Zimowa apteczka

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Pikopil

krople doustne

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Venogel

12 mg + 10 mg + 5 mg/g

Ból

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Olbas® Oil

płyn

Aromaterapia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Soledum forte

kapsułki

Zatoki

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

MARIMER woda morska hipertoniczny

spray

Katar

Poznaj działanie

Suplement diety

Essetil Forte

kapsułki

Wątroba

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Lacidofil

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Atussan

syrop

Kaszel suchy

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Deflegmin Effect Long

kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Kaszel mokry

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Tantum Verde Duo

aerozol do jamy ustnej

Ból gardła

Poznaj działanie

Suplement diety

Tributron

kapsułki

Zespół jelita drażliwego

Poznaj działanie

Menu

❮❮ Osilodrostat

Osilodrostat – profil bezpieczeństwa

Osilodrostat to lek stosowany w leczeniu nadmiaru kortyzolu, zwłaszcza u osób z zespołem Cushinga. Jego skuteczność potwierdzono w badaniach klinicznych, ale jak każdy lek, wymaga zachowania ostrożności u niektórych pacjentów. Warto poznać, na co zwrócić uwagę podczas terapii, zwłaszcza w przypadku kobiet w ciąży, osób starszych czy pacjentów z chorobami nerek lub wątroby.

Spis treści

REKLAMA

Bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu – na co zwrócić uwagę?

Osilodrostat jest lekiem, który może być stosowany u dorosłych pacjentów, ale wymaga zachowania szczególnej ostrożności u osób w podeszłym wieku, kobiet w ciąży, karmiących piersią oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby czy nerek¹²³.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Stosowanie osilodrostatu w ciąży jest niewskazane, ponieważ może on zaszkodzić rozwijającemu się płodowi⁴⁵⁶.
Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia powinny wykluczyć ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie oraz przez co najmniej tydzień po zakończeniu leczenia⁴⁵⁶.
Nie wiadomo, czy osilodrostat przenika do mleka kobiecego, dlatego karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia oraz przez tydzień po zakończeniu terapii⁷⁸⁹.
Wpływ na płodność u ludzi nie jest znany, ale badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny i płodność⁷⁸⁹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Osilodrostat może wywoływać zawroty głowy i uczucie zmęczenia¹⁰¹¹¹².
Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli wystąpią u nich te objawy¹⁰¹¹¹².

Ważne:

Osilodrostat może powodować niedobór kortyzolu (hipokortyzolizm), dlatego podczas leczenia niezbędne jest regularne monitorowanie poziomu kortyzolu we krwi.
W przypadku wystąpienia nudności, wymiotów, uczucia zmęczenia, bólu brzucha, utraty łaknienia lub zawrotów głowy należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Lek może wpływać na pracę serca, szczególnie wydłużając tzw. odstęp QT w EKG, co może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza przy wyższych dawkach lub u osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać poziomy elektrolitów (potas, wapń, magnez) i monitorować je podczas terapii.

Interakcje z alkoholem

W dostępnych źródłach nie ma danych na temat interakcji osilodrostatu z alkoholem. Jednak ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia¹⁰¹¹¹².

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki osilodrostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹²³.
U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy ostrożnie interpretować wyniki badań kortyzolu w moczu, a czasem rozważyć inne metody monitorowania¹²³.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby nie ma konieczności zmiany dawki¹²³.
U osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana jest mniejsza dawka początkowa, a w ciężkiej niewydolności wątroby dawkę należy wprowadzać bardzo ostrożnie i zwiększać stopniowo, zaczynając od jednej dawki na dobę¹³¹⁴¹⁵.
W tych grupach konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nadnerczy i wątroby¹³¹⁴¹⁵.

Stosowanie osilodrostatu u seniorów

Nie ma konieczności rutynowej zmiany dawki u osób powyżej 65. roku życia¹²³.
Dane dotyczące tej grupy są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność podczas leczenia seniorów¹²³.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Osilodrostat nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej¹³¹⁴¹⁵.
Lek należy stosować ostrożnie u osób z zaburzeniami serca, zwłaszcza z ryzykiem wydłużenia odstępu QT w EKG lub innymi chorobami serca, oraz u osób przyjmujących leki wydłużające QT¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰²¹.
Przed rozpoczęciem terapii należy wyrównać zaburzenia poziomów potasu, wapnia i magnezu¹⁷¹⁹²¹.
Lek może wchodzić w interakcje z innymi substancjami, zwłaszcza lekami wpływającymi na metabolizm w wątrobie oraz lekami wydłużającymi QT, dlatego lekarz powinien być poinformowany o wszystkich stosowanych preparatach²²²³²⁴.
W razie wystąpienia inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego w trakcie terapii, lekarz może rozważyć przerwanie leczenia²⁵²⁶²⁷.

Informacja dla pacjentów:

Przyjmując osilodrostat, bardzo ważne jest regularne wykonywanie badań kontrolnych – zwłaszcza poziomu kortyzolu oraz EKG, jeśli masz choroby serca lub przyjmujesz inne leki. Każda niepokojąca zmiana samopoczucia, szczególnie nagłe osłabienie, nudności czy zaburzenia rytmu serca, powinna być zgłoszona lekarzowi. Pamiętaj też, że bezpieczeństwo terapii zależy od indywidualnych czynników, takich jak wiek, inne choroby i stosowane leki.

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania osilodrostatu w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Przeciwwskazane	Ryzyko uszkodzenia płodu
Kobiety karmiące piersią	Przeciwwskazane	Konieczne przerwanie karmienia podczas i tydzień po leczeniu
Osoby powyżej 65 lat	Można stosować	Zachować ostrożność, brak konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z niewydolnością nerek	Można stosować	Bez konieczności zmiany dawki, ale trudniejsza interpretacja badań
Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami wątroby	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby	Można stosować	Zmniejszona dawka początkowa, częstsza kontrola
Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby	Można stosować	Najniższa dawka początkowa, bardzo ostrożne zwiększanie dawki
Dzieci i młodzież <18 lat	Nie zaleca się	Brak danych o bezpieczeństwie
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zawroty głowy, zmęczenie
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych, ale możliwe nasilenie działań niepożądanych
Pacjenci z chorobami serca/ryzykiem wydłużenia QT	Zachować ostrożność	Monitorować EKG, wyrównać elektrolity przed rozpoczęciem leczenia

Pytania i odpowiedzi

Czy osilodrostat jest bezpieczny dla kobiet w ciąży?

Nie, osilodrostat jest przeciwwskazany w ciąży z powodu ryzyka uszkodzenia płodu.¹²³

Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia osilodrostatem?

Jeśli wystąpią zawroty głowy lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.⁴⁵⁶

Czy osilodrostat można stosować u osób z chorobami nerek?

Tak, nie ma konieczności zmiany dawki, ale należy ostrożnie interpretować wyniki badań kortyzolu w moczu.⁷⁸⁹

Jakie są najważniejsze działania niepożądane osilodrostatu?

Najczęstsze to niedobór kortyzolu, zmęczenie, zawroty głowy, zaburzenia rytmu serca oraz zaburzenia elektrolitowe.¹⁰¹¹¹²

Czy mogę pić alkohol podczas terapii osilodrostatem?

Brak szczegółowych danych, ale zaleca się ostrożność ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych.¹³¹⁴¹⁵

REKLAMA

Monitorowanie poziomu kortyzolu podczas leczenia

Podczas stosowania osilodrostatu konieczne jest regularne monitorowanie stężenia kortyzolu. Zbyt niski poziom tego hormonu może prowadzić do objawów niedoczynności kory nadnerczy, takich jak zmęczenie, nudności, wymioty czy zawroty głowy¹²³⁴⁵⁶.

Możliwe działania niepożądane związane z terapią osilodrostatem

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to objawy związane z niedoborem kortyzolu, zaburzenia rytmu serca (wydłużenie QT), zmęczenie, zawroty głowy i nudności.
Lek może wpływać na równowagę elektrolitową, dlatego istotne jest monitorowanie poziomu potasu, wapnia i magnezu we krwi.
W rzadkich przypadkach może dojść do powiększenia guza kortykotropowego podczas leczenia⁷⁸⁹.

Interakcje z innymi lekami

Osilodrostat może wchodzić w interakcje z lekami wydłużającymi odstęp QT w EKG oraz z lekami wpływającymi na enzymy wątrobowe (np. niektóre antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, leki na padaczkę). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Osilodrostat to substancja czynna stosowana u dorosłych z endogennym zespołem Cushinga. Dawkowanie tego leku jest precyzyjnie dobierane do indywidualnych potrzeb pacjenta i zależy od różnych czynników, takich jak odpowiedź organizmu, wiek, stan nerek i wątroby. Tabletki przyjmuje się doustnie, a leczenie wymaga regularnego monitorowania poziomu kortyzolu. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące dawkowania osilodrostatu dla różnych grup pacjentów, a także praktyczne wskazówki dotyczące bezpiecznego stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Osilodrostat jest substancją stosowaną w leczeniu choroby Cushinga, która może wywoływać działania niepożądane u niektórych pacjentów. Większość z nich ma charakter łagodny lub umiarkowany, jednak w rzadkich przypadkach mogą pojawić się także poważniejsze objawy. Rodzaj i nasilenie działań niepożądanych zależą od indywidualnej wrażliwości, dawki oraz czasu stosowania leku. Warto znać najczęstsze i rzadziej występujące działania niepożądane osilodrostatu, aby świadomie podchodzić do leczenia i rozpoznawać ewentualne objawy wymagające konsultacji medycznej.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Osilodrostat to substancja czynna stosowana w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu produkcji kortyzolu w nadnerczach, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w organizmie. Dzięki szybkiemu wchłanianiu i specyficznemu wpływowi na enzymy, osilodrostat skutecznie pomaga przywrócić równowagę hormonalną, poprawiając samopoczucie i jakość życia pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Osilodrostat, metyrapon i pasyreotyd to nowoczesne leki wykorzystywane w leczeniu zespołu Cushinga u dorosłych. Choć wszystkie należą do grupy leków wpływających na gospodarkę hormonalną organizmu, różnią się mechanizmem działania, drogą podania oraz zakresem wskazań. Poznaj podobieństwa i różnice między nimi, aby lepiej zrozumieć możliwości leczenia i bezpieczeństwo stosowania tych substancji czynnych w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Osilodrostat to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych. Lek ten pomaga obniżyć poziom kortyzolu w organizmie, co może przynieść poprawę zdrowia i jakości życia pacjentów z tą rzadką chorobą. Jednak jego stosowanie nie jest odpowiednie dla wszystkich – istnieją sytuacje, w których osilodrostat jest przeciwwskazany, a w niektórych przypadkach wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i dowiedz się, kiedy należy zachować czujność podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizmy reagują inaczej niż organizmy dorosłych. Osilodrostat to substancja czynna stosowana w leczeniu endogennego zespołu Cushinga, jednak według dostępnych danych klinicznych jest on przeznaczony wyłącznie dla dorosłych. Dowiedz się, dlaczego nie stosuje się osilodrostatu u dzieci i jakie ryzyka oraz ograniczenia są z tym związane.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Osilodrostat to substancja stosowana głównie w leczeniu choroby Cushinga. Jej działanie polega na hamowaniu produkcji kortyzolu, co może przynosić korzyści pacjentom, ale jednocześnie wiąże się z możliwością wystąpienia pewnych działań niepożądanych. Wśród nich są objawy, które mogą mieć wpływ na codzienne funkcjonowanie, w tym na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Warto wiedzieć, jak osilodrostat wpływa na bezpieczeństwo kierowców i osób pracujących z urządzeniami mechanicznymi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Osilodrostat to lek, który odgrywa ważną rolę w leczeniu zespołu Cushinga. Jednak jego stosowanie w okresie ciąży i podczas karmienia piersią budzi szczególne obawy ze względu na możliwy wpływ na rozwijające się dziecko. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym, ciężarne oraz karmiące piersią powinny być szczególnie ostrożne i dobrze poinformowane przed rozpoczęciem terapii osilodrostatem.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania - na co działa?

Osilodrostat to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u dorosłych. Dzięki swojemu działaniu pomaga skutecznie obniżać poziom kortyzolu, co przekłada się na poprawę wielu objawów tej choroby, takich jak nadciśnienie, otyłość czy zaburzenia metaboliczne. Sprawdź, jakie są wskazania do stosowania osilodrostatu i komu jest on przeznaczony.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Osilodrostat to lek stosowany w leczeniu choroby Cushinga, który działa poprzez hamowanie produkcji kortyzolu w organizmie. Choć pomaga wielu pacjentom, przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych objawów, związanych przede wszystkim z niedoborem kortyzolu. Objawy przedawkowania mogą być groźne i wymagają natychmiastowego postępowania, w tym przerwania leczenia oraz ścisłego monitorowania stanu zdrowia.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Isturisa 1 mg tabletki powlekane Isturisa 5 mg tabletki powlekane Isturisa 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Isturisa 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu. Isturisa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Isturisa 1 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Isturisa 5 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną. Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia. Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol , UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokortyzolizm Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy). Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem. Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy). Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydłużenie odstępu QTc W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG. Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów. Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: - wrodzony zespół długiego odstępu QT, - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Wzrost guza kortykotropowego Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia). Kobiety w wieku rozrodczym Isturisa może powodować uszkodzenie płodu.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4). Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2). Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
- CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie. - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie. - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
- CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6). Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1. Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi. Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości Preferowany termin*
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia, zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Hipotensja
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka, hirsutyzm**, trądzik**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej Bardzo często Mialgia, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia, obrzęk
Często Złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Bardzo często Podwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
Często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
* Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów. U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10- krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02 Mechanizm działania Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302). Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo. Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym. Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%). Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72. Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2). Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni. Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Osilodrostat n=36 Placebo n=34
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI) 31 (86,1)(70,5; 95,3) 10 (29,4)(15,1; 47,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo 13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe Wszyscy pacjenciN=137
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI) 72 (52,6%)(43,9; 61,1)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI) 91 (66,4%)(57,9; 74,3)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI) 86 (62,8%)(54,1; 70,9)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana. Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wartość wyjściowa Tydzień 24 Tydzień 48
Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%)
Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%)
Masa ciała (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%)
Obwód talii (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%)
HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference , MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej. Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN). W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo). Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Osilodrostat n=48 Placebo n=25
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*) 37 (77,1)(62,7; 88,0) 2 (8,0)(1,0; 26,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo 43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe Wszyscy pacjenciN=73
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI) 59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%). Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni. Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo- naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48). W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni Inne przyczyny zespołu Cushinga Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2. Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3. Dystrybucja Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z /F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85. Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [ 14 C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP. W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro . Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT. Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja (AUC inf i C max ) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5) Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków. Działania rakotwórcze i mutagenne Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi. Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC). Toksyczny wpływ na młode osobniki Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Isturisa 1 mg tabletki powlekane Isturisa 5 mg tabletki powlekane Isturisa 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Isturisa 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu. Isturisa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Isturisa 1 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Isturisa 5 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną. Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia. Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol , UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokortyzolizm Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy). Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem. Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy). Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydłużenie odstępu QTc W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG. Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów. Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: - wrodzony zespół długiego odstępu QT, - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wzrost guza kortykotropowego Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia). Kobiety w wieku rozrodczym Isturisa może powodować uszkodzenie płodu.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4). Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2). Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
- CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie. - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie. - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
- CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6). Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1. Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi. Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości Preferowany termin*
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia, zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Hipotensja
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka, hirsutyzm**, trądzik**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej Bardzo często Mialgia, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia, obrzęk
Często Złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Bardzo często Podwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
Często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
* Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów. U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10- krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02 Mechanizm działania Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302). Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo. Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym. Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%). Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72. Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2). Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni. Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Osilodrostat n=36 Placebo n=34
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI) 31 (86,1)(70,5; 95,3) 10 (29,4)(15,1; 47,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo 13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe Wszyscy pacjenciN=137
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI) 72 (52,6%)(43,9; 61,1)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI) 91 (66,4%)(57,9; 74,3)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI) 86 (62,8%)(54,1; 70,9)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana. Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wartość wyjściowa Tydzień 24 Tydzień 48
Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%)
Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%)
Masa ciała (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%)
Obwód talii (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%)
HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference , MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej. Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN). W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo). Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Osilodrostat n=48 Placebo n=25
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*) 37 (77,1)(62,7; 88,0) 2 (8,0)(1,0; 26,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo 43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe Wszyscy pacjenciN=73
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI) 59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%). Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni. Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo- naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48). W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni Inne przyczyny zespołu Cushinga Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2. Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3. Dystrybucja Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z /F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85. Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [ 14 C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP. W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro . Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT. Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja (AUC inf i C max ) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5) Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków. Działania rakotwórcze i mutagenne Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi. Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC). Toksyczny wpływ na młode osobniki Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Isturisa 1 mg tabletki powlekane Isturisa 5 mg tabletki powlekane Isturisa 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Isturisa 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 1 mg osilodrostatu. Isturisa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 5 mg osilodrostatu. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera osilodrostatu fosforan w ilości odpowiadającej 10 mg osilodrostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Isturisa 1 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „1” na jednej stronie. Przybliżona średnica 6,1 mm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Isturisa 5 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „5” na jednej stronie. Przybliżona średnica 7,1 mm. Isturisa 10 mg tabletki powlekane Bladopomarańczowobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o ściętych krawędziach, bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „10” na jednej stronie. Przybliżona średnica 9,1 mm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Isturisa jest wskazany w leczeniu endogennego zespołu Cushinga u osób dorosłych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w endokrynologii lub chorobach wewnętrznych, posiadających dostęp do odpowiedniego sprzętu umożliwiającego monitorowanie odpowiedzi biochemicznych, ponieważ aby spełnić potrzeby terapeutyczne pacjenta konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o normalizację stężenia kortyzolu. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 2 mg osilodrostatu dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dawkę można stopniowo zwiększać (początkowo o 1 lub 2 mg) w oparciu o indywidualną odpowiedź na leczenie i tolerancję, w celu osiągnięcia prawidłowego stężenia kortyzolu. Zaleca się, by stężenie kortyzolu (np.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
24-godzinne stężenie wolnego kortyzolu w moczu, stężenie kortyzolu w surowicy/osoczu) było monitorowane co 1-2 tygodnie do czasu, gdy będzie się utrzymywać odpowiednia odpowiedź kliniczna. Po tym czasie można rozważyć rzadsze monitorowanie w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych, chyba że istnieją powody do dodatkowych kontroli (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększenia dawki nie należy dokonywać częściej niż raz na 1- 2 tygodnie i należy kierować się wynikami oznaczenia kortyzolu oraz indywidualną odpowiedzią kliniczną. Dawkę osilodrostatu należy zmniejszyć lub czasowo przerwać leczenie, jeśli stężenie kortyzolu wyniesie poniżej dolnej granicy normy lub jeśli dojdzie do szybkiego zmniejszenia się stężenia kortyzolu do dolnego zakresu normy, bądź jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu będzie wyższe niż dolna granica normy przy braku substytucji glikokortykoidów. Postępowanie z innymi podejrzewanymi działaniami niepożądanymi na każdym etapie leczenia może również wymagać czasowego zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia. Dawka podtrzymująca stosowana zazwyczaj w badaniach klinicznych wahała się od 2 do 7 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Isturisa wynosi 30 mg dwa razy na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jednak dane dotyczące stosowania osilodrostatu w tej populacji są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie wiekowej. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność interpretując stężenie wolnego kortyzolu w moczu (ang. urinary free cortisol , UFC) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze względu na zmniejszone wydzielanie UFC. U tych pacjentów należy rozważyć alternatywne metody monitorowania stężenia kortyzolu. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) zalecana dawka początkowa to 1 mg raz na dobę wieczorem, z początkowym stopniowym zwiększaniem dawki do 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Podczas zwiększania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może zajść konieczność częstszego monitorowania czynności nadnerczy. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Isturisa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Isturisa może być zażywany z posiłkiem lub bez.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokortyzolizm Zahamowanie syntezy kortyzolu przez osilodrostat prowadziło do takich zdarzeń związanych z hipokortyzolizmem, jak zespół odstawienia kortyzolu (objawowe zmniejszenie stężenia kortyzolu, pozostającego jednak nadal na poziomie powyżej dolnej granicy normy) i niedoczynność kory nadnerczy (stężenie kortyzolu poniżej normy). Stężenie kortyzolu należy monitorować w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2), ponieważ zdarzenia związane z hipokortyzolizmem mogą wystąpić na każdym etapie leczenia. Dodatkowe monitorowanie jest zalecane zwłaszcza w stanach zwiększonego zapotrzebowania na kortyzol, na przykład podczas stresu fizycznego lub psychicznego lub podczas zmian w jednocześnie przyjmowanych lekach mogących wpływać na ekspozycję na osilodrostat (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie metod laboratoryjnych niewykazujących istotnej reaktywności krzyżowej z prekursorami kortyzolu, takimi jak 11-dezoksykortyzol, którego stężenie może się zwiększyć podczas leczenia osilodrostatem. Należy ostrzec pacjentów przed podmiotowymi i przedmiotowymi objawami związanymi z hipokortyzolizmem (np. nudnościami, wymiotami, uczuciem zmęczenia, bólem brzucha, utratą łaknienia i zawrotami głowy). Pacjentów z objawami należy monitorować pod kątem hipotensji, hiponatremii, hiperkaliemii i (lub) hipoglikemii. W przypadku podejrzewania hipokortyzolizmu należy oznaczyć stężenie kortyzolu i rozważyć czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania osilodrostatu. W razie konieczności należy rozpocząć leczenie zastępcze kortykosteroidami. Podawanie produktu leczniczego Isturisa można wznowić w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów, o ile stężenie kortyzolu przekroczy dolną granicę normy przy braku substytucji glikokortykoidami.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydłużenie odstępu QTc W dokładnym badaniu odstępu QT stosowanie osilodrostatu było związane z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu QT (średnie maksymalne szacunkowe wydłużenie QTcF o +5,3 ms po zastosowaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg), które może powodować arytmie serca (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie działań niepożądanych polegających na wydłużeniu odstępu QT i klinicznie istotnych zmianach w zapisie EKG. Należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Isturisa w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a później w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli odstęp QTc przekracza 480 ms przed lub w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z kardiologiem. Może być wymagane czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed podaniem produktu leczniczego Isturisa należy wyrównać każdy przypadek hipokaliemii, hipokalcemii lub hipomagnezemii, a podczas leczenia należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów. Produkt leczniczy Isturisa należy stosować z zachowaniem ostrożności oraz po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak: - wrodzony zespół długiego odstępu QT, - istotna choroba układu serowo-naczyniowego (w tym zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, trwały częstoskurcz komorowy, zaawansowany blok serca i klinicznie istotna bradyarytmia) oraz - jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Isturisa jest stosowany u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wzrost guza kortykotropowego Należy rozważyć przerwanie leczenia osilodrostatem u pacjentów, u których w trakcie terapii doszło do inwazyjnego rozrostu guza kortykotropowego potwierdzonego w badaniach MRI. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami enzymów Podczas leczenia osilodrostatem zaleca się zachowanie ostrożności i ściślejsze monitorowanie pacjentów po wprowadzeniu do terapii lub odstawieniu produktów leczniczych będących silnymi inhibitorami lub induktorami wielu enzymów (patrz punkt 4.5), ponieważ mogą one wpływać na ekspozycję na osilodrostat i mogą powodować ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (z uwagi na potencjalne zwiększenie narażenia) lub zmniejszenia skuteczności (ze względu na potencjalne zmniejszenie narażenia). Kobiety w wieku rozrodczym Isturisa może powodować uszkodzenie płodu.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Isturisa należy wykluczyć ciążę, a pacjentkom tym należy udzielić informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej jeden tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne podawanie osilodrostatu z innymi znanymi lekami wpływającymi na odstęp QT może prowadzić do wydłużenia QT u pacjentów ze znanymi zaburzeniami rytmu serca (patrz punkt 4.4 i 5.1). Należy rozważyć okres oczyszczania organizmu z leku podczas zmiany leczenia z innych leków wpływających na odstęp QT, takich jak pazyreotyd lub ketokonazol. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę osilodrostatu Możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi hamującymi białka transportujące bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT jest niewielka (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie hamujących wiele enzymów podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Silne induktory enzymów Zaleca się zachowanie ostrożności po włączeniu lub zaprzestaniu jednoczesnego podawania produktów leczniczych silnie indukujących wiele enzymów (np. ryfampicyny) podczas leczenia osilodrostatem (patrz punkt 4.4). Wpływ osilodrostatu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Ponieważ osilodrostat i jego główny metabolit M34.5 mogą hamować i (lub) indukować wiele enzymów i białek transportujących, zaleca się zachowanie ogólnej ostrożności, gdy osilodrostat jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami enzymów lub białek transportujących o wąskim indeksie terapeutycznym. Poniżej podsumowano dostępne dane o interakcjach (patrz także punkt 5.2). Badania kliniczne W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) z podaniem pojedynczej dawki 50 mg osilodrostatu oraz mieszaniny leków testowych stwierdzono, że osilodrostat jest łagodnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5, łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP1A2.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
- CYP2D6 – stosunek średnich geometrycznych wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z dekstrometorfanem podawanym indywidualnie. - CYP3A4 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC midazolamu (substrat CYP3A4) wynosi 1,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z midazolamem podawanym indywidualnie. - CYP2C19 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) wynosi 1,9 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z omeprazolem podawanym indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał zahamowania zależnego od czasu w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
- CYP1A2 – stosunek średnich geometrycznych wartości AUC kofeiny (substrat CYP1A2) wynosi 2,5 w przypadku podawania łącznie z osilodrostatem, w porównaniu z kofeiną podawaną indywidualnie. Zaobserwowano jednak sygnał indukcji CYP1A2 w warunkach in vitro , zatem skutki po podaniu wielokrotnym są niejasne. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania osilodrostatu jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak teofilina i tyzanidyna. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=24) osilodrostat (w dawce 30 mg dwa razy na dobę przez 7 dni przed jednoczesnym podaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu, i kontynuowany przez kolejnych 5 dni) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na AUC i maksymalne stężenie w surowicy (C max ) etynyloestradiolu (stosunek średnich geometrycznych: odpowiednio 1,03 i 0,88) i AUC lewonorgestrelu (stosunek średnich geometrycznych: 1,02).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
C max lewonorgestrelu wypadło nieznacznie poza zakres dopuszczalnej biorównoważności (stosunek średnich geometrycznych: 0,86; 90% przedział ufności: 0,737-1,00). Wpływ dłuższego okresu indukcji oraz interakcje z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie były badane (patrz także punkt 4.4 i 4.6). Dane in vitro Dane in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość zarówno hamowania, jak i indukowania aktywności CYP1A2CYP2B6 oraz CYP3A4/5, możliwość zależnego od czasu hamowania aktywności CYP2C19 oraz możliwość hamowania aktywności CYP2E1 i UGT1A1. Nie można wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na ekspozycję na wrażliwe substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro dotyczące osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 wskazują na możliwość hamowania aktywności OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 i MATE1. Nie da się wykluczyć, że osilodrostat może wpływać na poziom ekspozycji na wrażliwe substraty tych transporterów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Dane przedkliniczne wskazują, że osilodrostat może powodować uszkodzenie płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia. W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych innych niż doustne skojarzenie etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, zaleca się stosowanie dodatkowej metody bariery antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.5). Produkt Isturisa nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania osilodrostatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Isturisa nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy osilodrostat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Isturisa i przez co najmniej jeden tydzień po okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak informacji dotyczących wpływu osilodrostatu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na cykl menstruacyjny oraz zmniejszoną płodność samic szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Isturisa wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy i uczucia zmęczenia (patrz punkt 4.8) oraz doradzić im aby nie prowadzili pojazdów i obsługiwali maszyn, jeśli objawy te wystąpią.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kluczowych badaniach III fazy ogółem 210 pacjentów z chorobą Cushinga leczono osilodrostatem. Najczęstszymi (częstość występowania ≥10%) działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach III fazy (C2301 oraz C2302) w związku z produktem Isturisa były: niewydolność nadnerczy (patrz punkt 4.4), zmęczenie, obrzęk, wymioty, nudności, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, ból stawów, mialgia, tachykardia oraz podwyższony testosteron we krwi. Zasadniczo profil bezpieczeństwa produktu Isturisa był spójny we wszystkich typach zespołu Cushinga objętych badaniami klinicznymi. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy od najcięższych. Ponadto, odpowiednie kategorie częstości opierają się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości Preferowany termin*
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hipokaliemia, zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia serca Bardzo często Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Hipotensja
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka, hirsutyzm**, trądzik**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej Bardzo często Mialgia, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia, obrzęk
Często Złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Bardzo często Podwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
Często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
* Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie CYP11B1 przez osilodrostat wiąże się z nagromadzeniem prekursorów steroidów nadnerczy i wzrostem stężenia testosteronu. W badaniu klinicznym z osilodrostatem średnie stężenie testosteronu u kobiet zwiększyło się od wyjściowego poziomu mieszczącego się w górnym zakresie normy do wartości przekraczającej górną granicę normy. Wzrost ten uległ odwróceniu po przerwaniu leczenia. Zwiększenie stężenia testosteronu wiązało się z przypadkami łagodnego lub umiarkowanego hirsutyzmu lub trądziku w podgrupie pacjentów. U niektórych pacjentów z chorobą Cushinga leczonych osilodrostatem w badaniach klinicznych obserwowano wartości stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przekraczające 10- krotność górnej granicy normy (patrz punkt 5.1), co może wiązać się z występowaniem stężenia kortyzolu poniżej dolnej granicy normy.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może skutkować ciężkim hipokortyzolizmem. Przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na hipokortyzolizm mogą obejmować nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, niskie ciśnienie krwi, ból brzucha, utratę łaknienia, zawroty głowy i omdlenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania podawanie produktu leczniczego Isturisa należy przerwać, sprawdzić stężenie kortyzolu, a w razie konieczności rozpocząć suplementację kortykosteroidów. Może zajść konieczność ścisłego monitorowania, w tym kontrolowania odstępu QT, ciśnienia krwi, stężenia glukozy, poziomu płynów i równowagi elektrolitowej do czasu, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antykortykosteroidy, kod ATC: H02CA02 Mechanizm działania Osilodrostat jest inhibitorem syntezy kortyzolu. Osilodrostat silnie hamuje 11β-hydroksylazę (CYP11B1), enzym odpowiedzialny za ostatni etap biosyntezy kortyzolu w nadnerczach. Zahamowanie CYP11B1 wiąże się z akumulacją prekursorów takich jak 11-dezoksykortyzol oraz przyspieszeniem biosyntezy hormonów nadnerczy, w tym androgenów. W chorobie Cushinga spadek stężenia kortyzolu w osoczu stymuluje także wydzielanie ACTH w mechanizmie sprzężenia zwrotnego, co przyspiesza biosyntezę steroidów (patrz punkt 4.8). Działanie farmakodynamiczne W szczegółowym badaniu odstępu QT (n=86 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej) z zastosowaniem osilodrostatu maksymalne różnice w czasie trwania odstępu QTcF względem placebo wyniosły: 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) po podaniu dawki 10 mg oraz 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) po podaniu dawki supraterapeutycznej wynoszącej 150 mg.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie interpolacji tych wyników, średnie maksymalne wydłużenie po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 30 mg jest szacowane na +5,3 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu u dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy (badanie C2301 oraz C2302). Badanie C2301 było badaniem prowadzonym z losowym odstawieniem badanego leczenia, a badanie C2302 było badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oceniającym osilodrostatu w porównaniu z placebo. Badanie C2301 Badanie C2301 składało się z 26-tygodniowego okresu leczenia otwartego w pojedynczej grupie terapeutycznej otrzymującej osilodrostat, po którym następował 8-tygodniowy okres losowego odstawienia leku badanego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej osilodrostat lub do grupy placebo, po czym następował 14-tygodniowy okres leczenia otwartego osilodrostatem.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których utrzymywała się korzyść kliniczna z leczenia osilodrostatem mogli kontynuować udział w długoterminowym okresie kontynuacyjnym do czasu osiągnięcia przez ostatniego pacjenta progu 72 tygodni, w celu gromadzenia dalszych danych dotyczących skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania. Kryteria włączenia do badania obejmowały występowanie choroby Cushinga (z potwierdzeniem źródła nadmiernego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego w przysadce) oraz średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,5 razy górną granicę normy (GGN) w badaniu przesiewowym. Do badania włączono w sumie 137 dorosłych pacjentów. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku i większość z nich stanowiły kobiety (77%). Siedmiu pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Wcześniejsza terapia obejmowała operację chirurgiczną przysadki u 88% pacjentów oraz wcześniejszą terapię medyczną u 75% pacjentów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wyniosły odpowiednio 1006,0 nmol/24 h (7-krotność GGN) i 476,4 nmol/24 h (3-krotność GGN) (GGN: 138 nmol/24 h). Do chorób współwystępujących odnotowanych w chwili przystępowania do badania należały nadciśnienie (67,9% pacjentów), otyłość (29,9%), cukrzyca (21,9%) i osteoporoza (27,7%). Pacjenci otrzymywali osilodrostat w dawce początkowej wynoszącej 2 mg dwa razy na dobę, a dawka ta mogła zostać stopniowo zwiększona na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji leczenia w początkowym 12-tygodniowym okresie. Pacjenci bez dalszego zwiększania dawki w kolejnych 12 tygodniach i z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 w tygodniu 26 do grupy otrzymującej osilodrostat lub odpowiadające mu placebo przez 8 tygodni (okres podwójnie zaślepionego, losowego odstawienia leczenia), po których następował okres leczenia otwartego osilodrostatem trwający do końca badania.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 26, 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy kontynuującej leczenie osilodrostatem (n=36) lub do grupy zmieniającej leczenie na placebo (n=35). Pacjenci niekwalifikujący się do randomizacji w tygodniu 24 (n=47) kontynuowali otwarte leczenie osilodrostatem. 19 pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 26, 113 pacjentów ukończyło 48 tygodni leczenia, a 106 pacjentów zostało włączonych do fazy kontynuacyjnej. Dodatkowych 8 pacjentów przerwało leczenie pomiędzy tygodniem 48 a tygodniem 72. Głównym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w tygodniu 34 (zakończenie 8-tygodniowego okresu losowego odstawienia leczenia) pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do kontynuacji aktywnego leczenia a pacjentami otrzymującymi placebo. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedź całkowitą zdefiniowano jako wartość mUFC ≤GGN w tygodniu 34.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których dawka leku zwiększyła się w okresie losowego odstawienia leczenia lub którzy zakończyli losowo przydzielone leczenie zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odpowiedzi całkowitej w tygodniu 24. Pacjenci, u których zwiększono dawkę pomiędzy tygodniem 12 a 24 oraz pacjenci bez aktualnej oceny stężenia mUFC w tygodniu 24 byli uznawani za osoby bez odpowiedzi na leczenie w analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. Wyniki Badanie C2301 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (Tabela 2). Mediana stężenia mUFC zmniejszyła się do 62,5 nmol/24 h (zmiana o -84,1% względem wartości wyjściowych, n=125) w tygodniu 12, do 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125) w tygodniu 24 oraz do 63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) w tygodniu 48 oraz 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96) w tygodniu 72.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego stężenia mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 41 dni. Tabela 2 Najważniejsze wyniki: badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (badanie C2301)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Osilodrostat n=36 Placebo n=34
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI) 31 (86,1)(70,5; 95,3) 10 (29,4)(15,1; 47,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo 13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe Wszyscy pacjenciN=137
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI) 72 (52,6%)(43,9; 61,1)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI) 91 (66,4%)(57,9; 74,3)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI) 86 (62,8%)(54,1; 70,9)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano poprawę parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych (Tabela 3), a 85,6% pacjentów z dostępnymi wynikami oceny wykazywała poprawę w odniesieniu do przynajmniej jednej fizycznej cechy choroby Cushinga w tygodniu 48. W przypadku dłuższego okresu obserwacji, poprawa parametrów układu sercowo-naczyniowego i parametrów metabolicznych, jak również fizycznych cech choroby Cushinga została utrzymana. Tabela 3 Parametry sercowo-naczyniowe i metaboliczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wartość wyjściowa Tydzień 24 Tydzień 48
Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%)
Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%)
Masa ciała (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%)
Obwód talii (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%)
HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie osilodrostatem spowodowało również poprawę wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów. Poprawa od stanu wyjściowego do wartości powyżej ustalonej minimalnej istotnej różnicy (ang. minimal important difference , MID) była obserwowana w odniesieniu do jakości życia z chorobą Cushinga (wynik całkowity, podskala dotycząca dolegliwości fizycznych i podskala dotycząca problemów psychicznych), wyniku indeksu użyteczności EQ-5D oraz wyniku BDI-II (depresja). Średni całkowity wynik oceny jakości życia z chorobą Cushinga poprawił się z 42,2 na początku badania do 58,2 (+14,0; zmiana o +52,3% względem stanu wyjściowego) w tygodniu 48. Poprawa obserwowana podczas zasadniczej fazy badania utrzymała się podczas fazy kontynuacyjnej. Badanie C2302 Badanie C2302 zostało przeprowadzone metodom podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i objęło 74 dorosłych pacjentów (z których 73 leczono) z chorobą Cushinga.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie składało się z fazy zasadniczej obejmującej 12-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, po którym następował 36-tygodniowy okres leczenia osilodrostatem metodą otwartej próby. Kryteria włączenia do badania obejmowały średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu (mUFC, oznaczane na podstawie trzech dobowych zbiórek moczu) przekraczające 1,3-krotnie górną granicę normy (GGN) (GGN=138 nmol/24 h) w badaniu przesiewowym, oraz potwierdzenie źródła nadmiernego wydzielania ACTH. Średni wiek pacjentów wynosił 41,2 roku, a 84% z nich stanowiły kobiety. Ogółem, 87,7% pacjentów przeszło operację przed włączeniem do badania, a 12,3% otrzymało radioterapię przed rozpoczęciem badania. Istotne choroby współwystępujące zgłoszone w chwili włączenia do badania obejmowały nadciśnienie (61,6%), otyłość (13,7%), cukrzycę (16,4%) i osteoporozę (26,0%).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość i mediana wyjściowego stężenia mUFC wynosiły, odpowiednio, 340,3 nmol/24 h (2,5x GGN) i 431,7 nmol/24 h (3x GGN). W punkcie wyjściowym pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej osilodrostat w dawce 2 mg dwa razy na dobę lub odpowiadające mu placebo. Dawka mogła zostać stopniowo zwiększana co 3 tygodnie do 20 mg dwa razy na dobę. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie osilodrostatem metodą otwartej próby. Dawka początkowa wynosiła 2 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymujący dobową dawkę wynoszącą <2 mg dwa razy na dobę w 12-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo kontynuowali przyjmowanie ostatniej dawki z okresu 1, niezależnie od leczenia.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym celem badania było porównanie odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą (mUFC ≤GGN) w na zakończenie 12-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby pomiędzy pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej osilodrostat a pacjentami otrzymującymi placebo. Pacjenci, którzy przerwali losowo przydzielone leczenie lub którzy przerwali udział w badaniu w okresie z kontrolą placebo zostali uznani za osoby bez odpowiedzi na leczenie. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów z odpowiedzią całkowitą w obu grupach leczenia w tygodniu 36 (mUFC ≤GGN) u pacjentów otrzymujących osilodrostat. Zmniejszenie dawki oraz czasowe przerwanie leczenia ze względów bezpieczeństwa nie wykluczało pacjentów z uwzględnienia analizie najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego jako osób z odpowiedzią całkowitą.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki Badanie C2302 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą na zakończenia 12-tygodniowego okresu leczenia z kontrolą placebo). Tabela 4 Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego – badanie fazy III (badanie C2302)

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Osilodrostat n=48 Placebo n=25
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*) 37 (77,1)(62,7; 88,0) 2 (8,0)(1,0; 26,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo 43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe Wszyscy pacjenciN=73
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI) 59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem, mUFC ulegało konsekwentnemu zmniejszeniu w trakcie leczenia osilodrostatem. Mediana mUFC uległa zmniejszeniu z 342,2 nmol/24 h (2,5-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 49.2 nmol/24 h (0,4xGGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca -83,6%) w tygodniu 12 u pacjentów leczonych osilodrostatem, natomiast mediana mUFC u pacjentów otrzymujących placebo wzrosła z 297,6 nmol/24 h (2,2-krotność GGN) w punkcie wyjściowym do 305,5 nmol/24 h (2,2-krotność GGN; zmiana w stosunku do punktu wyjściowego wynosząca +4,5%). Mediana czasu do osiągnięcia pierwszego prawidłowego mUFC, ze zwiększeniem dawki stosowanej w badaniu wyniosła 35 dni. Przy leczeniu osilodrostatem wykazano poprawę klinicznych parametrów układu sercowo- naczyniowego i parametrów metabolicznych (np. stężenie glukozy na czczo, skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, masa ciała oraz obwód pasa) związanych z chorobą Cushinga.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę tych parametrów obserwowano już na koniec okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo (tydzień 12) i utrzymała się ona w okresie leczenia metodą otwartej próby (od tygodnia 12 do 48). W okresie leczenia z kontrolą placebo wystąpiła tendencja do poprawy fizycznych cech choroby Cushinga u większej liczby pacjentów z grupy otrzymującej osilodrostat w porównaniu z grupą placebo. Wyjątki obejmowały rumień twarzy, rozstępy oraz proksymalny zanik mięśni Inne przyczyny zespołu Cushinga Skuteczność osilodrostatu oceniano także u dziewięciu dorosłych pacjentów narodowości japońskiej z zespołem Cushinga o innej etiologii (gruczolak nadnercza, zespół ektopowego wydzielania kortykotropiny oraz niezależny od ACTH rozrost makroguzkowy nadnerczy; badanie C1201). Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) odpowiedź całkowitą (mUFC ≤GGN) zaobserwowano u 6 pacjentów (66,7%), a odpowiedź częściową (zmniejszenie mUFC o co najmniej 50%) u jeszcze jednego pacjenta (11,1%).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana przeciętnej dawki stosowanej w badaniu wyniosła 2,6 mg/dobę (zakres 1,3-7,5 mg/dobę). Średni czas trwania leczenia w tym badaniu wyniósł 24 tygodnie, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań osilodrostatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadczynności kory nadnerczy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Osilodrostat jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym (klasa 1 BCS). Jest szybko wchłaniany (t max ~1 h) i przyjmuje się, że wchłanianie po podaniu doustnym u ludzi jest niemal całkowite. Stan stacjonarny jest osiągany w dniu 2. Jednoczesne podawanie z pokarmem nie miało wpływu na wchłanianie w klinicznie istotnym stopniu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (n=20) podanie pojedynczej dawki 30 mg osilodrostatu z wysokotłuszczowym posiłkiem spowodowało niewielkie zmniejszenie AUC i C max odpowiednio o 11% i 21%, a mediana t max była opóźniona o 1 do 2,5 godziny. W badaniach klinicznych nie obserwowano klinicznie znaczącej akumulacji. Szacowano, że dla zakresu dawek od 2 do 30 mg współczynnik akumulacji wynosi 1,3. Dystrybucja Mediana pozornej objętości dystrybucji (V z /F) osilodrostatu wynosi około 100 litrów.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie osilodrostatu i jego głównego metabolitu M34.5 z białkami osocza jest małe (poniżej 40%) i niezależne od stężenia. Stosunek stężenia osilodrostatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,85. Osilodrostat nie jest substratem dla białek transportujących OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji u osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg [ 14 C]-osilodrostatu, za najważniejszy szlak eliminacji osilodrostatu uznano przemiany metaboliczne, ponieważ ~80% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Trzy główne metabolity w osoczu (M34.5, M16.5 i M24.9) stanowiły odpowiednio 51%, 9% i 7% dawki. Zarówno M34.5, jak i M24.9 mają dłuższe okresy półtrwania niż osilodrostat i należy spodziewać się pewnej akumulacji przy podawaniu dwa razy na dobę. Stwierdzono, że zmniejszenie udziału osilodrostatu w AUC radioaktywności w czasie po podaniu dawki zbiegało się ściśle z analogicznym wzrostem udziału M34.5.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu stwierdzono obecność trzynastu metabolitów, przy czym trzema głównymi metabolitami były: M16.5, M22 (glukuronid M34.5) i M24.9, stanowiące odpowiednio 17, 13 i 11% dawki. Powstawanie głównego metabolitu w moczu M16.5 (bezpośredniego N-glukuronidu) było katalizowane przez UGT1A4, 2B7 i 2B10. Mniej niż 1% dawki było wydalane jako M34.5 (osilodrostat pozbawiony tlenu) z moczem, ale 13% dawki stanowił M22 (glukuronid M34.5). W powstawaniu M34.5 nie uczestniczyły enzymy CYP. W metabolizmie osilodrostatu uczestniczy wiele enzymów CYP i glukuronylotransferaz UDP, przy czym żaden pojedynczy enzym nie ma więcej niż 25% udziału w klirensie całkowitym. Głównymi enzymami CYP uczestniczącymi w metabolizmie osilodrostatu są CYP3A4, 2B6 i 2D6. Całkowity udział enzymów CYP wynosi 26%, całkowity udział enzymów UGT wynosi 19%, a metabolizm bez udziały enzymów CYP i UGT stanowi do ~50% klirensu całkowitego.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto, osilodrostat wykazywał dużą przepuszczalność wewnętrzną, niski stosunek wypływu oraz niewielki wpływ inhibitorów na stosunek wypływu w warunkach in vitro . Wskazuje to na niewielką możliwość wystąpienia klinicznych interakcji międzylekowych z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi hamującymi transportery bądź pojedynczy enzym CYP lub UGT. Dane in vitro wskazują, że metabolity nie przyczyniają się do farmakologicznego działania osilodrostatu. Eliminacja Okres półtrwania eliminacji osilodrostatu wynosi około 4 godzin. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji większość (91%) radioaktywnej dawki osilodrostatu była wydalana z moczem, a tylko niewielka jej ilość była wydalana z kałem (1,6% dawki). Mały odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionego osilodrostatu (5,2%) wskazuje, że u ludzi głównym szlakiem usuwania leku z organizmu jest metabolizm.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja (AUC inf i C max ) zwiększała się bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Interakcje między lekami (patrz także punkt 4.5) Dane z badań in vitro wskazują, że ani osilodrostat, ani jego główny metabolit M34.5 nie hamują następujących enzymów i białek transportujących przy stężeniach istotnych klinicznie: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 i MATE2-K. Nie określono jeszcze ekspozycji na M34.5 w przypadku podawania w dawkach wielokrotnych, dlatego znaczenie kliniczne wyników badań in vitro dotyczących interakcji M34.5 z innymi lekami nie jest znane. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W badaniu I fazy z udziałem 33 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania wątroby, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, AUC inf było 1,4- i 2,7-krotnie większe w kohortach odpowiednio z umiarkowanymi (B wg Child-Pugh) i ciężkimi (C wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
C max było o 15 i 20% mniejsze w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się do 9,3 godziny i 19,5 godziny w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg Child-Pugh) nie miały istotnego wpływu na ekspozycję. Stopień upośledzenia wątroby nie wpływał na prędkość wchłaniania. Zaburzenia czynności nerek W badaniu I fazy z udziałem 15 pacjentów z różnym stopniem funkcjonowania nerek, przyjmujących pojedynczą dawkę 30 mg osilodrostatu, obserwowano porównywalne wartości AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Rasa/grupa etniczna i masa ciała Względna biodostępność była o około 20% większa u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u innych grup etnicznych. Nie wykazano, by masa ciała była głównym wyznacznikiem tej różnicy.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na osilodrostat u dorosłych. Liczba pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniach klinicznych była ograniczona (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach z podaniem dawek wielokrotnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach głównymi narządami docelowymi były: ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, żeńskie narządy rozrodcze i nadnercza. Wartość NOAEL dla działań na wątrobę, narządy rozrodcze i nadnercza w badaniach długoterminowych (26- i 39-tygodniowych) stanowiła przynajmniej czterokrotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC. U szczurów, myszy i psów odnotowano objawy dotyczące OUN (agresję, nadwrażliwość na dotyk oraz wzmożoną lub zmniejszoną aktywność). Wartość NOAEL dla działań ze strony OUN stanowiła około 2-krotność wolnego C max u ludzi, na podstawie wartości uzyskanych u najbardziej wrażliwych gatunków. Działania rakotwórcze i mutagenne Badania genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro w układach bakterii oraz w warunkach in vitro i in vivo w układach ssaczych z aktywacją metaboliczną i bez nie wskazują na wstępowania istotnego ryzyka dla ludzi.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka/raka wątrobowokomórkowego (przy mniejszych dawkach u samców niż u samic) oraz zmiany nowotworowe typu chłoniaka/raka pęcherzykowego tarczycy (tylko u samców szczura). Wyniki te są prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni i zostały uznane za nieistotne dla ludzi. Toksyczny wpływ na płodność i reprodukcję Badania reprodukcji prowadzone na królikach i szczurach wykazały toksyczny wpływ na zarodek, płód (wzmożona resorpcja i zmniejszona żywotność płodów, zmniejszona masa ciała płodów, zewnętrzne wady wrodzone oraz zmiany w narządach trzewnych i kośćcu) i działanie teratogenne po podaniu dawek toksycznych dla matki. Wartość NOAEL stanowiła 10-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego oraz 8- do 73-krotność narażenia u ludzi (AUC) w badaniu płodności szczura i badaniu wczesnego rozwoju zarodkowego.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu wpływu na rozwój zarodka i płodu królika wartość NOAEL dla matki i płodu stanowiła 0,6-krotnosć ekspozycji u ludzi (AUC). Toksyczny wpływ na młode osobniki Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności na młodych osobnikach szczura były w dużej mierze spójne z wynikami badań na dorosłych szczurach. Po podaniu dużych dawek odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe bez wpływu na ogólną sprawność reprodukcyjną lub parametry rozmnażania po 6-tygodniowym okresie zdrowienia. Nie stwierdzono wpływu na wzrost długich kości ani zachowanie.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza, mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Tabletka 1 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletka 5 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletka 10 mg Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu zawierający 10 tabletek. Opakowanie zawierające 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metopirone, 250 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 250 mg metyraponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna kapsułka zawiera 0,71 mg etylu parahydroksybenzoesanu sodowego i 0,35 mg propylu parahydroksybenzoesanu sodowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Biała lub żółtawobiała, podłużna, nieprzezroczysta, miękka kapsułka żelatynowa z nadrukowanym czerwonym tuszem oznakowaniem „HRA“ po jednej stronie, z lekko żółtawą lepką lub żelową zawartością. Wielkość kapsułki: długość 18,5 mm; średnica 7,5 mm.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Jako badanie diagnostyczne u pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i w diagnostyce różnicowej ACTH-zależnego zespołu Cushinga. W leczeniu pacjentów z endogennym zespołem Cushinga.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zastosowania diagnostyczne (i) Krótki test po podaniu pojedynczej dawki – rozpoznanie niedoboru ACTH (ii) Test po podaniu wielokrotnym – rozpoznanie niedoboru ACTH i diagnostyka różnicująca nadczynności kory nadnerczy w zespole Cushinga. Pacjent musi być hospitalizowany. Podczas tego badania mierzone są stężenia steroidów w moczu. Dzieci i młodzież: Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży opierają się na ograniczonych danych.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Objawy pierwotnych zaburzeń czynności kory nadnerczy. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zastosowania diagnostyczne Użycie testu diagnostycznego z użyciem metyraponu powinno być ograniczone do referencyjnych ośrodków szpitalnych. Pacjenci z ograniczoną zdolnością wydzielniczą nadnerczy i ciężką niedoczynnością przysadki Zdolność kory nadnerczy do odpowiedzi na egzogenne ACTH należy wykazać przed zastosowaniem testu z użyciem produktu leczniczego Metopirone.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne interakcje metyraponu są częściowo nieznane i dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania i przerywania leczenia innymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania metyraponu u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak wystarczających danych dotyczących przenikania metyraponu do mleka ludzkiego. Płodność Nie przeprowadzono badań klinicznych wpływu metyraponu na płodność u ludzi.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Metopirone wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, z opublikowanego piśmiennictwa oraz z badania PROMPT. Tabela 1 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów (ang. System Organ Class - SOC) Częstość SOC / Zalecany termin
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe: Kliniczny obraz ostrego zatrucia produktem leczniczym Metopirone charakteryzuje się objawami żołądkowo-jelitowymi i ostrymi zaburzeniami czynności kory nadnerczy.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środek diagnostyczny, badanie czynności przysadki, kod ATC: V04CD01 Produkt leczniczy Metopirone działa poprzez hamowanie syntezy adrenokortykosteroidu. Zmniejsza wytwarzanie kortyzolu i kortykosteronu poprzez hamowanie reakcji 11β-hydroksylacji w korze nadnerczy. Usunięcie silnego hamującego sprzężenia zwrotnego wywieranego przez kortyzol powoduje zwiększenie wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę. Ciągła blokada reakcji enzymatycznych prowadzących do wytwarzania kortyzolu i kortykosteronu powoduje znaczne zwiększenie wydzielania przez korę nadnerczy ich bezpośrednich prekursorów – 11-dezoksykortyzolu i dezoksykortykosteronu – które są słabymi inhibitorami uwalniania ACTH, oraz skorelowane zwiększenie stężeń tych steroidów w osoczu i ich metabolitów w moczu.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność tych metabolitów można w łatwy sposób stwierdzić poprzez wykonanie pomiaru 17-hydroksykortykosteroidów (17–OHCS) lub 17 ketosteroidów (17–KGS) w moczu. Produkt leczniczy Metopirone jest stosowany w badaniu diagnostycznym w oparciu o te właściwości, z pomiarami stężenia 11-dezoksykortyzolu w osoczu i 17–OHCS w moczu jako wskaźnikiem odpowiedzi przysadkowego ACTH. Ponadto produkt leczniczy Metopirone może hamować biosyntezę aldosteronu powodując łagodną natriurezę.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Metyrapon jest szybko wchłaniany i eliminowany z osocza po podaniu doustnym. Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu jest zwykle osiągane po jednej godzinie po podaniu doustnym. Dystrybucja: Po podaniu dawki 750 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 3,7 μg/ml i zmniejsza się do 0,5 μg/ml cztery godziny po podaniu. Metabolizm: Metyrapol, zredukowana postać metyraponu, jest głównym czynnym metabolitem. Osiem godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej stosunek metyraponu do metyrapolu w osoczu wynosi 1:1,5. Czas eliminacji metyrapolu z osocza jest dwukrotnie dłuższy niż w przypadku metyraponu. Eliminacja: Okres półtrwania metyraponu w osoczu po podaniu doustnym wynosi około dwóch godzin. Siedemdziesiąt dwie godziny po podaniu pierwszej dawki dobowej wynoszącej 4,5 g produktu Metopirone (750 mg co 4 godziny), 5,3 % łącznej dawki jest usuwane w moczu w postaci metyraponu (9,2 % w postaci wolnej, a 90,8 % w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym), oraz 38,5 % w postaci metyrapolu, głównego czynnego metabolitu (8,1 % w postaci wolnej, a 91,9 % w postaci skoniugowanej z kwasem glukuronowym).
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Metopirone (metyrapon) wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Metyrapon nie wykazał działania mutagennego ani genotoksyczności w badaniach in vitro i in vivo na organizmach testowych. Nie przeprowadzono odpowiednich badań wpływu produktu leczniczego Metopirone na reprodukcję na zwierzętach doświadczalnych w celu oceny teratogenności i rozwoju pourodzeniowego. Metyrapon hamuje syntezę testosteronu u samców gryzoni, psów i zwierząt naczelnych oraz wpływa na wytwarzanie steroidów w warstwie ziarnistej jajników i komórek tekalnych samic szczurów. Takie działania były zniesione u zwierząt otrzymujących metyrapon w skojarzeniu z kortykosteronem i w związku z tym były przypisane hamującemu wpływowi metyraponu na syntezę kortykosteronu.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podawanie metyraponu samcom psów i langurów odpowiednio przez 40 lub 30 dni powodowało znaczną utratę spermatogonii, spermatocytów i plemników. Młode myszy (w wieku 30 dni), którym metyrapon podawano przez 21 dni, wykazywały niedorozwój macic oraz atretyczne pęcherzyki trzeciorzędowe w jajnikach. Znaczenie tych odkryć dla pacjentów z zespołem Cushinga pozostaje obecnie niejasne. W badaniu na królikach wykazano, że metyrapon przenika przez łożysko. Obecnie brak dostępnych danych z badań nieklinicznych prowadzonych w celu poznania możliwego działania rakotwórczego produktu leczniczego Metopirone.
CHPL leku Metopirone, kapsułki miękkie, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etylowanilina Żelatyna Glicerol Makrogol 400 Makrogol 4000 p-Metoksyacetofenon Etylu parahydroksybenzoesan sodowy (E215) Propylu parahydroksybenzoesan sodowy (E217) Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Tusz do nadruku (czerwony): Kwas karminowy (E120) Glinu chlorek sześciowodny Sodu wodorotlenek Hypromeloza Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu: 2 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką z membraną gwarancyjną zawierająca 50 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n) Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego) 6. miesiąc -27,5* (52) -48,4 (51)
12. miesiąc -41,3 (37) -54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego) 6. miesiąc -47,9 (52) -47,9 (51)
12. miesiąc -67,6 (37) -62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dane farmaceutyczne
Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n) Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego) 6. miesiąc -27,5* (52) -48,4 (51)
12. miesiąc -41,3 (37) -54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego) 6. miesiąc -47,9 (52) -47,9 (51)
12. miesiąc -67,6 (37) -62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dane farmaceutyczne
Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n) Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego) 6. miesiąc -27,5* (52) -48,4 (51)
12. miesiąc -41,3 (37) -54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego) 6. miesiąc -47,9 (52) -47,9 (51)
12. miesiąc -67,6 (37) -62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dane farmaceutyczne
Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% -
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% -
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% -
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% -
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% -
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Preferowany termin*
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokaliemia, zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia serca	Bardzo często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Hipotensja
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty, nudności, biegunka, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka, hirsutyzm, trądzik
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej	Bardzo często	Mialgia, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, obrzęk
Często	Złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Podwyższony testosteron we krwi**, zwiększenie stężenia kortykotropiny we krwi
Często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, zwiększenieaktywności transaminaz
* Niektóre terminy oznaczają termin zbiorczy obejmujący dwa lub więcej terminów preferowanych MedDRA, które uznano za klinicznie podobne. Termin „niedoczynność kory nadnerczy” obejmuje następujące terminy: „niedobór glikokortykoidów”, „ostra niedoczynność kory nadnerczy”, „zespół odstawienia steroidów”, „zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu”, „zmniejszenie stężenia kortyzolu”.** Obserwowano u kobiet.

	Osilodrostat n=36	Placebo n=34
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu okresu z losowym odstawieniem leczenia (tydzień 34)n (%) (95% CI)	31 (86,1)(70,5; 95,3)	10 (29,4)(15,1; 47,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo	13,7 (3,7; 53,4)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe	Wszyscy pacjenciN=137
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z mUFC ≤GGN w tygodniu 24 i brak zwiększania dawki po tygodniu 12 (95% CI)	72 (52,6%)(43,9; 61,1)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC(mUFC ≤GGN) w tygodniu 48 (95% CI)	91 (66,4%)(57,9; 74,3)
Odsetek odpowiedzi całkowitych w odniesieniu do mUFC (mUFC ≤GGN) w tygodniu 72 (95% CI)	86 (62,8%)(54,1; 70,9)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

	Wartość wyjściowa	Tydzień 24	Tydzień 48
Skurczowe ciśnienie krwi (mmHg)	132,2	124,9 (-4,1%)	121,7 (-6,8%)
Rozkurczowe ciśnienie krwi (mmHg)	85,3	81,0 (-3,8%)	78,9 (-6,6%)
Masa ciała (kg)	80,8	77,3 (-3,0%)	75,5 (-4,6%)
Obwód talii (cm)	103,4	99,1 (-2,6%)	97,4 (-4,2%)
HbA1c (%)	6,0	5,6 (-4,6%)	5,6 (-5,4%)

	Osilodrostat n=48	Placebo n=25
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 12- tygodniowego okresu leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo(95% CI*)	37 (77,1)(62,7; 88,0)	2 (8,0)(1,0; 26,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi(iloraz szans): osilodrostat w por. z placebo	43,4 (7,1; 343,2)Wartość p w teście dwustronnym<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe	Wszyscy pacjenciN=73
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy: Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą po zakończeniu 36-tygodniowego okresu leczeniaosilodrostatem w obu grupach leczenia (95% CI)	59/73 (80,8%)(69,9; 89,1)
mUFC: średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności; odpowiedź: mUFC ≤GGN.

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)	Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego)	6. miesiąc	-27,5* (52)	-48,4 (51)
12. miesiąc	-41,3 (37)	-54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego)	6. miesiąc	-47,9 (52)	-47,9 (51)
12. miesiąc	-67,6 (37)	-62,4 (35)

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego		ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności, ból brzucha*	wzdęcia, wymioty		biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	uczucie zmęczenia*	reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

	Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p	Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p	Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1*	10 (15,4%), p=0,0006	13 (20,0%), p<0,0001	0 (0%)
Normalizacja IGF-1	16 (24,6%), p<0,0001	17 (26,2%), p<0,0001	0 (0%)
GH<2,5 μg/l	23 (35,4%)-	28 (43,1%)-	9 (13,2%)

	Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176	Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182	Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1*	31,3%	19,2%	p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN	35,8%	20,9%	-
Znormalizowany IGF-1	38,6%	23,6%	p=0,002
GH <2,5 μg/l	48,3%	51,6%	p=0,536

	Pasyreotyd 10 mg N=74	Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) *	41,9 (30,5; 53,9)	40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI)	28,4 (18,5; 40,1)	31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI)	50,0 (38,1; 61,9)	56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych	-47,9 (-94,2; 651,1)	-48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych	-52,5 (-96,9; 332,8)	-51,9 (-98,7; 422,3)

Osilodrostat – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania osilodrostatu – na co zwrócić uwagę?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie osilodrostatu u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania osilodrostatu w różnych grupach pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy osilodrostat jest bezpieczny dla kobiet w ciąży?

Czy mogę prowadzić samochód podczas leczenia osilodrostatem?

Czy osilodrostat można stosować u osób z chorobami nerek?

Jakie są najważniejsze działania niepożądane osilodrostatu?

Czy mogę pić alkohol podczas terapii osilodrostatem?

Monitorowanie poziomu kortyzolu podczas leczenia

Możliwe działania niepożądane związane z terapią osilodrostatem

Interakcje z innymi lekami

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgInterakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Isturisa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje