Nonakog gamma – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.. Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS obserwowano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. Należy zalecić pacjentom lub ich opiekunom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości jest najwyższe w początkowym okresie stosowania koncentratów czynnika IX u pacjentów uprzednio nieleczonych, w szczególności u pacjentów z mutacjami genetycznymi wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie związku pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka. Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe postępowanie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Po powtórnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które należy oznaczyć ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie korelacji pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. Należy mieć na uwadze, że u pacjentów z inhibitorami czynnika IX może istnieć zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnej prowokacji czynnikiem IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zespół nerczycowy Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, noworodków oraz pacjentów z grup ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny w kierunku wystąpienia wczesnych oznak wykrzepiania i koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdej z powyższych sytuacji należy zbadać, czy korzyści z zastosowania produktu leczniczego RIXUBIS przewyższają ryzyko związane z powyższymi komplikacjami. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia zastępcza czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Powikłania związane z cewnikiem W przypadkach, gdy wymagane jest zastosowanie urządzenia do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”. W zależności od masy ciała i dawkowania produktu RIXUBIS pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent kontroluje zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS nie uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lub więcej lat. Nie wiadomo, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują na lek inaczej niż pacjenci młodsi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania czynnika IX u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Czynnik IX powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie wskazane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy czynnik IX/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Brak informacji o wpływie czynnika IX na płodność.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RIXUBIS nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do ciężkiej anafilaksji (łącznie z wstrząsem anafilaktycznym). W niektórych przypadkach dochodziło do progresji ww. reakcji do ciężkiej anafilaksji; zdarzenia te miały miejsce w ścisłym związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów czynnika IX). Objawem świadczącym o obecności inhibitorów jest niewystarczająca odpowiedź kliniczna na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX; ryzyko to jest większe w przypadku preparatów niskooczyszczonych. Stosowanie niskooczyszczonych produktów zawierających czynnik IX wiązało się z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Stosowanie wysokooczyszczonego czynnika IX rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi tego rodzaju.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS, w których uczestniczyło 99 pacjentów z co najmniej jednokrotną ekspozycją na ten produkt leczniczy, zgłoszono ogółem 5 działań niepożądanych. W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i terminami preferowanymi MedDRA. Częstości zdarzeń określano według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych i spontanicznie zgłaszane przez pacjentów
Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość a)	Nie znana
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Ból w kończynie	Często

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Działania niepożądane

a) Działanie niepożądane produktu leczniczego wyjaśnione w punkcie poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje typu alergicznego przejawiały się dusznością, świądem, uogólnioną pokrzywką i wysypką. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży powinny być takie same, jak u pacjentów dorosłych. Brak jest jednak danych na temat pacjentów uprzednio nieleczonych, jako że do badań klinicznych włączano jedynie uprzednio leczonych pacjentów; w związku z tym nie prowadzono badań immunogenności ani wytwarzania inhibitorów w tej populacji pacjentów podwyższonego ryzyka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano działań dawek produktu leczniczego RIXUBIS wyższych niż dawki zalecane.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt leczniczy RIXUBIS zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog gamma). Czynnik IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 68000 Da. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnętrznym szlaku krzepnięcia oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnętrznym szlaku krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżeniem poziomu czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, występujących samoistnie lub wskutek przypadkowych bądź chirurgicznych urazów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia zastępcza powoduje podwyższenie poziomu czynnika IX w osoczu, umożliwiając w ten sposób czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku 12 lat i starszych Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy I/III, w którym łącznie 73 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 12 do 59 lat otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki i (lub) w doraźnym leczeniu epizodów krwawienia. Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. W ramach profilaktyki produkt leczniczy RIXUBIS otrzymało 59 uprzednio leczonych pacjentów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupę 56 uprzednio leczonych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy włączono do populacji oceny skuteczności profilaktyki. U dodatkowych 14 uprzednio leczonych pacjentów produkt leczniczy RIXUBIS podawano wyłącznie w leczeniu epizodów krwawienia. Pacjenci włączeni do kohorty leczenia doraźnego musieli charakteryzować się co najmniej 12 udokumentowanymi epizodami wymagającego leczenia krwawienia w okresie 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Średni okres leczenia w kohorcie leczenia doraźnego wyniósł 3,5±1,00 miesiąca (mediana 3,4, zakres od 1,2 do 5,1 miesiąca), średni roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) wynosił 33,9±17,37 z medianą 27,0 i zakresem wartości od 12,9 do 73,1. Mediana ABR przy stosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS w profilaktyce wyniosła 2,0 dla wszystkich krwawień, 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 24 pacjentów (42,9%) nie stwierdzono żadnych krwawień.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 249 epizodów krwawienia, z czego 197 stanowiły krwawienia wewnątrzstawowe, a 52 krwawienia pozastawowe (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i inne). Spośród łącznej liczy 249 epizodów krwawienia 163 epizody określono jako umiarkowane, 71 — jako drobne, a 15 — jako ciężkie. Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość spośród 249 epizodów krwawienia (211; 84,7%) leczono podaniem 1–2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku poniżej 12 lat : Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy II/III, w którym łącznie 23 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 1,8 do 11,8 lat (mediana wieku 7,1 lat), w tym 11 pacjentów w wieku <6 lat, otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki oraz w leczeniu epizodów krwawienia.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. Wszystkich 23 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy; wszyscy ci pacjenci zostali włączeni do populacji oceny skuteczności profilaktyki. Mediana ABR wyniosła 2,0, w tym 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 9 pacjentów (39,1%) nie stwierdzono żadnych krwawień. W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 26 epizodów krwawienia, w tym 23 krwawienia będące wynikiem urazów, 2 krwawienia samoistne i 1 krwawienie nieznanego pochodzenia. Stwierdzono 19 krwawień pozastawowych (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i innych) oraz 7 krwawień wewnątrzstawowych, w tym 1 krwawienie do stawu uszkodzonego w wyniku urazu. Spośród 26 epizodów krwawienia 15 krwawień określono jako drobne, 9 — jako umiarkowane, a 2 — jako poważne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość epizodów krwawienia (23; 88,5%) leczono podaniem 1-2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96,2% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Postępowanie okołooperacyjne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z udziałem uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej z ciężką lub umiarkowaną hemofilią B. Analiza skuteczności w populacji leczonej zgodnie z protokołem objęła 37 zabiegów chirurgicznych wykonanych u 27 pacjentów w wieku od 17 do 57 lat, poddawanych poważnym lub drobnym zabiegom chirurgicznym, dentystycznym lub innym procedurom inwazyjnym. Dwadzieścia zabiegów, w tym 13 operacji ortopedycznych i 3 operacje dentystyczne, miało charakter poważny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

17 zabiegów, w tym 10 ekstrakcji zębów, uznano za drobne zabiegi chirurgiczne. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom chirurgicznym konieczne było wykonanie badań farmakokinetycznych (PK). U wszystkich pacjentów produkt leczniczy dawkowano w oparciu o ostanie indywidualne oznaczenie odzysku przyrostowego. Zalecana wstępna dawka wysycająca produktu RIXUBIS miała zagwarantować utrzymanie aktywności czynnika IX na poziomie 80–100% w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych oraz 30–60% w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych. Produkt leczniczy RIXUBIS podawano w infuzji jako bolus. Przez cały czas trwania badania utrzymywano hemostazę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RIXUBIS u uprzednio nieleczonych pacjentów w leczeniu i profilaktyce krwawień w hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uprzednio leczeni pacjenci w wieku 12 lat i starsi W ramach połączonego kluczowego badania I/III fazy przeprowadzono randomizowane, zaślepione, kontrolowane, prowadzone w układzie naprzemiennym badanie kliniczne produktu leczniczego RIXUBIS i komparatora w populacji pacjentów płci męskiej (w wieku ≥15 lat), u których nie występowały krwawienia. Pacjenci otrzymywali jeden z produktów leczniczych w postaci pojedynczej infuzji dożylnej. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie populacji pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (n=25) wyniosły odpowiednio 74,69±2,37 i 74,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 71,27 do 79,38 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po każdej infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ocenę farmakokinetyczną powtórzono w otwartym, niekontrolowanym badaniu stosowania produktu leczniczego RIXUBIS u pacjentów płci męskiej, którzy uczestniczyli we wcześniejszym, prowadzonym w układzie naprzemiennym, badaniu farmakokinetyki i przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS w celach profilaktycznych przez okres 26±1 tygodni (średnia ± SD) z sumaryczną liczbą co najmniej 30 dni ekspozycji na preparat RIXUBIS. Zakres dawek produktu leczniczego RIXUBIS w powtórnym badaniu farmakokinetyki wyniósł od 64,48 do 79,18 j.m./kg (n=23). Parametry farmakokinetyczne zmierzone u kwalifikujących się do oceny pacjentów (analiza w populacji leczonej zgodnie z protokołem) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	RIXUBISWstępne badanie w układzie naprzemiennym (N=25)	RIXUBISBadanie powtórne (N=23)
AUC0–72h (j.m.·h/dl)a	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Średnia±SD	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Mediana (zakres)
Odzysk przyrostowy przy Cmax	0,87±0,22	0,95±0,25
(j.m./dl:j.m./kg)b	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Okres półtrwania (h)	26,70±9,55	25,36±6,86
Średnia±SD	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Mediana (zakres)
Cmax (j.m./dl)	66,22±15,80	72,75±19,73
Średnia±SD	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Mediana (zakres)
Średni czas przebywania	30,82±7,26	29,88±4,16
w organizmie (h)	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Vssc (dl/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Średnia±SD	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Mediana (zakres)
Klirens (dl/(kg·h))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Średnia±SD	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie 0–72 godzin po infuzji. b Wartość obliczona przez podzielenie (C max – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C max jest maksymalnym wynikiem pomiaru czynnika IX po infuzji. c Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy I/III w 1. dniu ekspozycji, podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania, jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

	1. dzień ekspozycji(N=73)	5. tydzień (N=71)	13. tydzień (N=68)	26. tydzień (N=55)	Zakończenie/ przerwanie badaniab(N=23)
Odzysk	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
przyrostowy 30 min	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
po infuzji	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)
(j.m./dl: j.m./kg)a
Średnia±SD
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. b Jeśli nie miało miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dzieci i młodzież (uprzednio leczeni pacjenci w wieku poniżej 12 lat) Wszystkich 23 pacjentów płci męskiej wzięło udział we wstępnym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego RIXUBIS w warunkach braku krwawienia przeprowadzonego w ramach połączonego kluczowego badania II/III fazy w populacji dzieci i młodzieży. W celu zmniejszenia obciążenia pojedynczych pacjentów częstymi pobraniami krwi uczestników randomizowano do jednej z dwóch sekwencji pobierania próbek. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie pełnej populacji pacjentów (n=23) wyniosły odpowiednio 75,50±3,016 i 75,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 70,0 do 83,6 j.m./kg.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po infuzji. Parametry farmakokinetyczne zmierzone u wszystkich pacjentów (analiza w pełnej populacji) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	< 6 lat (N=11)	6 – < 12 lat (N=12)	Wszyscy (N=23)
AUCinf (j.m.·h/dl)a Średnia±SDMediana (zakres)	723,7 ± 119,00717,2 (488-947)	886,0 ± 133,66863,7 (730-1138)	808,4 ± 149,14802,9 (488-1138)
Okres półtrwania (h)Średnia±SD Mediana (zakres)	27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2)	23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4)	25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2)
Średni czas przebywania w organizmie (h) Średnia±SDMediana (zakres)	30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2)	25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3)	27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2)
Vssb (dl/kg) Średnia±SDMediana (zakres)	3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42)	2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70)	2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42)
Klirens (dl/(kg·h)) Średnia±SDMediana (zakres)	0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144)	0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108)	0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą na wykresie zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do nieskończoności (ang. infinity). b Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy II/III podczas wstępnej oceny farmakokinetyki (w 1. dniu ekspozycji), podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie dla wszystkich grup wiekowych w populacji dzieci i młodzieży. Patrz tabele poniżej. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w obu grupach wiekowych populacji dzieci i młodzieży:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=22)	5. tydzieńWszyscy (N=23)	13. tydzieńWszyscy (N=21)	26. tydzieńWszyscy (N=21)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Średnia±SD	0,69 (0,31 – 1,00)	0,66 (0,48 – 0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku < 6 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzysk przyrostowy 30 minpo infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=10)	5. tydzień Wszyscy(N=11)	13. tydzień Wszyscy(N=10)	26. tydzień Wszyscy(N=10)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Średnia±SD	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61 (0,51-0,84)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 12 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=12)	5. tydzieńWszyscy (N=12)	13. tydzieńWszyscy (N=11)	26. tydzieńWszyscy (N=11)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Średnia±SD	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt leczniczy RIXUBIS nie wykazywał działania trombogennego w dawce 750 j.m./kg w króliczym modelu zastoju krwi (test Wesslera). Produkt leczniczy RIXUBIS w dawkach do 450 j.m./kg nie powodował niepożądanych działań klinicznych, oddechowych ani sercowo-naczyniowych u makaków jawajskich. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ani wpływu na upośledzenie płodności i rozwój płodowy. Produkt leczniczy RIXUBIS był dobrze tolerowany w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i makaków jawajskich w dawkach do 7500 j.m./kg (dawka pojedyncza) i 750 j.m./kg (podawanie wielokrotne).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Mannitol Chlorek sodu Chlorek wapnia L-histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wykonywania infuzji może prowadzić do podania nieprawidłowej dawki produktu leczniczego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji uniemożliwia mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktu.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli tego produktu nie użyje się natychmiast, za czas i warunki przechowywania po zmieszaniu aż do momentu podania odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania Jedno opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i kapslem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa lub guma bromobutylowa) i kapslem oraz bezigłowe urządzenie do rekonstytucji roztworu (BAXJECT II). Opakowanie pojedyncze. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w dostarczonym rozpuszczalniku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

- Do rekonstytucji należy używać wyłącznie rozpuszczalnika i urządzenia do rekonstytucji (BAXJECT II) dostarczonych w opakowaniu. - Do podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer lock. - Nie stosować, jeżeli urządzenie BAXJECT II, jego jałowa osłona lub opakowanie są uszkodzone albo wykazują cechy zniszczenia. Rekonstytucja Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Jeżeli produkt jest przechowywany w lodówce, wyjąć fiolki zawierające proszek RIXUBIS i rozpuszczalnik z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem. 4. Przemyć korki wacikami z alkoholem. Umieścić fiolki na czystej, płaskiej powierzchni. 5. Otworzyć opakowanie urządzenia BAXJECT II poprzez oderwanie papierowego wieczka bez dotykania wnętrza (Ryc. a). Nie wyjmować urządzenia z opakowania. 6. Obrócić opakowanie do góry nogami i przebić przezroczystym plastikowym ostrzem korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Chwytając opakowanie za krawędzie, zdjąć je z urządzenia BAXJECT II (Ryc. b). Nie zdejmować niebieskiej zatyczki z urządzenia BAXJECT II. 7. Urządzenie BAXJECT II połączone z fiolką z rozpuszczalnikiem odwrócić w taki sposób, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znajdowała się nad urządzeniem. Przebić białym plastikowym ostrzem korek fiolki z preparatem RIXUBIS. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik zostanie wessany do fiolki z proszkiem RIXUBIS (Ryc. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Produkt rozpuszcza się szybko (zwykle w ciągu 2 minut). Należy upewnić się, że proszek RIXUBIS rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr urządzenia. Przed podaniem należy sprawdzić, czy zrekonstytuowany produkt leczniczy nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący. Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Ryc. a Ryc.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

b Ryc. c

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji preparatu nie umieszczać go w lodówce. Zużyć niezwłocznie. Podawanie Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Zdjąć niebieską zatyczkę z urządzenia BAXJECT II. Nie wciągać powietrza do strzykawki . Podłączyć strzykawkę do urządzenia BAXJECT II (Ryc. d). 2. Odwrócić system (fiolka ze zrekonstytuowanym roztworem powinna znaleźć się na wierzchu). Pobrać zrekonstytuowany roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok w tył (Ryc. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Podłączyć do strzykawki igłę motylkową. Wstrzyknąć dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością wyznaczaną przez komfort pacjenta i nieprzekraczającą 10 ml na minutę. Ryc. d Ryc. e

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym zastosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.. Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS obserwowano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. Należy zalecić pacjentom lub ich opiekunom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości jest najwyższe w początkowym okresie stosowania koncentratów czynnika IX u pacjentów uprzednio nieleczonych, w szczególności u pacjentów z mutacjami genetycznymi wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie związku pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka. Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe postępowanie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Po powtórnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które należy oznaczyć ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie korelacji pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. Należy mieć na uwadze, że u pacjentów z inhibitorami czynnika IX może istnieć zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnej prowokacji czynnikiem IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zespół nerczycowy Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, noworodków oraz pacjentów z grup ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny w kierunku wystąpienia wczesnych oznak wykrzepiania i koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdej z powyższych sytuacji należy zbadać, czy korzyści z zastosowania produktu leczniczego RIXUBIS przewyższają ryzyko związane z powyższymi komplikacjami. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia zastępcza czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Powikłania związane z cewnikiem W przypadkach, gdy wymagane jest zastosowanie urządzenia do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”. W zależności od masy ciała i dawkowania produktu RIXUBIS pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent kontroluje zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS nie uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lub więcej lat. Nie wiadomo, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują na lek inaczej niż pacjenci młodsi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania czynnika IX u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Czynnik IX powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie wskazane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy czynnik IX/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Brak informacji o wpływie czynnika IX na płodność.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RIXUBIS nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do ciężkiej anafilaksji (łącznie z wstrząsem anafilaktycznym). W niektórych przypadkach dochodziło do progresji ww. reakcji do ciężkiej anafilaksji; zdarzenia te miały miejsce w ścisłym związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów czynnika IX). Objawem świadczącym o obecności inhibitorów jest niewystarczająca odpowiedź kliniczna na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX; ryzyko to jest większe w przypadku preparatów niskooczyszczonych. Stosowanie niskooczyszczonych produktów zawierających czynnik IX wiązało się z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Stosowanie wysokooczyszczonego czynnika IX rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi tego rodzaju.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS, w których uczestniczyło 99 pacjentów z co najmniej jednokrotną ekspozycją na ten produkt leczniczy, zgłoszono ogółem 5 działań niepożądanych. W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i terminami preferowanymi MedDRA. Częstości zdarzeń określano według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych i spontanicznie zgłaszane przez pacjentów
Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość a)	Nie znana
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Ból w kończynie	Często

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Działania niepożądane

a) Działanie niepożądane produktu leczniczego wyjaśnione w punkcie poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje typu alergicznego przejawiały się dusznością, świądem, uogólnioną pokrzywką i wysypką. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży powinny być takie same, jak u pacjentów dorosłych. Brak jest jednak danych na temat pacjentów uprzednio nieleczonych, jako że do badań klinicznych włączano jedynie uprzednio leczonych pacjentów; w związku z tym nie prowadzono badań immunogenności ani wytwarzania inhibitorów w tej populacji pacjentów podwyższonego ryzyka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano działań dawek produktu leczniczego RIXUBIS wyższych niż dawki zalecane.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt leczniczy RIXUBIS zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog gamma). Czynnik IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 68000 Da. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnętrznym szlaku krzepnięcia oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnętrznym szlaku krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżeniem poziomu czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, występujących samoistnie lub wskutek przypadkowych bądź chirurgicznych urazów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia zastępcza powoduje podwyższenie poziomu czynnika IX w osoczu, umożliwiając w ten sposób czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku 12 lat i starszych Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy I/III, w którym łącznie 73 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 12 do 59 lat otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki i (lub) w doraźnym leczeniu epizodów krwawienia. Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. W ramach profilaktyki produkt leczniczy RIXUBIS otrzymało 59 uprzednio leczonych pacjentów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupę 56 uprzednio leczonych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy włączono do populacji oceny skuteczności profilaktyki. U dodatkowych 14 uprzednio leczonych pacjentów produkt leczniczy RIXUBIS podawano wyłącznie w leczeniu epizodów krwawienia. Pacjenci włączeni do kohorty leczenia doraźnego musieli charakteryzować się co najmniej 12 udokumentowanymi epizodami wymagającego leczenia krwawienia w okresie 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Średni okres leczenia w kohorcie leczenia doraźnego wyniósł 3,5±1,00 miesiąca (mediana 3,4, zakres od 1,2 do 5,1 miesiąca), średni roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) wynosił 33,9±17,37 z medianą 27,0 i zakresem wartości od 12,9 do 73,1. Mediana ABR przy stosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS w profilaktyce wyniosła 2,0 dla wszystkich krwawień, 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 24 pacjentów (42,9%) nie stwierdzono żadnych krwawień.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 249 epizodów krwawienia, z czego 197 stanowiły krwawienia wewnątrzstawowe, a 52 krwawienia pozastawowe (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i inne). Spośród łącznej liczy 249 epizodów krwawienia 163 epizody określono jako umiarkowane, 71 — jako drobne, a 15 — jako ciężkie. Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość spośród 249 epizodów krwawienia (211; 84,7%) leczono podaniem 1–2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku poniżej 12 lat : Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy II/III, w którym łącznie 23 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 1,8 do 11,8 lat (mediana wieku 7,1 lat), w tym 11 pacjentów w wieku <6 lat, otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki oraz w leczeniu epizodów krwawienia.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. Wszystkich 23 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy; wszyscy ci pacjenci zostali włączeni do populacji oceny skuteczności profilaktyki. Mediana ABR wyniosła 2,0, w tym 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 9 pacjentów (39,1%) nie stwierdzono żadnych krwawień. W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 26 epizodów krwawienia, w tym 23 krwawienia będące wynikiem urazów, 2 krwawienia samoistne i 1 krwawienie nieznanego pochodzenia. Stwierdzono 19 krwawień pozastawowych (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i innych) oraz 7 krwawień wewnątrzstawowych, w tym 1 krwawienie do stawu uszkodzonego w wyniku urazu. Spośród 26 epizodów krwawienia 15 krwawień określono jako drobne, 9 — jako umiarkowane, a 2 — jako poważne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość epizodów krwawienia (23; 88,5%) leczono podaniem 1-2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96,2% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Postępowanie okołooperacyjne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z udziałem uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej z ciężką lub umiarkowaną hemofilią B. Analiza skuteczności w populacji leczonej zgodnie z protokołem objęła 37 zabiegów chirurgicznych wykonanych u 27 pacjentów w wieku od 17 do 57 lat, poddawanych poważnym lub drobnym zabiegom chirurgicznym, dentystycznym lub innym procedurom inwazyjnym. Dwadzieścia zabiegów, w tym 13 operacji ortopedycznych i 3 operacje dentystyczne, miało charakter poważny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

17 zabiegów, w tym 10 ekstrakcji zębów, uznano za drobne zabiegi chirurgiczne. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom chirurgicznym konieczne było wykonanie badań farmakokinetycznych (PK). U wszystkich pacjentów produkt leczniczy dawkowano w oparciu o ostanie indywidualne oznaczenie odzysku przyrostowego. Zalecana wstępna dawka wysycająca produktu RIXUBIS miała zagwarantować utrzymanie aktywności czynnika IX na poziomie 80–100% w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych oraz 30–60% w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych. Produkt leczniczy RIXUBIS podawano w infuzji jako bolus. Przez cały czas trwania badania utrzymywano hemostazę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RIXUBIS u uprzednio nieleczonych pacjentów w leczeniu i profilaktyce krwawień w hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uprzednio leczeni pacjenci w wieku 12 lat i starsi W ramach połączonego kluczowego badania I/III fazy przeprowadzono randomizowane, zaślepione, kontrolowane, prowadzone w układzie naprzemiennym badanie kliniczne produktu leczniczego RIXUBIS i komparatora w populacji pacjentów płci męskiej (w wieku ≥15 lat), u których nie występowały krwawienia. Pacjenci otrzymywali jeden z produktów leczniczych w postaci pojedynczej infuzji dożylnej. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie populacji pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (n=25) wyniosły odpowiednio 74,69±2,37 i 74,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 71,27 do 79,38 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po każdej infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ocenę farmakokinetyczną powtórzono w otwartym, niekontrolowanym badaniu stosowania produktu leczniczego RIXUBIS u pacjentów płci męskiej, którzy uczestniczyli we wcześniejszym, prowadzonym w układzie naprzemiennym, badaniu farmakokinetyki i przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS w celach profilaktycznych przez okres 26±1 tygodni (średnia ± SD) z sumaryczną liczbą co najmniej 30 dni ekspozycji na preparat RIXUBIS. Zakres dawek produktu leczniczego RIXUBIS w powtórnym badaniu farmakokinetyki wyniósł od 64,48 do 79,18 j.m./kg (n=23). Parametry farmakokinetyczne zmierzone u kwalifikujących się do oceny pacjentów (analiza w populacji leczonej zgodnie z protokołem) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	RIXUBISWstępne badanie w układzie naprzemiennym (N=25)	RIXUBISBadanie powtórne (N=23)
AUC0–72h (j.m.·h/dl)a	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Średnia±SD	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Mediana (zakres)
Odzysk przyrostowy przy Cmax	0,87±0,22	0,95±0,25
(j.m./dl:j.m./kg)b	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Okres półtrwania (h)	26,70±9,55	25,36±6,86
Średnia±SD	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Mediana (zakres)
Cmax (j.m./dl)	66,22±15,80	72,75±19,73
Średnia±SD	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Mediana (zakres)
Średni czas przebywania	30,82±7,26	29,88±4,16
w organizmie (h)	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Vssc (dl/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Średnia±SD	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Mediana (zakres)
Klirens (dl/(kg·h))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Średnia±SD	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie 0–72 godzin po infuzji. b Wartość obliczona przez podzielenie (C max – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C max jest maksymalnym wynikiem pomiaru czynnika IX po infuzji. c Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy I/III w 1. dniu ekspozycji, podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania, jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

	1. dzień ekspozycji(N=73)	5. tydzień (N=71)	13. tydzień (N=68)	26. tydzień (N=55)	Zakończenie/ przerwanie badaniab(N=23)
Odzysk	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
przyrostowy 30 min	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
po infuzji	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)
(j.m./dl: j.m./kg)a
Średnia±SD
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. b Jeśli nie miało miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dzieci i młodzież (uprzednio leczeni pacjenci w wieku poniżej 12 lat) Wszystkich 23 pacjentów płci męskiej wzięło udział we wstępnym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego RIXUBIS w warunkach braku krwawienia przeprowadzonego w ramach połączonego kluczowego badania II/III fazy w populacji dzieci i młodzieży. W celu zmniejszenia obciążenia pojedynczych pacjentów częstymi pobraniami krwi uczestników randomizowano do jednej z dwóch sekwencji pobierania próbek. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie pełnej populacji pacjentów (n=23) wyniosły odpowiednio 75,50±3,016 i 75,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 70,0 do 83,6 j.m./kg.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po infuzji. Parametry farmakokinetyczne zmierzone u wszystkich pacjentów (analiza w pełnej populacji) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	< 6 lat (N=11)	6 – < 12 lat (N=12)	Wszyscy (N=23)
AUCinf (j.m.·h/dl)a Średnia±SDMediana (zakres)	723,7 ± 119,00717,2 (488-947)	886,0 ± 133,66863,7 (730-1138)	808,4 ± 149,14802,9 (488-1138)
Okres półtrwania (h)Średnia±SD Mediana (zakres)	27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2)	23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4)	25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2)
Średni czas przebywania w organizmie (h) Średnia±SDMediana (zakres)	30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2)	25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3)	27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2)
Vssb (dl/kg) Średnia±SDMediana (zakres)	3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42)	2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70)	2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42)
Klirens (dl/(kg·h)) Średnia±SDMediana (zakres)	0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144)	0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108)	0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą na wykresie zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do nieskończoności (ang. infinity). b Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy II/III podczas wstępnej oceny farmakokinetyki (w 1. dniu ekspozycji), podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie dla wszystkich grup wiekowych w populacji dzieci i młodzieży. Patrz tabele poniżej. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w obu grupach wiekowych populacji dzieci i młodzieży:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=22)	5. tydzieńWszyscy (N=23)	13. tydzieńWszyscy (N=21)	26. tydzieńWszyscy (N=21)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Średnia±SD	0,69 (0,31 – 1,00)	0,66 (0,48 – 0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku < 6 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzysk przyrostowy 30 minpo infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=10)	5. tydzień Wszyscy(N=11)	13. tydzień Wszyscy(N=10)	26. tydzień Wszyscy(N=10)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Średnia±SD	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61 (0,51-0,84)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 12 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=12)	5. tydzieńWszyscy (N=12)	13. tydzieńWszyscy (N=11)	26. tydzieńWszyscy (N=11)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Średnia±SD	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt leczniczy RIXUBIS nie wykazywał działania trombogennego w dawce 750 j.m./kg w króliczym modelu zastoju krwi (test Wesslera). Produkt leczniczy RIXUBIS w dawkach do 450 j.m./kg nie powodował niepożądanych działań klinicznych, oddechowych ani sercowo-naczyniowych u makaków jawajskich. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ani wpływu na upośledzenie płodności i rozwój płodowy. Produkt leczniczy RIXUBIS był dobrze tolerowany w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i makaków jawajskich w dawkach do 7500 j.m./kg (dawka pojedyncza) i 750 j.m./kg (podawanie wielokrotne).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Mannitol Chlorek sodu Chlorek wapnia L-histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wykonywania infuzji może prowadzić do podania nieprawidłowej dawki produktu leczniczego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji uniemożliwia mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktu.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli tego produktu nie użyje się natychmiast, za czas i warunki przechowywania po zmieszaniu aż do momentu podania odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania Jedno opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i kapslem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa lub guma bromobutylowa) i kapslem oraz bezigłowe urządzenie do rekonstytucji roztworu (BAXJECT II). Opakowanie pojedyncze. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w dostarczonym rozpuszczalniku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

- Do rekonstytucji należy używać wyłącznie rozpuszczalnika i urządzenia do rekonstytucji (BAXJECT II) dostarczonych w opakowaniu. - Do podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer lock. - Nie stosować, jeżeli urządzenie BAXJECT II, jego jałowa osłona lub opakowanie są uszkodzone albo wykazują cechy zniszczenia. Rekonstytucja Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Jeżeli produkt jest przechowywany w lodówce, wyjąć fiolki zawierające proszek RIXUBIS i rozpuszczalnik z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem. 4. Przemyć korki wacikami z alkoholem. Umieścić fiolki na czystej, płaskiej powierzchni. 5. Otworzyć opakowanie urządzenia BAXJECT II poprzez oderwanie papierowego wieczka bez dotykania wnętrza (Ryc. a). Nie wyjmować urządzenia z opakowania. 6. Obrócić opakowanie do góry nogami i przebić przezroczystym plastikowym ostrzem korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Chwytając opakowanie za krawędzie, zdjąć je z urządzenia BAXJECT II (Ryc. b). Nie zdejmować niebieskiej zatyczki z urządzenia BAXJECT II. 7. Urządzenie BAXJECT II połączone z fiolką z rozpuszczalnikiem odwrócić w taki sposób, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znajdowała się nad urządzeniem. Przebić białym plastikowym ostrzem korek fiolki z preparatem RIXUBIS. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik zostanie wessany do fiolki z proszkiem RIXUBIS (Ryc. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Produkt rozpuszcza się szybko (zwykle w ciągu 2 minut). Należy upewnić się, że proszek RIXUBIS rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr urządzenia. Przed podaniem należy sprawdzić, czy zrekonstytuowany produkt leczniczy nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący. Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Ryc. a Ryc.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

b Ryc. c

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji preparatu nie umieszczać go w lodówce. Zużyć niezwłocznie. Podawanie Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Zdjąć niebieską zatyczkę z urządzenia BAXJECT II. Nie wciągać powietrza do strzykawki . Podłączyć strzykawkę do urządzenia BAXJECT II (Ryc. d). 2. Odwrócić system (fiolka ze zrekonstytuowanym roztworem powinna znaleźć się na wierzchu). Pobrać zrekonstytuowany roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok w tył (Ryc. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Podłączyć do strzykawki igłę motylkową. Wstrzyknąć dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością wyznaczaną przez komfort pacjenta i nieprzekraczającą 10 ml na minutę. Ryc. d Ryc. e

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym zastosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.. Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS obserwowano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. Należy zalecić pacjentom lub ich opiekunom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości jest najwyższe w początkowym okresie stosowania koncentratów czynnika IX u pacjentów uprzednio nieleczonych, w szczególności u pacjentów z mutacjami genetycznymi wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie związku pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka. Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe postępowanie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Po powtórnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które należy oznaczyć ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie korelacji pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. Należy mieć na uwadze, że u pacjentów z inhibitorami czynnika IX może istnieć zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnej prowokacji czynnikiem IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zespół nerczycowy Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, noworodków oraz pacjentów z grup ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny w kierunku wystąpienia wczesnych oznak wykrzepiania i koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdej z powyższych sytuacji należy zbadać, czy korzyści z zastosowania produktu leczniczego RIXUBIS przewyższają ryzyko związane z powyższymi komplikacjami. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia zastępcza czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Powikłania związane z cewnikiem W przypadkach, gdy wymagane jest zastosowanie urządzenia do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”. W zależności od masy ciała i dawkowania produktu RIXUBIS pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent kontroluje zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS nie uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lub więcej lat. Nie wiadomo, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują na lek inaczej niż pacjenci młodsi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania czynnika IX u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Czynnik IX powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie wskazane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy czynnik IX/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Brak informacji o wpływie czynnika IX na płodność.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RIXUBIS nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do ciężkiej anafilaksji (łącznie z wstrząsem anafilaktycznym). W niektórych przypadkach dochodziło do progresji ww. reakcji do ciężkiej anafilaksji; zdarzenia te miały miejsce w ścisłym związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów czynnika IX). Objawem świadczącym o obecności inhibitorów jest niewystarczająca odpowiedź kliniczna na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX; ryzyko to jest większe w przypadku preparatów niskooczyszczonych. Stosowanie niskooczyszczonych produktów zawierających czynnik IX wiązało się z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Stosowanie wysokooczyszczonego czynnika IX rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi tego rodzaju.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS, w których uczestniczyło 99 pacjentów z co najmniej jednokrotną ekspozycją na ten produkt leczniczy, zgłoszono ogółem 5 działań niepożądanych. W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i terminami preferowanymi MedDRA. Częstości zdarzeń określano według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych i spontanicznie zgłaszane przez pacjentów
Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość a)	Nie znana
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Ból w kończynie	Często

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

a) Działanie niepożądane produktu leczniczego wyjaśnione w punkcie poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje typu alergicznego przejawiały się dusznością, świądem, uogólnioną pokrzywką i wysypką. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży powinny być takie same, jak u pacjentów dorosłych. Brak jest jednak danych na temat pacjentów uprzednio nieleczonych, jako że do badań klinicznych włączano jedynie uprzednio leczonych pacjentów; w związku z tym nie prowadzono badań immunogenności ani wytwarzania inhibitorów w tej populacji pacjentów podwyższonego ryzyka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano działań dawek produktu leczniczego RIXUBIS wyższych niż dawki zalecane.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt leczniczy RIXUBIS zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog gamma). Czynnik IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 68000 Da. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnętrznym szlaku krzepnięcia oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnętrznym szlaku krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżeniem poziomu czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, występujących samoistnie lub wskutek przypadkowych bądź chirurgicznych urazów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia zastępcza powoduje podwyższenie poziomu czynnika IX w osoczu, umożliwiając w ten sposób czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku 12 lat i starszych Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy I/III, w którym łącznie 73 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 12 do 59 lat otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki i (lub) w doraźnym leczeniu epizodów krwawienia. Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. W ramach profilaktyki produkt leczniczy RIXUBIS otrzymało 59 uprzednio leczonych pacjentów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupę 56 uprzednio leczonych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy włączono do populacji oceny skuteczności profilaktyki. U dodatkowych 14 uprzednio leczonych pacjentów produkt leczniczy RIXUBIS podawano wyłącznie w leczeniu epizodów krwawienia. Pacjenci włączeni do kohorty leczenia doraźnego musieli charakteryzować się co najmniej 12 udokumentowanymi epizodami wymagającego leczenia krwawienia w okresie 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Średni okres leczenia w kohorcie leczenia doraźnego wyniósł 3,5±1,00 miesiąca (mediana 3,4, zakres od 1,2 do 5,1 miesiąca), średni roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) wynosił 33,9±17,37 z medianą 27,0 i zakresem wartości od 12,9 do 73,1. Mediana ABR przy stosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS w profilaktyce wyniosła 2,0 dla wszystkich krwawień, 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 24 pacjentów (42,9%) nie stwierdzono żadnych krwawień.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 249 epizodów krwawienia, z czego 197 stanowiły krwawienia wewnątrzstawowe, a 52 krwawienia pozastawowe (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i inne). Spośród łącznej liczy 249 epizodów krwawienia 163 epizody określono jako umiarkowane, 71 — jako drobne, a 15 — jako ciężkie. Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość spośród 249 epizodów krwawienia (211; 84,7%) leczono podaniem 1–2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku poniżej 12 lat : Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy II/III, w którym łącznie 23 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 1,8 do 11,8 lat (mediana wieku 7,1 lat), w tym 11 pacjentów w wieku <6 lat, otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki oraz w leczeniu epizodów krwawienia.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. Wszystkich 23 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy; wszyscy ci pacjenci zostali włączeni do populacji oceny skuteczności profilaktyki. Mediana ABR wyniosła 2,0, w tym 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 9 pacjentów (39,1%) nie stwierdzono żadnych krwawień. W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 26 epizodów krwawienia, w tym 23 krwawienia będące wynikiem urazów, 2 krwawienia samoistne i 1 krwawienie nieznanego pochodzenia. Stwierdzono 19 krwawień pozastawowych (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i innych) oraz 7 krwawień wewnątrzstawowych, w tym 1 krwawienie do stawu uszkodzonego w wyniku urazu. Spośród 26 epizodów krwawienia 15 krwawień określono jako drobne, 9 — jako umiarkowane, a 2 — jako poważne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość epizodów krwawienia (23; 88,5%) leczono podaniem 1-2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96,2% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Postępowanie okołooperacyjne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z udziałem uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej z ciężką lub umiarkowaną hemofilią B. Analiza skuteczności w populacji leczonej zgodnie z protokołem objęła 37 zabiegów chirurgicznych wykonanych u 27 pacjentów w wieku od 17 do 57 lat, poddawanych poważnym lub drobnym zabiegom chirurgicznym, dentystycznym lub innym procedurom inwazyjnym. Dwadzieścia zabiegów, w tym 13 operacji ortopedycznych i 3 operacje dentystyczne, miało charakter poważny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

17 zabiegów, w tym 10 ekstrakcji zębów, uznano za drobne zabiegi chirurgiczne. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom chirurgicznym konieczne było wykonanie badań farmakokinetycznych (PK). U wszystkich pacjentów produkt leczniczy dawkowano w oparciu o ostanie indywidualne oznaczenie odzysku przyrostowego. Zalecana wstępna dawka wysycająca produktu RIXUBIS miała zagwarantować utrzymanie aktywności czynnika IX na poziomie 80–100% w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych oraz 30–60% w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych. Produkt leczniczy RIXUBIS podawano w infuzji jako bolus. Przez cały czas trwania badania utrzymywano hemostazę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RIXUBIS u uprzednio nieleczonych pacjentów w leczeniu i profilaktyce krwawień w hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uprzednio leczeni pacjenci w wieku 12 lat i starsi W ramach połączonego kluczowego badania I/III fazy przeprowadzono randomizowane, zaślepione, kontrolowane, prowadzone w układzie naprzemiennym badanie kliniczne produktu leczniczego RIXUBIS i komparatora w populacji pacjentów płci męskiej (w wieku ≥15 lat), u których nie występowały krwawienia. Pacjenci otrzymywali jeden z produktów leczniczych w postaci pojedynczej infuzji dożylnej. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie populacji pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (n=25) wyniosły odpowiednio 74,69±2,37 i 74,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 71,27 do 79,38 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po każdej infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ocenę farmakokinetyczną powtórzono w otwartym, niekontrolowanym badaniu stosowania produktu leczniczego RIXUBIS u pacjentów płci męskiej, którzy uczestniczyli we wcześniejszym, prowadzonym w układzie naprzemiennym, badaniu farmakokinetyki i przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS w celach profilaktycznych przez okres 26±1 tygodni (średnia ± SD) z sumaryczną liczbą co najmniej 30 dni ekspozycji na preparat RIXUBIS. Zakres dawek produktu leczniczego RIXUBIS w powtórnym badaniu farmakokinetyki wyniósł od 64,48 do 79,18 j.m./kg (n=23). Parametry farmakokinetyczne zmierzone u kwalifikujących się do oceny pacjentów (analiza w populacji leczonej zgodnie z protokołem) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	RIXUBISWstępne badanie w układzie naprzemiennym (N=25)	RIXUBISBadanie powtórne (N=23)
AUC0–72h (j.m.·h/dl)a	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Średnia±SD	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Mediana (zakres)
Odzysk przyrostowy przy Cmax	0,87±0,22	0,95±0,25
(j.m./dl:j.m./kg)b	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Okres półtrwania (h)	26,70±9,55	25,36±6,86
Średnia±SD	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Mediana (zakres)
Cmax (j.m./dl)	66,22±15,80	72,75±19,73
Średnia±SD	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Mediana (zakres)
Średni czas przebywania	30,82±7,26	29,88±4,16
w organizmie (h)	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Vssc (dl/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Średnia±SD	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Mediana (zakres)
Klirens (dl/(kg·h))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Średnia±SD	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie 0–72 godzin po infuzji. b Wartość obliczona przez podzielenie (C max – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C max jest maksymalnym wynikiem pomiaru czynnika IX po infuzji. c Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy I/III w 1. dniu ekspozycji, podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania, jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

	1. dzień ekspozycji(N=73)	5. tydzień (N=71)	13. tydzień (N=68)	26. tydzień (N=55)	Zakończenie/ przerwanie badaniab(N=23)
Odzysk	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
przyrostowy 30 min	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
po infuzji	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)
(j.m./dl: j.m./kg)a
Średnia±SD
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. b Jeśli nie miało miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dzieci i młodzież (uprzednio leczeni pacjenci w wieku poniżej 12 lat) Wszystkich 23 pacjentów płci męskiej wzięło udział we wstępnym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego RIXUBIS w warunkach braku krwawienia przeprowadzonego w ramach połączonego kluczowego badania II/III fazy w populacji dzieci i młodzieży. W celu zmniejszenia obciążenia pojedynczych pacjentów częstymi pobraniami krwi uczestników randomizowano do jednej z dwóch sekwencji pobierania próbek. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie pełnej populacji pacjentów (n=23) wyniosły odpowiednio 75,50±3,016 i 75,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 70,0 do 83,6 j.m./kg.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po infuzji. Parametry farmakokinetyczne zmierzone u wszystkich pacjentów (analiza w pełnej populacji) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	< 6 lat (N=11)	6 – < 12 lat (N=12)	Wszyscy (N=23)
AUCinf (j.m.·h/dl)a Średnia±SDMediana (zakres)	723,7 ± 119,00717,2 (488-947)	886,0 ± 133,66863,7 (730-1138)	808,4 ± 149,14802,9 (488-1138)
Okres półtrwania (h)Średnia±SD Mediana (zakres)	27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2)	23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4)	25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2)
Średni czas przebywania w organizmie (h) Średnia±SDMediana (zakres)	30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2)	25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3)	27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2)
Vssb (dl/kg) Średnia±SDMediana (zakres)	3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42)	2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70)	2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42)
Klirens (dl/(kg·h)) Średnia±SDMediana (zakres)	0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144)	0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108)	0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą na wykresie zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do nieskończoności (ang. infinity). b Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy II/III podczas wstępnej oceny farmakokinetyki (w 1. dniu ekspozycji), podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie dla wszystkich grup wiekowych w populacji dzieci i młodzieży. Patrz tabele poniżej. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w obu grupach wiekowych populacji dzieci i młodzieży:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=22)	5. tydzieńWszyscy (N=23)	13. tydzieńWszyscy (N=21)	26. tydzieńWszyscy (N=21)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Średnia±SD	0,69 (0,31 – 1,00)	0,66 (0,48 – 0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku < 6 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzysk przyrostowy 30 minpo infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=10)	5. tydzień Wszyscy(N=11)	13. tydzień Wszyscy(N=10)	26. tydzień Wszyscy(N=10)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Średnia±SD	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61 (0,51-0,84)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 12 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=12)	5. tydzieńWszyscy (N=12)	13. tydzieńWszyscy (N=11)	26. tydzieńWszyscy (N=11)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Średnia±SD	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt leczniczy RIXUBIS nie wykazywał działania trombogennego w dawce 750 j.m./kg w króliczym modelu zastoju krwi (test Wesslera). Produkt leczniczy RIXUBIS w dawkach do 450 j.m./kg nie powodował niepożądanych działań klinicznych, oddechowych ani sercowo-naczyniowych u makaków jawajskich. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ani wpływu na upośledzenie płodności i rozwój płodowy. Produkt leczniczy RIXUBIS był dobrze tolerowany w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i makaków jawajskich w dawkach do 7500 j.m./kg (dawka pojedyncza) i 750 j.m./kg (podawanie wielokrotne).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Mannitol Chlorek sodu Chlorek wapnia L-histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wykonywania infuzji może prowadzić do podania nieprawidłowej dawki produktu leczniczego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji uniemożliwia mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktu.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli tego produktu nie użyje się natychmiast, za czas i warunki przechowywania po zmieszaniu aż do momentu podania odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania Jedno opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i kapslem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa lub guma bromobutylowa) i kapslem oraz bezigłowe urządzenie do rekonstytucji roztworu (BAXJECT II). Opakowanie pojedyncze. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w dostarczonym rozpuszczalniku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

- Do rekonstytucji należy używać wyłącznie rozpuszczalnika i urządzenia do rekonstytucji (BAXJECT II) dostarczonych w opakowaniu. - Do podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer lock. - Nie stosować, jeżeli urządzenie BAXJECT II, jego jałowa osłona lub opakowanie są uszkodzone albo wykazują cechy zniszczenia. Rekonstytucja Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Jeżeli produkt jest przechowywany w lodówce, wyjąć fiolki zawierające proszek RIXUBIS i rozpuszczalnik z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem. 4. Przemyć korki wacikami z alkoholem. Umieścić fiolki na czystej, płaskiej powierzchni. 5. Otworzyć opakowanie urządzenia BAXJECT II poprzez oderwanie papierowego wieczka bez dotykania wnętrza (Ryc. a). Nie wyjmować urządzenia z opakowania. 6. Obrócić opakowanie do góry nogami i przebić przezroczystym plastikowym ostrzem korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Chwytając opakowanie za krawędzie, zdjąć je z urządzenia BAXJECT II (Ryc. b). Nie zdejmować niebieskiej zatyczki z urządzenia BAXJECT II. 7. Urządzenie BAXJECT II połączone z fiolką z rozpuszczalnikiem odwrócić w taki sposób, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znajdowała się nad urządzeniem. Przebić białym plastikowym ostrzem korek fiolki z preparatem RIXUBIS. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik zostanie wessany do fiolki z proszkiem RIXUBIS (Ryc. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Produkt rozpuszcza się szybko (zwykle w ciągu 2 minut). Należy upewnić się, że proszek RIXUBIS rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr urządzenia. Przed podaniem należy sprawdzić, czy zrekonstytuowany produkt leczniczy nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący. Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Ryc. a Ryc.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

b Ryc. c

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji preparatu nie umieszczać go w lodówce. Zużyć niezwłocznie. Podawanie Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Zdjąć niebieską zatyczkę z urządzenia BAXJECT II. Nie wciągać powietrza do strzykawki . Podłączyć strzykawkę do urządzenia BAXJECT II (Ryc. d). 2. Odwrócić system (fiolka ze zrekonstytuowanym roztworem powinna znaleźć się na wierzchu). Pobrać zrekonstytuowany roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok w tył (Ryc. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Podłączyć do strzykawki igłę motylkową. Wstrzyknąć dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością wyznaczaną przez komfort pacjenta i nieprzekraczającą 10 ml na minutę. Ryc. d Ryc. e

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym zastosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.. Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS obserwowano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. Należy zalecić pacjentom lub ich opiekunom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości jest najwyższe w początkowym okresie stosowania koncentratów czynnika IX u pacjentów uprzednio nieleczonych, w szczególności u pacjentów z mutacjami genetycznymi wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie związku pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka. Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe postępowanie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Po powtórnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które należy oznaczyć ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie korelacji pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. Należy mieć na uwadze, że u pacjentów z inhibitorami czynnika IX może istnieć zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnej prowokacji czynnikiem IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zespół nerczycowy Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, noworodków oraz pacjentów z grup ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny w kierunku wystąpienia wczesnych oznak wykrzepiania i koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdej z powyższych sytuacji należy zbadać, czy korzyści z zastosowania produktu leczniczego RIXUBIS przewyższają ryzyko związane z powyższymi komplikacjami. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia zastępcza czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Powikłania związane z cewnikiem W przypadkach, gdy wymagane jest zastosowanie urządzenia do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”. W zależności od masy ciała i dawkowania produktu RIXUBIS pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent kontroluje zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS nie uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lub więcej lat. Nie wiadomo, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują na lek inaczej niż pacjenci młodsi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania czynnika IX u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Czynnik IX powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie wskazane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy czynnik IX/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Brak informacji o wpływie czynnika IX na płodność.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RIXUBIS nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do ciężkiej anafilaksji (łącznie z wstrząsem anafilaktycznym). W niektórych przypadkach dochodziło do progresji ww. reakcji do ciężkiej anafilaksji; zdarzenia te miały miejsce w ścisłym związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów czynnika IX). Objawem świadczącym o obecności inhibitorów jest niewystarczająca odpowiedź kliniczna na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX; ryzyko to jest większe w przypadku preparatów niskooczyszczonych. Stosowanie niskooczyszczonych produktów zawierających czynnik IX wiązało się z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Stosowanie wysokooczyszczonego czynnika IX rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi tego rodzaju.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS, w których uczestniczyło 99 pacjentów z co najmniej jednokrotną ekspozycją na ten produkt leczniczy, zgłoszono ogółem 5 działań niepożądanych. W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i terminami preferowanymi MedDRA. Częstości zdarzeń określano według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych i spontanicznie zgłaszane przez pacjentów
Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość a)	Nie znana
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Ból w kończynie	Często

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

a) Działanie niepożądane produktu leczniczego wyjaśnione w punkcie poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje typu alergicznego przejawiały się dusznością, świądem, uogólnioną pokrzywką i wysypką. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży powinny być takie same, jak u pacjentów dorosłych. Brak jest jednak danych na temat pacjentów uprzednio nieleczonych, jako że do badań klinicznych włączano jedynie uprzednio leczonych pacjentów; w związku z tym nie prowadzono badań immunogenności ani wytwarzania inhibitorów w tej populacji pacjentów podwyższonego ryzyka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano działań dawek produktu leczniczego RIXUBIS wyższych niż dawki zalecane.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt leczniczy RIXUBIS zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog gamma). Czynnik IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 68000 Da. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnętrznym szlaku krzepnięcia oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnętrznym szlaku krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżeniem poziomu czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, występujących samoistnie lub wskutek przypadkowych bądź chirurgicznych urazów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia zastępcza powoduje podwyższenie poziomu czynnika IX w osoczu, umożliwiając w ten sposób czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku 12 lat i starszych Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy I/III, w którym łącznie 73 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 12 do 59 lat otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki i (lub) w doraźnym leczeniu epizodów krwawienia. Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. W ramach profilaktyki produkt leczniczy RIXUBIS otrzymało 59 uprzednio leczonych pacjentów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupę 56 uprzednio leczonych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy włączono do populacji oceny skuteczności profilaktyki. U dodatkowych 14 uprzednio leczonych pacjentów produkt leczniczy RIXUBIS podawano wyłącznie w leczeniu epizodów krwawienia. Pacjenci włączeni do kohorty leczenia doraźnego musieli charakteryzować się co najmniej 12 udokumentowanymi epizodami wymagającego leczenia krwawienia w okresie 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Średni okres leczenia w kohorcie leczenia doraźnego wyniósł 3,5±1,00 miesiąca (mediana 3,4, zakres od 1,2 do 5,1 miesiąca), średni roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) wynosił 33,9±17,37 z medianą 27,0 i zakresem wartości od 12,9 do 73,1. Mediana ABR przy stosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS w profilaktyce wyniosła 2,0 dla wszystkich krwawień, 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 24 pacjentów (42,9%) nie stwierdzono żadnych krwawień.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 249 epizodów krwawienia, z czego 197 stanowiły krwawienia wewnątrzstawowe, a 52 krwawienia pozastawowe (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i inne). Spośród łącznej liczy 249 epizodów krwawienia 163 epizody określono jako umiarkowane, 71 — jako drobne, a 15 — jako ciężkie. Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość spośród 249 epizodów krwawienia (211; 84,7%) leczono podaniem 1–2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku poniżej 12 lat : Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy II/III, w którym łącznie 23 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 1,8 do 11,8 lat (mediana wieku 7,1 lat), w tym 11 pacjentów w wieku <6 lat, otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki oraz w leczeniu epizodów krwawienia.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. Wszystkich 23 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy; wszyscy ci pacjenci zostali włączeni do populacji oceny skuteczności profilaktyki. Mediana ABR wyniosła 2,0, w tym 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 9 pacjentów (39,1%) nie stwierdzono żadnych krwawień. W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 26 epizodów krwawienia, w tym 23 krwawienia będące wynikiem urazów, 2 krwawienia samoistne i 1 krwawienie nieznanego pochodzenia. Stwierdzono 19 krwawień pozastawowych (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i innych) oraz 7 krwawień wewnątrzstawowych, w tym 1 krwawienie do stawu uszkodzonego w wyniku urazu. Spośród 26 epizodów krwawienia 15 krwawień określono jako drobne, 9 — jako umiarkowane, a 2 — jako poważne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość epizodów krwawienia (23; 88,5%) leczono podaniem 1-2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96,2% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Postępowanie okołooperacyjne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z udziałem uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej z ciężką lub umiarkowaną hemofilią B. Analiza skuteczności w populacji leczonej zgodnie z protokołem objęła 37 zabiegów chirurgicznych wykonanych u 27 pacjentów w wieku od 17 do 57 lat, poddawanych poważnym lub drobnym zabiegom chirurgicznym, dentystycznym lub innym procedurom inwazyjnym. Dwadzieścia zabiegów, w tym 13 operacji ortopedycznych i 3 operacje dentystyczne, miało charakter poważny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

17 zabiegów, w tym 10 ekstrakcji zębów, uznano za drobne zabiegi chirurgiczne. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom chirurgicznym konieczne było wykonanie badań farmakokinetycznych (PK). U wszystkich pacjentów produkt leczniczy dawkowano w oparciu o ostanie indywidualne oznaczenie odzysku przyrostowego. Zalecana wstępna dawka wysycająca produktu RIXUBIS miała zagwarantować utrzymanie aktywności czynnika IX na poziomie 80–100% w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych oraz 30–60% w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych. Produkt leczniczy RIXUBIS podawano w infuzji jako bolus. Przez cały czas trwania badania utrzymywano hemostazę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RIXUBIS u uprzednio nieleczonych pacjentów w leczeniu i profilaktyce krwawień w hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uprzednio leczeni pacjenci w wieku 12 lat i starsi W ramach połączonego kluczowego badania I/III fazy przeprowadzono randomizowane, zaślepione, kontrolowane, prowadzone w układzie naprzemiennym badanie kliniczne produktu leczniczego RIXUBIS i komparatora w populacji pacjentów płci męskiej (w wieku ≥15 lat), u których nie występowały krwawienia. Pacjenci otrzymywali jeden z produktów leczniczych w postaci pojedynczej infuzji dożylnej. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie populacji pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (n=25) wyniosły odpowiednio 74,69±2,37 i 74,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 71,27 do 79,38 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po każdej infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ocenę farmakokinetyczną powtórzono w otwartym, niekontrolowanym badaniu stosowania produktu leczniczego RIXUBIS u pacjentów płci męskiej, którzy uczestniczyli we wcześniejszym, prowadzonym w układzie naprzemiennym, badaniu farmakokinetyki i przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS w celach profilaktycznych przez okres 26±1 tygodni (średnia ± SD) z sumaryczną liczbą co najmniej 30 dni ekspozycji na preparat RIXUBIS. Zakres dawek produktu leczniczego RIXUBIS w powtórnym badaniu farmakokinetyki wyniósł od 64,48 do 79,18 j.m./kg (n=23). Parametry farmakokinetyczne zmierzone u kwalifikujących się do oceny pacjentów (analiza w populacji leczonej zgodnie z protokołem) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	RIXUBISWstępne badanie w układzie naprzemiennym (N=25)	RIXUBISBadanie powtórne (N=23)
AUC0–72h (j.m.·h/dl)a	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Średnia±SD	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Mediana (zakres)
Odzysk przyrostowy przy Cmax	0,87±0,22	0,95±0,25
(j.m./dl:j.m./kg)b	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Okres półtrwania (h)	26,70±9,55	25,36±6,86
Średnia±SD	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Mediana (zakres)
Cmax (j.m./dl)	66,22±15,80	72,75±19,73
Średnia±SD	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Mediana (zakres)
Średni czas przebywania	30,82±7,26	29,88±4,16
w organizmie (h)	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Vssc (dl/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Średnia±SD	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Mediana (zakres)
Klirens (dl/(kg·h))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Średnia±SD	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie 0–72 godzin po infuzji. b Wartość obliczona przez podzielenie (C max – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C max jest maksymalnym wynikiem pomiaru czynnika IX po infuzji. c Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy I/III w 1. dniu ekspozycji, podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania, jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

	1. dzień ekspozycji(N=73)	5. tydzień (N=71)	13. tydzień (N=68)	26. tydzień (N=55)	Zakończenie/ przerwanie badaniab(N=23)
Odzysk	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
przyrostowy 30 min	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
po infuzji	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)
(j.m./dl: j.m./kg)a
Średnia±SD
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. b Jeśli nie miało miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dzieci i młodzież (uprzednio leczeni pacjenci w wieku poniżej 12 lat) Wszystkich 23 pacjentów płci męskiej wzięło udział we wstępnym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego RIXUBIS w warunkach braku krwawienia przeprowadzonego w ramach połączonego kluczowego badania II/III fazy w populacji dzieci i młodzieży. W celu zmniejszenia obciążenia pojedynczych pacjentów częstymi pobraniami krwi uczestników randomizowano do jednej z dwóch sekwencji pobierania próbek. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie pełnej populacji pacjentów (n=23) wyniosły odpowiednio 75,50±3,016 i 75,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 70,0 do 83,6 j.m./kg.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po infuzji. Parametry farmakokinetyczne zmierzone u wszystkich pacjentów (analiza w pełnej populacji) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	< 6 lat (N=11)	6 – < 12 lat (N=12)	Wszyscy (N=23)
AUCinf (j.m.·h/dl)a Średnia±SDMediana (zakres)	723,7 ± 119,00717,2 (488-947)	886,0 ± 133,66863,7 (730-1138)	808,4 ± 149,14802,9 (488-1138)
Okres półtrwania (h)Średnia±SD Mediana (zakres)	27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2)	23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4)	25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2)
Średni czas przebywania w organizmie (h) Średnia±SDMediana (zakres)	30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2)	25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3)	27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2)
Vssb (dl/kg) Średnia±SDMediana (zakres)	3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42)	2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70)	2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42)
Klirens (dl/(kg·h)) Średnia±SDMediana (zakres)	0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144)	0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108)	0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą na wykresie zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do nieskończoności (ang. infinity). b Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy II/III podczas wstępnej oceny farmakokinetyki (w 1. dniu ekspozycji), podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie dla wszystkich grup wiekowych w populacji dzieci i młodzieży. Patrz tabele poniżej. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w obu grupach wiekowych populacji dzieci i młodzieży:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=22)	5. tydzieńWszyscy (N=23)	13. tydzieńWszyscy (N=21)	26. tydzieńWszyscy (N=21)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Średnia±SD	0,69 (0,31 – 1,00)	0,66 (0,48 – 0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku < 6 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzysk przyrostowy 30 minpo infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=10)	5. tydzień Wszyscy(N=11)	13. tydzień Wszyscy(N=10)	26. tydzień Wszyscy(N=10)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Średnia±SD	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61 (0,51-0,84)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 12 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=12)	5. tydzieńWszyscy (N=12)	13. tydzieńWszyscy (N=11)	26. tydzieńWszyscy (N=11)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Średnia±SD	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt leczniczy RIXUBIS nie wykazywał działania trombogennego w dawce 750 j.m./kg w króliczym modelu zastoju krwi (test Wesslera). Produkt leczniczy RIXUBIS w dawkach do 450 j.m./kg nie powodował niepożądanych działań klinicznych, oddechowych ani sercowo-naczyniowych u makaków jawajskich. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ani wpływu na upośledzenie płodności i rozwój płodowy. Produkt leczniczy RIXUBIS był dobrze tolerowany w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i makaków jawajskich w dawkach do 7500 j.m./kg (dawka pojedyncza) i 750 j.m./kg (podawanie wielokrotne).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Mannitol Chlorek sodu Chlorek wapnia L-histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wykonywania infuzji może prowadzić do podania nieprawidłowej dawki produktu leczniczego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji uniemożliwia mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktu.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli tego produktu nie użyje się natychmiast, za czas i warunki przechowywania po zmieszaniu aż do momentu podania odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania Jedno opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i kapslem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa lub guma bromobutylowa) i kapslem oraz bezigłowe urządzenie do rekonstytucji roztworu (BAXJECT II). Opakowanie pojedyncze. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w dostarczonym rozpuszczalniku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

- Do rekonstytucji należy używać wyłącznie rozpuszczalnika i urządzenia do rekonstytucji (BAXJECT II) dostarczonych w opakowaniu. - Do podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer lock. - Nie stosować, jeżeli urządzenie BAXJECT II, jego jałowa osłona lub opakowanie są uszkodzone albo wykazują cechy zniszczenia. Rekonstytucja Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Jeżeli produkt jest przechowywany w lodówce, wyjąć fiolki zawierające proszek RIXUBIS i rozpuszczalnik z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem. 4. Przemyć korki wacikami z alkoholem. Umieścić fiolki na czystej, płaskiej powierzchni. 5. Otworzyć opakowanie urządzenia BAXJECT II poprzez oderwanie papierowego wieczka bez dotykania wnętrza (Ryc. a). Nie wyjmować urządzenia z opakowania. 6. Obrócić opakowanie do góry nogami i przebić przezroczystym plastikowym ostrzem korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Chwytając opakowanie za krawędzie, zdjąć je z urządzenia BAXJECT II (Ryc. b). Nie zdejmować niebieskiej zatyczki z urządzenia BAXJECT II. 7. Urządzenie BAXJECT II połączone z fiolką z rozpuszczalnikiem odwrócić w taki sposób, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znajdowała się nad urządzeniem. Przebić białym plastikowym ostrzem korek fiolki z preparatem RIXUBIS. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik zostanie wessany do fiolki z proszkiem RIXUBIS (Ryc. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Produkt rozpuszcza się szybko (zwykle w ciągu 2 minut). Należy upewnić się, że proszek RIXUBIS rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr urządzenia. Przed podaniem należy sprawdzić, czy zrekonstytuowany produkt leczniczy nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący. Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Ryc. a Ryc.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

b Ryc. c

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji preparatu nie umieszczać go w lodówce. Zużyć niezwłocznie. Podawanie Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Zdjąć niebieską zatyczkę z urządzenia BAXJECT II. Nie wciągać powietrza do strzykawki . Podłączyć strzykawkę do urządzenia BAXJECT II (Ryc. d). 2. Odwrócić system (fiolka ze zrekonstytuowanym roztworem powinna znaleźć się na wierzchu). Pobrać zrekonstytuowany roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok w tył (Ryc. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Podłączyć do strzykawki igłę motylkową. Wstrzyknąć dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością wyznaczaną przez komfort pacjenta i nieprzekraczającą 10 ml na minutę. Ryc. d Ryc. e

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym zastosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.. Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS obserwowano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. Należy zalecić pacjentom lub ich opiekunom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości jest najwyższe w początkowym okresie stosowania koncentratów czynnika IX u pacjentów uprzednio nieleczonych, w szczególności u pacjentów z mutacjami genetycznymi wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie związku pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka. Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe postępowanie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Po powtórnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) pacjentów należy monitorować pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które należy oznaczyć ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. W literaturze pojawiły się doniesienia wykazujące istnienie korelacji pomiędzy obecnością inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi, w szczególności u pacjentów z mutacją genetyczną wysokiego ryzyka.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wobec powyższego, wszystkich pacjentów z reakcjami alergicznymi należy poddać badaniu na obecność inhibitora. Należy mieć na uwadze, że u pacjentów z inhibitorami czynnika IX może istnieć zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnej prowokacji czynnikiem IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach umożliwiających odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zespół nerczycowy Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, noworodków oraz pacjentów z grup ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny w kierunku wystąpienia wczesnych oznak wykrzepiania i koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

W każdej z powyższych sytuacji należy zbadać, czy korzyści z zastosowania produktu leczniczego RIXUBIS przewyższają ryzyko związane z powyższymi komplikacjami. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z obecnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia zastępcza czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Powikłania związane z cewnikiem W przypadkach, gdy wymagane jest zastosowanie urządzenia do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”. W zależności od masy ciała i dawkowania produktu RIXUBIS pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę, jeśli pacjent kontroluje zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS nie uczestniczyli pacjenci w wieku 65 lub więcej lat. Nie wiadomo, czy pacjenci w podeszłym wieku reagują na lek inaczej niż pacjenci młodsi. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania czynnika IX u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Czynnik IX powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie wskazane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy czynnik IX/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność Brak informacji o wpływie czynnika IX na płodność.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RIXUBIS nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą ulegać progresji do ciężkiej anafilaksji (łącznie z wstrząsem anafilaktycznym). W niektórych przypadkach dochodziło do progresji ww. reakcji do ciężkiej anafilaksji; zdarzenia te miały miejsce w ścisłym związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbach indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów czynnika IX). Objawem świadczącym o obecności inhibitorów jest niewystarczająca odpowiedź kliniczna na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX; ryzyko to jest większe w przypadku preparatów niskooczyszczonych. Stosowanie niskooczyszczonych produktów zawierających czynnik IX wiązało się z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatoru płucnego. Stosowanie wysokooczyszczonego czynnika IX rzadko wiąże się z działaniami niepożądanymi tego rodzaju.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W badaniach klinicznych produktu leczniczego RIXUBIS, w których uczestniczyło 99 pacjentów z co najmniej jednokrotną ekspozycją na ten produkt leczniczy, zgłoszono ogółem 5 działań niepożądanych. W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i terminami preferowanymi MedDRA. Częstości zdarzeń określano według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych i spontanicznie zgłaszane przez pacjentów
Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość a)	Nie znana
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Ból w kończynie	Często

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

a) Działanie niepożądane produktu leczniczego wyjaśnione w punkcie poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje typu alergicznego przejawiały się dusznością, świądem, uogólnioną pokrzywką i wysypką. Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży powinny być takie same, jak u pacjentów dorosłych. Brak jest jednak danych na temat pacjentów uprzednio nieleczonych, jako że do badań klinicznych włączano jedynie uprzednio leczonych pacjentów; w związku z tym nie prowadzono badań immunogenności ani wytwarzania inhibitorów w tej populacji pacjentów podwyższonego ryzyka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie opisano działań dawek produktu leczniczego RIXUBIS wyższych niż dawki zalecane.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt leczniczy RIXUBIS zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog gamma). Czynnik IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 68000 Da. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K, syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnętrznym szlaku krzepnięcia oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnętrznym szlaku krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywuje czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżeniem poziomu czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, występujących samoistnie lub wskutek przypadkowych bądź chirurgicznych urazów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia zastępcza powoduje podwyższenie poziomu czynnika IX w osoczu, umożliwiając w ten sposób czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku 12 lat i starszych Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy I/III, w którym łącznie 73 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 12 do 59 lat otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki i (lub) w doraźnym leczeniu epizodów krwawienia. Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. W ramach profilaktyki produkt leczniczy RIXUBIS otrzymało 59 uprzednio leczonych pacjentów.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupę 56 uprzednio leczonych pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy włączono do populacji oceny skuteczności profilaktyki. U dodatkowych 14 uprzednio leczonych pacjentów produkt leczniczy RIXUBIS podawano wyłącznie w leczeniu epizodów krwawienia. Pacjenci włączeni do kohorty leczenia doraźnego musieli charakteryzować się co najmniej 12 udokumentowanymi epizodami wymagającego leczenia krwawienia w okresie 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Średni okres leczenia w kohorcie leczenia doraźnego wyniósł 3,5±1,00 miesiąca (mediana 3,4, zakres od 1,2 do 5,1 miesiąca), średni roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) wynosił 33,9±17,37 z medianą 27,0 i zakresem wartości od 12,9 do 73,1. Mediana ABR przy stosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS w profilaktyce wyniosła 2,0 dla wszystkich krwawień, 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 24 pacjentów (42,9%) nie stwierdzono żadnych krwawień.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 249 epizodów krwawienia, z czego 197 stanowiły krwawienia wewnątrzstawowe, a 52 krwawienia pozastawowe (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i inne). Spośród łącznej liczy 249 epizodów krwawienia 163 epizody określono jako umiarkowane, 71 — jako drobne, a 15 — jako ciężkie. Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość spośród 249 epizodów krwawienia (211; 84,7%) leczono podaniem 1–2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Profilaktyka i opanowywanie krwawień u uprzednio leczonych pacjentów w wieku poniżej 12 lat : Skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS badano w otwartej, niekontrolowanej części połączonego badania klinicznego fazy II/III, w którym łącznie 23 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej w wieku od 1,8 do 11,8 lat (mediana wieku 7,1 lat), w tym 11 pacjentów w wieku <6 lat, otrzymywało produkt leczniczy RIXUBIS w ramach profilaktyki oraz w leczeniu epizodów krwawienia.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci cierpieli na hemofilię B o ciężkim (poziom czynnika IX <1%) lub umiarkowanym (poziom czynnika IX ≤2%) nasileniu. Wszystkich 23 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy RIXUBIS przez okres minimum 3 miesięcy; wszyscy ci pacjenci zostali włączeni do populacji oceny skuteczności profilaktyki. Mediana ABR wyniosła 2,0, w tym 0,0 dla krwawień samoistnych i 0,0 dla krwawień wewnątrzstawowych. U 9 pacjentów (39,1%) nie stwierdzono żadnych krwawień. W sumie leczeniu z zastosowaniem produktu leczniczego RIXUBIS poddano 26 epizodów krwawienia, w tym 23 krwawienia będące wynikiem urazów, 2 krwawienia samoistne i 1 krwawienie nieznanego pochodzenia. Stwierdzono 19 krwawień pozastawowych (w obrębie tkanki miękkiej, mięśni, jam ciała, wewnątrzczaszkowe i innych) oraz 7 krwawień wewnątrzstawowych, w tym 1 krwawienie do stawu uszkodzonego w wyniku urazu. Spośród 26 epizodów krwawienia 15 krwawień określono jako drobne, 9 — jako umiarkowane, a 2 — jako poważne.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie indywidualizowano w oparciu o stopień ciężkości, przyczynę i lokalizację krwawienia. Większość epizodów krwawienia (23; 88,5%) leczono podaniem 1-2 infuzji. Wydajność hemostatyczną przy zatrzymaniu krwawienia oceniono jako znakomitą lub dobrą w 96,2% wszystkich leczonych epizodów krwawienia. Postępowanie okołooperacyjne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego RIXUBIS oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z udziałem uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej z ciężką lub umiarkowaną hemofilią B. Analiza skuteczności w populacji leczonej zgodnie z protokołem objęła 37 zabiegów chirurgicznych wykonanych u 27 pacjentów w wieku od 17 do 57 lat, poddawanych poważnym lub drobnym zabiegom chirurgicznym, dentystycznym lub innym procedurom inwazyjnym. Dwadzieścia zabiegów, w tym 13 operacji ortopedycznych i 3 operacje dentystyczne, miało charakter poważny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

17 zabiegów, w tym 10 ekstrakcji zębów, uznano za drobne zabiegi chirurgiczne. U pacjentów poddawanych poważnym operacjom chirurgicznym konieczne było wykonanie badań farmakokinetycznych (PK). U wszystkich pacjentów produkt leczniczy dawkowano w oparciu o ostanie indywidualne oznaczenie odzysku przyrostowego. Zalecana wstępna dawka wysycająca produktu RIXUBIS miała zagwarantować utrzymanie aktywności czynnika IX na poziomie 80–100% w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych oraz 30–60% w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych. Produkt leczniczy RIXUBIS podawano w infuzji jako bolus. Przez cały czas trwania badania utrzymywano hemostazę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RIXUBIS u uprzednio nieleczonych pacjentów w leczeniu i profilaktyce krwawień w hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uprzednio leczeni pacjenci w wieku 12 lat i starsi W ramach połączonego kluczowego badania I/III fazy przeprowadzono randomizowane, zaślepione, kontrolowane, prowadzone w układzie naprzemiennym badanie kliniczne produktu leczniczego RIXUBIS i komparatora w populacji pacjentów płci męskiej (w wieku ≥15 lat), u których nie występowały krwawienia. Pacjenci otrzymywali jeden z produktów leczniczych w postaci pojedynczej infuzji dożylnej. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie populacji pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (n=25) wyniosły odpowiednio 74,69±2,37 i 74,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 71,27 do 79,38 j.m./kg. Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po każdej infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ocenę farmakokinetyczną powtórzono w otwartym, niekontrolowanym badaniu stosowania produktu leczniczego RIXUBIS u pacjentów płci męskiej, którzy uczestniczyli we wcześniejszym, prowadzonym w układzie naprzemiennym, badaniu farmakokinetyki i przyjmowali produkt leczniczy RIXUBIS w celach profilaktycznych przez okres 26±1 tygodni (średnia ± SD) z sumaryczną liczbą co najmniej 30 dni ekspozycji na preparat RIXUBIS. Zakres dawek produktu leczniczego RIXUBIS w powtórnym badaniu farmakokinetyki wyniósł od 64,48 do 79,18 j.m./kg (n=23). Parametry farmakokinetyczne zmierzone u kwalifikujących się do oceny pacjentów (analiza w populacji leczonej zgodnie z protokołem) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	RIXUBISWstępne badanie w układzie naprzemiennym (N=25)	RIXUBISBadanie powtórne (N=23)
AUC0–72h (j.m.·h/dl)a	1067,81±238,42	1156,15±259,44
Średnia±SD	1108,35 (696,07-1571,16)	1170,26 (753,85-1626,81)
Mediana (zakres)
Odzysk przyrostowy przy Cmax	0,87±0,22	0,95±0,25
(j.m./dl:j.m./kg)b	0,88 (0,53-1,35)	0,93 (0,52-1,38)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Okres półtrwania (h)	26,70±9,55	25,36±6,86
Średnia±SD	24,58 (15,83-52,34)	24,59 (16,24-42,20)
Mediana (zakres)
Cmax (j.m./dl)	66,22±15,80	72,75±19,73
Średnia±SD	68,10 (41,70-100,30)	72,40 (38,50-106,30)
Mediana (zakres)
Średni czas przebywania	30,82±7,26	29,88±4,16
w organizmie (h)	28,93 (22,25-47,78)	29,04 (21,32-37,52)
Średnia±SD
Mediana (zakres)
Vssc (dl/kg)	2,02±0,77	1,79±0,45
Średnia±SD	1,72 (1,10-3,94)	1,74 (1,12-2,72)
Mediana (zakres)
Klirens (dl/(kg·h))	0,0644±0,0133	0,0602±0,0146
Średnia±SD	0,0622 (0,0426-0,0912)	0,0576 (0,0413-0,0945)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu w okresie 0–72 godzin po infuzji. b Wartość obliczona przez podzielenie (C max – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C max jest maksymalnym wynikiem pomiaru czynnika IX po infuzji. c Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy I/III w 1. dniu ekspozycji, podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania, jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

	1. dzień ekspozycji(N=73)	5. tydzień (N=71)	13. tydzień (N=68)	26. tydzień (N=55)	Zakończenie/ przerwanie badaniab(N=23)
Odzysk	0,79±0,20	0,83±0,21	0,85±0,25	0,89±0,12	0,87±0,20
przyrostowy 30 min	0,78	0,79	0,83	0,88	0,89
po infuzji	(0,26-1,35)	(0,46-1,48)	(0,14-1,47)	(0,52-1,29)	(0,52-1,32)
(j.m./dl: j.m./kg)a
Średnia±SD
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. b Jeśli nie miało miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dzieci i młodzież (uprzednio leczeni pacjenci w wieku poniżej 12 lat) Wszystkich 23 pacjentów płci męskiej wzięło udział we wstępnym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego RIXUBIS w warunkach braku krwawienia przeprowadzonego w ramach połączonego kluczowego badania II/III fazy w populacji dzieci i młodzieży. W celu zmniejszenia obciążenia pojedynczych pacjentów częstymi pobraniami krwi uczestników randomizowano do jednej z dwóch sekwencji pobierania próbek. Wartość średnia (± SD) i mediana dawki produktu leczniczego RIXUBIS w analizie pełnej populacji pacjentów (n=23) wyniosły odpowiednio 75,50±3,016 i 75,25 j.m./kg, przy zakresie wartości od 70,0 do 83,6 j.m./kg.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne obliczano w oparciu o pomiary aktywności czynnika IX w próbkach krwi pobieranych w okresie do 72 godzin po infuzji. Parametry farmakokinetyczne zmierzone u wszystkich pacjentów (analiza w pełnej populacji) przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	< 6 lat (N=11)	6 – < 12 lat (N=12)	Wszyscy (N=23)
AUCinf (j.m.·h/dl)a Średnia±SDMediana (zakres)	723,7 ± 119,00717,2 (488-947)	886,0 ± 133,66863,7 (730-1138)	808,4 ± 149,14802,9 (488-1138)
Okres półtrwania (h)Średnia±SD Mediana (zakres)	27,67 ± 2,6627,28 (24,0-32,2)	23,15 ± 1,5822,65 (21,8-27,4)	25,31 ± 3,1324,48 (21,8-32,2)
Średni czas przebywania w organizmie (h) Średnia±SDMediana (zakres)	30,62 ±3,2730,08 (26,2-36,2)	25,31 ± 1,8324,74 (23,7-30,3)	27,85 ± 3,7326,77 (23,7-36,2)
Vssb (dl/kg) Średnia±SDMediana (zakres)	3,22 ± 0,523,16 (2,65-4,42)	2,21 ± 0,322,185 (1,70-2,70)	2,7 ± 0,672,69 (1,70-4,42)
Klirens (dl/(kg·h)) Średnia±SDMediana (zakres)	0,1058 ± 0,016500,1050 (0,081-0,144)	0,0874 ± 0,012130,0863 (0,069-0,108)	0,0962 ± 0,016890,0935 (0,069-0,144)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Pole powierzchni pod krzywą na wykresie zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do nieskończoności (ang. infinity). b Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. Odzysk przyrostowy 30 minut po infuzji oznaczono dla wszystkich pacjentów w połączonym badaniu fazy II/III podczas wstępnej oceny farmakokinetyki (w 1. dniu ekspozycji), podczas wizyt w tygodniach 5., 13. i 26., oraz w momencie zakończenia lub przerwania badania jeśli nie miało ono miejsca podczas wizyty w 26. tygodniu badania. Dane wykazują stałość odzysku przyrostowego w czasie dla wszystkich grup wiekowych w populacji dzieci i młodzieży. Patrz tabele poniżej. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w obu grupach wiekowych populacji dzieci i młodzieży:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=22)	5. tydzieńWszyscy (N=23)	13. tydzieńWszyscy (N=21)	26. tydzieńWszyscy (N=21)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,67 ±0,16	0,68 ± 0,12	0,71 ± 0,13	0,72 ± 0,15
Średnia±SD	0,69 (0,31 – 1,00)	0,66 (0,48 – 0,92)	0,66 (0,51-1,00)	0,734 (0,51-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku < 6 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzysk przyrostowy 30 minpo infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=10)	5. tydzień Wszyscy(N=11)	13. tydzień Wszyscy(N=10)	26. tydzień Wszyscy(N=10)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,59 ± 0,13	0,63 ± 0,10	0,68 ± 0,12	0,65 ± 0,13
Średnia±SD	0,59 (0,31-0,75)	0,6 (0,49-0,80)	0,66 (0,51-0,84)	0,61 (0,51-0,84)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji. Odzysk przyrostowy produktu leczniczego RIXUBIS 30 minut po infuzji w grupie dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 12 lat:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odzyskprzyrostowy 30 min po infuzji	PK (1. DE)Wszyscy (N=12)	5. tydzieńWszyscy (N=12)	13. tydzieńWszyscy (N=11)	26. tydzieńWszyscy (N=11)
(j.m./dl: j.m./kg)a	0,73 ± 0,16	0,73 ± 0,13	0,73 ± 0,14	0,8 ± 0,14
Średnia±SD	0,71 (0,51-1,00)	0,70 (0,48-0,92)	0,70 (0,54 – 1,00)	0,78 (0,56-1,01)
Mediana (zakres)

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

a Wartość obliczona przez podzielenie (C 30min – wyjściowy poziom czynnika IX) przez dawkę w j.m./kg, gdzie C 30min jest wynikiem pomiaru czynnika IX 30 minut po infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt leczniczy RIXUBIS nie wykazywał działania trombogennego w dawce 750 j.m./kg w króliczym modelu zastoju krwi (test Wesslera). Produkt leczniczy RIXUBIS w dawkach do 450 j.m./kg nie powodował niepożądanych działań klinicznych, oddechowych ani sercowo-naczyniowych u makaków jawajskich. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ani wpływu na upośledzenie płodności i rozwój płodowy. Produkt leczniczy RIXUBIS był dobrze tolerowany w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej oraz dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i makaków jawajskich w dawkach do 7500 j.m./kg (dawka pojedyncza) i 750 j.m./kg (podawanie wielokrotne).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Mannitol Chlorek sodu Chlorek wapnia L-histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wykonywania infuzji może prowadzić do podania nieprawidłowej dawki produktu leczniczego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji uniemożliwia mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktu.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli tego produktu nie użyje się natychmiast, za czas i warunki przechowywania po zmieszaniu aż do momentu podania odpowiedzialny jest użytkownik. Nie przechowywać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania Jedno opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa) i kapslem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (szkło typu I) z korkiem (guma butylowa lub guma bromobutylowa) i kapslem oraz bezigłowe urządzenie do rekonstytucji roztworu (BAXJECT II). Opakowanie pojedyncze. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w dostarczonym rozpuszczalniku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

- Do rekonstytucji należy używać wyłącznie rozpuszczalnika i urządzenia do rekonstytucji (BAXJECT II) dostarczonych w opakowaniu. - Do podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer lock. - Nie stosować, jeżeli urządzenie BAXJECT II, jego jałowa osłona lub opakowanie są uszkodzone albo wykazują cechy zniszczenia. Rekonstytucja Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Jeżeli produkt jest przechowywany w lodówce, wyjąć fiolki zawierające proszek RIXUBIS i rozpuszczalnik z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem. 4. Przemyć korki wacikami z alkoholem. Umieścić fiolki na czystej, płaskiej powierzchni. 5. Otworzyć opakowanie urządzenia BAXJECT II poprzez oderwanie papierowego wieczka bez dotykania wnętrza (Ryc. a). Nie wyjmować urządzenia z opakowania. 6. Obrócić opakowanie do góry nogami i przebić przezroczystym plastikowym ostrzem korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Chwytając opakowanie za krawędzie, zdjąć je z urządzenia BAXJECT II (Ryc. b). Nie zdejmować niebieskiej zatyczki z urządzenia BAXJECT II. 7. Urządzenie BAXJECT II połączone z fiolką z rozpuszczalnikiem odwrócić w taki sposób, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znajdowała się nad urządzeniem. Przebić białym plastikowym ostrzem korek fiolki z preparatem RIXUBIS. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik zostanie wessany do fiolki z proszkiem RIXUBIS (Ryc. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Produkt rozpuszcza się szybko (zwykle w ciągu 2 minut). Należy upewnić się, że proszek RIXUBIS rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr urządzenia. Przed podaniem należy sprawdzić, czy zrekonstytuowany produkt leczniczy nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być klarowny lub lekko opalizujący. Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Ryc. a Ryc.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

b Ryc. c

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji preparatu nie umieszczać go w lodówce. Zużyć niezwłocznie. Podawanie Przestrzegać zasad antyseptyki 1. Zdjąć niebieską zatyczkę z urządzenia BAXJECT II. Nie wciągać powietrza do strzykawki . Podłączyć strzykawkę do urządzenia BAXJECT II (Ryc. d). 2. Odwrócić system (fiolka ze zrekonstytuowanym roztworem powinna znaleźć się na wierzchu). Pobrać zrekonstytuowany roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok w tył (Ryc. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Podłączyć do strzykawki igłę motylkową. Wstrzyknąć dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością wyznaczaną przez komfort pacjenta i nieprzekraczającą 10 ml na minutę. Ryc. d Ryc. e

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym zastosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 125 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 250 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 2000 j.m.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 750 j.m. pegylowanego nonakogu beta. *rekombinowany ludzki czynnik IX otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary , CHO), kowalencyjnie koniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Aktywność (wyrażana w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu Refixia wynosi około 144 j.m./mg białka.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX) zawierającym glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa, swoiście połączony z N-glikanami w peptydzie aktywującym rFIX. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Główna sekwencja aminokwasowa rFIX w produkcie Refixia jest identyczna z allelem Ala148 ludzkiego osoczowego czynnika IX. W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu leczniczego Refixia nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek. Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. pH: 6,4. Osmolalność: 272 mOsmol/kg.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy Refixia może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Nie ma konieczności rutynowego monitorowania aktywności czynnika IX w celu dostosowywania dawki. W programie badań klinicznych dawka nie była dostosowywana. We wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano średnią aktywność podstawową czynnika IX ≥ 15%; więcej szczegółów znajduje się w punkcie 5.2. Ze względu na interferencję glikolu polietylenowego (PEG) w trakcie jednostopniowego testu krzepnięcia z różnymi odczynnikami aPTT, w razie konieczności monitorowania zaleca się stosowanie metody chromogennej (np. Rox Factor IX lub Biophen). Jeśli metoda chromogenna nie jest dostępna, zaleca się użycie jednostopniowego testu krzepnięcia z odczynnikiem aPTT (np. Cephascreen) przeznaczonego do stosowania z produktem Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

W przypadku zmodyfikowanych produktów zawierających czynniki długodziałające wiadomo, że wyniki jednostopniowego testu krzepnięcia zależą w dużej mierze od odczynnika aPTT i używanego standardu referencyjnego. W przypadku produktu Refixia niektóre odczynniki powodują niedoszacowanie (30–50%), podczas gdy większość odczynników zawierających krzemionkę powoduje przeszacowanie aktywności czynnika IX (o ponad 400%). W związku z tym należy unikać używania odczynników bazujących na krzemionce. Zaleca się korzystanie z laboratorium referencyjnego, jeśli metoda chromogenna ani kwalifikowany jednostopniowy test krzepnięcia nie są lokalnie dostępne. Dawkowanie Liczba jednostek podawanego czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawieraj ą cych czynnik IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Profilaktyka 40 j.m./kg masy ciała raz na tydzień. Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowane w oparciu o osiągnięte aktywności czynnika IX oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Podsumowanie wartości aktywności progowych osiągniętych po podaniu dawki 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień w punkcie 5.2. Pacjentom stosującym profilaktykę, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Nie należy stosować dawki podwójnej. Leczenie na żądanie Dawkowanie produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia. W Tabeli 1 znajdują się wskazówki dotyczące ustalania dawkowania w przypadku krwawień.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Tabela 1 Leczenie krwawień przy użyciu produktu Refixia

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Stopień nasilenia krwawienia	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej.Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.	40	Zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki.
Ciężkie krwawienia lub krwawienia zagrażające życiu.	80	Można podać dodatkowe dawki po 40 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Zabiegi chirurgiczne Stosowane dawki i odstęp między dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od procedury i lokalnych praktyk. Ogólne zalecenia zostały podane w Tabeli 2. Tabela 2 Leczenie produktem Refixia podczas zabiegów chirurgicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Małe zabiegi chirurgiczne, włączając ekstrakcję zęba.	40	W razie konieczności można podawać dodatkowe dawki.
	80	Dawka w okresie przedoperacyjnym.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Duże zabiegi chirurgiczne.	40	Należy rozważyć podanie dwóch powtórzonych dawek po40 j.m./kg m.c. (w odstępie 1–3 dni) w ciągu pierwszego tygodnia po zabiegu chirurgicznym.W związku z długim okresem półtrwania produktu Refixia częstość dawkowania w okresie pooperacyjnym można zmniejszyć do jednego razu na tydzień po pierwszym tygodniu od ustania krwawienia i do momentu zagojenia rany.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawek dla dzieci są takie same jak dla dorosłych (więcej informacji dotyczących dzieci i młodzieży patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Refixia jest podawany we wlewie dożylnym (bolus) w ciągu kilku minut po rekonstytucji proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku zawierającym histydynę. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna niezbędne jest odpowiednie przeszkolenie.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Refixia. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytworzenie inhibitora Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni zostać poddani obserwacji pod kątem obecności inhibitora. U pacjentów, u których obecne są inhibitory czynnika IX, może występować zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na produkty zawierające czynnik IX, początkowe podania czynnika IX powinny być wykonywane pod nadzorem medycznym, z możliwością zapewnienia właściwego leczenia na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wysokiej resztkowej aktywności czynnika IX, istnieje ryzyko wpływu na wynik podczas wykonywania zmodyfikowanego testu Bethesda w modyfikacji Nijmegen, w celu określenia aktywności inhibitora. Dlatego konieczny jest etap wstępnego nagrzewania lub zalecane jest wymywanie, aby zapewnić wykrycie inhibitorów o niskim mianie. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Z powodu możliwego ryzyka powikłań zakrzepowych podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom obciążonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych lub z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation , DIC) należy prowadzić nadzór kliniczny oraz wykonać odpowiednie badania w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepowych i koagulopatii ze zużycia. W każdej takiej sytuacji korzyści wynikające ze stosowania leku Refixia należy rozważyć z uwzględnieniem ryzyka tych powikłań.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenie sercowo-naczyniowe U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika IX może zwiększać to ryzyko. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeżeli wymagany jest centralny cewnik żylny (ang. central venous access device , CVAD), należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu założenia cewnika. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dzieci, jak i dorosłych. Zawartość sodu Produkt leczniczy Refixia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. W przypadku stosowania kilku fiolek, należy wziąć pod uwagę całkowitą zawartość sodu.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika IX na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika IX u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii B u kobiet. Z tego względu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Refixia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rzadkich przypadkach po podaniu produktów zawierających rekombinowany czynnik IX obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, bóle głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach mogą one prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). W niektórych przypadkach reakcje te uległy nasileniu do ciężkiej anafilaksji i wystąpiły w niewielkim odstępie czasu od wytworzenia inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano występowanie zespołu nerczycowego w następstwie próby wywołania (indukcji) tolerancji immunologicznej u pacjentów chorych na hemofilię B, u których obecne są inhibitory czynnika IX i u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika, powodujących reakcje nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B mogą pojawiać się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi IX, co może przejawiać się w postaci niewystarczającej odpowiedzi klinicznej na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii. Z podawaniem produktów zawierających czynnik IX związane jest potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko jest większe w przypadku produktów o niskiej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami wystąpienia zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepowego zapalenia żył i zatorowości płucnej.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak Refixia, rzadko wiąże się z występowaniem takich działań niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela została opracowana zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów. Termin preferowany). Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości zdarzeń. W ukończonych i trwających badaniach klinicznych produkt leczniczy Refixia stosowało ogółem 115 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oraz 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z umiarkowaną lub ciężką postacią hemofilii B przez łącznie 434 pacjentolat.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynnika IX	Często*
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna	Często Często*
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd** Wysypka	Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Uderzenia gorącaReakcje w miejscu podania***	Często Niezbyt często Często

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

*Częstość w oparciu o występowanie w badaniu z udziałem PUN (N=50). **Świąd obejmuje świąd i swędzenie uszu. ***Do reakcji w miejscu podania zalicza się ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu podania wlewu, obrzęk w miejscu podania, zaczerwienienie w miejscu podania i wysypkę w miejscu podania. Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowania czynnika IX i reakcji anafilaktycznych nie obserwowano u pacjentów uprzednio leczonych (PUL), dlatego częstość występowania została oceniona w oparciu o trwające badanie z udziałem 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). W tym badaniu, zahamowanie czynnika IX wystąpiło u 4/50 pacjentów (8%), a reakcja anafilaktyczna wystąpiła u 1/50 pacjentów (2%), dlatego zdarzenia te zaklasyfikowano do występujących często. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła u pacjenta, u którego rozwinęło się też zahamowanie czynnika IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych występujących u dzieci jest podobna jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przedawkowania produktu maksymalnie do 169 j.m./kg m.c. Nie zgłoszono występowania objawów związanych z przedawkowaniem.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX), zawierającym połączony z białkiem glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Średnia masa cząsteczkowa produktu Refixia wynosi około 98 kDa, a masa cząsteczkowa samego fragmentu białkowego wynosi 56 kDa. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu. Jest to syntetyzowany w wątrobie czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa oraz przez kompleks złożony z czynnika VII i czynnika tkankowego. Aktywowany czynnik IX, w skojarzeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, powoduje aktywację czynnika X.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i powstaje skrzep. Hemofilia B jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą pojawiać się samoistnie albo w wyniku urazów lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne prowadzi do zwiększenia aktywności czynnika IX w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono jedno badanie fazy I oraz pięć wieloośrodkowych badań fazy III bez grupy kontrolnej. U wszystkich pacjentów występowała ciężka (aktywność czynnika IX < 1%) lub umiarkowanie ciężka (aktywność czynnika IX ≤ 2%) postać hemofilii B.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zaznaczyć, że nie jest możliwe porównanie wartości rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate , ABR) w przypadku stosowania różnych koncentratów czynnika ani w różnych badaniach klinicznych. Profilaktyka U stu jeden pacjentów uprzednio leczonych oraz uprzednio nieleczonych ze wszystkich grup wiekowych stosowano profilaktycznie dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień, przy czym u 40 (40%) spośród tych pacjentów nie stwierdzono żadnych krwawień (patrz poniżej). Badanie główne W badaniu głównym wzięło udział 74 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) w wieku młodzieńczym (13–17 lat) i dorosłych (18–65 lat). W ramach badania jedna grupa leczona metodą otwartej próby przyjmowała produkt na żądanie (doraźnie) przez około 28 tygodni natomiast w dwóch grupach stosowano leczenie profilaktyczne metodą pojedynczej ślepej próby, podając dawkę 10 j.m./kg m.c. lub 40 j.m./kg m.c. raz w tygodniu przez około 52 tygodnie. Po porównaniu wyników leczenia dawką 10 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

i dawką 40 j.m./kg m.c. stwierdzono, że wskaźnik krwawień w ujęciu rocznym (95% CI: 5%; 73%) był o 49% niższy w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. niż w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 j.m./kg m.c. (p < 0,05). Mediana (przedział międzykwartylowy, IQR) rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate , ABR) ogółem u pacjentów (w wieku 13–65 lat) leczonych profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu wyniosła 1,04 (0,00; 4,01), natomiast roczny wskaźnik krwawień pourazowych wyniósł 0,00 (0,00; 2,05), roczny wskaźnik krwawień dostawowych wyniósł 0,97 (0,00; 2,07), a roczny wskaźnik samoistnych krwawień wyniósł 0,00 (0,00; 0,99). W tym głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, u 16 spośród 29 pacjentów w grupie leczonej profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. odnotowano 70 przypadków krwawień występujących w okresie między dawkami.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wskaźnik powodzenia leczenia w przypadku krwawień występujących między dawkami wyniósł 97,1% (67 z 69 ocenianych krwawień). W sumie 69 (98,6%) z 70 przypadków krwawień leczono, podając jedno wstrzyknięcie. Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c. Z grupy 29 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym wybrano 13 osób z 20 stawami docelowymi leczonych przez rok dawką profilaktyczną 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu. Pod koniec badania osiemnaście z tych 20 stawów (90%) zaprzestano uznawać za stawy docelowe. Leczenie na żądanie W badaniu głównym istniało niezrandomizowane ramię, w którym 15 pacjentów leczono podawaną na żądanie dawką 40 j.m./kg m.c. w przypadku łagodnych lub umiarkowanych krwawień a dawką 80 j.m./kg m.c. w przypadku ciężkich krwawień. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień wyniósł 95%, przy czym 98% krwawień leczono podając jedno lub dwa wstrzyknięcia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Pacjenci uprzednio leczeni (PUL) Przeprowadzono badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym, niekontrolowane, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUL, 25 pacjentów wyjściowo włączonych w wieku od 0 do 12 lat otrzymywało zwykle stosowaną dawkę profilaktyczną produktu leczniczego Refixia 40 j.m./kg raz na tydzień przez 52 tygodnie. Pacjenci zostali podzielenie na dwie grupy wiekowe: 12 pacjentów w wieku od 0 do 6 lat oraz 13 pacjentów w wieku od 7 do 12 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody na udział w badaniu. Dwudziestu dwóch pacjentów kontynuowało swój udział w fazie rozszerzonej badania i wśród nich, 12 pacjentów otrzymało do 8 lat rutynowego leczenia profilaktycznego.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na długi czas trwania badania kilku pacjentów przekroczyło granice wieku danej grupy, a 10 pacjentów, którzy zostali początkowo włączeni w wieku ≤ 6 lat, włączono do kategorii wiekowej 7-12 lat. Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia u pacjentów ≤ 12 lat oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUL – Faza główna i rozszerzona – rzeczywiste grupy wiekowe

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza główna	Faza rozszerzona
Wiek pacjenta*	≤ 6 lat N=12	7-12 lat N=14	≤ 6 lat N=10	7-12 lat N=20
Średni czas leczenia(lata)	0,86	0,92	2,39	3,09
ABR ogółem
Średnia oszacowana z zastosowaniem rozkładu Poissona(95% CI)	0,97 (0,50; 1,89)	2,10 (1,34; 3,30)	1,05 (0,65; 1,69)	0,58 (0,21; 1,64)
Mediana (IQR)	0,00 (0,00; 1,99)	2,00 (0,00; 3,02)	0,00 (0,00; 1,65)	0,15 (0,00; 1,29)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

*Niektórzy pacjenci należeli do obu grup wiekowych. Łącznie dla fazy głównej i rozszerzonej badania, mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR ogółem to: 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) u pacjentów ≤ 6 lat oraz 0,52/0,84 (95% CI: 0,41; 1,75) u pacjentów w wieku 7-12 lat. Mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0/0,2 (95% CI: 0,09; 0,47) oraz 0/0,23 (95% CI: 0,05; 0,96) dla krwawień samoistnych, a dla krwawień w wyniku urazów: 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) oraz 0,33/0,56 (95% CI: 0,25; 1,27) odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i u pacjentów w wieku 7-12 lat. Powodzenie leczenia (zdefiniowane jako doskonała lub dobra odpowiedź) została potwierdzona w 88,6% i 93,7% epizodów krwawienia, które wystąpiły podczas stosowania profilaktyki odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7-12 lat. U pięciu z 25 pacjentów (20%) nie wystąpiły żadne krwawienia podczas trwania całego badania.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie roczne zużycie produktu leczniczego w profilaktyce wynosiło 2 208,6 (SD: 78,8) j.m./kg oraz 2 324,8 (SD: 83,3) j.m./kg odpowiednio dla pacjentów w wieku ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7–12 lat. Na początku badania u 2 pacjentów zgłoszono docelowe stawy, które podczas trwania fazy głównej badania przestano uważać za docelowe. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów nie rozwinęły się nowe docelowe stawy. Pacjenci uprzednio nieleczeni (PUN) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień było oceniane w wieloośrodkowym, niekontrolowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUN, 47 z 50 pacjentów w wieku < 6 lat otrzymywało dawkę 40 j.m./kg raz na tydzień; w fazie rozszerzonej badanie kontynuowało 38 pacjentów.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUN – Faza główna i rozszerzona

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza głównaN=47	Faza rozszerzona N=38
Średni czas leczenia (lata)	0,75	2,23
ABR ogółem
Średnia oszacowanaz zastosowaniem rozkładu Poissona (95% CI)	0,82 (0,34 ; 1,98)	0,58 (0,35 ; 0,96)
Mediana (IQR)	0,00 (0,00 ; 1,02)	0,00 (0,00 ; 0,88)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana ABR ogółem to 0 dla krwawień samoistnych, w wyniku urazów oraz dla krwawień do stawów. W fazie głównej i rozszerzonej badania mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0,25/0,65 (95%CI: 0,34; 1,25) w profilaktyce PUN. ABR oszacowany z zastosowaniem rozkładu Poissona wynosił podczas trwania badania 0,14 (95%CI: 0,05; 0,43) oraz 0,2 (95%CI: 0,05; 0,81) odpowiednio dla krwawień samoistnych oraz dla krwawień w wyniku urazów (mediana ABR wynosiła 0 w obu przypadkach). 46,8% pacjentów uprzednio nieleczonych PUN nie doświadczyło krwawień. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów pediatrycznych nie rozwinęły się docelowe stawy. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio nieleczonych wyniósł 96% (135 ze 140). Spośród 140 leczonych przypadków krwawień występujących u 34 (68%) z 50 pacjentów, 124 (89%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 13 (9%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita skuteczność hemostatyczna Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c., a ciężkie krwawienia dawką 80 j.m./kg m.c., w przypadku gdy jedno krwawienie uznano za ciężkie. Całkowita skuteczność hemostatyczna była oceniana przez pacjenta lub jego opiekuna (w przypadku leczenia prowadzonego w warunkach domowych) albo przez badacza w ośrodku badawczym (w przypadku leczenia prowadzonego pod nadzorem fachowego personelu medycznego) w 4-punktowej skali: doskonała, dobra, umiarkowana lub słaba. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio leczonych wyniósł 92% (626 z 683). Spośród 677 leczonych przypadków krwawień występujących u 84 (80%) ze 105 pacjentów, 590 (86%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 70 (10%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia. Wskaźnik powodzenia i dawka wymagana w leczeniu krwawień były niezależne od umiejscowienia krwawienia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik powodzenia w leczeniu krwawień nie zależał również od tego, czy krwawienie wystąpiło po urazie, czy było samoistne. Zabiegi chirurgiczne W trzech badaniach, z których jedno dedykowano ocenie zabiegów chirurgicznych, przeprowadzono w sumie 15 dużych i 26 małych zabiegów chirurgicznych (u pacjentów w wieku od 13 do 56 lat). W tych badaniach działanie hemostatyczne produktu leczniczego Refixia w czasie operacji potwierdzono na podstawie wskaźnika powodzenia wynoszącego 100% podczas 15 dużych zabiegów chirurgicznych. Wszystkie oceniane małe zabiegi zakończyły się powodzeniem. W badaniu dedykowanym ocenie zabiegów chirurgicznych, w analizie skuteczności uwzględniono 13 dużych zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u 13 pacjentów uprzednio leczonych, dorosłych i młodzieży. Wykonano 9 operacji ortopedycznych, 1 operację przewodu pokarmowego i 3 operacje w obrębie jamy ustnej. Pacjentom podano 1 wstrzyknięcie w dawce 80 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

przed zabiegiem w dniu operacji, a po operacji otrzymywali dawki 40 j.m./kg m.c. Podana przed operacją dawka produktu Refixia wynosząca 80 j.m./kg m.c. była skuteczna i żaden pacjent nie wymagał dodatkowych dawek w dniu zabiegu. W okresie od 1. do 6. dnia po operacji i od 7. do 13. dnia po operacji mediana liczby podanych pacjentom dodatkowych dawek 40 j.m./kg m.c. wyniosła odpowiednio 2,0 i 1,5. Średnie całkowite zużycie produktu leczniczego Refixia w trakcie i po operacji wyniosło 241 j.m./kg m.c. (zakres: 81–460 j.m./kg m.c.).

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu z niezmodyfikowanym czynnikiem IX okres półtrwania produktu leczniczego Refixia jest przedłużony. Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Refixia zostały przeprowadzone z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z hemofilią B (czynnik IX ≤2%). Analizę próbek osocza wykonywano przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży PUL (średnia geometryczna (CV%))

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
Okres półtrwania (t1/2) (godziny)	103 (14)	115 (10)
Odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) (j.m./ml na j.m./kg)	0,018 (28)	0,019 (20)
Pole pod krzywą (ang. area under thecurve, AUC)0–168 godz. (j.m.*godz./ml)	91 (22)	93 (15)
Klirens (CL) (ml/godz./kg)	0,4 (17)	0,4 (11)
Średni czas obecności leku w organizmie (ang. mean residence time, MRT) (godziny)	144 (15)	158 (10)
Objętość dystrybucji (Vss) (ml/kg)	61 (31)	66 (12)
Aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu (j.m./ml)	0,29 (19)	0,32 (17)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności. U wszystkich pacjentów, u których oceniano parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej, aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu cotygodniowej dawki 40 j.m./kg m.c. przekraczała 0,24 j.m./ml. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia po podaniu pojedynczej dawki wymieniono w Tabeli 7 według wieku . Tabela 7 Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia (40 j.m./kg m.c.) po podaniu pojedynczej dawki u PUL według wieku (średnia geometryczna (CV%))

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametrfarmakokinetyczny	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
Okres półtrwania (t1/2) (godziny)	70 (16)	76 (26)	89 (24)	83 (23)
Odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) (j.m./ml na j.m./kg)	0,015 (7)	0,016 (16)	0,020 (15)	0,023 (11)
Pole pod krzywą (AUC)inf (j.m.*godz./ml)	46 (14)	56 (19)	80 (35)	91 (16)
Klirens (CL) (ml/godz./kg)	0,8 (13)	0,6 (22)	0,5 (30)	0,4 (15)
Średni czas obecności lekuw organizmie (ang.mean residence	95 (15)	105 (24)	124 (24)	116 (22)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametrfarmakokinetyczny	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
time, MRT) (godziny)
Objętość dystrybucji (Vss) (ml/kg)	72 (15)	68 (22)	59 (8)	47 (16)
Aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin popodaniu (j.m./ml)	0,08 (16)	0,11 (19)	0,15 (60)	0,17 (31)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności. Zgodnie z oczekiwaniami, wartość klirensu skorygowana względem masy ciała była większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. W trakcie badań klinicznych modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży nie była konieczna. W Tabeli 8 podano średnie wartości aktywności progowych w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej; ustalone na podstawie oznaczeń wszystkich próbek pobieranych przed podaniem dawki produktu co 8 tygodni w stanie równowagi dynamicznej u wszystkich pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień. Tabela 8 Średnia z aktywności progowych w przedziale dawkowania* produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=9	18–65 lat N=20
Szacunkowe	0,15	0,19	0,24	0,29
średnie	(0,13; 0,18)	(0,16; 0,22)	(0,20; 0,28)	(0,26; 0,33)
aktywności
progowe
w przedziale
dawkowania
czynnika IX
w j.m./ml
(95% CI)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX = aktywność czynnika IX oznaczana przed podaniem następnej dawki tygodniowej (5 do 10 dni po podaniu poprzedniej dawki) w stanie równowagi dynamicznej. Parametry farmakokinetyczne produktu oceniano u 16 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, spośród których 6 miało prawidłową masę ciała (BMI 18,5–24,9 kg/m 2 ), a 10 miało nadwagę (BMI 25–29,9 kg/m 2 ). Nie zaobserwowano żadnych oczywistych różnic w zakresie profilu farmakokinetycznego między osobami o prawidłowej masie ciała a pacjentami z nadwagą. W badaniu pediatrycznym PUL, średnie aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX w stanie równowagi dynamicznej mieściły się w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii (tj. 0,05–0,4 j.m./ml), niezależnie od wieku. W badaniu pediatrycznym PUN, szacunkowa średnia aktywność progowa w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej wynosiła 0,15 j.m./ml u pacjentów < 6 roku życia, tj.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badanie neurotoksyczności na młodych zwierzętach w celu oceny potencjalnej neurotoksyczności produktu leczniczego Refixia, podawanego dożylnie w dawce 120-1 200 j.m./kg/dwa razy w tygodniu niedojrzałym samcom szczurów w wieku od 3 do 13 tygodni (co odpowiada wiekowi od 2 do 16 lat u ludzi), po którym następował 13-tygodniowy okres bez leczenia. Dawki były od 6 do 60 razy większe niż tygodniowa dawka lecznicza 40 j.m./kg. Glikol polietylenowy (PEG) wykryto metodą barwienia immunohistochemicznego w splocie naczyniówkowym, przysadce mózgowej, narządach okołokomorowych i neuronach ruchowych czaszki. Podawanie produktu leczniczego Refixia młodym szczurom nie wywoływało żadnych czynnościowych ani patologicznych reakcji, co oceniano za pomocą testów neurobehawioralnych/neurokognitywnych, wliczając aktywność ruchową, funkcję czuciową, uczenie się i pamięć, a także wzrost, dojrzewanie płciowe i płodność.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp obserwowano łagodne i przemijające drżenie ciała 3 godziny po podaniu dawki, utrzymujące się przez 1 godzinę. Drżenia te obserwowano w przypadku stosowania produktu Refixia w bardzo dużych dawkach (3750 j.m./kg m.c.), przekraczających ponad 90-krotnie dawkę kliniczną (40 j.m./kg m.c.). Nie ustalono mechanizmu leżącego u podłoża tego drżenia. W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków występowania drżenia. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego w mózgu wykryto, metodą barwienia immunohistochemicznego, obecność glikolu polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Nie towarzyszyły temu cechy uszkodzenia tkanek ani nieprawidłowe objawy kliniczne.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dystrybucji i wydalania u myszy i szczurów wykazano, że fragment produktu Refixia, glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest szeroko dystrybuowany oraz eliminowany z narządów, oraz wydalany z osocza wraz z moczem (42–56%) i odchodami (28–50%). Na podstawie danych wzorcowych w badaniach dystrybucji wykorzystujących obserwowane okresy półtrwania (15–49 dni) w tkankach szczurów, fragment glikolu polietylenowego (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa osiąga stan równowagi we wszystkich tkankach ludzkich w trakcie 1–4,5 lat leczenia. Współczynniki ekspozycji na PEG w splocie naczyniówkowym, mierzone u zwierząt przy poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) w porównaniu z przewidywaną kliniczną ekspozycją na PEG, wahały się od 5-krotnego w badaniu neurotoksyczności na młodych szczurach do 6-krotnego w 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny potencjalnego działania rakotwórczego produktu Refixia, badań genotoksyczności ani badań dotyczących określenia wpływu produktu Refixia na płodność, rozród czy rozwój potomstwa.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sodu chlorek Histydyna Sacharoza (E 473) Polisorbat 80 (E 433) Mannitol (E 421) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) Rozpuszczalnik Histydyna Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w roztworach do przygotowywania wlewów innych niż dołączony do opakowania rozpuszczalnik zawierający histydynę, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte opakowanie 2 lata. W okresie ważności produkt Refixia można przechowywać w temperaturze do 30 °C przez pojedynczy okres nie dłuższy niż 6 miesięcy. Po wyjęciu produktu z lodówki nie należy go do niej ponownie wkładać.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Należy wpisać datę rozpoczęcia przechowywania leku w temperaturze pokojowej na opakowaniu zewnętrznym produktu. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) i przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (≤30 °C) w miejscu chronionym przed światłem. Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem. Zwykle zaleca się, aby czas przechowywania produktu w temperaturze pokojowej (≤30 °C) nie przekraczał 4 godzin, a w lodówce (2 °C – 8 °C) 24 godzin, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – 1 fiolkę szklaną (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu, – 1 jałowy łącznik fiolki służący do rozpuszczenia produktu, – 1 ampułkostrzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika z histydyną, z blokadą cofania tłoka (z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułkostrzykawki z korkiem (z bromobutylu), – 1 tłok (z polipropylenu). Wielkość opakowania: 1 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Refixia należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku zawartym w ampułkostrzykawce.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem ocenić wzrokowo, czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim cząstki nierozpuszczone. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do opakowania. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie Refixia nie zawiera tych wyrobów medycznych. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Usuwanie produktu Po wykonaniu wstrzyknięcia należy w bezpieczny sposób usunąć ampułkostrzykawkę z zestawem do wlewu oraz fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 125 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 250 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 2000 j.m.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 750 j.m. pegylowanego nonakogu beta. *rekombinowany ludzki czynnik IX otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary , CHO), kowalencyjnie koniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Aktywność (wyrażana w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu Refixia wynosi około 144 j.m./mg białka.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX) zawierającym glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa, swoiście połączony z N-glikanami w peptydzie aktywującym rFIX. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Główna sekwencja aminokwasowa rFIX w produkcie Refixia jest identyczna z allelem Ala148 ludzkiego osoczowego czynnika IX. W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu leczniczego Refixia nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek. Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. pH: 6,4. Osmolalność: 272 mOsmol/kg.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy Refixia może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Nie ma konieczności rutynowego monitorowania aktywności czynnika IX w celu dostosowywania dawki. W programie badań klinicznych dawka nie była dostosowywana. We wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano średnią aktywność podstawową czynnika IX ≥ 15%; więcej szczegółów znajduje się w punkcie 5.2. Ze względu na interferencję glikolu polietylenowego (PEG) w trakcie jednostopniowego testu krzepnięcia z różnymi odczynnikami aPTT, w razie konieczności monitorowania zaleca się stosowanie metody chromogennej (np. Rox Factor IX lub Biophen). Jeśli metoda chromogenna nie jest dostępna, zaleca się użycie jednostopniowego testu krzepnięcia z odczynnikiem aPTT (np. Cephascreen) przeznaczonego do stosowania z produktem Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

W przypadku zmodyfikowanych produktów zawierających czynniki długodziałające wiadomo, że wyniki jednostopniowego testu krzepnięcia zależą w dużej mierze od odczynnika aPTT i używanego standardu referencyjnego. W przypadku produktu Refixia niektóre odczynniki powodują niedoszacowanie (30–50%), podczas gdy większość odczynników zawierających krzemionkę powoduje przeszacowanie aktywności czynnika IX (o ponad 400%). W związku z tym należy unikać używania odczynników bazujących na krzemionce. Zaleca się korzystanie z laboratorium referencyjnego, jeśli metoda chromogenna ani kwalifikowany jednostopniowy test krzepnięcia nie są lokalnie dostępne. Dawkowanie Liczba jednostek podawanego czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawieraj ą cych czynnik IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Profilaktyka 40 j.m./kg masy ciała raz na tydzień. Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowane w oparciu o osiągnięte aktywności czynnika IX oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Podsumowanie wartości aktywności progowych osiągniętych po podaniu dawki 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień w punkcie 5.2. Pacjentom stosującym profilaktykę, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Nie należy stosować dawki podwójnej. Leczenie na żądanie Dawkowanie produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia. W Tabeli 1 znajdują się wskazówki dotyczące ustalania dawkowania w przypadku krwawień.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Tabela 1 Leczenie krwawień przy użyciu produktu Refixia

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Stopień nasilenia krwawienia	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej.Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.	40	Zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki.
Ciężkie krwawienia lub krwawienia zagrażające życiu.	80	Można podać dodatkowe dawki po 40 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Zabiegi chirurgiczne Stosowane dawki i odstęp między dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od procedury i lokalnych praktyk. Ogólne zalecenia zostały podane w Tabeli 2. Tabela 2 Leczenie produktem Refixia podczas zabiegów chirurgicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Małe zabiegi chirurgiczne, włączając ekstrakcję zęba.	40	W razie konieczności można podawać dodatkowe dawki.
	80	Dawka w okresie przedoperacyjnym.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Duże zabiegi chirurgiczne.	40	Należy rozważyć podanie dwóch powtórzonych dawek po40 j.m./kg m.c. (w odstępie 1–3 dni) w ciągu pierwszego tygodnia po zabiegu chirurgicznym.W związku z długim okresem półtrwania produktu Refixia częstość dawkowania w okresie pooperacyjnym można zmniejszyć do jednego razu na tydzień po pierwszym tygodniu od ustania krwawienia i do momentu zagojenia rany.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawek dla dzieci są takie same jak dla dorosłych (więcej informacji dotyczących dzieci i młodzieży patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Refixia jest podawany we wlewie dożylnym (bolus) w ciągu kilku minut po rekonstytucji proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku zawierającym histydynę. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna niezbędne jest odpowiednie przeszkolenie.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Refixia. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytworzenie inhibitora Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni zostać poddani obserwacji pod kątem obecności inhibitora. U pacjentów, u których obecne są inhibitory czynnika IX, może występować zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na produkty zawierające czynnik IX, początkowe podania czynnika IX powinny być wykonywane pod nadzorem medycznym, z możliwością zapewnienia właściwego leczenia na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wysokiej resztkowej aktywności czynnika IX, istnieje ryzyko wpływu na wynik podczas wykonywania zmodyfikowanego testu Bethesda w modyfikacji Nijmegen, w celu określenia aktywności inhibitora. Dlatego konieczny jest etap wstępnego nagrzewania lub zalecane jest wymywanie, aby zapewnić wykrycie inhibitorów o niskim mianie. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Z powodu możliwego ryzyka powikłań zakrzepowych podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom obciążonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych lub z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation , DIC) należy prowadzić nadzór kliniczny oraz wykonać odpowiednie badania w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepowych i koagulopatii ze zużycia. W każdej takiej sytuacji korzyści wynikające ze stosowania leku Refixia należy rozważyć z uwzględnieniem ryzyka tych powikłań.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenie sercowo-naczyniowe U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika IX może zwiększać to ryzyko. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeżeli wymagany jest centralny cewnik żylny (ang. central venous access device , CVAD), należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu założenia cewnika. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dzieci, jak i dorosłych. Zawartość sodu Produkt leczniczy Refixia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. W przypadku stosowania kilku fiolek, należy wziąć pod uwagę całkowitą zawartość sodu.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika IX na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika IX u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii B u kobiet. Z tego względu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Refixia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rzadkich przypadkach po podaniu produktów zawierających rekombinowany czynnik IX obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, bóle głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach mogą one prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). W niektórych przypadkach reakcje te uległy nasileniu do ciężkiej anafilaksji i wystąpiły w niewielkim odstępie czasu od wytworzenia inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano występowanie zespołu nerczycowego w następstwie próby wywołania (indukcji) tolerancji immunologicznej u pacjentów chorych na hemofilię B, u których obecne są inhibitory czynnika IX i u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika, powodujących reakcje nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B mogą pojawiać się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi IX, co może przejawiać się w postaci niewystarczającej odpowiedzi klinicznej na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii. Z podawaniem produktów zawierających czynnik IX związane jest potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko jest większe w przypadku produktów o niskiej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami wystąpienia zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepowego zapalenia żył i zatorowości płucnej.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak Refixia, rzadko wiąże się z występowaniem takich działań niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela została opracowana zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów. Termin preferowany). Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości zdarzeń. W ukończonych i trwających badaniach klinicznych produkt leczniczy Refixia stosowało ogółem 115 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oraz 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z umiarkowaną lub ciężką postacią hemofilii B przez łącznie 434 pacjentolat.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynnika IX	Często*
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna	Często Często*
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd** Wysypka	Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Uderzenia gorącaReakcje w miejscu podania***	Często Niezbyt często Często

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

*Częstość w oparciu o występowanie w badaniu z udziałem PUN (N=50). **Świąd obejmuje świąd i swędzenie uszu. ***Do reakcji w miejscu podania zalicza się ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu podania wlewu, obrzęk w miejscu podania, zaczerwienienie w miejscu podania i wysypkę w miejscu podania. Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowania czynnika IX i reakcji anafilaktycznych nie obserwowano u pacjentów uprzednio leczonych (PUL), dlatego częstość występowania została oceniona w oparciu o trwające badanie z udziałem 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). W tym badaniu, zahamowanie czynnika IX wystąpiło u 4/50 pacjentów (8%), a reakcja anafilaktyczna wystąpiła u 1/50 pacjentów (2%), dlatego zdarzenia te zaklasyfikowano do występujących często. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła u pacjenta, u którego rozwinęło się też zahamowanie czynnika IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych występujących u dzieci jest podobna jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przedawkowania produktu maksymalnie do 169 j.m./kg m.c. Nie zgłoszono występowania objawów związanych z przedawkowaniem.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX), zawierającym połączony z białkiem glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Średnia masa cząsteczkowa produktu Refixia wynosi około 98 kDa, a masa cząsteczkowa samego fragmentu białkowego wynosi 56 kDa. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu. Jest to syntetyzowany w wątrobie czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa oraz przez kompleks złożony z czynnika VII i czynnika tkankowego. Aktywowany czynnik IX, w skojarzeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, powoduje aktywację czynnika X.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i powstaje skrzep. Hemofilia B jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą pojawiać się samoistnie albo w wyniku urazów lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne prowadzi do zwiększenia aktywności czynnika IX w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono jedno badanie fazy I oraz pięć wieloośrodkowych badań fazy III bez grupy kontrolnej. U wszystkich pacjentów występowała ciężka (aktywność czynnika IX < 1%) lub umiarkowanie ciężka (aktywność czynnika IX ≤ 2%) postać hemofilii B.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zaznaczyć, że nie jest możliwe porównanie wartości rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate , ABR) w przypadku stosowania różnych koncentratów czynnika ani w różnych badaniach klinicznych. Profilaktyka U stu jeden pacjentów uprzednio leczonych oraz uprzednio nieleczonych ze wszystkich grup wiekowych stosowano profilaktycznie dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień, przy czym u 40 (40%) spośród tych pacjentów nie stwierdzono żadnych krwawień (patrz poniżej). Badanie główne W badaniu głównym wzięło udział 74 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) w wieku młodzieńczym (13–17 lat) i dorosłych (18–65 lat). W ramach badania jedna grupa leczona metodą otwartej próby przyjmowała produkt na żądanie (doraźnie) przez około 28 tygodni natomiast w dwóch grupach stosowano leczenie profilaktyczne metodą pojedynczej ślepej próby, podając dawkę 10 j.m./kg m.c. lub 40 j.m./kg m.c. raz w tygodniu przez około 52 tygodnie. Po porównaniu wyników leczenia dawką 10 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

i dawką 40 j.m./kg m.c. stwierdzono, że wskaźnik krwawień w ujęciu rocznym (95% CI: 5%; 73%) był o 49% niższy w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. niż w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 j.m./kg m.c. (p < 0,05). Mediana (przedział międzykwartylowy, IQR) rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate , ABR) ogółem u pacjentów (w wieku 13–65 lat) leczonych profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu wyniosła 1,04 (0,00; 4,01), natomiast roczny wskaźnik krwawień pourazowych wyniósł 0,00 (0,00; 2,05), roczny wskaźnik krwawień dostawowych wyniósł 0,97 (0,00; 2,07), a roczny wskaźnik samoistnych krwawień wyniósł 0,00 (0,00; 0,99). W tym głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, u 16 spośród 29 pacjentów w grupie leczonej profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. odnotowano 70 przypadków krwawień występujących w okresie między dawkami.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wskaźnik powodzenia leczenia w przypadku krwawień występujących między dawkami wyniósł 97,1% (67 z 69 ocenianych krwawień). W sumie 69 (98,6%) z 70 przypadków krwawień leczono, podając jedno wstrzyknięcie. Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c. Z grupy 29 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym wybrano 13 osób z 20 stawami docelowymi leczonych przez rok dawką profilaktyczną 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu. Pod koniec badania osiemnaście z tych 20 stawów (90%) zaprzestano uznawać za stawy docelowe. Leczenie na żądanie W badaniu głównym istniało niezrandomizowane ramię, w którym 15 pacjentów leczono podawaną na żądanie dawką 40 j.m./kg m.c. w przypadku łagodnych lub umiarkowanych krwawień a dawką 80 j.m./kg m.c. w przypadku ciężkich krwawień. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień wyniósł 95%, przy czym 98% krwawień leczono podając jedno lub dwa wstrzyknięcia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Pacjenci uprzednio leczeni (PUL) Przeprowadzono badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym, niekontrolowane, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUL, 25 pacjentów wyjściowo włączonych w wieku od 0 do 12 lat otrzymywało zwykle stosowaną dawkę profilaktyczną produktu leczniczego Refixia 40 j.m./kg raz na tydzień przez 52 tygodnie. Pacjenci zostali podzielenie na dwie grupy wiekowe: 12 pacjentów w wieku od 0 do 6 lat oraz 13 pacjentów w wieku od 7 do 12 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody na udział w badaniu. Dwudziestu dwóch pacjentów kontynuowało swój udział w fazie rozszerzonej badania i wśród nich, 12 pacjentów otrzymało do 8 lat rutynowego leczenia profilaktycznego.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na długi czas trwania badania kilku pacjentów przekroczyło granice wieku danej grupy, a 10 pacjentów, którzy zostali początkowo włączeni w wieku ≤ 6 lat, włączono do kategorii wiekowej 7-12 lat. Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia u pacjentów ≤ 12 lat oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUL – Faza główna i rozszerzona – rzeczywiste grupy wiekowe

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza główna	Faza rozszerzona
Wiek pacjenta*	≤ 6 lat N=12	7-12 lat N=14	≤ 6 lat N=10	7-12 lat N=20
Średni czas leczenia(lata)	0,86	0,92	2,39	3,09
ABR ogółem
Średnia oszacowana z zastosowaniem rozkładu Poissona(95% CI)	0,97 (0,50; 1,89)	2,10 (1,34; 3,30)	1,05 (0,65; 1,69)	0,58 (0,21; 1,64)
Mediana (IQR)	0,00 (0,00; 1,99)	2,00 (0,00; 3,02)	0,00 (0,00; 1,65)	0,15 (0,00; 1,29)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

*Niektórzy pacjenci należeli do obu grup wiekowych. Łącznie dla fazy głównej i rozszerzonej badania, mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR ogółem to: 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) u pacjentów ≤ 6 lat oraz 0,52/0,84 (95% CI: 0,41; 1,75) u pacjentów w wieku 7-12 lat. Mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0/0,2 (95% CI: 0,09; 0,47) oraz 0/0,23 (95% CI: 0,05; 0,96) dla krwawień samoistnych, a dla krwawień w wyniku urazów: 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) oraz 0,33/0,56 (95% CI: 0,25; 1,27) odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i u pacjentów w wieku 7-12 lat. Powodzenie leczenia (zdefiniowane jako doskonała lub dobra odpowiedź) została potwierdzona w 88,6% i 93,7% epizodów krwawienia, które wystąpiły podczas stosowania profilaktyki odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7-12 lat. U pięciu z 25 pacjentów (20%) nie wystąpiły żadne krwawienia podczas trwania całego badania.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie roczne zużycie produktu leczniczego w profilaktyce wynosiło 2 208,6 (SD: 78,8) j.m./kg oraz 2 324,8 (SD: 83,3) j.m./kg odpowiednio dla pacjentów w wieku ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7–12 lat. Na początku badania u 2 pacjentów zgłoszono docelowe stawy, które podczas trwania fazy głównej badania przestano uważać za docelowe. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów nie rozwinęły się nowe docelowe stawy. Pacjenci uprzednio nieleczeni (PUN) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień było oceniane w wieloośrodkowym, niekontrolowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUN, 47 z 50 pacjentów w wieku < 6 lat otrzymywało dawkę 40 j.m./kg raz na tydzień; w fazie rozszerzonej badanie kontynuowało 38 pacjentów.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUN – Faza główna i rozszerzona

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza głównaN=47	Faza rozszerzona N=38
Średni czas leczenia (lata)	0,75	2,23
ABR ogółem
Średnia oszacowanaz zastosowaniem rozkładu Poissona (95% CI)	0,82 (0,34 ; 1,98)	0,58 (0,35 ; 0,96)
Mediana (IQR)	0,00 (0,00 ; 1,02)	0,00 (0,00 ; 0,88)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana ABR ogółem to 0 dla krwawień samoistnych, w wyniku urazów oraz dla krwawień do stawów. W fazie głównej i rozszerzonej badania mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0,25/0,65 (95%CI: 0,34; 1,25) w profilaktyce PUN. ABR oszacowany z zastosowaniem rozkładu Poissona wynosił podczas trwania badania 0,14 (95%CI: 0,05; 0,43) oraz 0,2 (95%CI: 0,05; 0,81) odpowiednio dla krwawień samoistnych oraz dla krwawień w wyniku urazów (mediana ABR wynosiła 0 w obu przypadkach). 46,8% pacjentów uprzednio nieleczonych PUN nie doświadczyło krwawień. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów pediatrycznych nie rozwinęły się docelowe stawy. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio nieleczonych wyniósł 96% (135 ze 140). Spośród 140 leczonych przypadków krwawień występujących u 34 (68%) z 50 pacjentów, 124 (89%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 13 (9%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita skuteczność hemostatyczna Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c., a ciężkie krwawienia dawką 80 j.m./kg m.c., w przypadku gdy jedno krwawienie uznano za ciężkie. Całkowita skuteczność hemostatyczna była oceniana przez pacjenta lub jego opiekuna (w przypadku leczenia prowadzonego w warunkach domowych) albo przez badacza w ośrodku badawczym (w przypadku leczenia prowadzonego pod nadzorem fachowego personelu medycznego) w 4-punktowej skali: doskonała, dobra, umiarkowana lub słaba. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio leczonych wyniósł 92% (626 z 683). Spośród 677 leczonych przypadków krwawień występujących u 84 (80%) ze 105 pacjentów, 590 (86%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 70 (10%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia. Wskaźnik powodzenia i dawka wymagana w leczeniu krwawień były niezależne od umiejscowienia krwawienia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik powodzenia w leczeniu krwawień nie zależał również od tego, czy krwawienie wystąpiło po urazie, czy było samoistne. Zabiegi chirurgiczne W trzech badaniach, z których jedno dedykowano ocenie zabiegów chirurgicznych, przeprowadzono w sumie 15 dużych i 26 małych zabiegów chirurgicznych (u pacjentów w wieku od 13 do 56 lat). W tych badaniach działanie hemostatyczne produktu leczniczego Refixia w czasie operacji potwierdzono na podstawie wskaźnika powodzenia wynoszącego 100% podczas 15 dużych zabiegów chirurgicznych. Wszystkie oceniane małe zabiegi zakończyły się powodzeniem. W badaniu dedykowanym ocenie zabiegów chirurgicznych, w analizie skuteczności uwzględniono 13 dużych zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u 13 pacjentów uprzednio leczonych, dorosłych i młodzieży. Wykonano 9 operacji ortopedycznych, 1 operację przewodu pokarmowego i 3 operacje w obrębie jamy ustnej. Pacjentom podano 1 wstrzyknięcie w dawce 80 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

przed zabiegiem w dniu operacji, a po operacji otrzymywali dawki 40 j.m./kg m.c. Podana przed operacją dawka produktu Refixia wynosząca 80 j.m./kg m.c. była skuteczna i żaden pacjent nie wymagał dodatkowych dawek w dniu zabiegu. W okresie od 1. do 6. dnia po operacji i od 7. do 13. dnia po operacji mediana liczby podanych pacjentom dodatkowych dawek 40 j.m./kg m.c. wyniosła odpowiednio 2,0 i 1,5. Średnie całkowite zużycie produktu leczniczego Refixia w trakcie i po operacji wyniosło 241 j.m./kg m.c. (zakres: 81–460 j.m./kg m.c.).

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu z niezmodyfikowanym czynnikiem IX okres półtrwania produktu leczniczego Refixia jest przedłużony. Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Refixia zostały przeprowadzone z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z hemofilią B (czynnik IX ≤2%). Analizę próbek osocza wykonywano przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży PUL (średnia geometryczna (CV%))

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
Okres półtrwania (t1/2) (godziny)	103 (14)	115 (10)
Odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) (j.m./ml na j.m./kg)	0,018 (28)	0,019 (20)
Pole pod krzywą (ang. area under thecurve, AUC)0–168 godz. (j.m.*godz./ml)	91 (22)	93 (15)
Klirens (CL) (ml/godz./kg)	0,4 (17)	0,4 (11)
Średni czas obecności leku w organizmie (ang. mean residence time, MRT) (godziny)	144 (15)	158 (10)
Objętość dystrybucji (Vss) (ml/kg)	61 (31)	66 (12)
Aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu (j.m./ml)	0,29 (19)	0,32 (17)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności. U wszystkich pacjentów, u których oceniano parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej, aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu cotygodniowej dawki 40 j.m./kg m.c. przekraczała 0,24 j.m./ml. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia po podaniu pojedynczej dawki wymieniono w Tabeli 7 według wieku . Tabela 7 Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia (40 j.m./kg m.c.) po podaniu pojedynczej dawki u PUL według wieku (średnia geometryczna (CV%))

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametrfarmakokinetyczny	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
Okres półtrwania (t1/2) (godziny)	70 (16)	76 (26)	89 (24)	83 (23)
Odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) (j.m./ml na j.m./kg)	0,015 (7)	0,016 (16)	0,020 (15)	0,023 (11)
Pole pod krzywą (AUC)inf (j.m.*godz./ml)	46 (14)	56 (19)	80 (35)	91 (16)
Klirens (CL) (ml/godz./kg)	0,8 (13)	0,6 (22)	0,5 (30)	0,4 (15)
Średni czas obecności lekuw organizmie (ang.mean residence	95 (15)	105 (24)	124 (24)	116 (22)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametrfarmakokinetyczny	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
time, MRT) (godziny)
Objętość dystrybucji (Vss) (ml/kg)	72 (15)	68 (22)	59 (8)	47 (16)
Aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin popodaniu (j.m./ml)	0,08 (16)	0,11 (19)	0,15 (60)	0,17 (31)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności. Zgodnie z oczekiwaniami, wartość klirensu skorygowana względem masy ciała była większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. W trakcie badań klinicznych modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży nie była konieczna. W Tabeli 8 podano średnie wartości aktywności progowych w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej; ustalone na podstawie oznaczeń wszystkich próbek pobieranych przed podaniem dawki produktu co 8 tygodni w stanie równowagi dynamicznej u wszystkich pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień. Tabela 8 Średnia z aktywności progowych w przedziale dawkowania* produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=9	18–65 lat N=20
Szacunkowe	0,15	0,19	0,24	0,29
średnie	(0,13; 0,18)	(0,16; 0,22)	(0,20; 0,28)	(0,26; 0,33)
aktywności
progowe
w przedziale
dawkowania
czynnika IX
w j.m./ml
(95% CI)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX = aktywność czynnika IX oznaczana przed podaniem następnej dawki tygodniowej (5 do 10 dni po podaniu poprzedniej dawki) w stanie równowagi dynamicznej. Parametry farmakokinetyczne produktu oceniano u 16 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, spośród których 6 miało prawidłową masę ciała (BMI 18,5–24,9 kg/m 2 ), a 10 miało nadwagę (BMI 25–29,9 kg/m 2 ). Nie zaobserwowano żadnych oczywistych różnic w zakresie profilu farmakokinetycznego między osobami o prawidłowej masie ciała a pacjentami z nadwagą. W badaniu pediatrycznym PUL, średnie aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX w stanie równowagi dynamicznej mieściły się w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii (tj. 0,05–0,4 j.m./ml), niezależnie od wieku. W badaniu pediatrycznym PUN, szacunkowa średnia aktywność progowa w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej wynosiła 0,15 j.m./ml u pacjentów < 6 roku życia, tj.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badanie neurotoksyczności na młodych zwierzętach w celu oceny potencjalnej neurotoksyczności produktu leczniczego Refixia, podawanego dożylnie w dawce 120-1 200 j.m./kg/dwa razy w tygodniu niedojrzałym samcom szczurów w wieku od 3 do 13 tygodni (co odpowiada wiekowi od 2 do 16 lat u ludzi), po którym następował 13-tygodniowy okres bez leczenia. Dawki były od 6 do 60 razy większe niż tygodniowa dawka lecznicza 40 j.m./kg. Glikol polietylenowy (PEG) wykryto metodą barwienia immunohistochemicznego w splocie naczyniówkowym, przysadce mózgowej, narządach okołokomorowych i neuronach ruchowych czaszki. Podawanie produktu leczniczego Refixia młodym szczurom nie wywoływało żadnych czynnościowych ani patologicznych reakcji, co oceniano za pomocą testów neurobehawioralnych/neurokognitywnych, wliczając aktywność ruchową, funkcję czuciową, uczenie się i pamięć, a także wzrost, dojrzewanie płciowe i płodność.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp obserwowano łagodne i przemijające drżenie ciała 3 godziny po podaniu dawki, utrzymujące się przez 1 godzinę. Drżenia te obserwowano w przypadku stosowania produktu Refixia w bardzo dużych dawkach (3750 j.m./kg m.c.), przekraczających ponad 90-krotnie dawkę kliniczną (40 j.m./kg m.c.). Nie ustalono mechanizmu leżącego u podłoża tego drżenia. W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków występowania drżenia. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego w mózgu wykryto, metodą barwienia immunohistochemicznego, obecność glikolu polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Nie towarzyszyły temu cechy uszkodzenia tkanek ani nieprawidłowe objawy kliniczne.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dystrybucji i wydalania u myszy i szczurów wykazano, że fragment produktu Refixia, glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest szeroko dystrybuowany oraz eliminowany z narządów, oraz wydalany z osocza wraz z moczem (42–56%) i odchodami (28–50%). Na podstawie danych wzorcowych w badaniach dystrybucji wykorzystujących obserwowane okresy półtrwania (15–49 dni) w tkankach szczurów, fragment glikolu polietylenowego (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa osiąga stan równowagi we wszystkich tkankach ludzkich w trakcie 1–4,5 lat leczenia. Współczynniki ekspozycji na PEG w splocie naczyniówkowym, mierzone u zwierząt przy poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) w porównaniu z przewidywaną kliniczną ekspozycją na PEG, wahały się od 5-krotnego w badaniu neurotoksyczności na młodych szczurach do 6-krotnego w 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny potencjalnego działania rakotwórczego produktu Refixia, badań genotoksyczności ani badań dotyczących określenia wpływu produktu Refixia na płodność, rozród czy rozwój potomstwa.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sodu chlorek Histydyna Sacharoza (E 473) Polisorbat 80 (E 433) Mannitol (E 421) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) Rozpuszczalnik Histydyna Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w roztworach do przygotowywania wlewów innych niż dołączony do opakowania rozpuszczalnik zawierający histydynę, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte opakowanie 2 lata. W okresie ważności produkt Refixia można przechowywać w temperaturze do 30 °C przez pojedynczy okres nie dłuższy niż 6 miesięcy. Po wyjęciu produktu z lodówki nie należy go do niej ponownie wkładać.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Należy wpisać datę rozpoczęcia przechowywania leku w temperaturze pokojowej na opakowaniu zewnętrznym produktu. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) i przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (≤30 °C) w miejscu chronionym przed światłem. Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem. Zwykle zaleca się, aby czas przechowywania produktu w temperaturze pokojowej (≤30 °C) nie przekraczał 4 godzin, a w lodówce (2 °C – 8 °C) 24 godzin, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – 1 fiolkę szklaną (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu, – 1 jałowy łącznik fiolki służący do rozpuszczenia produktu, – 1 ampułkostrzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika z histydyną, z blokadą cofania tłoka (z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułkostrzykawki z korkiem (z bromobutylu), – 1 tłok (z polipropylenu). Wielkość opakowania: 1 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Refixia należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku zawartym w ampułkostrzykawce.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem ocenić wzrokowo, czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim cząstki nierozpuszczone. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do opakowania. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie Refixia nie zawiera tych wyrobów medycznych. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Usuwanie produktu Po wykonaniu wstrzyknięcia należy w bezpieczny sposób usunąć ampułkostrzykawkę z zestawem do wlewu oraz fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.