0,7%).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie (G3/4: 4,0%) Wysypka/świąd (G3/4: 0,7%); zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%);złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3/4: 19,0%);gorączka (G3/4: 2,3%); zatrzymanie płynów
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane
(ciężkie/stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem TAXOTERE 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu raka głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie (G3/4: 6,3%);zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 76,3%);niedokrwistość (G3/4: 9,2);trombocytopenia (G3/4: 5,2%) Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu;obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%) Zawroty głowy
Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie;zapalenie spojówek
Zaburzenia uchai błędnika Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśniasercowego (G3/4: 1,7%) Zaburzenia rytmu (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 0,6%); zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%);biegunka (G3/4: 2,9%);wymioty (G3/4: 0,6%). Zaparcia;zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%);ból brzucha; niestrawność; krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:0,6%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie (G3/4: 10,9%) Wysypka ze świądem; suchość skóry; złuszczanie się skóry(G3/4: 0,6%).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3/4: 3,4%);gorączka (G3/4: 0,6%); zatrzymanie płynów;obrzęk
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie (G3/4: 3,6%) Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia (G3/4: 83,5%);niedokrwistość (G3/4: 12,4);trombocytopenia (G3/4: 4,0%);neutropenia z gorączką Gorączkaneutropeniczna
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); obwodowa neuropatiaczuciowa (G3/4: 1,2%) Zawroty głowy (G3/4: 2,0%);obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka Zwiększone łzawienie Zapalenie spojówek
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo częste działania niepożądane Częste działania niepożądane Niezbyt częste działania niepożądane
Zaburzenia uchai błędnika Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%) Niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądkai jelit Nudności (G3/4: 13,9%);zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%);wymioty (G3/4: 8,4%);biegunka (G3/4: 6,8%); zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%);zaparcie (G3/4: 0,4%) Niestrawność (G3/4: 0,8%);ból brzucha (G3/4: 1,2%);krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Łysienie (G3/4: 4,0%); wysypka ze świądem Suchość skóry; złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Letarg (G3/4: 4,0%);gorączka (G3/4: 3,6%); zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%);obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation ), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel. Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego. Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO). Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem. Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki zdarzeń żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zgłaszano przypadki zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) oraz przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu występował skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena ). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieje kilka doniesień o przedawkowaniu. Nie jest znane antidotum na docetaksel w przypadku jego przedawkowania. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku rozpoznania przedawkowania docetakselu należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi produkt G-CSF. W razie potrzeby należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna:taksoidy, kod ATC: L01CD02 Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro , że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. Rezultat działania farmakodynamicznego Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥ 80%.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m 2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią, lub zakażeniem) podawano G-CSF.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano dwie analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Druga analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS) a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie. Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schemtem FAC. Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie bez nawrotu choroby(DFS) Całkowity czas przeżycia (OS)
Podgrupapacjentów Liczba pacjentów Współcz.ryzyka* 95%CI p = Współcz.ryzyka* 95%CI p =
Liczba węzłów
zajętych
Całkowita 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020
1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008
4+ 278 0,87 0,70 -1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
* współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC. Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania produktu TAXOTERE w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej TAXOTERE w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
(521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie w 6 cyklach. TAXOTERE był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co trzy tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G -CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentów. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropeniczenej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC. Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazno znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49- 0,93), p = 0,01). Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały dodatni trend w kierunku leczenia schematem TAC.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat. Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej): Analizy podgrupy – Badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (Analiza zgodna z zamiarem leczenia)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podgrupa pacjentów Liczba pacjentów wgrupie TAC Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
Współczynnikryzyka* 95% CI
Ogółem 539 0,68 0,49-0,93
1. kategoria wiekowa< 50 lat≥ 50 lat 260279 0,670,67 0,43-1,050,43-1,05
2. kategoria wiekowa< 35 lat≥ 35 lat 42497 0,310,73 0,11-0,890,52-1,01
Status receptorów hormonalnychNegatywny Pozytywny 195344 0,70,62 0,45-1,10,4-0,97
Rozmiar guza≤ 2 cm 285254 0,690,68 0,43-1,10,45-1,04
Stopień złośliwości
histologicznej
Stopień 1. (włączając 64 0,79 0,24-2,6
stopień nieoszacowany)
Stopień 2. 216 0,77 0,46-1,3
Stopień 3. 259 0,59 0,39-0,9
Status menopauzalnyPrzed menopauząPo menopauzie 285254 0,640,72 0,40-10,47-1,12
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
> 2 cm * współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentów spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 - (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
TAC FAC Wspólczynnik ryzyka(TAC/FAC)
Podgrupy (n=539) (n=521) (95% CI) wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazaniado zastosowania chemioterapiia
Nie 18/214 26/227 0,796 0,4593
(8,4%) (11,5%) (0,434-1,459)
Tak 48/325 69/294 0,606 0,0072
(14,8%) (23,5%) (0,42-0,877)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza > 5 cm Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem. TAXOTERE w monoterapii Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel – 15 miesięcy, doksorubicyna – 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel – 27 tygodni, doksorubicyna - 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel – z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) - z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m 2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p < 0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01). Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8). Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03). Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%). TAXOTERE w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną: Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m 2 pc. (grupa kontrolna).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.  Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.  Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej. W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction ) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥ 30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer ) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m 2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Docetaksel i trastuzumab1 n = 92 Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi (CI 95%) 61%(50-71) 34%(25-45)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(CI 95%) 11,4(9,2-15,0) 5,1(4,4-6,2)
Mediana TTP (miesiące) (CI 95%) 10,6(7,6-12,9) 5,7(5,0-6,5)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)(CI 95%) 30,52(26,8-nw) 22,12(17,6-28,9)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
TTP = czas wolny od progresji ( time to progression ): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty. 1. Pełna analiza ( intent-to-treat ) 2. Oszacowana mediana czasu przeżycia TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii). Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tyg.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 7 tyg., a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care ). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p < 0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p < 0,01), innych leków związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p < 0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Taxotere w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang. Non Small Cell Lung Cancer ) w stadium III B lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status ) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. w jednogodzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml  min.) podawaną przez 30 - 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m 2 pc. podawaną przez 6 - 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie. Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
TCis n = 408 VCisn = 404 Analiza statystyczna
Całkowity czas przeżycia(główny punkt końcowy):Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%) 11,34621 10,14114 Współczynnik ryzyka: 1,12297,2% przedział ufności: 0,937; 1,342* Różnice w leczeniu: 5,4%95% przedział ufności: - 1,1; 12,0 Różnice w leczeniu: 6,2%95% przedział ufności: 0,2; 12,3
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach): 22,0 23,0 Współczynnik ryzyka: 1,03295% przedział ufności: 0,876; 1,216
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%): 31,6 24,5 Różnice w leczeniu: 7,1%95% przedział ufności: 0,7; 13,5
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia). Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life ) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetaksel z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:  docetaksel 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli.  docetaksel 30 mg/m 2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli.  mitoksantron 12 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę. Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetkselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy Docetakselco trzy tygodnie Docetakselco tydzień Mitoksantronco trzy tygodnie
Liczba pacjentówMediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CIWspółczynnik ryzyka 95% CIwartość p†* 33518,9(17,0-21.2)0,761(0.619-0,936)0,0094 33417,4(15,7-19,0)0,912(0,747-1,113)0,3624 33716,5(14,4-18,6)---
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CIwartość p* 29145,4(39,5-51,3)0,0005 28247,9(41,9-53,9)< 0,0001 30031,7(26,4-37,3)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CIwartość p* 15334,6(27,1-42,4)0,0107 15431,2(24,0-39,1)0.0798 15721,7(15,5-28,9)-
Liczba pacjentówWspółczynnik odpowiedzi guza (%) 95% CIwartość p* 14112,1(7,2-18,6)0,1112 1348,2(4,2-14,2)0,5853 1376,6(3,0-12,1)-
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
† Stratyfikowany test log-rank * Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanego co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami. Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Badanie STAMPEDE Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II / III (STAMPEDE - MRC PR08).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie: • Standardowe leczenie + docetaksel 75 mg / m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • Tylko standardowe leczenie Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 724 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardową opieką, 362 otrzymało opiekę standardową jako jedyne postępowanie. U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie opieką standardową, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do standardowej opieki (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności u pacjentów rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z opieką standardową w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy Docetaksel + standard opieki Standard opieki bez leku
Liczba pacjentów z rakiem prostaty 362 724
z przerzutami
Mediana całkowitego przeżycia 62 43
(miesiące) 51-73 40-48
95% CI
Skorygowany współczynnik 0.76
ryzyka (0.62-0.92)
95% CI 0.005
a
Wartość p
Czas przeżycia bez niekorzystnych
b
zdarzeń
Mediana (miesiące) 20,4 12
95% CI 16,8-25,2 9,6-12
Skorygowany współczynnik 0,66
ryzyka (0,57-0,76)
95% CI < 0,001
a
Wartość p
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); progresja choroby, w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenia kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty. Badanie CHAARTED Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenów (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (WYKRES). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
• ADT + docetaksel 75 mg / m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli • monoterapia ADT Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003). Wyniki skuteczności lub ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli: Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami(CHAARTED)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy Docetaxel + ADT ADT bez leku
Liczba pacjentów 397 393
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące)
Wszyscy pacjenci 57,6 44,0
95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 49,1-72,8 34,4-49,1
0,61 --
95% CI (0,47-0,80) --
aWartość p 0,0003 --
Przeżycie wolne od progresji
Mediana (miesiące) 19,8 11,6
95% CI 16,7-22,8 10,8-14,3
Skorygowany współczynnik ryzyka 0,60 --
95% CI 0,51-0,72 --
Wartość p* P<0,0001 --
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6)
a*p-value <0,0001 --
PSA odpowiedź** po 6 miesiącach – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8)
a*Wartość p <0,0001 --
Czas do wystąpienia opornego na kastrację rakabgruczołu krokowego
Mediana (miesiące) 20,2 11,7
95% CI (17,2-23,6) (10,8-14,7)
Skorygowany współczynnik ryzyka 0,61 --
95% CI (0,51-0,72) --
a*Wartość p <0,0001 --
cCzas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące) 33,0 19,8
95% CI (27,3-41,2) (17,9-22,8)
Skorygowany współczynnik ryzyka 0,61 --
95% CI (0,50-0,75) --
a*Wartość p <0,0001 --
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera * Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. Zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią badacza).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Gruczolakorak żołądka Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS > 70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy TCFn = 221 CFn = 224
Mediana TTP (miesiące) 5,6 3,7
(95% CI) (4,86-5.91) (3,45-4,47)
Współczynnik ryzyka 1,473
(95% CI) (1,189-1,825)
*wartość p 0,0004
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 9,2 8,6
(95% CI) (8,38-10.58) (7,16-9,46)
Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) 18,4 8,8
Współczynnik ryzyka 1,293
(95% CI) (1,041-1,606)
*wartość p 0,0201
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%) 36,7 25,4
wartość p 0,0106
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%) 16,7 25,9
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
*Nie stratyfikowany test log-rank CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF. Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF. Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak głowy i szyi  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m 2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie, przez cztery cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25%) po dwóch cyklach.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. i kolejno 5- fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥ 25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii po okresie przerwy, wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66-70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival ).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy docetaksel +cisplatyna + 5-FU n = 177 Cisplatyna + 5-FUn = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) 11,4 8,3
(95% CI) (10,1-14,0) (7,4-9,1)
Skorygowany współczynnik ryzyka 0,70
(95% CI) (0,55-0,89)
*wartość p 0,0042
Mediana czasu przeżycia (miesiące) 18,6 14,5
(95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7)
Współczynnik ryzyka 0,72
(95% CI) (0,56-0,93)
** wartość p 0,0128
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%) 67,8 53,6
(95% CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0)
*** wartość p 0,006
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat
leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) 72,3 58,6
(95% CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8)
*** wartość p 0,006
Mediana czasu trwania odpowiedzi na n=128 n=106
chemioterapię  radioterapię (miesiące) 15,7 11,7
(95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (95% CI)** wartość p 0,72(0,52-0,99)0,0457
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat Parametry dotyczące jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score ) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30). Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczona schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck ) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 - 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej: Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy Docetaksel + cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 255 Cisplatyna+ 5-fluorouracyl n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia 70,6 30,1
(miesiące) (49,0-ND) (20,9-51,5)
(95% CI)
Współczynnik ryzyka: 0,70
(95% CI) (0,54 - 0,90)
*wartość p 0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) 35,5 13,1
(95% CI) (19,3 - ND) (10,6 - 20,2)
Współczynnik ryzyka: 0,71
(95% CI) (0,56 - 0,90)
**wartość p 0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) 71,8 64,2
na chemioterapię (%) (65,8 - 77,2) (57,9 - 70,2)
(95% CI)
***wartość p 0,070
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) 76,5 71,5
na badany schemat leczenia [chemioterapia ± (70,8 - 81,5) (65,5 - 77,1)
chemioradioterapia] (%)
(95% CI)
***wartość p 0,209
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND - nie dotyczy CI - przedział ufności (ang. confidence interval ) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAXOTERE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m 2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach  ,  i  (końcowej) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m 2 ), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminiacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego. Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakokinetyczne
w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7  g/ml, a wartość AUC - 4,6 h  g/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m 2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym - średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza. Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14 C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu. Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥ 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Leczenie skojarzone Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków. Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’- DFUR. Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych. Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu. Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu. Niepożądane działania na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z koncentratem: Polisorbat 80 Kwas cytrynowy. Fiolka z rozpuszczalnikiem: Etanol 95% Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności  3 lata  Roztwór wstępny: roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC).  Roztwór do infuzji: roztwór należy zużyć w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C lub poniżej 2  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy blister zawiera:  jedną fiolkę jednorazowego użytku z koncentratem oraz  jedną fiolkę jednorazowego użytku z rozpuszczalnikiem. TAXOTERE 80 mg/2 ml, fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I ze zdejmowanym wieczkiem koloru czerwonego. Fiolka ta zawiera 2 ml roztworu o stężeniu 40 mg/ml docetakselu w polisorbacie 80 (objętość napełnienia 94,4 mg/2,36 ml). Objętość taka została ustalona w celu wyrównania strat płynu podczas przygotowywania roztworu wstępnego, wynikających z pienienia, adhezji do ścian fiolki oraz "objętości martwej". Ten nadmiar gwarantuje, że po rozcieńczeniu w całej objętości dołączonego rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE, można pobrać z fiolki co najmniej 8 ml roztworu wstępnego zawierającego 10 mg/ml docetakselu, co odpowiada podanej na opakowaniu ilości 80 mg/2 ml.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
Fiolka z rozpuszczalnikiem Fiolka o objętości 15 ml z przezroczystego szkła typu I z przezroczystym, bezbarwnym zdejmowanym wieczkiem. Fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 6 ml 13% m/m roztworu etanolu 95% w wodzie do wstrzykiwań (objętość napełnienia 7,33 ml). Po dodaniu całej zawartości fiolki z rozpuszczalnikiem do zawartości fiolki z koncentratem TAXOTERE 80 mg/2 ml, uzyskuje się roztwór wstępny docetakselu o stężeniu 10 mg/ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TAXOTERE jest lekiem przeciwnowotworowym i - podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji – należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu TAXOTERE, roztworu wstępnego lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą. Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego a) Przygotowanie roztworu wstępnego produktu TAXOTERE (o stężeniu docetakselu 10 mg/ml) W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu TAXOTERE pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). Za pomocą strzykawki z igłą, należy pobrać w warunkach aspetycznych całą zawartość fiolki rozpuszczalnika do produktu TAXOTERE częściowo odwracając fiolkę. Wstrzyknąć całą zawartość strzykawki do dołączonej fiolki zawierającej koncentrat produktu TAXOTERE. Po wyjęciu strzykawki i igły z fiolki uzyskaną mieszaninę należy mieszać ręcznie poprzez powtarzanie odwracania fiolki do góry dnem, przez co najmniej 45 sekund. Nie wstrząsać.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
Fiolkę z wymieszanym roztworem wstępnym należy pozostawić przez 5 minut w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), a następnie sprawdzić czy roztwór jest jednolity i przezroczysty (utrzymywanie się piany nawet po 5 minutach jest zjawiskiem normalnym, związanym z zawartością polisorbatu 80 w składzie). Roztwór wstępny zawiera 10 mg/ml docetakselu i należy go zużyć go natychmiast po przygotowaniu. Jednakże wykazano stabilność fizyczną i chemiczną roztworu wstępnego przez 8 godzin zarówno podczas przechowywania w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jak i w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC). b) Przygotowanie roztworu do infuzji Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka roztworu wstępnego. Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta wyrażoną w mg, należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość roztworu wstępnego o stężeniu 10 mg/ml docetakselu z odpowiedniej ilości fiolek z roztworem wstępnym, używając skalowanej strzykawki z igłą.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
Przykładowo: aby uzyskać dawkę 140 mg docetakselu należy nabrać do strzykawki 14 ml roztworu wstępnego docetakselu. Odpowiednią objętość roztworu wstępnego należy wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji. W razie konieczności podania dawki większej niż 200 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml. Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym. Roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy zużyć w ciągu 4 godzin i należy go podawać w warunkach aseptycznych w 1-godzinnym wlewie dożylnym w temperaturze pokojowej (poniżej 25ºC), w normalnych warunkach oświetlenia. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór wstępny oraz roztwór do infuzji produktu TAXOTERE należy obejrzeć przed zastosowaniem - roztwory zawierające osad należy usunąć.
CHPL leku Taxotere, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/2 ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 8 ml koncentratu zawiera 160 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 4 ml etanolu bezwodnego (3,16 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Wskazania do stosowania
Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Wskazania do stosowania
Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenów ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Zalecana dawka W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka raka gruczołu krokowego z przerzutami , jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg /m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny - patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Objawy toksyczności Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Dawkowanie
Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 160 mg/8 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punckie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu w postaci trójwodzianu. Jedna fiolka z 1 ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka z koncentratem zawiera 0,5 ml etanolu bezwodnego (395 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest roztworem o barwie jasnożółtej do brązowożółtej.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi TAXOTERE w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). TAXOTERE w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. TAXOTERE w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych leków cytotoksycznych.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub lek alkilujący. TAXOTERE w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. TAXOTERE w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc TAXOTERE jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii TAXOTERE w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
Rak gruczołu krokowego TAXOTERE w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. TAXOTERE w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej ( ang. androgen-deprivation therapy , ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi TAXOTERE w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie: W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnego wlewu, raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała – patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Lek podaje się w postaci wlewu, trwającego 1 godzinę. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą leki przeciwwymiotne oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać leki przeciwwymiotne jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
na dobę, przez pięć dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nie nadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w trakcie leczenia: Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥ 1500 komórek/mm 3 . U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofilów < 500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki leku do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę leku do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła < 25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę leku do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny-patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny - patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz: charakterystyka produktu leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W razie wystąpienia neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią, pomimo podawania G-CSF, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Gdyby pojawiały się kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofilów nie zwiększy się do > 1500 komórek/mm 3 i płytek do > 100 000 komórek/mm 3 . W razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Objawy toksyczności Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz charakterystyki tych produktów leczniczych. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi > 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy > 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) > 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej > 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej > 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny > GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TAXOTERE w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego TAXOTERE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: charakterystyka produktu leczniczego zawierającego kapecytabinę).
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Taxotere, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofilów < 1 500 komórek/mm 3 oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Docetaxel-Ebewe, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu. Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z: operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu. Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Wcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący. Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę. Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Rak gruczołu krokowego Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Gruczolakorak żołądka Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów. Rak głowy i szyi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4). W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m² pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m² pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m² pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m² pc.). Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m² pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m² pc.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m² pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m² pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m² pc. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m² pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Rak głowy i szyi Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki. Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię. Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m² pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm³.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm³ przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m² pc. do 75 mg/m² pc. i (lub) z 75 mg/m² pc. do 60 mg/m² pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m² pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające raka piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 Dostosowanie dawki U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
lub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m² pc. W skojarzeniu z cisplatyn? U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm³ lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m² pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabin? Modyfikacja dawki kapecytabiny - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m² pc. W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m² pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m² pc.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm³, a płytek >100 000 komórek/mm³. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4). Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU): Objawy toksyczności Biegunka 3. stopnia Biegunka 4. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Dostosowanie dawki Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię. Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m² pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Docetaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm³, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku. Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 80 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 4 ml koncentratu zawiera 80 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 2 ml bezwodnego etanolu (1,58 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Wskazania do stosowania
DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Wskazania do stosowania
DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Wskazania do stosowania
Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 - 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
Objawy toksyczności Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Dawkowanie
U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 80 mg/4 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 120 mg/6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 6 ml koncentratu zawiera 120 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 3 ml bezwodnego etanolu (2,37 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Wskazania do stosowania
DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Wskazania do stosowania
DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Wskazania do stosowania
Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 - 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
Objawy toksyczności Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniami. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Dawkowanie
U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 120 mg/6 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 . Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DOCETAXEL KABI, 180 mg/9 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg docetakselu (bezwodnego). Fiolka zawierająca 9 ml koncentratu zawiera 180 mg docetakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka z koncentratem zawiera 4,5 ml bezwodnego etanolu (3,55 g). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat) Koncentrat jest przezroczystym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:  operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,  operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1). DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Wskazania do stosowania
DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy. DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny. Niedrobnokomórkowy rak płuc DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Wskazania do stosowania
DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Wskazania do stosowania
Rak głowy i szyi DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6). Dawkowanie W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m 2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m 2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m 2 pc.). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m 2 pc.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny. Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m 2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m 2 pc. przez 30 - 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m 2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1). Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 co 3 tygodnie przez 6 cykli.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m 2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.  Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m 2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m 2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
 Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m 2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m 2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię. Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm 3 .
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm 3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m 2 pc. do 75 mg/m 2 pc. i (lub) z 75 mg/m 2 pc. do 60 mg/m 2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m 2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać. Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m 2 pc. W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm 3 , lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m 2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną  Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.  U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.  U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m 2 pc.  W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu. Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu. Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m 2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m 2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm 3 i płytek do >100 000 komórek/mm 3 . W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
Objawy toksyczności Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Biegunka 4. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%. Drugi epizod: przerwać terapię.
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%.Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
Zapalenie jamyustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach.Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego. W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Dawkowanie
U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny). Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Docetaxel Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 180 mg/9 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Pacjenci z liczbą neutrofili <1500 komórek/mm 3 Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 oraz 4.4). Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO JEVTANA 60 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu. Każda fiolka z 1,5 ml koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu. Po wstępnym rozcieńczeniu całą objętością rozpuszczalnika, każdy ml roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu. Substancje pomocnicze: Każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 573,3 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Koncentrat jest przejrzystym, oleistym roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej. Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt JEVTANA w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany do leczenia pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt JEVTANA należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości, zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu JEVTANA poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych: • lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy albo lek o równoważnej sile działania) • kortykosteroid (8 mg deksametazonu albo lek o równoważnej sile działania) oraz • antagonista receptora H 2 (ranitydyna albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Zaleca się stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby. Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek. Dawkowanie Zalecana dawka produktu JEVTANA wynosi 25 mg/m 2 pc., podawana w 1-godzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie, w połączeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia. Dostosowanie dawki Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane [stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.03)]: Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących kabazytaksel
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Działania niepożądane Modyfikacja dawki
Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3. pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, anastępnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.
Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, bądź ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc.do 20 mg/m2 pc.
Biegunka stopnia ≥3. albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniegoleczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, bądź ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do20 mg/m2 pc.
Obwodowa neuropatia stopnia >2. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Należy przerwać leczenie, jeśli u pacjenta nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m 2 pc. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Kabazytaksel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Dotychczas nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względów ostrożności, nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≥1 × górnej granicy normy (GGN), lub AspAT i (lub) AlAT ≥1,5 × GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CL CR ): 50-80 ml/min].
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CL CR : 30-50 ml/min) oraz brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CL CR <30 ml/min) i schyłkową niewydolnością nerek. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego JEVTANA u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji.
CHPL leku Jevtana, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu, w tym polisorbat 80.  Liczba neutrofilów poniżej 1500/mm 3 .  Zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≥1 × GGN lub AspAT i (lub) AlAT ≥1,5 × GGN).  Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

Dawkowanie leku
Paklitaksel to lek stosowany głównie w leczeniu różnych nowotworów, takich jak rak jajnika, piersi czy niedrobnokomórkowy rak płuca. Jego dawkowanie zależy od postaci leku, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta, takich jak wiek czy stan zdrowia. Dostępne są różne formy paklitakselu, w tym koncentraty do infuzji oraz preparaty w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą, które mają nieco odmienne schematy podawania i dawkowania. Ważne jest przestrzeganie odpowiednich dawek i przerw między cyklami leczenia, a także dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach pacjentów, aby zapewnić skuteczność terapii i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.
Działania niepożądane i skutki uboczne
Paklitaksel to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych nowotworów, która może powodować szereg działań niepożądanych. Choć jest skuteczny, towarzyszą mu często objawy takie jak osłabienie szpiku kostnego, neuropatia obwodowa czy reakcje skórne. Działania te mogą się różnić w zależności od formy leku, sposobu podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać, jakie skutki uboczne mogą wystąpić podczas terapii paklitakselem, aby lepiej rozumieć proces leczenia i wiedzieć, na co zwracać uwagę.
Mechanizm działania
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy, który działa na komórki nowotworowe poprzez hamowanie ich podziału. Mechanizm działania tej substancji polega na stabilizacji mikrotubul, czyli struktur wewnątrzkomórkowych niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania i rozmnażania komórek. Dzięki temu paklitaksel zatrzymuje rozwój nowotworu i może być stosowany w leczeniu różnych rodzajów raka, w tym raka jajnika, piersi, płuc oraz mięsaka Kaposiego. W organizmie paklitaksel jest podawany najczęściej dożylnie i wykazuje złożony sposób wchłaniania, rozprowadzania, metabolizmu oraz wydalania, który wpływa na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. W niektórych postaciach leku paklitaksel jest połączony z albuminą, co zmienia jego właściwości farmakokinetyczne i może poprawiać tolerancję leczenia.
Porównanie substancji czynnych
Paklitaksel, docetaksel i kabazytaksel to leki należące do tej samej grupy przeciwnowotworowej – taksanów. Choć łączy je podobny mechanizm działania, różnią się one zastosowaniem, sposobem podania i profilem bezpieczeństwa. W praktyce onkologicznej wybór między tymi substancjami zależy od rodzaju nowotworu, dotychczasowego leczenia oraz indywidualnych cech pacjenta. Sprawdź, czym różnią się wskazania, działania niepożądane i zalecenia dotyczące stosowania tych leków oraz jakie są ich najważniejsze podobieństwa.
Profil bezpieczeństwa
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy stosowany w różnych postaciach, m.in. jako koncentrat do infuzji czy nanocząsteczkowy kompleks z albuminą. Jego bezpieczeństwo zależy od formy podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Przed podaniem konieczna jest premedykacja, aby zmniejszyć ryzyko reakcji alergicznych. Lek ten może powodować działania niepożądane, takie jak zahamowanie czynności szpiku, neuropatia obwodowa czy reakcje w miejscu wlewu. Stosowanie paklitakselu wymaga ostrożności u kobiet w ciąży i karmiących, a także u osób z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów jest zwykle niewielki, choć należy uważać na możliwe zawroty głowy i zmęczenie. Paklitaksel wchodzi w interakcje z niektórymi lekami metabolizowanymi przez enzymy wątrobowe, co może wymagać dostosowania dawki.
Przeciwwskazania
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy należący do grupy taksanów, stosowany w leczeniu różnych zaawansowanych nowotworów, takich jak rak jajnika, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca oraz mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS. Jego działanie polega na hamowaniu podziału komórek nowotworowych poprzez stabilizację mikrotubul, co uniemożliwia prawidłowy podział komórek. Mimo skuteczności, paklitaksel ma określone przeciwwskazania i wymaga ostrożności w stosowaniu, zwłaszcza u pacjentów z określonymi schorzeniami, zaburzeniami krwi czy wątroby. W zależności od postaci leku, drogi podania oraz skojarzenia z innymi lekami, przeciwwskazania i środki ostrożności mogą się różnić, dlatego ważne jest dokładne poznanie tych informacji przed rozpoczęciem terapii.
Stosowanie u dzieci
Paklitaksel to lek stosowany głównie w leczeniu różnych nowotworów, takich jak rak jajnika, piersi czy płuc. Ze względu na swoje działanie przeciwnowotworowe, wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza u dzieci, które mają inny metabolizm i wrażliwość na leki niż dorośli. Bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u najmłodszych pacjentów jest ściśle związane z postacią leku, drogą podania oraz dawkowaniem. Warto poznać, w jakich sytuacjach paklitaksel może być stosowany u dzieci oraz jakie środki ostrożności są konieczne, aby zapewnić skuteczność terapii i minimalizować ryzyko działań niepożądanych.
Stosowanie u kierowców
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu różnych nowotworów, takich jak rak jajnika, piersi czy płuc. Chociaż sam paklitaksel nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, to jego stosowanie może wiązać się z działaniami niepożądanymi, które mogą tę zdolność czasowo ograniczać. Warto zwrócić uwagę, że różne postaci leku, w tym preparaty zawierające alkohol lub nanocząsteczki paklitakselu z albuminą, mogą wywoływać objawy takie jak zmęczenie czy zawroty głowy, które mają znaczenie dla bezpieczeństwa podczas prowadzenia pojazdów.
Stosowanie w ciąży
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy, który działa poprzez hamowanie podziału komórek nowotworowych. Ze względu na swoje silne działanie, stosowanie paklitakselu w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Lek ten może wpływać na rozwój płodu oraz przenikać do mleka matki, dlatego jego stosowanie w tych okresach jest przeciwwskazane. Paklitaksel może także oddziaływać na płodność, dlatego osoby w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez pewien czas po jego zakończeniu.
Wskazania - na co działa?
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy, który pomaga zwalczać różne typy nowotworów, takie jak rak jajnika, piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca oraz mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS. Działa poprzez hamowanie podziału komórek nowotworowych, co spowalnia rozwój choroby. Paklitaksel jest dostępny w różnych postaciach, w tym jako koncentrat do infuzji oraz w formie nanocząsteczkowej, która ułatwia jego działanie i może zmniejszać niektóre skutki uboczne. Lek stosowany jest zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co zwiększa jego skuteczność. Wskazania do stosowania różnią się w zależności od postaci leku, wieku pacjenta oraz rodzaju nowotworu, dlatego ważne jest indywidualne podejście do leczenia.
Rzedawkowanie substancji
Paklitaksel to lek przeciwnowotworowy stosowany głównie w formie dożylnej infuzji. Jego działanie polega na hamowaniu podziału komórek nowotworowych poprzez stabilizację mikrotubuli. W przypadku przedawkowania paklitakselu nie ma znanej odtrutki, a skutki mogą być poważne, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta. Przedawkowanie może prowadzić do zahamowania czynności szpiku kostnego, neuropatii obwodowej oraz zapalenia błon śluzowych, a u dzieci dodatkowo do ostrego zatrucia etanolem, który jest składnikiem pomocniczym leków zawierających paklitaksel.
REKLAMA

Produkty

Lek na receptę
Abraxane
proszek do sporządzania zawiesiny do infuzji • 5 mg/ml

Rak piersi

Nowotwór płuc

Nowotwór złośliwy trzustki

Poradniki

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, Na receptę
Sprawdź, co musisz wiedzieć o cytostatykach
Cytostatyki są grupą leków, które mają za zadanie hamowanie rozwoju i spowodowanie obumierania komórek nowotworowych. Innymi słowy, są…

Porady

Brak porad związanych z tym składnikiem.

Leki.pl to porównywarka cen leków i suplementów diety w aptekach internetowych oraz źródło wiedzy medycznej dla pacjenta.
Kategorie produktów

Seks i zdrowie intymne
Higiena intymna
Produkty intymne
Potencja i libido
Sport i zdrowy styl życia
Sprzęt sportowy
Suplementy dla sportowców
Zdrowa żywność
Wzmocnienie odporności
Preparaty przeciwwirusowe
Pozostałe preparaty odpornościowe
Składniki pochodzenia zwierzęcego
Higiena
Nietrzymanie moczu
Czyszczenie uszu
Czyszczenie nosa
Sprzęt medyczny
Sprzęt specjalistyczny
Higiena i pielęgnacja
Inny sprzęt
Na receptę
Ośrodkowy układ nerwowy
Układ sercowo-naczyniowy
Leki stosowane w zakażeniach
Kosmetyki
Skóra
Oczy i rzęsy
Paznokcie
Alergia
Pokrzywka i wysypka
Katar alergiczny
Zapalenie spojówek
Ból
Ból zęba
Bóle mięśniowo-stawowe
Ból zatok
Ciąża i karmienie piersią
Zdrowie w ciąży
Laktacja
Sprzęt i akcesoria
Cukrzyca
Sprzęt diagnostyczny
Regulacja poziomu cukru
Paski testowe
Drogi moczowo-płciowe
Suchość pochwy
Menopauza
Miesiączkowanie
Dziecko
Zdrowie dziecka
Kosmetyki dla dzieci
Jama ustna
Rany i podrażnienia
Zęby i dziąsła
Higiena jamy ustnej
Oczy
Krople i żele
Suplementy na wzrok
Higiena i pielęgnacja
Przeziębienie i grypa
Covid-19
Katar
Kaszel
Rany i problemy skórne
Opatrunki
Łuszczyca
Zajady
Serce i krążenie
Cholesterol
Żylaki i obrzęki
Hemoroidy
Układ mięśniowo-szkieletowy
Stawy
Stłuczenia i siniaki
Mocne kości
Układ nerwowy
Rzucanie palenia
Pamięć i koncentracja
Nastrój
Układ pokarmowy
Nudności i wymioty
Poprawa apetytu
Pasożyty
Witaminy i minerały
Multiwitaminy i wsparcie organizmu
Minerały
Witaminy
Zioła i leki roślinne
Zioła w tabletkach
Herbaty ziołowe
Wyciągi i nalewki ziołowe
Inne

Przydatne linki

Ulotki leków dla pacjenta

Rejestr leków

Regulamin

Polityka prywatności

O nas

Kontakt

Zgłoś działanie niepożądane

Partnerzy

Słownik medyczny

Przegląd lekowy dla lekarzy da

Przegląd lekowy dla pacjentów da

Programy lekowe

Farmaceuta
Leki sp. z o. o. dołożyła wszelkich starań, aby opublikowane opracowania były najwyższej jakości i odpowiadały potrzebom czytelników i były zgodne z obowiązującymi wytycznymi i przepisami. Korzystanie z serwisu nie zastępuje diagnostyki lub konsultacji z farmaceutą czy lekarzem oraz zaleceń lekarza, czy farmaceuty co do przyjmowania leków. Leki sp. z o. o. nie ponosi odpowiedzialności za własne decyzje użytkowników, mogące mieć wpływ na ich zdrowie.

Facebook

Instagram

Threads

LinkedIn

TikTok

X

YouTube

© Leki sp. z o. o.

Używamy plików cookie

Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki.

Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam.

Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności.

Obserwacjaa	Odroczenie kolejnego cyklu produktu Apealea/karboplatyny	Dawka produktu Apealea w kolejnych cyklach (mg/m2)b
Toksyczność hematologicznab
poziom neutrofilów< 1,5 × 109/llubpoziom płytek < 100 × 109/l lubgorączka neutropeniczna	Wstrzymać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu	Standardowa dawka:	250
Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Zaburzenia układu nerwowego
obwodowa neuropatiaczuciowa stopnia ≥ 2lubneuropatia ruchowa stopnia≥ 2	Wstrzymać leczenie do czasu powrotu do stopnia < 2	Redukcja dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Możliwa redukcja dawki:
Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Wszystkie inne działania niepożądane
Każda toksyczność stopnia 4	Przerwać leczenie
Każda toksyczność stopnia 3, z wyjątkiem nudności, wymiotów i biegunki	Wstrzymać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1	Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Poziom redukcji drugiej dawki:	175

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często:	Posocznica, ropień, zapalenie płuc, grypa, wirusowe infekcje dróg oddechowych, opryszczka zwykła, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie migdałków, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zapalenie pęcherza
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często:	Ból spowodowany przerzutami
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często:	Neutropeniaa
Często:	Gorączka neutropenicznaa, leukopeniaa, trombocytopeniaa, granulocytopenia, niedokrwistośća
Niezbyt często:	Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowea, pancytopenia, toksyczność hematologiczna, koagulopatie

Rodzaj premedykacji		Apealea(N = 391)		Paklitaksel (w rozpuszczalniku)(N = 391)
Ogółem	Paklitaksel	Karboplatyna	Ogółem	Paklitaksel	Karboplatyna
Kortykosteroidy	43%	6%	39%	99%	97%	15%
Leki antyhistaminowe	19%	4%	16%	85%	85%	9%
Antagoniści H2	5%	2%	2%	90%	90%	1%
Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom	87%	8%	81%	92%	38%	63%

	Apealeaco 3 tygodnie 250 mg/m2 + karboplatyna(N = 311)	Paklitaksel w rozpuszczalnikuco 3 tygodnie 175 mg/m2 + karboplatyna(N = 333)
Czas przeżycia bez progresji (niezależna ocena)
Zgon lub progresja, n (%)	239 (77%)	270 (81%)
Mediana czasu do zgonu lub progresjichoroby [w miesiącach] (95% CI)	10,3 (10,1;10,7)	10,1 (9,9;10,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,86 (0,72;1,03)
Całkowity czas przeżycia:
Liczba zgonów, n (%)	179 (58%)	206 (62%)
Mediana czasu do zgonu [wmiesiącach] (95% CI)	25,7 (22,9;28,1)	24,8 (21,7;27,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,95 (0,78;1,16)

Paklitaksel

Spis treści

Jak działa paklitaksel?

Dostępne postacie paklitakselu

Najważniejsze wskazania do stosowania paklitakselu

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Najważniejsze przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa paklitakselu

Przedawkowanie paklitakselu

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania paklitakselu

Stosowanie paklitakselu w ciąży

Stosowanie paklitakselu u dzieci

Stosowanie paklitakselu u kierowców

Paklitaksel – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlInterakcje

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlInterakcje

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlInterakcje

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Paclitaxelum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności