Nitrazepam

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NITRAZEPAM GSK, tabletki, 5 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg nitrazepamu (Nitrazepamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt zawiera laktozę jednowodną. Każda tabletka zawiera 170,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki barwy białej lub prawie białej o kształcie wypukłego krążka z oznakowaniem N po jednej stronie oraz linią podziału. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie ciężkiej bezsenności charakteryzującej się trudnością w zasypianiu i częstymi nocnymi przebudzeniami, pogarszającej w znacznym stopniu jakość życia pacjenta oraz narażającej pacjenta na ciężki stres, gdy możliwa jest sedacja w ciągu dnia.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Czas trwania leczenia nie powinien być dłuższy niż 4 tygodnie. Tabletki do podawania doustnego. Dawkowanie: Dorośli: 5 do 10 mg przed snem. Osoby powyżej 65 lat: Początkowo 2,5 mg przed snem, w razie konieczności dawkę można zwiększyć do 5 mg przed snem. (patrz punkt 4.4). Dzieci: Stosowanie leku u dzieci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: Nie należy przekraczać połowy dawki stosowanej u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby lub nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nitrazepam jest przeciwwskazany w przypadku: nadwrażliwości na benzodiazepiny, nitrazepam lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zespołu bezdechu sennego, ostrej niewydolności oddechowej, depresji oddechowej, myasthenia gravis, ciężkiej niewydolności wątroby, pacjentów z fobią lub natręctwami, pacjentów z przewlekłymi psychozami, dzieci.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena medyczna: Należy określić przyczyny bezsenności przed podjęciem decyzji o zastosowaniu benzodiazepin w łagodzeniu występujących u pacjenta objawów. Zaburzenia psychotyczne: Benzodiazepiny nie są zalecane do leczenia podstawowego zaburzeń psychotycznych. Nadwrażliwość: W rzadkich przypadkach u wrażliwych pacjentów obserwowano reakcje nadwrażliwości na benzodiazepiny, w tym wysypkę, obrzęk naczynioruchowy i nadciśnienie. Uzależnienie: Stosowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego (patrz punkt 4.8). Ryzyko uzależnienia wzrasta jeśli stosowane są duże dawki, szczególnie przez dłuższy okres. Dotyczy to szczególnie pacjentów z alkoholizmem lub nadużywających leków w wywiadzie lub pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami osobowości. Bardzo ważna jest systematyczna ocena takich pacjentów. Należy unikać rutynowego powtórnego przepisywania leków.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek powinien być odstępowany stopniowo. W przypadku nagłego odstawienia produktu leczniczego, nawet u pacjentów przyjmujących normalne dawki terapeutyczne przez krótki czas, mogą wystąpić objawy odstawienne, takie jak: depresja, bóle głowy, osłabienie mięśni, nerwowość, skrajny lęk, napięcie, niepokój, splątanie, zmiany nastroju, nawracająca bezsenność, drażliwość, pocenie się i biegunka. Odnotowano przypadki nadużywania benzodiazepin. Po wielokrotnym stosowaniu przez kilka tygodni krótko działających benzodiazepin może dojść do pewnej utraty skuteczności ich działania nasennego. Zespół odstawienia: W przypadku stosowania benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na leki krótko działające, ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. W cięższych przypadkach mogą pojawić się następujące objawy: utrata poczucia rzeczywistości, zaburzenia osobowości, nadwrażliwość na dźwięk, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk oraz omamy lub napady padaczkowe.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach, odstawienie produktu leczniczego po stosowaniu większych niż zalecane dawek może spowodować stany splątania, objawy psychotyczne i drgawki (patrz punkt 4.8). Zjawisko „z odbicia”: Stosowanie benzodiazepin (nawet w dawkach terapeutycznych) może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego. Podczas odstawiania produktu leczniczego mogą pojawić się objawy odstawienne lub zjawisko „z odbicia”, przejściowe zjawisko polegające na tym, że objawy, które prowadziły do leczenia benzodiazepinami lub środkami podobnie działającymi do benzodiazepin powracają w nasilonej postaci. Mogą temu towarzyszyć inne objawy, takie jak: zmiany nastroju, lęk i niepokój. Zjawisko to jest związane z nagłym odstawieniem produktu leczniczego, dlatego zaleca się, aby dawkę produktu leczniczego zmniejszać stopniowo.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem opioidów: Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Nitrazepam GSK i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Z tego względu jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobne leki, takie jak Nitrazepam GSK, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Nitrazepam GSK z opioidami, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (jeśli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje psychiczne i paradoksalne: Podczas stosowania benzodiazepin obserwowano nietypowe reakcje psychiczne. Rzadko są to: paradoksalne wybuchy agresji, pobudzenie, splątanie, niepokój, drażliwość, urojenia, złość, koszmary senne, omamy, psychozy, zaburzenia zachowania oraz ujawnienie się depresji ze skłonnościami do czynów samobójczych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność przepisując benzodiazepiny pacjentom z zaburzeniami osobowości. Jeśli pojawi się którykolwiek z powyższych objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Objawy te mogą być ciężkie i prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest większe u osób w podeszłym wieku. Niepamięć następcza: Benzodiazepiny mogą powodować niepamięć następczą, która zwykle pojawia się po 1-2 godzinach od zastosowania produktu leczniczego i może trwać do kilku godzin. Aby zmniejszyć ryzyko związane z jej wystąpieniem, pacjent powinien mieć zapewniony 7-8-godzinny nieprzerywany sen (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Depresja, lęk: Nitrazepam nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu depresji lub lęku związanego z depresją, ponieważ może nasilać skłonności samobójcze. Pacjenci z przewlekłą chorobą płuc, nerek lub wątroby: Zmniejszenie dawki może być konieczne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością płuc oraz u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Benzodiazepiny są przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). Nadużywanie alkoholu lub leków: Benzodiazepiny należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie (patrz punkt 4.5). Działanie miorelaksacyjne: Ze względu na działanie miorelaksacyjne istnieje ryzyko upadków i w konsekwencji złamania stawu biodrowego po wstaniu z łóżka, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, kiedy wstają w nocy. Inne działania: W czasie maksymalnej aktywności produktu leczniczego pamięć pacjenta może być zaburzona.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku utraty bliskich lub żałoby benzodiazepiny mogą hamować dostosowanie psychologiczne. Laktoza: Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki działające na OUN: Nasilenie ośrodkowego działania depresyjnego obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak: leki przeciwpsychotyczne, uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwbólowe i znieczulające, przeciwpadaczkowe i leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym. W przypadku jednoczasowego stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych może także nastąpić nasilenie działania euforycznego, które prowadzi do wzrostu uzależnienia psychicznego. Osoby w podeszłym wieku wymagają specjalnego nadzoru. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub ich pochodne, takie jak Nitrazepam GSK, z opioidami, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywny efekt depresyjny na OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Interakcje

Leki przeciwpadaczkowe: Jeśli nitrazepam stosuje się łącznie z lekami przeciwpadaczkowymi, działania niepożądane i toksyczne mogą być bardziej nasilone, szczególnie w przypadku hydantoiny lub barbituranów, czy też połączeń zawierających te substancje. Wymaga to szczególnej ostrożności przy ustalaniu dawkowania w początkowym okresie leczenia. Alkohol: Należy unikać jednoczesnego stosowania nitrazepamu z alkoholem. Takie połączenie może zwiększyć efekt uspokajający nitrazepamu. Ma to niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leki wpływające na aktywność enzymów wątrobowych: Leki o znanym działaniu hamującym enzymy wątrobowe, szczególnie cytochrom P450, zmniejszają klirens benzodiazepin i mogą nasilać ich działanie. Leki o znanym działaniu indukującym enzymy wątrobowe, np. ryfampicyna, mogą zwiększać klirens benzodiazepin.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Nie należy stosować produktu leczniczego u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i III trymestrze ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma dowodów wskazujących na bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży. Brak dowodów z badań na zwierzętach świadczących o bezpieczeństwie stosowania w okresie ciąży. Jeśli produkt leczniczy został przepisany kobiecie w okresie rozrodczym należy ją ostrzec, iż jeśli zamierza zajść w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, powinna skontaktować się z lekarzem w sprawie przerwania przyjmowania produktu leczniczego. Benzodiazepiny stosowane podczas ostatniego trymestru ciąży lub w czasie porodu mogą powodować zaburzenia tętna płodu oraz zmniejszenie napięcia mięśniowego, trudności w ssaniu, hipotermię i umiarkowaną depresję oddechową u noworodka.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U noworodków urodzonych przez matki długotrwale przyjmujące benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży może dojść do uzależnienia fizycznego z rozwinięciem objawów odstawiennych w okresie poporodowym. Karmienie piersią: Produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego, dlatego należy unikać stosowania nitrazepamu u kobiet karmiących piersią. Płodność: Brak odpowiednich danych.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjenta, że tak jak w przypadku wszystkich leków tego typu, nitrazepam może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających zręczności. Uspokojenie, amnezja, zaburzenia koncentracji i zaburzenia funkcjonowania mięśni mogą niekorzystnie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń uwagi może wzrosnąć, jeśli czas trwania snu pacjenta nie jest wystarczająco długi. Ponadto należy poinformować pacjenta o tym, że alkohol może nasilać wszelkie zaburzenia i w związku z tym należy unikać alkoholu podczas leczenia (patrz punkt 4.5). Ten produkt leczniczy może osłabiać zdolności kognitywne pacjenta i wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Przepisując ten produkt leczniczy, należy poinformować pacjenta, że: Produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nie należy prowadzić pojazdów do czasu ustalenia wpływu produktu leczniczego na pacjenta. Należy zapoznać się z aktualnymi, lokalnymi przepisami w zakresie prawa ruchu drogowego.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: nieprawidłowy skład krwi. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: skórna reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne Często: zahamowanie emocji, splątanie, depresja. Wcześniej istniejąca depresja może zostać ujawniona podczas stosowania benzodiazepin. Rzadko: zaburzenia libido. Częstość nieznana: zaburzenia emocjonalne, majaczenie, obniżona uwaga, bezsenność, zaburzenia funkcji poznawczych, uzależnienie fizyczne i psychiczne (nawet przy stosowaniu dawek terapeutycznych), zespół odstawienia, któremu towarzyszą objawy obejmujące zmiany nastroju, lęk i niepokój, nadużywanie leku, pobudzenie, agresję, urojenia, złość, koszmary, omamy, zaburzenia psychotyczne.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Z powodu większego ryzyka wystąpienia zespołu odstawienia/efektu z odbicia po nagłym przerwaniu terapii, zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki leku. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Częstość nieznana: niepamięć następcza, uczucie senności w ciągu dnia, zawroty głowy, dezorientacja, niezborność ruchów, zaburzenia równowagi, hipokinezja, drżenie, napady drgawkowe. Niepamięć następcza może występować po dawkach terapeutycznych benzodiazepin, a ryzyko jej pojawienia się jest większe dla większych dawek. Objawom niepamięci mogą towarzyszyć zaburzenia zachowania (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane na skutek ośrodkowego depresyjnego działania nitrazepamu zależą od dawki, występują głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po wielokrotnym podaniu. Osoby w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwe na skutki działania leków działających ośrodkowo depresyjnie. Zaburzenia oka Częstość nieznana: podwójne widzenie, zaburzenia widzenia.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: depresja oddechowa, zwiększona ilość wydzieliny oskrzelowej. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej. Częstość nieznana: rozstrój żołądkowo-jelitowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypki skórne. Częstość nieznana: pokrzywka, świąd, zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: osłabienie siły mięśniowej. Częstość nieznana: skurcz mięśni. Z powodu efektu miorelaksacyjnego istnieje ryzyko upadków i w konsekwencji złamań u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: zatrzymanie moczu.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie. Częstość nieznana: drażliwość, efekt z odbicia.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe: Przedawkowanie samego nitrazepamu utrudnia postępowanie z pacjentem i z reguły nie stanowi zagrożenia życia o ile nie był on stosowany jednocześnie z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN (w tym z alkoholem). Przedawkowanie benzodiazepin zwykle powoduje depresję ośrodkowego układu nerwowego od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach przedawkowania objawy obejmują senność, splątanie umysłowe, zaburzenia mowy i letarg; w cięższych przypadkach objawy mogą obejmować niezborność ruchów, zmniejszenie napięcia mięśniowego, obniżenie ciśnienia tętniczego, depresję oddechową, rzadko śpiączkę i bardzo rzadko śmierć. Postępowanie: Podczas postępowania po przedawkowaniu jakiegokolwiek leku należy mieć na uwadze to, że mogły zostać przyjęte różne środki. W przypadku przedawkowania doustnych benzodiazepin, jeśli pacjent jest przytomny, należy sprowokować wymioty (w ciągu jednej godziny od przyjęcia produktu).

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

Jeśli opróżnienie żołądka nie przynosi korzyści, należy podać węgiel aktywowany, aby zmniejszyć wchłanianie. Należy szczególnie uważnie monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego w warunkach intensywnej terapii. Skuteczność dializoterapii nie została określona. Pacjenci wymagający takiej interwencji powinni być monitorowani w warunkach szpitalnych. Flumazenil, antagonista receptora benzodiazepinowego, jest stosowany jako antidotum w postępowaniu po przedawkowaniu nitrazepamu. Nie jest on wskazany u pacjentów z padaczką, którzy byli leczeni benzodiazepinami. Działanie antagonistyczne wobec benzodiazepin u tych pacjentów może wywołać drgawki.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Nitrazepam jest pochodną benzodiazepiny o działaniu uspokajającym. Działanie leku występuje ciągu 30 do 60 minut od przyjęcia umożliwiając zapadnięcie w sen trwający 6 do 8 godzin.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nitrazepam dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi występuje w ciągu 2 godzin od przyjęcia. Po dwóch godzinach od przyjęcia stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 8%, a po 36 godzinach wynosi około 16% stężenia występującego w osoczu krwi. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada frakcji substancji czynnej niezwiązanej z białkami w osoczu. Stan równowagi stężeń osiągany jest w ciągu pięciu dni. Dystrybucja U osób młodszych objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg mc., u pacjentów w podeszłym wieku objętość dystrybucji jest większa, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wzrasta do 40 godzin. Metabolizm Nitrazepam jest metabolizowany do szeregu metabolitów, z których żaden nie wykazuje istotnego klinicznie działania.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Około 5% metabolitów w postaci niezmienionej razem z mniej niż 10% 7-amino i 7-acetyloamino metabolitami jest wydalanych z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin. U osób młodszych objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg mc., u pacjentów w podeszłym wieku objętość dystrybucji jest większa, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wzrasta do 40 godzin. Okres półtrwania wynosi średnio 24 godziny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie wykazano jednoznacznej zależności pomiędzy stężeniem nitrazepamu we krwi a jego działaniem klinicznym.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie określono.

CHPL leku Nitrazepam GSK, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia ziemniaczana Talk Magnezu stearynian 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 42 miesiące. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła i wilgoci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania 1 blister z folii PVC/PVdC/Aluminium po 20 tabletek, umieszczony w tekturowym pudełku lub 1 blister z folii PVC/PVdC/Aluminium/papier po 20 tabletek, umieszczony w tekturowym pudełku. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nomefren, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg nitrazepamu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 95 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki ze ściętymi brzegami, z wytłoczonym napisem "DM" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie bezsenności, kiedy jest ona ciężka, upośledza funkcjonowanie lub naraża pacjenta na nieakceptowalne cierpienie, a możliwa jest sedacja w ciągu dnia. Należy poszukać przyczyny bezsenności przed podjęciem decyzji o stosowaniu benzodiazepin w leczeniu objawowym. Benzodiazepiny nie są zalecane w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Dorośli: 5 mg przed spoczynkiem. Dawkę można w razie potrzeby zwiększyć do 10 mg. Osoby w podeszłym wieku: Dawka nie powinna przekraczać połowy zazwyczaj zalecanej dawki. Inne grupy pacjentów: Może być konieczne zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież: Nomefren jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci. Dawkowanie należy dostosować indywidualnie. Jeśli to możliwe, leczenie powinno być prowadzone w sposób przerywany. Leczenie powinno być jak najkrótsze i należy je rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej. Czas trwania leczenia zazwyczaj wynosi od kilku dni do dwóch tygodni, maksymalnie do czterech tygodni, włączając okres zmniejszania dawki. Pacjenci stosujący benzodiazepiny przez dłuższy czas mogą wymagać dłuższego okresu zmniejszania dawki. Może być wskazana pomoc specjalisty. Niewiele wiadomo na temat skuteczności i bezpieczeństwa długoterminowego stosowania benzodiazepin.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

W niektórych przypadkach może być konieczne wydłużenie czasu trwania leczenia poza maksymalny okres, jednak nie powinno to odbywać się bez ponownej oceny stanu pacjenta. Długoterminowe, przewlekłe stosowanie nie jest zalecane. Pomocne może być poinformowanie pacjenta na początku leczenia, że będzie ono miało ograniczony czas trwania i dokładnie wyjaśnić sposób zmniejszania dawki. Ponadto ważne, aby pacjent był świadomy możliwości wystąpienia zjawiska odbicia (patrz: Działania niepożądane), co zminimalizuje niepokój w razie wystąpienia takich objawów po odstawieniu produktu leczniczego. Leczenia produktem Nomefren nie należy nagle przerywać, a dawka powinna być zmniejszana stopniowo. Produkt należy przyjmować bezpośrednio przed udaniem się na spoczynek. Ponadto, w przypadku długodziałających benzodiazepin, na początku leczenia pacjent powinien być regularnie badany w celu zmniejszenia, w razie potrzeby, dawki lub częstości podawania, aby zapobiec przedawkowaniu na skutek akumulacji leku.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania: Produkt leczniczy Nomefren jest przeznaczony do podawania doustnego.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na benzodiazepiny, nitrazepam lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie tego produktu jest również przeciwwskazane u pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową, depresją oddechową, fobią lub natręctwami, przewlekłymi psychozami, myasthenia gravis, zespołem bezdechu sennego, ciężką niewydolnością wątroby oraz u dzieci.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z przewlekłą niewydolnością płuc oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek lub wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Benzodiazepiny są przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Produkt leczniczy Nomefren nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu depresji lub lęku związanego z depresją, ponieważ może nasilać skłonności samobójcze. Benzodiazepiny należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Benzodiazepiny nie są zalecane do leczenia podstawowego zaburzeń psychotycznych. Jeżeli pacjent obudzi się w okresie maksymalnego działania leku, mogą wystąpić u niego zaburzenia pamięci. W przypadku utraty bliskich lub żałoby benzodiazepiny mogą hamować dostosowanie psychiczne. Stosowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko uzależnienia wzrasta, jeśli stosowane są duże dawki, szczególnie przez dłuższy okres. Bardzo ważna jest systematyczna ocena takich pacjentów. Należy unikać rutynowego powtórnego przepisywania leków. Lek powinien być odstawiany stopniowo. W razie nagłego odstawienia produktu leczniczego, nawet u pacjentów przyjmujących zwykle stosowane dawki terapeutyczne przez krótki czas, mogą wystąpić objawy, takie jak: depresja, bóle głowy, osłabienie mięśni, nerwowość, skrajny lęk, napięcie, niepokój, splątanie, zmiany nastroju, bezsenność z odbicia, drażliwość, pocenie się i biegunka. W przypadku stosowania benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na leki krótkodziałające, ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. W cięższych przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: utrata poczucia rzeczywistości, depersonalizacja, nadwrażliwość na dźwięk, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk oraz omamy lub napady padaczkowe.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach, odstawienie produktu leczniczego po stosowaniu większych niż zalecane dawek może spowodować stany splątania, objawy psychotyczne i drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania benzodiazepin. Po wielokrotnym stosowaniu przez kilka tygodni krótkodziałających benzodiazepin może dojść do pewnej utraty skuteczności ich działania nasennego. Podczas stosowania benzodiazepin obserwowano nietypowe reakcje psychiczne. Rzadkie objawy behawioralne obejmują: paradoksalne wybuchy agresji, podniecenie, splątanie, niepokój, pobudzenie, drażliwość, urojenia, złość, koszmary senne, omamy, psychozy, zaburzenia zachowania oraz ujawnienie się depresji ze skłonnościami do czynów samobójczych. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność, przepisując benzodiazepiny pacjentom z zaburzeniami osobowości. Jeśli pojawi się którykolwiek z powyższych objawów, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy te mogą być ciężkie, a prawdopodobieństwo ich wystąpienia większe u osób w podeszłym wieku. Benzodiazepiny mogą powodować niepamięć następczą, która zwykle pojawia się po 1-2 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego i może trwać do kilku godzin. Aby zmniejszyć ryzyko związane z jej wystąpieniem, pacjent powinien mieć zapewniony 7-8-godzinny nieprzerywany sen. Ze względu na działanie miorelaksacyjne istnieje ryzyko upadków i w konsekwencji złamania stawu biodrowego, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, kiedy wstają w nocy. Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem leków opioidowych: Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Nomefren i leków opioidowych może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Z tego względu jednoczesne przepisywanie leków uspokajających takich jak benzodiazepiny lub podobnych takich jak Nomefren powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Nomefren jednocześnie z lekami opioidowymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także ogólne zalecenie dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformować pacjentów i ich opiekunów o tych objawach (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Nomefren zawiera laktozę; nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nasilenie ośrodkowego działania depresyjnego może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania benzodiazepin z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak: neuroleptyki, leki uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwbólowe i znieczulające, przeciwpadaczkowe i leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym. W przypadku stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych może także wystąpić nasilenie działania euforycznego, które prowadzi do wzrostu uzależnienia psychicznego. Osoby w podeszłym wieku wymagają specjalnego nadzoru. Jeśli produkt Nomefren stosuje się łącznie z lekami przeciwpadaczkowymi, działania niepożądane i toksyczne mogą być bardziej nasilone, szczególnie w przypadku hydantoiny lub barbituranów, czy też połączeń zawierających te substancje. Wymaga to zachowania szczególnej ostrożności podczas ustalania dawkowania w początkowym okresie leczenia.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Interakcje

Leki opioidowe Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobnych takich jak Nomefren zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na dodatkowy efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Leki o znanym działaniu hamującym enzymy wątrobowe, szczególnie cytochrom P450, zmniejszają klirens benzodiazepin i mogą nasilać ich działanie. Leki o znanym działaniu indukującym enzymy wątrobowe, np. ryfampicyna, mogą zwiększać klirens benzodiazepin. Należy unikać jednoczesnego stosowania z alkoholem. Takie połączenie może zwiększyć efekt uspokajający produktu leczniczego. Ma to niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dowodów dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży, jak i pochodzących z badań na zwierzętach dowodów na brak zagrożeń. Nie należy stosować produktu leczniczego u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i III trymestrze, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt leczniczy został przepisany kobiecie w okresie rozrodczym należy ją ostrzec, że powinna skontaktować się z lekarzem w sprawie przerwania przyjmowania produktu leczniczego, jeśli zamierza zajść w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży. Benzodiazepiny stosowane podczas ostatniego trymestru ciąży lub w czasie porodu mogą powodować zaburzenia tętna u płodu oraz zmniejszenie napięcia mięśniowego, trudności w ssaniu, hipotermię i umiarkowaną depresję oddechową u noworodka.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U noworodków urodzonych przez matki długotrwale przyjmujące benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży może dojść do uzależnienia fizycznego z wystąpieniem objawów odstawienia w okresie poporodowym. Karmienie piersi? Benzodiazepiny przenikają do mleka, dlatego należy unikać stosowania produktu leczniczego Nomefren u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjenta, że tak jak w przypadku wszystkich leków tego typu, produkt leczniczy Nomefren może wpływać na zdolność do wykonywania czynności wymagających zręczności. Uspokojenie, amnezja, zaburzenia koncentracji i zaburzenia pracy mięśni mogą niekorzystnie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń uwagi może wzrosnąć, jeśli czas trwania snu pacjenta nie jest wystarczająco długi. Ponadto należy poinformować pacjenta o tym, że alkohol może nasilać wszelkie zaburzenia, dlatego należy unikać spożywania alkoholu podczas leczenia. Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i wpływać na zdolność bezpiecznego kierowania pojazdami. Przepisując ten lek pacjentowi należy przekazać mu następujące informacje: Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Nie wolno prowadzić pojazdów dopóki pacjent nie pozna wpływu leku na swój organizm.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Prowadzenie pojazdów pod wpływem tego leku jest wykroczeniem. Pacjent nie popełni jednak wykroczenia ("obrona ustawowa"), jeżeli: lek ten został przepisany w celu leczenia problemu zdrowotnego lub stomatologicznego oraz pacjent przyjął lek zgodnie z instrukcjami udzielonymi przez lekarza lub zawartymi w informacji o leku oraz lek nie wpłynął na zdolność pacjenta do bezpiecznego kierowania pojazdem.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Dyskrazja Zaburzenia psychiczne Zmiana libido Uzależnienie i nadużywanie benzodiazepin, amnezja (2), depresja (3), objawy odstawienia (1) Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy nieukładowe, ataksja, senność, zahamowanie emocji, zmniejszenie czujności, splątanie, zmęczenie, ból głowy (4) Zaburzenia oka Podwójne widzenie Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Rozstrój żołądkowo-jelitowy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypki skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymaniem moczu (1) Stosowanie benzodiazepin (nawet w dawkach terapeutycznych) może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Podczas odstawiania produktu leczniczego mogą pojawić się objawy odstawienia lub przejściowo zjawisko „z odbicia”, kiedy objawy, które doprowadziły do leczenia benzodiazepinami lub środkami podobnie działającymi do benzodiazepin, powracają w nasilonej postaci. Mogą temu towarzyszyć inne objawy, takie jak: zmiany nastroju, lęk i niepokój. W związku z tym, że ryzyko objawów odstawienia/zjawiska odbicia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. (2) Niepamięć następcza może występować po dawkach terapeutycznych, a ryzyko jej wystąpienia jest większe dla większych dawek. Objawom niepamięci mogą towarzyszyć zaburzenia zachowania. (3) Podczas stosowania benzodiazepin może ujawnić się istniejąca wcześniej depresja. (4) Działania te są zależne od dawki, występują głównie na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po wielokrotnym podaniu. Osoby w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwe na skutki leków działających ośrodkowo depresyjnie.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie samego produktu Nomefren nie jest trudne do leczenia i z reguły nie stanowi zagrożenia życia, jeśli produkt nie był stosowany w skojarzeniu z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN (w tym z alkoholem). Po przedawkowaniu jakiegokolwiek leku należy mieć na uwadze to, że pacjent mógł zażyć kilka różnych leków. Objawy Przedawkowanie benzodiazepin zwykle powoduje depresję ośrodkowego układu nerwowego od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach przedawkowania objawy obejmują senność, splątanie umysłowe, zaburzenia mowy i letarg. W cięższych przypadkach objawy mogą obejmować niezborność ruchów, zmniejszenie napięcia mięśniowego, obniżenie ciśnienia tętniczego, depresję oddechową, rzadko śpiączkę i bardzo rzadko - zgon. Postępowanie W przypadku przedawkowania doustnych benzodiazepin, jeśli pacjent jest przytomny, należy sprowokować wymioty (w ciągu jednej godziny od przyjęcia produktu) lub, jeżeli pacjent jest nieprzytomny, wykonać płukanie żołądka z zabezpieczeniem dróg oddechowych.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

Jeśli opróżnienie żołądka nie przynosi korzyści, należy podać węgiel aktywny, aby zmniejszyć wchłanianie. Należy szczególnie uważnie monitorować czynność układu oddechowego i sercowo-naczyniowego w warunkach intensywnej terapii. Skuteczność dializoterapii nie została ustalona. Flumazenil podawany dożylnie stanowi swoiste antidotum w nagłych wypadkach. Pacjenci wymagający takiej interwencji powinni być monitorowani w warunkach szpitalnych (patrz oddzielna informacja o leku). Flumazenil, antagonista receptora benzodiazepinowego, nie jest wskazany u pacjentów z padaczką, którzy byli leczeni benzodiazepinami. U tych pacjentów działanie antagonistyczne wobec benzodiazepin może wywołać drgawki. W razie wystąpienia pobudzenia nie należy podawać barbituranów.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD02. Produkt leczniczy Nomefren jest pochodną benzodiazepiny o działaniu uspokajającym. Lek zaczyna działać w ciągu 30 do 60 minut od przyjęcia, umożliwiając zapadnięcie w sen trwający 6 do 8 godzin.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Nitrazepam jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie we krwi występuje w ciągu 2 godzin od przyjęcia. Po dwóch godzinach od przyjęcia stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około 8%, a po 36 godzinach około 16% stężenia występującego w osoczu. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada frakcji substancji czynnej niezwiązanej z białkami osocza. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu pięciu dni. Dystrybucja U młodszych osób objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg. U pacjentów w podeszłym wieku objętość dystrybucji jest większa, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wzrasta do 40 godzin. Metabolizm Nitrazepam jest metabolizowany do szeregu metabolitów, z których żaden nie wykazuje istotnego klinicznie działania. Eliminacja Około 5% metabolitów w postaci niezmienionej razem z mniej niż 10% 7-amino i 7-acetyloamino metabolitami jest wydalanych z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania wynosi średnio 24 godziny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie wykazano jednoznacznej zależności pomiędzy stężeniem produktu leczniczego Nomefren we krwi, a jego działaniem klinicznym.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie podano.

CHPL leku Nomefren, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVdC/Aluminium i pojemniki z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dziećmi. Wielkość opakowań: Blistry PVC/PVdC/Aluminium: 10, 20, 25, 28, 30, 50, 60 lub 100 tabletek Butelki HDPE: 30, 500 lub 1000 tabletek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Noctofer, 0,5 mg, tabletki Noctofer, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Noctofer, 0,5 mg: jedna tabletka zawiera 0,5 mg lormetazepamu (Lormetazepamum). Noctofer, 1 mg: jedna tabletka zawiera 1 mg lormetazepamu (Lormetazepamum). Substancje pomocnicza o znanym działaniu: Noctofer, 0,5 mg: laktoza jednowodna 57 mg. Noctofer, 1 mg: laktoza jednowodna 114 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Noctofer, 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki. Noctofer, 1 mg: białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doraźne i krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu (trudności w zasypianiu, częste przebudzenia, wczesne przebudzenia poranne). W premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi i badaniami diagnostycznymi.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie popijając niewielką ilością wody, 30 minut przed snem. Dawkowanie Dawkowanie i czas leczenia należy określić dla każdego pacjenta indywidualnie. Dorośli Zaburzenia snu: zwykle podaje się 0,5 mg do 1 mg pół godziny przed snem. W indywidualnych przypadkach, gdy brak odpowiedzi klinicznej na niższe dawki, dawkę można zwiększyć maksymalnie do 2 mg na dobę. Premedykacja, przygotowywanie do uciążliwych badań diagnostycznych: zwykle podaje się 1 mg godzinę przed zabiegiem lub 2 mg pół godziny przed snem w dniu poprzedzającym zabieg. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): zaleca się zmniejszenie dawki o połowę (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby: może być konieczne zmniejszenie dawki.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lormetazepam lub inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa, niezależnie od przyczyny Zespół bezdechu sennego Zaburzenia świadomości Miastenia Jaskra z wąskim kątem przesączania Ostra porfiria Zatrucie alkoholem lub lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne informacje dotyczące skutków obserwowanych po leczeniu benzodiazepinami i innymi lekami nasennymi, które należy brać pod uwagę przepisując lormetazepam. Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem opioidów Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Noctofer i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Ze względu na takie ryzyko jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak produkt leczniczy Noctofer lub inne benzodiazepiny, lub leki o podobnym działaniu, z opioidami powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Noctofer jednocześnie z opioidami, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także ogólne zalecenie dotyczące dawkowania w punkcie 4.2).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych, depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (w stosownych przypadkach) by byli świadomi możliwości wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.5). Tolerancja Regularne stosowanie przez kilka tygodni może prowadzić do zmniejszenia skuteczności działania benzodiazepin. Uzależnienie Długookresowe stosowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego. Ryzyko uzależnienia wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia i jest większe u pacjentów uzależnionych od alkoholu lub leków w wywiadzie lub u pacjentów z zaburzeniami osobowości. Bardzo ważne jest regularne monitorowanie takich pacjentów, unikanie rutynowego powtórnego przepisywania leków, oraz stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy odstawienne W przypadku rozwinięcia się uzależnienia, nagłe odstawienie produktu leczniczego powoduje pojawienie się objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, bóle mięśniowe, zwiększony niepokój, napięcie, podniecenie, splątanie, zaburzenia snu, drażliwość. W cięższych przypadkach mogą pojawić się następujące objawy: utrata poczucia rzeczywistości, zaburzenia osobowości, nadwrażliwość na dźwięk, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas, dotyk, omamy, drgawki padaczkowe. Nasilenie objawów zespołu odstawiennego zależy od dawki produktu leczniczego i czasu stosowania. U pacjentów przyjmujących duże dawki lub leczonych dłużej niż 4 tygodnie, produkt leczniczy należy odstawiać pod kontrolą lekarza, stopniowo zmniejszając dawki. Zjawisko „z odbicia” i niepokój Podczas odstawiania lormetazepamu przejściowo może pojawić się zjawisko „z odbicia” – nasilenie objawów, które były przyczyną zastosowania benzodiazepin.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Mogą temu towarzyszyć inne objawy takie jak zmiany nastroju, niepokój, zaburzenia snu i bezsenność. Zjawisko to jest związane z nagłym odstawieniem produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Na początku leczenia należy poinformować pacjenta, że leczenie trwa krótko i wyjaśnić konieczność stopniowego zmniejszania dawki. Ważne jest, aby pacjent był świadomy możliwości pojawienia się efektu „z odbicia”, aby zmniejszyć niepokój związany z pojawieniem się takich objawów podczas odstawiania leczenia. W przypadku benzodiazepin o krótkim czasie działania, efekt odstawienny może się pojawić w przerwie między dawkami, zwłaszcza wtedy, gdy dawka jest duża. W przypadku benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na leki krótko działające, ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepamięć następcza Benzodiazepiny mogą wywołać niepamięć następczą, która może pojawić się po zastosowaniu dawek terapeutycznych, a ryzyko jej pojawienia jest większe przy wyższych dawkach. Objawom niepamięci może towarzyszyć zachowanie nieadekwatne do sytuacji. Niepamięć następcza występuje najczęściej po kilku godzinach od przyjęcia produktu leczniczego i dlatego, aby zmniejszyć ryzyko związane z jej wystąpieniem, pacjent powinien mieć zapewniony 7-8 godzinny nieprzerwany sen (patrz punkt 4.8). Reakcje psychiczne i paradoksalne Podczas stosowania benzodiazepin obserwowano reakcje takie jak: niepokój, pobudzenie, drażliwość, agresja, złość, wściekłość, urojenia, koszmary senne, halucynacje, psychozy, zaburzenia osobowości i inne niepożądane skutki dotyczące zachowania. Jeśli pojawi się którykolwiek z powyższych objawów, należy przerwać leczenie. Prawdopodobieństwo pojawienia się takich objawów jest większe u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku powinni otrzymywać mniejsze dawki lormetazepamu ze względu na nasilenie w tej grupie wiekowej działań niepożądanych, głównie zaburzeń orientacji i koordynacji ruchowej (upadki, urazy). Lormetazepam należy ostrożnie stosować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową ze względu na możliwość wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek. Stosowanie benzodiazepin nie jest wskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, w związku z ryzykiem wystąpienia encefalopatii. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy podjąć typowe środki ostrożności. Benzodiazepiny należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu, narkotyków lub leków w wywiadzie. Takich pacjentów należy ściśle kontrolować podczas przyjmowania lormetazepamu, ponieważ są w grupie ryzyka rozwinięcia się przyzwyczajenia i uzależnienia psychicznego.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Benzodiazepiny nie są wskazane w leczeniu zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji lub lęku związanego z depresją. Monoterapia tymi lekami może nasilić tendencje samobójcze. W przypadku żałoby po utracie bliskich benzodiazepiny mogą hamować dostosowanie psychologiczne.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nasilenie działania lormetazepamu obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak: neuroleptyki, leki antypsychotyczne, leki przeciwlękowe/uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwpadaczkowe, narkotyczne leki przeciwbólowe, znieczulające środki stosowane do znieczulenia ogólnego, leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe. Narkotyczne leki przeciwbólowe stosowane jednocześnie z lormetazepamem mogą nasilać euforię, co może prowadzić do szybszego uzależnienia psychicznego. Opioidy Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak Noctofer lub inne benzodiazepiny, lub leki o podobnym działaniu do benzodiazepin, z opioidami, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu dodatkowego, addytywnego działania depresyjnego na OUN (Ośrodkowy Układ Nerwowy).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Interakcje

Dawka i czas ich jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Alkohol nasila hamujące działanie lormetazepamu na ośrodkowy układ nerwowy. Pacjenci przyjmujący lormetazepam nie powinni pić alkoholu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie leku u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i w III trymestrze, jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Stosowanie lormetazepamu w ostatnim trymestrze ciąży lub okresie okołoporodowym może spowodować u noworodka obniżenie temperatury ciała, ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania u płodu i noworodka oraz osłabienie odruchu ssania. U dzieci matek przyjmujących przewlekle benzodiazepiny w późnym okresie ciąży rozwija się uzależnienie fizyczne oraz istnieje ryzyko pojawienia się objawów zespołu odstawiennego po urodzeniu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, by zgłosiły się do lekarza w razie planowania zajścia w ciążę lub jeśli przypuszczają, że są w ciąży. Karmienie piersi? W trakcie terapii lormetazepamem nie należy karmić piersią.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli zachodzi konieczność podania leku matce karmiącej piersią, należy przerwać karmienie piersią. Płodność Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie oraz dane epidemiologiczne wskazują na teratogenny wpływ lormetazepamu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia lormetazepamem zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być ograniczona, z powodu prawdopodobieństwa wystąpienia senności, niepamięci, zaburzeń czujności. Dlatego podczas terapii nie powinno się prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Jeśli czas trwania snu jest niewystarczający, prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czujności może być zwiększone.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ilość i nasilenie działań niepożądanych zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta oraz dawki. Odstawienie leku z powodu ciężkich działań niepożądanych po lormetazepamie jest rzadko konieczne. Działania niepożądane pojawiające się po zastosowaniu produktu leczniczego określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: zaburzenia w składzie morfologicznym krwi (leukopenia, agranulocytoza). Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: alergiczne reakcje skórne (wysypki, świąd, pokrzywka). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: brak apetytu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne Rzadko: reakcje paradoksalne - niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, drżenie mięśniowe, drgawki. Reakcje paradoksalne najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Rzadko: uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia lormetazepamem w dawkach terapeutycznych. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienny. Pacjenci nadużywający alkoholu lub leków są bardziej podatni na rozwinięcie uzależnienia. Podczas leczenia lormetazepamem może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Zaburzenia układu nerwowego Często: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja. Działania te występują najczęściej na początku leczenia i z reguły ustępują w czasie trwania dalszej kuracji.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Działania niepożądane

W przypadku nasilenia tych reakcji odpowiednie zmniejszenie dawki zwykle zmniejsza nasilenie i częstość ich występowania. Rzadko: dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci, zaburzenia libido. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie). Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferazy, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: drżenie mięśni, zwiotczenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: ogólne osłabienie. Bardzo rzadko: omdlenia.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu benzodiazepin zwykle mogą wystąpić: senność, niezborność ruchów, zaburzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie lormetazepamu rzadko zagraża życiu, jeśli produkt leczniczy przyjęto jako jedyny, ale może prowadzić do osłabienia odruchów, bezdechu, obniżenia ciśnienia, depresji krążeniowej i oddechowej oraz śpiączki. Śpiączka zwykle trwa kilka godzin, zdarza się jednak, że trwa dłużej i powtarza się, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Działanie depresyjne na układ oddechowy jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Postępowanie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wprowadzać środki wspomagające, których wymaga stan kliniczny pacjenta. W razie konieczności, w przypadku pojawienia się objawów niewydolności oddechowo-krążeniowej należy zastosować leczenie objawowe. Dalszemu wchłanianiu się produktu leczniczego można zapobiec przez podanie w ciągu 1-2 godzin węgla aktywnego.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Przedawkowanie

Śpiącym pacjentom, którym podano węgiel, należy zapewnić drożność dróg oddechowych. W przypadku ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie antagonisty benzodiazepin, flumazenilu, ale tylko w ściśle monitorowanych warunkach. Flumazenil ma krótki okres półtrwania (około 1 godziny) i dlatego pacjenci, którym podano flumazenil wymagają monitorowania po zakończeniu jego działania. Flumazenil należy stosować z dużą ostrożnością w przypadku jednoczesnego podawania leków obniżających próg drgawkowy (np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych). W celu zapoznania się z dalszymi zaleceniami dotyczącymi prawidłowego stosowania flumazenilu, należy zapoznać się z materiałami informacyjnymi dotyczącymi tego leku. Jeśli pojawią się drgawki, nie należy podawać barbituranów.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne; leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny, kod ATC: N05 CD06 Lormetazepam należy do grupy pochodnych benzodiazepiny. Działa na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim na układ limbiczny i podwzgórze, czyli struktury związane z regulacją czynności emocjonalnych. Jak wszystkie benzodiazepiny nasila on hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w obrębie kory mózgowej, hipokampu, móżdżku, wzgórza i podwzgórza. Stwierdzono istnienie specyficznych dla benzodiazepin miejsc wiązania, które są białkowymi strukturami błonowymi, połączonymi z kompleksem złożonym z receptora GABA-A oraz kanału chlorkowego. Działanie lormetazepamu polega na zmianie „czułości” receptora GABA-ergicznego, co powoduje zwiększenie powinowactwa tego receptora do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), który jest endogennym neuroprzekaźnikiem hamującym.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następstwem aktywacji receptora benzodiazepinowego lub GABA-A jest zwiększenie napływu jonów chlorkowych do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy. Prowadzi to do hiperpolaryzacji błony komórkowej a w efekcie do zahamowania czynności neuronów. Kliniczne działanie lormetazepamu objawia się działaniem nasennym. Posiada również działanie uspokajające i przeciwlękowe oraz słabo zaznaczone działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśni szkieletowe.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lormetazepam dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi po doustnym podaniu występuje po około 60 minut. Stałe stężenie osiąga po trzydniowym leczeniu. Nie stwierdzono kumulacji w organizmie związku macierzystego ani jego metabolitów. Lormetazepam wiąże się z białkami krwi w około 85%. Przenika przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i przez łożysko. Przenika do mleka ludzkiego. Okres półtrwania wynosi od 10 do 12 godzin. Lormetazepam metabolizowany jest w wątrobie. Większość w postaci niezmienionej (około 94%) jest bezpośrednio sprzęgana z kwasem glukuronowym i wydalana z moczem. Mniej niż 6% podanego lormetazepamu ulega demetylacji do N-demetylolormetazepamu, który następnie jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i wydalany z moczem. Powstające metabolity glukuronidu lormetazepamu nie wywierają działania na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach nie wykazały rakotwórczych właściwości lormetazepamu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Noctofer, 0,5 mg Skrobia ziemniaczana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żelatyna Talk Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Noctofer, 1 mg Skrobia ziemniaczana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żelatyna Talk Magnezu stearynian Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Noctofer, 0,5 mg: 20 szt. – 1 blister po 20 szt. Noctofer, 1 mg: 20 szt. – 2 blistry po 10 szt. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Noctofer, 0,5 mg, tabletki Noctofer, 1 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Noctofer, 0,5 mg: jedna tabletka zawiera 0,5 mg lormetazepamu (Lormetazepamum). Noctofer, 1 mg: jedna tabletka zawiera 1 mg lormetazepamu (Lormetazepamum). Substancje pomocnicza o znanym działaniu: Noctofer, 0,5 mg: laktoza jednowodna 57 mg. Noctofer, 1 mg: laktoza jednowodna 114 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Noctofer, 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki. Noctofer, 1 mg: białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doraźne i krótkotrwałe leczenie zaburzeń snu (trudności w zasypianiu, częste przebudzenia, wczesne przebudzenia poranne). W premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi i badaniami diagnostycznymi.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie popijając niewielką ilością wody, 30 minut przed snem. Dawkowanie Dawkowanie i czas leczenia należy określić dla każdego pacjenta indywidualnie. Dorośli Zaburzenia snu: zwykle podaje się 0,5 mg do 1 mg pół godziny przed snem. W indywidualnych przypadkach, gdy brak odpowiedzi klinicznej na niższe dawki, dawkę można zwiększyć maksymalnie do 2 mg na dobę. Premedykacja, przygotowywanie do uciążliwych badań diagnostycznych: zwykle podaje się 1 mg godzinę przed zabiegiem lub 2 mg pół godziny przed snem w dniu poprzedzającym zabieg. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): zaleca się zmniejszenie dawki o połowę (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby: może być konieczne zmniejszenie dawki.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lormetazepam lub inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa, niezależnie od przyczyny Zespół bezdechu sennego Zaburzenia świadomości Miastenia Jaskra z wąskim kątem przesączania Ostra porfiria Zatrucie alkoholem lub lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne informacje dotyczące skutków obserwowanych po leczeniu benzodiazepinami i innymi lekami nasennymi, które należy brać pod uwagę przepisując lormetazepam. Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem opioidów Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Noctofer i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Ze względu na takie ryzyko jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak produkt leczniczy Noctofer lub inne benzodiazepiny, lub leki o podobnym działaniu, z opioidami powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu leczniczego Noctofer jednocześnie z opioidami, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także ogólne zalecenie dotyczące dawkowania w punkcie 4.2).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych, depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (w stosownych przypadkach) by byli świadomi możliwości wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.5). Tolerancja Regularne stosowanie przez kilka tygodni może prowadzić do zmniejszenia skuteczności działania benzodiazepin. Uzależnienie Długookresowe stosowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego. Ryzyko uzależnienia wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia i jest większe u pacjentów uzależnionych od alkoholu lub leków w wywiadzie lub u pacjentów z zaburzeniami osobowości. Bardzo ważne jest regularne monitorowanie takich pacjentów, unikanie rutynowego powtórnego przepisywania leków, oraz stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy odstawienne W przypadku rozwinięcia się uzależnienia, nagłe odstawienie produktu leczniczego powoduje pojawienie się objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, bóle mięśniowe, zwiększony niepokój, napięcie, podniecenie, splątanie, zaburzenia snu, drażliwość. W cięższych przypadkach mogą pojawić się następujące objawy: utrata poczucia rzeczywistości, zaburzenia osobowości, nadwrażliwość na dźwięk, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas, dotyk, omamy, drgawki padaczkowe. Nasilenie objawów zespołu odstawiennego zależy od dawki produktu leczniczego i czasu stosowania. U pacjentów przyjmujących duże dawki lub leczonych dłużej niż 4 tygodnie, produkt leczniczy należy odstawiać pod kontrolą lekarza, stopniowo zmniejszając dawki. Zjawisko „z odbicia” i niepokój Podczas odstawiania lormetazepamu przejściowo może pojawić się zjawisko „z odbicia” – nasilenie objawów, które były przyczyną zastosowania benzodiazepin.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Mogą temu towarzyszyć inne objawy takie jak zmiany nastroju, niepokój, zaburzenia snu i bezsenność. Zjawisko to jest związane z nagłym odstawieniem produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Na początku leczenia należy poinformować pacjenta, że leczenie trwa krótko i wyjaśnić konieczność stopniowego zmniejszania dawki. Ważne jest, aby pacjent był świadomy możliwości pojawienia się efektu „z odbicia”, aby zmniejszyć niepokój związany z pojawieniem się takich objawów podczas odstawiania leczenia. W przypadku benzodiazepin o krótkim czasie działania, efekt odstawienny może się pojawić w przerwie między dawkami, zwłaszcza wtedy, gdy dawka jest duża. W przypadku benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na leki krótko działające, ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepamięć następcza Benzodiazepiny mogą wywołać niepamięć następczą, która może pojawić się po zastosowaniu dawek terapeutycznych, a ryzyko jej pojawienia jest większe przy wyższych dawkach. Objawom niepamięci może towarzyszyć zachowanie nieadekwatne do sytuacji. Niepamięć następcza występuje najczęściej po kilku godzinach od przyjęcia produktu leczniczego i dlatego, aby zmniejszyć ryzyko związane z jej wystąpieniem, pacjent powinien mieć zapewniony 7-8 godzinny nieprzerwany sen (patrz punkt 4.8). Reakcje psychiczne i paradoksalne Podczas stosowania benzodiazepin obserwowano reakcje takie jak: niepokój, pobudzenie, drażliwość, agresja, złość, wściekłość, urojenia, koszmary senne, halucynacje, psychozy, zaburzenia osobowości i inne niepożądane skutki dotyczące zachowania. Jeśli pojawi się którykolwiek z powyższych objawów, należy przerwać leczenie. Prawdopodobieństwo pojawienia się takich objawów jest większe u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku powinni otrzymywać mniejsze dawki lormetazepamu ze względu na nasilenie w tej grupie wiekowej działań niepożądanych, głównie zaburzeń orientacji i koordynacji ruchowej (upadki, urazy). Lormetazepam należy ostrożnie stosować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową ze względu na możliwość wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne stosowanie mniejszych dawek. Stosowanie benzodiazepin nie jest wskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, w związku z ryzykiem wystąpienia encefalopatii. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy podjąć typowe środki ostrożności. Benzodiazepiny należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu, narkotyków lub leków w wywiadzie. Takich pacjentów należy ściśle kontrolować podczas przyjmowania lormetazepamu, ponieważ są w grupie ryzyka rozwinięcia się przyzwyczajenia i uzależnienia psychicznego.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Benzodiazepiny nie są wskazane w leczeniu zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji lub lęku związanego z depresją. Monoterapia tymi lekami może nasilić tendencje samobójcze. W przypadku żałoby po utracie bliskich benzodiazepiny mogą hamować dostosowanie psychologiczne.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nasilenie działania lormetazepamu obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak: neuroleptyki, leki antypsychotyczne, leki przeciwlękowe/uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwpadaczkowe, narkotyczne leki przeciwbólowe, znieczulające środki stosowane do znieczulenia ogólnego, leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe. Narkotyczne leki przeciwbólowe stosowane jednocześnie z lormetazepamem mogą nasilać euforię, co może prowadzić do szybszego uzależnienia psychicznego. Opioidy Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak Noctofer lub inne benzodiazepiny, lub leki o podobnym działaniu do benzodiazepin, z opioidami, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu dodatkowego, addytywnego działania depresyjnego na OUN (Ośrodkowy Układ Nerwowy).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Dawka i czas ich jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Alkohol nasila hamujące działanie lormetazepamu na ośrodkowy układ nerwowy. Pacjenci przyjmujący lormetazepam nie powinni pić alkoholu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie leku u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i w III trymestrze, jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Stosowanie lormetazepamu w ostatnim trymestrze ciąży lub okresie okołoporodowym może spowodować u noworodka obniżenie temperatury ciała, ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania u płodu i noworodka oraz osłabienie odruchu ssania. U dzieci matek przyjmujących przewlekle benzodiazepiny w późnym okresie ciąży rozwija się uzależnienie fizyczne oraz istnieje ryzyko pojawienia się objawów zespołu odstawiennego po urodzeniu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, by zgłosiły się do lekarza w razie planowania zajścia w ciążę lub jeśli przypuszczają, że są w ciąży. Karmienie piersi? W trakcie terapii lormetazepamem nie należy karmić piersią.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli zachodzi konieczność podania leku matce karmiącej piersią, należy przerwać karmienie piersią. Płodność Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie oraz dane epidemiologiczne wskazują na teratogenny wpływ lormetazepamu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia lormetazepamem zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być ograniczona, z powodu prawdopodobieństwa wystąpienia senności, niepamięci, zaburzeń czujności. Dlatego podczas terapii nie powinno się prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Jeśli czas trwania snu jest niewystarczający, prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czujności może być zwiększone.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ilość i nasilenie działań niepożądanych zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta oraz dawki. Odstawienie leku z powodu ciężkich działań niepożądanych po lormetazepamie jest rzadko konieczne. Działania niepożądane pojawiające się po zastosowaniu produktu leczniczego określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: zaburzenia w składzie morfologicznym krwi (leukopenia, agranulocytoza). Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: alergiczne reakcje skórne (wysypki, świąd, pokrzywka). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: brak apetytu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne Rzadko: reakcje paradoksalne - niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, drżenie mięśniowe, drgawki. Reakcje paradoksalne najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Rzadko: uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia lormetazepamem w dawkach terapeutycznych. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienny. Pacjenci nadużywający alkoholu lub leków są bardziej podatni na rozwinięcie uzależnienia. Podczas leczenia lormetazepamem może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Zaburzenia układu nerwowego Często: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja. Działania te występują najczęściej na początku leczenia i z reguły ustępują w czasie trwania dalszej kuracji.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

W przypadku nasilenia tych reakcji odpowiednie zmniejszenie dawki zwykle zmniejsza nasilenie i częstość ich występowania. Rzadko: dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci, zaburzenia libido. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie). Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferazy, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: drżenie mięśni, zwiotczenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: ogólne osłabienie. Bardzo rzadko: omdlenia.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu benzodiazepin zwykle mogą wystąpić: senność, niezborność ruchów, zaburzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie lormetazepamu rzadko zagraża życiu, jeśli produkt leczniczy przyjęto jako jedyny, ale może prowadzić do osłabienia odruchów, bezdechu, obniżenia ciśnienia, depresji krążeniowej i oddechowej oraz śpiączki. Śpiączka zwykle trwa kilka godzin, zdarza się jednak, że trwa dłużej i powtarza się, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Działanie depresyjne na układ oddechowy jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Postępowanie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wprowadzać środki wspomagające, których wymaga stan kliniczny pacjenta. W razie konieczności, w przypadku pojawienia się objawów niewydolności oddechowo-krążeniowej należy zastosować leczenie objawowe. Dalszemu wchłanianiu się produktu leczniczego można zapobiec przez podanie w ciągu 1-2 godzin węgla aktywnego.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Przedawkowanie

Śpiącym pacjentom, którym podano węgiel, należy zapewnić drożność dróg oddechowych. W przypadku ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie antagonisty benzodiazepin, flumazenilu, ale tylko w ściśle monitorowanych warunkach. Flumazenil ma krótki okres półtrwania (około 1 godziny) i dlatego pacjenci, którym podano flumazenil wymagają monitorowania po zakończeniu jego działania. Flumazenil należy stosować z dużą ostrożnością w przypadku jednoczesnego podawania leków obniżających próg drgawkowy (np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych). W celu zapoznania się z dalszymi zaleceniami dotyczącymi prawidłowego stosowania flumazenilu, należy zapoznać się z materiałami informacyjnymi dotyczącymi tego leku. Jeśli pojawią się drgawki, nie należy podawać barbituranów.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne; leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny, kod ATC: N05 CD06. Lormetazepam należy do grupy pochodnych benzodiazepiny. Działa na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim na układ limbiczny i podwzgórze, czyli struktury związane z regulacją czynności emocjonalnych. Jak wszystkie benzodiazepiny nasila on hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w obrębie kory mózgowej, hipokampu, móżdżku, wzgórza i podwzgórza. Stwierdzono istnienie specyficznych dla benzodiazepin miejsc wiązania, które są białkowymi strukturami błonowymi, połączonymi z kompleksem złożonym z receptora GABA-A oraz kanału chlorkowego. Działanie lormetazepamu polega na zmianie „czułości” receptora GABA-ergicznego, co powoduje zwiększenie powinowactwa tego receptora do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), który jest endogennym neuroprzekaźnikiem hamującym.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następstwem aktywacji receptora benzodiazepinowego lub GABA-A jest zwiększenie napływu jonów chlorkowych do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy. Prowadzi to do hiperpolaryzacji błony komórkowej a w efekcie do zahamowania czynności neuronów. Kliniczne działanie lormetazepamu objawia się działaniem nasennym. Posiada również działanie uspokajające i przeciwlękowe oraz słabo zaznaczone działanie przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśni szkieletowe.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lormetazepam dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi po doustnym podaniu występuje po około 60 minut. Stałe stężenie osiąga po trzydniowym leczeniu. Nie stwierdzono kumulacji w organizmie związku macierzystego ani jego metabolitów. Lormetazepam wiąże się z białkami krwi w około 85%. Przenika przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy i przez łożysko. Przenika do mleka ludzkiego. Okres półtrwania wynosi od 10 do 12 godzin. Lormetazepam metabolizowany jest w wątrobie. Większość w postaci niezmienionej (około 94%) jest bezpośrednio sprzęgana z kwasem glukuronowym i wydalana z moczem. Mniej niż 6% podanego lormetazepamu ulega demetylacji do N-demetylolormetazepamu, który następnie jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i wydalany z moczem. Powstające metabolity glukuronidu lormetazepamu nie wywierają działania na ośrodkowy układ nerwowy.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach nie wykazały rakotwórczych właściwości lormetazepamu.

CHPL leku Noctofer, tabletki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Noctofer, 0,5 mg Skrobia ziemniaczana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żelatyna Talk Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Noctofer, 1 mg Skrobia ziemniaczana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Żelatyna Talk Magnezu stearynian Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Noctofer, 0,5 mg: 20 szt. – 1 blister po 20 szt. Noctofer, 1 mg: 20 szt. – 2 blistry po 10 szt. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dormicum, 15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci maleinianu midazolamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane Dormicum 15 mg to szaro-niebieskie okrągłe, wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonym napisem „15” po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie bezsenności. Stosowanie benzodiazepin jest wskazane jedynie, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie u pacjenta. Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Zwykle czas trwania leczenia wynosi od kilku dni do maksymalnie dwóch tygodni. Sposób zmniejszania dawki w czasie odstawiania leku u poszczególnych pacjentów należy dobrać indywidualnie. Leczenia nie należy przerywać nagle (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach może być konieczne przedłużenie leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Tego rodzaju decyzji nie wolno podejmować bez powtórnej oceny stanu pacjenta. Ze względu na szybkie działanie leku tabletki Dormicum należy zażyć bezpośrednio przed spoczynkiem. Tabletki Dormicum mogą być przyjmowane o dowolnej porze dnia, pod warunkiem, że po zażyciu leku pacjent udaje się na spoczynek i ma zapewnione przynajmniej 7-8 godzin niezakłóconego snu. Tabletki należy przyjmować bez rozgryzania, popijając płynem. Dawkowanie Dorośli: od 7,5 do 15 mg.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Za pomocą tabletek Dormicum 15 mg nie można uzyskać dawki 7,5 mg, dostępny jest produkt leczniczy zawierający mniejszą dawkę midazolamu, Dormicum 7,5 mg tabletki powlekane. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, włącznie z istotną klinicznie depresją układu oddechowego i krążenia. Premedykacja W premedykacji produkt Dormicum należy podać 30 do 60 minut przed zabiegiem. Wskazówki dotyczące dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku i (lub) wyniszczone: U osób w podeszłym wieku i (lub) wyniszczonych zalecana dawka wynosi 7,5 mg. U osób w podeszłym wieku produkt Dormicum wywołuje silniejszy efekt sedacyjny. Z tego też powodu ryzyko powstania depresji układu oddechowego i (lub) krążenia jest w tej grupie chorych wyższe.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

W związku z tym należy zachować dużą ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum w tej grupie chorych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować Dormicum u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy Dormicum może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację oraz istotną klinicznie depresję układu oddechowego i krążenia. Produkt Dormicum należy u tej grupy pacjentów dawkować ostrożnie i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu. Należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na midazolam, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężka niewydolność oddechowa; ciężka niewydolność wątroby (benzodiazepiny mogą powodować encefalopatię); zespół bezdechu sennego; stosowanie u dzieci w wieku 12 lat i młodszych, ze względu na brak tabletek o mocach umożliwiających właściwe dawkowanie; nużliwość mięśni (Myasthenia gravis); jednoczesne leczenie bardzo silnymi induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A: ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV, włącznie z pochodnymi wzmocnionymi rytonawirem, oraz inhibitorami proteazy HCV: boceprewirem i telaprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjenta o poniższych ostrzeżeniach i środkach ostrożności. Tolerancja Po wielokrotnym zażywaniu leku przez kilka tygodni, działanie nasenne krótko działających benzodiazepin może ulec osłabieniu. Czas trwania leczenia Terapia lekami nasennymi z grupy benzodiazepin powinna trwać jak najkrócej (patrz punkt 4.2), nie dłużej niż dwa tygodnie. Sposób zmniejszania dawki leku przed jego odstawieniem należy dobrać indywidualnie u każdego pacjenta. Bez powtórnej oceny stanu pacjenta nie należy przedłużać leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Bezsenność z odbicia Po przerwaniu leczenia produktem Dormicum może nawrócić bezsenność, nawet silniejsza niż przed włączeniem leczenia („bezsenność z odbicia”). Jest to objaw przemijający, któremu dodatkowo mogą towarzyszyć inne objawy, takie jak: zmiany nastroju, lęk i niepokój zwłaszcza ruchowy.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia objawów z odbicia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Produkt leczniczy Dormicum może wywoływać niepamięć następczą. Występuje ona najczęściej w ciągu pierwszych kilku godzin od zażycia leku. Dlatego po zażyciu leku pacjenci powinni upewnić się, że mogą sobie pozwolić na 7-8 godzin nieprzerwanego snu (patrz punkt 4.8). Resztkowe działania leku U pacjentów, u których stosowano produkt Dormicum doustnie w postaci tabletek w dawce nie większej niż 15 mg na dobę i którzy mieli zapewnione 7-8 godzin niezakłóconego snu, nie obserwowano resztkowych działań produktu Dormicum, co potwierdzono czułymi testami farmakologicznymi. Zaburzenia psychiczne i reakcje paradoksalne W czasie stosowania benzodiazepin obserwowano reakcje paradoksalne, takie jak: niepokój, zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja, stany lękowe, czy, dużo rzadziej, urojenia, napady wściekłości, koszmary senne, omamy, psychoza, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego rodzaju dolegliwości lek należy odstawić. Ryzyko wystąpienia tych objawów jest większe u osób w podeszłym wieku. Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, osób wyniszczonych, jak również u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego i (lub) układu krążenia zalecana dawka wynosi 7,5 mg. Pacjenci ci są narażeni na większe ryzyko rozwoju działań niepożądanych produktu Dormicum, takich jak depresja układu oddechowego i (lub) układu krążenia. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Benzodiazepiny nie są zalecane jako podstawowe leki w terapii zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji i stanów lękowych związanych z depresją, gdyż może to prowadzić do prób samobójczych.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z alkoholem/środkami wpływającymi depresyjnie na OUN Powinno się unikać jednoczesnego przyjmowania produktu Dormicum z alkoholem i (lub) środkami wpływającymi depresyjnie na OUN. Takie stosowanie zagraża wystąpieniem bardziej nasilonych efektów działania produktu Dormicum włącznie z nadmierną sedacją, mogącą prowadzić do śpiączki lub zgonu, istotną klinicznie depresją układu oddechowego i (lub) krążenia (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu i (lub) leków w wywiadzie Nie zaleca się stosowania produktu Dormicum w tej grupie pacjentów. Jednoczesne stosowanie leków wpływających na aktywność izoenzymu CYP3A Farmakokinetyka midazolamu ulega zmianie u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymu CYP3A. W rezultacie efekt kliniczny, jak i nasilenie zdarzeń niepożądanych, mogą być odpowiednio zwiększone lub zmniejszone (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietolerancja laktozy Produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp ani z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Uzależnienie Stosowanie produktu Dormicum może prowadzić do rozwoju fizycznego i psychicznego uzależnienia. Ryzyko rozwoju uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia; ponadto jest większe u osób nadużywających alkoholu i (lub) leków. Zespół abstynencyjny Na zespół abstynencyjny składają się następujące objawy: bóle głowy, biegunka, bóle mięśni, nasilony lęk, uczucie napięcia, niepokój, zwłaszcza ruchowy, splątanie i drażliwość. W ciężkich przypadkach może wystąpić: derealizacja, depersonalizacja, nadwrażliwość na dźwięki, drętwienie i mrowienie kończyn, omamy, drgawki, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego lub bezsenności z odbicia jest większe w wypadku nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku (patrz punkty: 4.2 i 4.4).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne (patrz punkty 4.3 i 4.4): Metabolizm midazolamu odbywa się głównie z udziałem izoenzymu cytochromu P450 (CYP3A4 oraz CYP3A5). Inhibitory i induktory CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie w osoczu, a w konsekwencji efekty farmakodynamiczne midazolamu. Nie udowodniono innych niż modulacja mechanizmów aktywności CYP3A, które mogłyby powodować interakcje farmakokinetyczne midazolamu z innymi lekami. Nie stwierdzono, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych leków. W wypadku jednoczesnego podawania produktu Dormicum z inhibitorami izoenzymu CYP3A, kliniczne efekty działania midazolamu mogą być silniejsze, jak również wydłużone w czasie. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dormicum.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Odwrotnie, efekt działania produktu Dormicum może być mniej nasilony i krótszy podczas jednoczesnego stosowania z induktorami izoenzymu CYP3A, w związku z tym może okazać się konieczne zwiększenie dawki produktu Dormicum. W przypadku pobudzenia lub nieodwracalnego zahamowania (tzw. „mechanism based inhibition”) aktywności CYP3A, jego wpływ na farmakokinetykę midazolamu może się utrzymywać przez kilkanaście dni do kilku tygodni od momentu zastosowania modulatora CYP3A. Przykłady nieodwracalnego zahamowania dotyczą: leków przeciwbakteryjnych (np. klarytromycyny, erytromycyny, izoniazydu), leków przeciwretrowirusowych (np. inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, włączając inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem; delawirdyna), blokerów kanałów wapniowych (np. werapamilu, diltiazemu), inhibitorów kinazy tyrozynowej (np. imatynibu, lapatynibu, idelalizybu) lub raloksyfenu - modulatora receptora estrogenowego.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie etynyloestradiolu z norgestrelelem lub gestodenem nie zmienia ekspozycji na midazolam w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Substancje hamujące aktywność CYP3A Klasyfikację inhibitorów izoenzymu CYP3A podawanych jednocześnie z midazolamem można przeprowadzić w zależności od nasilenia efektu hamującego jak również zmian efektu klinicznego midazolamu. bardzo silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu >10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem). Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) i inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie midazolamu z boceprewirem i telaprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). umiarkowane inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są np.: flukonazol, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, antagonisty receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant), tebimorelina, posakonazol. Jednoczesne stosowanie Dormicum z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 wymaga starannej oceny stanu pacjenta z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych midazolamu (patrz punkt 4.4). słabe inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 1,25 < 2-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są leki i zioła: np. fentanyl, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, sok z grapefruita, Echinacea purpura, berberyna zawarta w gorzkniku kanadyjskim.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowane produktu Dormicum ze słabymi inhibitorami izoenzymu CYP3A zwykle nie powoduje istotnych zmian w efekcie klinicznym midazolamu. Substancje pobudzające aktywność CYP3A Pacjenci leczeni jednocześnie produktem Dormicum i induktorami izoenzymu CYP3A mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A. Silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (≥80% spadek AUC) są m.in.: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, enzalutamid oraz mitotan o długotrwałym efekcie pobudzającym CYP3A. Do umiarkowanych induktorów CYP3A (50-80% spadku AUC) zaliczamy ziele dziurawca a do słabych (20-50% spadku AUC): efawirenz, klobazam, tikagrelor, wemurafenib, kwercetyna, żeń-szeń koreański. Reakcje farmakodynamiczne: Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i (lub) nasennymi, w tym z alkoholem, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego produktu Dormicum.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Do takich substancji zaliczamy np: opiaty/opioidy (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspokajające lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, uspokajające leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki hipertensyjne. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. minimum alveolar concentration – MAC) anestetyków wziewnych. Jednoczesne stosowanie midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych, takich jak sedacja i depresja układu oddechowego i (lub) krążenia. Należy unikać spożywania alkoholu w czasie leczenia midazolamem (patrz punkt 4.4). Ostrzeżenia dotyczące przedawkowania podczas stosowania midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem znajdują się w punkcie 4.9.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Leki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy, jak np. inhibitor acetylocholinoesterazy - fizostygmina, odwracają nasenne działanie produktu Dormicum. Podobnie podanie 250 mg kofeiny częściowo odwraca efekt uspokajający midazolamu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania midazolamu w trakcie ciąży. Nie należy stosować benzodiazepin u kobiet w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wad wrodzonych związanych z użyciem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli zleca się przyjmowanie leku kobiecie, która może zajść w ciążę, to należy ją poinformować, by skontaktowała się ze swoim lekarzem w sprawie przerwania leczenia, gdyby planowała ciążę lub podejrzewała, że jest w ciąży. Podawanie Dormicum w trakcie III trymestru ciąży lub w dużych dawkach w czasie porodu wiązało się z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca płodu, hipotonii, osłabienia odruchu ssania, hipotermii i umiarkowanej depresji oddechowej u noworodka.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U dzieci matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od leku i ryzyko wystąpienia w okresie pourodzeniowym objawów odstawnienia. Karmienie piersi? Produktu Dormicum nie należy podawać matkom karmiącym piersią, ponieważ midazolam przenika do mleka.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sedacja, amnezja, zaburzenia koncentracji uwagi i zaburzenia czynności mięśni niekorzystnie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Dormicum należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, aż do zaprzestania przyjmowania leku. Lekarz powinien zdecydować, kiedy można wznowić te czynności. Jeżeli sen po zażyciu leku trwał za krótko, lub pacjent spożywał alkohol, prawdopodobieństwo zaburzeń uważności może się zwiększyć (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po doustnym podaniu midazolamu zgłaszano niżej wymienione działania niepożądane, które występowały z nieznaną częstością (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego: u osób podatnych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i zaburzenia nastroju. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku. Sporadycznie zgłaszano zaburzenia popędu płciowego. Depresja: istniejąca przed leczeniem depresja może ujawnić się w trakcie leczenia benzodiazepinami. Mogą pojawić się reakcje paradoksalne, takie jak niepokój zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, nadaktywność, nerwowość, lęk drażliwość, agresja, złość, koszmary nocne, nietypowe marzenia senne, omamy, nieadekwatne zachowanie i inne niepożądane zaburzenia zachowania.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

W razie ich wystąpienia, należy przerwać podawanie leku. Takie działania niepożądane częściej występują u osób w podeszłym wieku. Uzależnienie: użycie produktu Dormicum (również w dawkach leczniczych) może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego; nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do powstania zespołu abstynencyjnego lub zespołu z odbicia włącznie z bezsennością z odbicia, zmianami nastroju, lękiem, niepokojem zwłaszcza ruchowym (patrz punkt 4.4). Może pojawić się uzależnienie psychiczne. Obserwowano rozwój uzależnienia u osób uzależnionych od leków i przyjmujących produkt Dormicum. Zaburzenia układu nerwowego: senność w ciągu dnia, ból głowy, zawroty głowy, zmniejszona czujność, ataksja. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle znikają po kolejnych podaniach leku. W wypadku zastosowania w premedykacji, może pojawić się pooperacyjna sedacja.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Niepamięć następcza może pojawić się po stosowaniu dawek terapeutycznych, ale jej ryzyko wzrasta przy stosowaniu większych dawek. Pojawienie się niepamięci może łączyć się z wystąpieniem niewłaściwego zachowania (patrz punkt 4.4). Zaburzenia oka: podwójne widzenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia serca: zgłaszano niewydolność serca, włącznie z zatrzymaniem czynności serca, zespół Kounisa*. Zaburzenia układu oddechowego: zgłaszano depresję układu oddechowego. Zaburzenia klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia żołądka i jelit: sporadycznie zgłaszano zaburzenia przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sporadycznie zgłaszano reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: osłabienie mięśni. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: znużenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: zgłaszano przypadki upadków i złamań kości u osób przyjmujących benzodiazepiny. Ryzyko wystąpienia tych działań jest większe u osób w podeszłym wieku i przyjmujących jednocześnie środki uspokajające i alkohol. *szczególnie po podaniu pozajelitowym Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Benzodiazepiny często powodują senność, ataksję, dyzartrię, oczopląs. Przedawkowanie produktu Dormicum rzadko stwarza zagrożenie dla życia, jeśli nie zażyto go łącznie z innymi lekami, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, zmniejszenia napięcia mięśni, niedociśnienia, depresji układu oddechowego i (lub) układu krążenia i w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli się pojawi, zwykle trwa kilka godzin, ale może być nasilona i nawracająca, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Efekt depresyjny na układ oddechowy jest silniejszy po zastosowaniu benzodiazepin przez osoby z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają efekt innych substancji działających depresyjnie na OUN, włącznie z alkoholem. Leczenie Należy monitorować objawy życiowe pacjenta i wdrożyć odpowiednie do klinicznego stanu pacjenta dodatkowe procedury monitorujące, diagnostyczne i lecznicze.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego i (lub) OUN. W razie przedawkowania drogą doustną należy zastosować w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny w celu zmniejszenia wchłaniania leku. Jeśli podano węgiel aktywny należy zapewnić ochronę dróg oddechowych. W wypadku zatruć mieszanych można rozważyć płukanie żołądka, nie jest to jednak postępowanie rutynowe. W razie depresji OUN można rozważyć zastosowanie antagonisty benzodiazepin - flumazenilu. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil powinien być używany ze szczególną ostrożnością w razie jednoczesnego zatrucia lekami obniżającymi próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

Przed zastosowaniem flumazenilu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego, w celu uzyskania szczegółowych informacji nas temat tego leku.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08 Działanie nasenne midazolamu charakteryzuje się szybkim początkiem i krótkim czasem działania. Midazolam wykazuje działanie uspokajające i nasenne. Ponadto wywiera on także działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe oraz zwiotczające mięśnie. Produkt Dormicum zaburza funkcje psycho-ruchowe po podaniu pojedynczej dawki lub dawek wielokrotnych, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmacnianiu GABA-ergicznej neurotransmisji w synapsach hamujących. W obeności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym midazolam wchłania się szybko i całkowicie. Ze względu na wyraźny efekt pierwszego przejścia całkowita dostępność biologiczna przyjętego doustnie leku wynosi 30-70%. W zakresie dawki doustnej 7,5-20 mg farmakokinetyka midazolamu ma charakter liniowy. W przypadku dawki 15 mg w ciągu jednej godziny występuje maksymalne stężenie w osoczu i wynosi 70 do 120 ng/mL. Zażycie leku z pokarmem opóźnia wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu o około jedną godzinę, co wskazuje na zmniejszoną szybkość wchłaniania midazolamu. Okres połowicznego wchłaniania wynosi 5-20 minut. Dystrybucja Dystrybucja tkankowa midazolamu zachodzi bardzo szybko i w większości przypadków faza dystrybucji nie jest zbyt silnie wyrażona, bądź w znacznym stopniu dobiega końca w czasie 1-2 godzin od podania doustnego. Objętość dystrybucji, wyliczona w warunkach stanu stacjonarnego, wynosi 0,7 - 1,2 L/kg.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza, w większości z albuminami. Midazolam w nieznacznym stopniu i powoli przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowano w mleku kobiecym. Midazolam nie jest substratem dla transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie metabolizowany na drodze biotransformacji. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzymy CYP3A cytochromu P450. Obydwa izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 są czynnie zaangażowane w dwa główne szlaki wątrobowego, oksydatywnego metabolizmu midazolamu. Metabolizm midazolamu po podaniu doustnym związany jest w porównywalnym stopniu z jelitowym CYP3A i wątrobowym CYP3A. Dwoma głównymi metabolitami są: 1’-hydroksymidazolam (α-hydroksymidazolam) i 4-hydroksymidazolam. α-hydroksymidazolam jest głównym metabolitem, który można wykryć zarówno w osoczu jak i w moczu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

α-hydroksymidazolam jest substancją farmakologicznie czynną i ma wyraźny udział (około 34%) w działaniu leku podanego doustnie. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji α-hydroksymidazolamu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie substancji macierzystej i głównego metabolitu zmniejszają się równolegle. Mniej niż 1% dawki leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej. 60-80% dawki leku jest wydalane z moczem w postaci α-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowm. Midazolam zażywany raz na dobę, nie kumuluje się w organizmie. Wielokrotne podawanie leku nie pobudza aktywności enzymów metabolizujących lek. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U mężczyzn powyżej 60 lat okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji był 2,5-krotnie dłuższy niż u młodszych.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens midazolamu był istotnie obniżony u mężczyzn w podeszłym wieku, a biodostępność doustnie przyjmowanych tabletek była zwiększona. Różnic takich nie obserwowano jednak wśród kobiet. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Własności farmakokinetyczne midazolamu były istotnie zmienione u osób z przewlekłą chorobą wątroby, włączając zaawansowaną marskość. W szczególności wydłużeniu ulegał okres półtrwania w fazie eliminacji oraz istotnie zwiększała się biodostępność leku przyjmowanego doustnie u pacjentów z marskością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Własności farmakokinetyczne niezwiązanego midazolamu nie ulegają zmianie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Farmakologicznie średnio aktywny metabolit midazolamu – glukuronid α-hydroksymidazolamu, który jest wydalany przez nerki, ulega akumulacji u chorych z ciężkimi zaburzeniami nerek. Na skutek akumulacji metabolitu może wystąpić przedłużona sedacja.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu należy zachować ostrożność podając tabletki Dormicum i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.2). Pacjenci z nadwag? U pacjentów z nadwagą zwiększa się objętość dystrybucji midazolamu. Z tego powodu okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów otyłych niż u pacjentów bez otyłości (5,9 godziny vs 2,3 godziny). Biodostępność midazolamu z tabletek Dormicum u pacjentów otyłych i pacjentów o prawidłowej masie ciała jest podobna.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych dodatkowych przedklinicznych danych niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, które miałyby znaczenie dla lekarza.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza, Eudragit E 30 D, polietylenoglikol 6000, polietylenoglikol 400, talk, tytanu dwutlenek (E 171), karboksymetyloceluloza sodowa, indygokarmina. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 5 lat 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 100 szt. – 10 blistrów po 10 szt. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dormicum, 7,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci maleinianu midazolamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane Dormicum 7,5 mg to białe, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonym napisem „7,5” po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie bezsenności. Stosowanie benzodiazepin jest wskazane jedynie, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie u pacjenta. Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Zwykle czas trwania leczenia wynosi od kilku dni do maksymalnie dwóch tygodni. Sposób zmniejszania dawki w czasie odstawiania leku u poszczególnych pacjentów należy dobrać indywidualnie. Leczenia nie należy przerywać nagle (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach może być konieczne przedłużenie leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Tego rodzaju decyzji nie wolno podejmować bez powtórnej oceny stanu pacjenta. Ze względu na szybkie działanie leku tabletki Dormicum należy zażyć bezpośrednio przed spoczynkiem. Tabletki Dormicum mogą być przyjmowane o dowolnej porze dnia, pod warunkiem, że po zażyciu leku pacjent udaje się na spoczynek i ma zapewnione przynajmniej 7-8 godzin niezakłóconego snu. Tabletki należy przyjmować bez rozgryzania, popijając płynem. Dawkowanie Dorośli: od 7,5 do 15 mg. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

Nie należy przekraczać dawki maksymalnej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, włącznie z istotną klinicznie depresją układu oddechowego i krążenia. Premedykacja W premedykacji produkt Dormicum należy podać 30 do 60 minut przed zabiegiem. Wskazówki dotyczące dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku i (lub) wyniszczone: U osób w podeszłym wieku i (lub) wyniszczonych zalecana dawka wynosi 7,5 mg. U osób w podeszłym wieku produkt Dormicum wywołuje silniejszy efekt sedacyjny. Z tego też powodu ryzyko powstania depresji układu oddechowego i (lub) krążenia jest w tej grupie chorych wyższe. W związku z tym należy zachować dużą ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum w tej grupie chorych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować Dormicum u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy Dormicum może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację oraz istotną klinicznie depresję układu oddechowego i krążenia. Produkt Dormicum należy u tej grupy pacjentów dawkować ostrożnie i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu. Należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na midazolam, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężka niewydolność oddechowa; ciężka niewydolność wątroby (benzodiazepiny mogą powodować encefalopatię); zespół bezdechu sennego; stosowanie u dzieci w wieku 12 lat i młodszych, ze względu na brak tabletek o mocach umożliwiających właściwe dawkowanie; nużliwość mięśni (Myasthenia gravis); jednoczesne leczenie bardzo silnymi induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A: ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV, włącznie z pochodnymi wzmocnionymi rytonawirem, oraz inhibitorami proteazy HCV: boceprewirem i telaprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjenta o poniższych ostrzeżeniach i środkach ostrożności. Tolerancja Po wielokrotnym zażywaniu leku przez kilka tygodni, działanie nasenne krótko działających benzodiazepin może ulec osłabieniu. Czas trwania leczenia Terapia lekami nasennymi z grupy benzodiazepin powinna trwać jak najkrócej (patrz punkt 4.2), nie dłużej niż dwa tygodnie. Sposób zmniejszania dawki leku przed jego odstawieniem należy dobrać indywidualnie u każdego pacjenta. Bez powtórnej oceny stanu pacjenta nie należy przedłużać leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Bezsenność z odbicia Po przerwaniu leczenia produktem Dormicum może nawrócić bezsenność, nawet silniejsza niż przed włączeniem leczenia („bezsenność z odbicia”). Jest to objaw przemijający, któremu dodatkowo mogą towarzyszyć inne objawy, takie jak: zmiany nastroju, lęk i niepokój zwłaszcza ruchowy.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia objawów z odbicia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Produkt leczniczy Dormicum może wywoływać niepamięć następczą. Występuje ona najczęściej w ciągu pierwszych kilku godzin od zażycia leku. Dlatego po zażyciu leku pacjenci powinni upewnić się, że mogą sobie pozwolić na 7-8 godzin nieprzerwanego snu (patrz punkt 4.8). Resztkowe działania leku U pacjentów, u których stosowano produkt Dormicum doustnie w postaci tabletek w dawce nie większej niż 15 mg na dobę i którzy mieli zapewnione 7-8 godzin niezakłóconego snu, nie obserwowano resztkowych działań produktu Dormicum, co potwierdzono czułymi testami farmakologicznymi. Zaburzenia psychiczne i reakcje paradoksalne W czasie stosowania benzodiazepin obserwowano reakcje paradoksalne, takie jak: niepokój, zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja, stany lękowe, czy, dużo rzadziej, urojenia, napady wściekłości, koszmary senne, omamy, psychoza, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego rodzaju dolegliwości lek należy odstawić. Ryzyko wystąpienia tych objawów jest większe u osób w podeszłym wieku. Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, osób wyniszczonych, jak również u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego i (lub) układu krążenia zalecana dawka wynosi 7,5 mg. Pacjenci ci są narażeni na większe ryzyko rozwoju działań niepożądanych produktu Dormicum, takich jak depresja układu oddechowego i (lub) układu krążenia. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Benzodiazepiny nie są zalecane jako podstawowe leki w terapii zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji i stanów lękowych związanych z depresją, gdyż może to prowadzić do prób samobójczych.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z alkoholem/środkami wpływającymi depresyjnie na OUN Powinno się unikać jednoczesnego przyjmowania produktu Dormicum z alkoholem i (lub) środkami wpływającymi depresyjnie na OUN. Takie stosowanie zagraża wystąpieniem bardziej nasilonych efektów działania produktu Dormicum włącznie z nadmierną sedacją, mogącą prowadzić do śpiączki lub zgonu, istotną klinicznie depresją układu oddechowego i (lub) krążenia (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu i (lub) leków w wywiadzie Nie zaleca się stosowania produktu Dormicum w tej grupie pacjentów. Jednoczesne stosowanie leków wpływających na aktywność izoenzymu CYP3A Farmakokinetyka midazolamu ulega zmianie u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymu CYP3A. W rezultacie efekt kliniczny, jak i nasilenie zdarzeń niepożądanych, mogą być odpowiednio zwiększone lub zmniejszone (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietolerancja laktozy Produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp ani z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Uzależnienie Stosowanie produktu Dormicum może prowadzić do rozwoju fizycznego i psychicznego uzależnienia. Ryzyko rozwoju uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia; ponadto jest większe u osób nadużywających alkoholu i (lub) leków. Zespół abstynencyjny Na zespół abstynencyjny składają się następujące objawy: bóle głowy, biegunka, bóle mięśni, nasilony lęk, uczucie napięcia, niepokój, zwłaszcza ruchowy, splątanie i drażliwość. W ciężkich przypadkach może wystąpić: derealizacja, depersonalizacja, nadwrażliwość na dźwięki, drętwienie i mrowienie kończyn, omamy, drgawki, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego lub bezsenności z odbicia jest większe w wypadku nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku (patrz punkty: 4.2 i 4.4).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne (patrz punkty 4.3 i 4.4): Metabolizm midazolamu odbywa się głównie z udziałem izoenzymu cytochromu P450 (CYP3A4 oraz CYP3A5). Inhibitory i induktory CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie w osoczu, a w konsekwencji efekty farmakodynamiczne midazolamu. Nie udowodniono innych niż modulacja mechanizmów aktywności CYP3A, które mogłyby powodować interakcje farmakokinetyczne midazolamu z innymi lekami. Nie stwierdzono, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych leków. W wypadku jednoczesnego podawania produktu Dormicum z inhibitorami izoenzymu CYP3A, kliniczne efekty działania midazolamu mogą być silniejsze, jak również wydłużone w czasie. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dormicum.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Odwrotnie, efekt działania produktu Dormicum może być mniej nasilony i krótszy podczas jednoczesnego stosowania z induktorami izoenzymu CYP3A, w związku z tym może okazać się konieczne zwiększenie dawki produktu Dormicum. W przypadku pobudzenia lub nieodwracalnego zahamowania (tzw. „mechanism based inhibition”) aktywności CYP3A, jego wpływ na farmakokinetykę midazolamu może się utrzymywać przez kilkanaście dni do kilku tygodni od momentu zastosowania modulatora CYP3A. Przykłady nieodwracalnego zahamowania dotyczą: leków przeciwbakteryjnych (np.klarytromycyny, erytromycyny, izoniazydu), leków przeciwretrowirusowych (np. inhibitorów proteazy HIV takich jak rytonawir, włączając inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem; delawirdyna), blokerów kanałów wapniowych (np. werapamilu, diltiazemu), inhibitorów kinazy tyrozynowej (np. imatynibu, lapatynibu, idelalizybu) lub raloksyfenu - modulatora receptora estrogenowego.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie etynyloestradiolu z norgestrelelem lub gestodenem nie zmienia ekspozycji na midazolam w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Substancje hamujące aktywność CYP3A Klasyfikację inhibitorów izoenzymu CYP3A podawanych jednocześnie z midazolamem można przeprowadzić w zależności od nasilenia efektu hamującego jak również zmian efektu klinicznego midazolamu. bardzo silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu >10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem). Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). silne inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) i inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie midazolamu z boceprewirem i telaprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). umiarkowane inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są np: flukonazol, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, antagonisty receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant), tebimorelina, posakonazol. Jednoczesne stosowanie Dormicum z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami izoenzymu CYP3A wymaga starannej oceny stanu pacjenta z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych midazolamu (patrz punkt 4.4). słabe inhibitory - zwiększają AUC midazolamu 1,25 <2-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są leki i zioła: np. fentanyl, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, sok z grapefruita, Echinacea purpura, berberyna zawarta w gorzkniku kanadyjskim.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowane produktu Dormicum ze słabymi inhibitorami izoenzymu CYP3A zwykle nie powoduje istotnych zmian w efekcie klinicznym midazolamu. Substancje pobudzające aktywność CYP3A Pacjenci leczeni jednocześnie produktem Dormicum i induktorami izoenzymu CYP3A mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A. Silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (≥80% spadek AUC) są m.in.: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, enzalutamid oraz mitotan o długotrwałym efekcie pobudzającym CYP3A. Do umiarkowanych induktorów CYP3A (50-80% spadku AUC) zaliczamy ziele dziurawca, a do słabych (20-50% spadku AUC): efawirenz, klobazam, tikagrelor, wemurafenib, kwercetyna, żeń-szeń koreański. Reakcje farmakodynamiczne: Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i (lub) nasennymi, w tym z alkoholem, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego produktu Dormicum.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Do takich substancji zaliczamy np.:, opiaty/opioidy (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspokajające lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, uspokajające leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki hipertensyjne. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. minimum alveolar concentration – MAC) anestetyków wziewnych. Jednoczesne stosowanie midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych, takich jak sedacja i depresja układu oddechowego i (lub) krążenia. Należy unikać spożywania alkoholu w czasie leczenia midazolamem (patrz punkt 4.4). Ostrzeżenia dotyczące przedawkowania podczas stosowania midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem znajdują się w punkcie 4.9.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Interakcje

Leki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy, jak np. inhibitor acetylocholinoesterazy - fizostygmina, odwracają nasenne działanie produktu Dormicum. Podobnie podanie 250 mg kofeiny częściowo odwraca efekt uspokajający midazolamu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania midazolamu w trakcie ciąży. Nie należy stosować benzodiazepin u kobiet w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli zleca się przyjmowanie leku kobiecie, która może zajść w ciążę, to należy ją poinformować, by skontaktowała się ze swoim lekarzem w sprawie przerwania leczenia, gdyby planowała ciążę lub podejrzewała, że jest w ciąży. Podawanie Dormicum w trakcie III trymestru ciąży lub w dużych dawkach w czasie porodu wiązało się z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca płodu, hipotonii, osłabienia odruchu ssania, hipotermii i umiarkowanej depresji oddechowej u noworodka.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U dzieci matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od leku i ryzyko wystąpienia w okresie pourodzeniowym objawów odstawnienia. Karmienie piersi? Produktu Dormicum nie należy podawać matkom karmiącym piersią, ponieważ midazolam przenika do mleka.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sedacja, amnezja, zaburzenia koncentracji uwagi i zaburzenia czynności mięśni niekorzystnie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Dormicum należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, aż do zaprzestania przyjmowania leku. Lekarz powinien zdecydować, kiedy można wznowić te czynności. Jeżeli sen po zażyciu leku trwał za krótko, lub pacjent spożywał alkohol, prawdopodobieństwo zaburzeń uważności może się zwiększyć (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po doustnym podaniu midazolamu zgłaszano niżej wymienione działania niepożądane, które występowały z nieznaną częstością (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego: u osób podatnych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i zaburzenia nastroju. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku. Sporadycznie zgłaszano zaburzenia popędu płciowego. Depresja: istniejąca przed leczeniem depresja może ujawnić się w trakcie leczenia benzodiazepinami. Mogą pojawić się reakcje paradoksalne, takie jak niepokój zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, nadaktywność, nerwowość, lęk, drażliwość, agresja, złość, koszmary nocne, nietypowe marzenia senne, omamy, nieadekwatne zachowanie i inne niepożądane zaburzenia zachowania.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

W razie ich wystąpienia, należy przerwać podawanie leku. Takie działania niepożądane częściej występują u osób w podeszłym wieku. Uzależnienie: użycie produktu Dormicum (również w dawkach leczniczych) może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego; nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do powstania zespołu abstynencyjnego lub zespołu z odbicia włącznie z bezsennością z odbicia, zmianami nastroju, lękiem, niepokojem zwłaszcza ruchowym (patrz punkt 4.4). Może pojawić się uzależnienie psychiczne. Obserwowano rozwój uzależnienia u osób uzależnionych od leków i przyjmujących produkt Dormicum. Zaburzenia układu nerwowego: senność w ciągu dnia, ból głowy, zawroty głowy, zmniejszona czujność, ataksja. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle znikają po kolejnych podaniach leku. W wypadku zastosowania w premedykacji, może pojawić się pooperacyjna sedacja.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

Niepamięć następcza może pojawić się po stosowaniu dawek terapeutycznych, ale jej ryzyko wzrasta przy stosowaniu większych dawek. Pojawienie się niepamięci może łączyć się z wystąpieniem niewłaściwego zachowania (patrz punkt 4.4). Zaburzenia oka: podwójne widzenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia serca: zgłaszano niewydolność serca, włącznie z zatrzymaniem czynności serca, zespół Kounisa*. Zaburzenia układu oddechowego: zgłaszano depresję układu oddechowego. Zaburzenia klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia żołądka i jelit: sporadycznie zgłaszano zaburzenia przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sporadycznie zgłaszano reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: osłabienie mięśni. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: znużenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: zgłaszano przypadki upadków i złamań kości u osób przyjmujących benzodiazepiny. Ryzyko wystąpienia tych działań jest większe u osób w podeszłym wieku i przyjmujących jednocześnie środki uspokajające i alkohol. *szczególnie po podaniu pozajelitowym Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Benzodiazepiny często powodują senność, ataksję, dyzartrię, oczopląs. Przedawkowanie produktu Dormicum rzadko stwarza zagrożenie dla życia, jeśli nie zażyto go łącznie z innymi lekami, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, zmniejszenia napięcia mięśni, niedociśnienia, depresji układu oddechowego i (lub) układu krążenia i w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli się pojawi, zwykle trwa kilka godzin, ale może być nasilona i nawracająca, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Efekt depresyjny na układ oddechowy jest silniejszy po zastosowaniu benzodiazepin przez osoby z chorobami układu oddechowego. Leczenie Należy monitorować objawy życiowe pacjenta i wdrożyć odpowiednie do klinicznego stanu pacjenta dodatkowe procedury monitorujące, diagnostyczne i lecznicze. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego i (lub) OUN.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przedawkowanie

W razie przedawkowania drogą doustną należy zastosować w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny w celu zmniejszenia wchłaniania leku. Jeśli podano węgiel aktywny należy zapewnić ochronę dróg oddechowych. W wypadku zatruć mieszanych można rozważyć płukanie żołądka, nie jest to jednak postępowanie rutynowe. W razie depresji OUN można rozważyć zastosowanie antagonisty benzodiazepin - flumazenilu. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil powinien być używany ze szczególną ostrożnością w razie jednoczesnego zatrucia lekami obniżającymi próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Przed zastosowaniem flumazenilu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego, w celu uzyskania szczegółowych informacji nas temat tego leku.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08 Działanie nasenne midazolamu charakteryzuje się szybkim początkiem i krótkim czasem działania. Midazolam wykazuje działanie uspokajające i nasenne. Ponadto wywiera on także działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe oraz zwiotczające mięśnie. Produkt Dormicum zaburza funkcje psycho-ruchowe po podaniu pojedynczej dawki lub dawek wielokrotnych, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmacnianiu GABA-ergicznej neurotransmisji w synapsach hamujących. W obeności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym midazolam wchłania się szybko i całkowicie. Ze względu na wyraźny efekt pierwszego przejścia całkowita dostępność biologiczna przyjętego doustnie leku wynosi 30-70%. W zakresie dawki doustnej 7,5-20 mg farmakokinetyka midazolamu ma charakter liniowy. W przypadku dawki 15 mg w ciągu jednej godziny występuje maksymalne stężenie w osoczu i wynosi 70 do 120 ng/mL. Zażycie leku z pokarmem opóźnia wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu o około jedną godzinę, co wskazuje na zmniejszoną szybkość wchłaniania midazolamu. Okres połowicznego wchłaniania wynosi 5-20 minut. Dystrybucja Dystrybucja tkankowa midazolamu zachodzi bardzo szybko i w większości przypadków faza dystrybucji nie jest zbyt silnie wyrażona, bądź w znacznym stopniu dobiega końca w czasie 1-2 godzin od podania doustnego. Objętość dystrybucji, wyliczona w warunkach stanu stacjonarnego, wynosi 0,7 - 1,2 L/kg.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza, w większości z albuminami. Midazolam w nieznacznym stopniu i powoli przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowano w mleku kobiecym. Midazolam nie jest substratem dla transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie metabolizowany na drodze biotransformacji. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzymy CYP3A cytochormu P450. Obydwa izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 są czynnie zaangażowane w dwa główne szlaki wątrobowego oksydatywnego metabolizmu midazolamu. Metabolizm midazolamu po podaniu doustnym związany jest w porównywalnym stopniu z jelitowym CYP3A i wątrobowym CYP3A. Dwoma głównymi metabolitami są: 1’-hydroksymidazolam (-hydroksymidazolam) i 4-hydroksymidazolam. -hydroksymidazolam jest głównym metabolitem, który można wykryć zarówno w osoczu, jak i w moczu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

-hydroksymidazolam jest substancją farmakologicznie czynną i ma wyraźny udział (około 34%) w działaniu leku podanego doustnie. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji α-hydroksymidazolamu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie substancji macierzystej i głównego metabolitu zmniejszają się równolegle. Mniej niż 1% dawki leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej. 60-80% dawki leku jest wydalane z moczem w postaci α-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Midazolam zażywany raz na dobę, nie kumuluje się w organizmie. Wielokrotne podawanie leku nie pobudza aktywności enzymów metabolizujących lek. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U mężczyzn powyżej 60 lat okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji był 2,5-krotnie dłuższy niż u młodszych.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens midazolamu był istotnie obniżony u mężczyzn w podeszłym wieku, a biodostępność doustnie przyjmowanych tabletek była zwiększona. Różnic takich nie obserwowano jednak wśród kobiet. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Własności farmakokinetyczne midazolamu były istotnie zmienione u osób z przewlekłą chorobą wątroby, włączając zaawansowaną marskość. W szczególności wydłużeniu ulegał okres półtrwania w fazie eliminacji oraz istotnie zwiększała się biodostępność leku przyjmowanego doustnie u pacjentów z marskością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Własności farmakokinetyczne niezwiązanego midazolamu nie ulegają zmianie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Farmakologicznie średnio aktywny metabolit midazolamu – glukuronid α-hydroksymidazolamu, który jest wydalany przez nerki, ulega akumulacji u chorych z ciężkimi zaburzeniami nerek. Na skutek akumulacji metabolitu może wystąpić przedłużona sedacja.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu należy zachować ostrożność podając tabletki Dormicum i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.2). Pacjenci z nadwag? U pacjentów z nadwagą zwiększa się objętość dystrybucji midazolamu. Z tego powodu okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów otyłych niż u pacjentów bez otyłości (5,9 godziny vs 2,3 godziny). Biodostępność midazolamu z tabletek Dormicum u pacjentów otyłych i pacjentów o prawidłowej masie ciała jest podobna.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych dodatkowych przedklinicznych danych niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, które miałyby znaczenie dla lekarza.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia modyfikowana, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza, talk, tytanu dwutlenek (E171). 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 5 lat 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 10 szt. – 1 blister po 10 szt. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum). Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu wywołania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej. Dorośli Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego wprowadzenie do znieczulenia ogólnego jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. Wskazanie Dorośli poniżej 60 lat Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Dawki dodatkowe: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat - 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku (patrz pkt 4.8). Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku konieczna jest obserwacja pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się midazolam pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: osobom powyżej 60 lat; przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować ich pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy odstawienne Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych jest większe po nagłym przerwaniu leczenia. Niepamięć Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala wkrótce po przeprowadzonym zabiegu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po zastosowaniu midazolamu odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku. Zmiany w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków. Należy uważnie monitorować częstość oddychania oraz wysycenie krwi tlenem. Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu. Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego. Odnotowano zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów. Dzieci poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków). Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową (patrz pkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Midanium z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Midanium równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisu Po zastosowaniu midazolamu u pacjenta, powinien on być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun. Produkt zawiera 0,137 mmol (3,16 mg) sodu w 1 ml co odpowiada 0,16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany - patrz punkt 6.6. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu należy brać pod uwagę ilość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm midazolamu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie – co wymaga modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie w niewielkim stopniu zmienione wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększa się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy; wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym, nawet jednorazowym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania. W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco – zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek. Jednak po zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkotrwałym, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Leki hamujące CYP3A Leki przeciwgrzybicze (azole) Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5-2-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny. Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

W przypadku podania parenteralnego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie, jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych (azoli), ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie. Leki blokujące kanał wapniowy Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3- i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Inne leki / Zioła Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Leki pobudzające CYP3A Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, jednocześnie prawie całkowicie znosząc jego działanie psychomotoryczne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%. Efawirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Interakcje farmakodynamiczne Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Przykładami są leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersi? Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza. Czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza. Czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny; Kod ATC: N05CD08. Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Forma wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli. Dzięki temu otrzymywany roztwór do wstrzykiwań jest stabilny i dobrze tolerowany. Midazolam charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega szybkim przemianom metabolicznym. Midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym midazolamu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania tej substancji czynnej).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Po podaniu doodbytniczym midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność wynosi około 50%. Dystrybucja Gdy midazolam zostanie wstrzyknięty dożylnie, krzywa obrazująca zależność stężenia w osoczu od czasu pokazuje 1 lub 2 oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg. 96 – 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. Stwierdzono, że u ludzi midazolam przenika przez łożysko powoli i przedostaje się do krążenia płodu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W mleku kobiecym stwierdza się niewielkie ilości midazolamu. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez biotransformację. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Midazolam ulega hydroksylacji przez izozym cytochromu P4503A4 - głównym metabolitem stwierdzanym w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie w osoczu alfa-hydroksymidazolamu stanowi 12% macierzystego związku. Alfa-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada tylko w nieznacznym stopniu (około 10%) za działanie leku. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min. Midazolam jest wydalany przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 60 minut. Gdy midazolam jest podawany we wlewie dożylnym, jego kinetyka w fazie eliminacji nie różni się od wartości osiąganych po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus). Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do stwierdzanego u dorosłych, ale biodostępność jest mniejsza (5 – 18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 h) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Za tę różnicę odpowiada zwiększony klirens metaboliczny występujący u dzieci.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6 – 12 godzin i prawdopodobnie wynika z niedojrzałości wątroby, klirens jest mniejszy (patrz pkt 4.4). Osoby otyłe Średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Jest to związane ze zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od stwierdzanego u pacjentów z prawidłową masą ciała. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do stwierdzanego u zdrowych ochotników.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w stanie krytycznym Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u tych pacjentów jest dłuższy, nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych istotnych dla lekarza danych przedklinicznych, które nie byłyby przedstawione we wcześniejszych punktach ChPL.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Disodu edetynian Kwas solny 10% Sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaleca się mieszania produktu z roztworem Hartmanna, ponieważ zmniejsza się siła działania midazolamu. 6.3 Okres ważności Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Okres ważności mieszaniny produktu Midanium 5 mg/ml z produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml - 24 godziny (przygotowanie mieszaniny – patrz punkt 6.6). Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w 25°C. Mieszaninę należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowaną mieszaninę należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyta natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli zachodzi konieczność, sporządzoną mieszaninę można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 25°C, pod warunkiem, że mieszaninę przygotowuje się w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Niewykorzystaną w ciągu 24 godzin mieszaninę należy wyrzucić. Przygotowana mieszanina nie wymaga ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania po zmieszaniu Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny (produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml) – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 1, 5 i 10 ml, w tekturowym pudełku. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań - 10 ampułek po 5 ml Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań - 10 ampułek po 1 ml, - 5 ampułek po 3 ml, - 5 ampułek po 10 ml.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji: roztworem glukozy 5%; roztworem NaCl 0,9%; roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%. Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach. Mieszanie Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny Morphini sulfas WZF 20 mg/ml (patrz ostrzeżenie w punkcie 4.5) Wykazano, że produkt Morphini sulfas WZF 20 mg/ml można mieszać z produktem Midanium 5 mg/ml w zakresie podanych niżej proporcji substancji czynnych: 10 mg morfiny siarczanu z midazolamem w dawce od 1,66 mg do 10 mg.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 1,66 mg midazolamu należy zmieszać 2,1 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 1,4 ml produktu Midanium 5 mg/ml. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 10 mg midazolamu należy zmieszać 1,0 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 4,0 ml produktu Midanium 5 mg/ml. Okres ważności mieszaniny – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.), jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej miejsca nacięcia. Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie - patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum). Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu wywołania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej. Dorośli Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego wprowadzenie do znieczulenia ogólnego jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. Wskazanie Dorośli poniżej 60 lat Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Dawki dodatkowe: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Dzieci Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat - 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 - 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki poniżej 32 tygodni wieku płodowego: 0,03 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki powyżej 32 tygodni wieku płodowego i dzieci do 6 miesięcy: 0,06 mg/kg mc./h Dożylnie, powyżej 6 miesięcy: Dawka nasycająca: 0,05 – 0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06 – 0,12 mg/kg mc./h

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku (patrz pkt 4.8). Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku konieczna jest obserwacja pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się midazolam pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: osobom powyżej 60 lat; przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować ich pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy odstawienne Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych jest większe po nagłym przerwaniu leczenia. Niepamięć Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala wkrótce po przeprowadzonym zabiegu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po zastosowaniu midazolamu odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku. Zmiany w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków. Należy uważnie monitorować częstość oddychania oraz wysycenie krwi tlenem. Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu. Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego. Odnotowano zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów. Dzieci poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków). Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową (patrz pkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Midanium z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Midanium równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisu Po zastosowaniu midazolamu u pacjenta, powinien on być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun. Produkt zawiera 0,137 mmol (3,16 mg) sodu w 1 ml co odpowiada 0,16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany - patrz punkt 6.6. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu należy brać pod uwagę ilość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm midazolamu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie – co wymaga modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie w niewielkim stopniu zmienione wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększa się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy; wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym, nawet jednorazowym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania. W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco – zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek. Jednak po zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkotrwałym, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Leki hamujące CYP3A Leki przeciwgrzybicze (azole) Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5-2-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny. Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

W przypadku podania parenteralnego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie, jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych (azoli), ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie. Leki blokujące kanał wapniowy Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3- i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Inne leki / Zioła Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Leki pobudzające CYP3A Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, jednocześnie prawie całkowicie znosząc jego działanie psychomotoryczne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%. Efawirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Interakcje farmakodynamiczne Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Przykładami są leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersi? Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza; czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza; czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny; Kod ATC: N05CD08 Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Forma wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli. Dzięki temu otrzymywany roztwór do wstrzykiwań jest stabilny i dobrze tolerowany. Midazolam charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega szybkim przemianom metabolicznym. Midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym midazolamu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania tej substancji czynnej).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Po podaniu doodbytniczym midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność wynosi około 50%. Dystrybucja Gdy midazolam zostanie wstrzyknięty dożylnie, krzywa obrazująca zależność stężenia w osoczu od czasu pokazuje 1 lub 2 oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg. 96 – 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. Stwierdzono, że u ludzi midazolam przenika przez łożysko powoli i przedostaje się do krążenia płodu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W mleku kobiecym stwierdza się niewielkie ilości midazolamu. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez biotransformację. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Midazolam ulega hydroksylacji przez izozym cytochromu P4503A4 - głównym metabolitem stwierdzanym w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie w osoczu alfa-hydroksymidazolamu stanowi 12% macierzystego związku. Alfa-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada tylko w nieznacznym stopniu (około 10%) za działanie leku. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min. Midazolam jest wydalany przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 60 minut. Gdy midazolam jest podawany we wlewie dożylnym, jego kinetyka w fazie eliminacji nie różni się od wartości osiąganych po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus). Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do stwierdzanego u dorosłych, ale biodostępność jest mniejsza (5 – 18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 h) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Za tę różnicę odpowiada zwiększony klirens metaboliczny występujący u dzieci.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6 – 12 godzin i prawdopodobnie wynika z niedojrzałości wątroby, klirens jest mniejszy (patrz pkt 4.4). Osoby otyłe Średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Jest to związane ze zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od stwierdzanego u pacjentów z prawidłową masą ciała. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do stwierdzanego u zdrowych ochotników.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w stanie krytycznym Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u tych pacjentów jest dłuższy, nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych istotnych dla lekarza danych przedklinicznych, które nie byłyby przedstawione we wcześniejszych punktach ChPL.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Disodu edetynian Kwas solny 10% Sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaleca się mieszania produktu z roztworem Hartmanna, ponieważ zmniejsza się siła działania midazolamu. 6.3 Okres ważności Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Okres ważności mieszaniny produktu Midanium 5 mg/ml z produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml - 24 godziny (przygotowanie mieszaniny – patrz punkt 6.6). Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w 25°C. Mieszaninę należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowaną mieszaninę należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyta natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli zachodzi konieczność, sporządzoną mieszaninę można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 25°C, pod warunkiem, że mieszaninę przygotowuje się w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Niewykorzystaną w ciągu 24 godzin mieszaninę należy wyrzucić. Przygotowana mieszanina nie wymaga ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania po zmieszaniu Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny (produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml) – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 1, 5 i 10 ml, w tekturowym pudełku. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań - 10 ampułek po 5 ml Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań - 10 ampułek po 1 ml, - 5 ampułek po 3 ml, - 5 ampułek po 10 ml.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji: roztworem glukozy 5%; roztworem NaCl 0,9%; roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%. Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach. Mieszanie Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny Morphini sulfas WZF 20 mg/ml (patrz ostrzeżenie w punkcie 4.5) Wykazano, że produkt Morphini sulfas WZF 20 mg/ml można mieszać z produktem Midanium 5 mg/ml w zakresie podanych niżej proporcji substancji czynnych: 10 mg morfiny siarczanu z midazolamem w dawce od 1,66 mg do 10 mg.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 1,66 mg midazolamu należy zmieszać 2,1 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 1,4 ml produktu Midanium 5 mg/ml. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 10 mg midazolamu należy zmieszać 1,0 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 4,0 ml produktu Midanium 5 mg/ml. Okres ważności mieszaniny – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.), jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej miejsca nacięcia. Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie - patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Accord, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Opakowanie 5 ml Ilość midazolamu 5 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 3,53 mg sodu (w postaci sodu chlorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, o pH w zakresie 2,9-3,7 i osmolalności w zakresie 270-330 mOsm/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam to krótko działająca substancja czynna o działaniu nasennym, której stosowanie wskazane jest: U dorosłych: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia w indukcji znieczulenia jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKOWANIE STANDARDOWE Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych powyżej 60. roku życia, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Typowe dawki podano w Tabeli 1, a dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście znajdującym się pod tabelą. Tabela 1. Standardowe dawki midazolamu Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat i starsi oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5-1 mg Dawka całkowita: poniżej 3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: poniżej 6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6. do 12. roku życia Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów od 1. do 15. roku życia 0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów od 1. do 15. roku życia 0,08-0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

(0,3-0,35 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane wynoszące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz. Sedacja na OIOM-ie Podanie dożylne Dawka na sycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w wypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Niemowlęta poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Grupy wysokiego ryzyka: dorośli powyżej 60. roku życia, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjenci z zaburzoną czynnością serca, dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem (porównaj akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. W przypadku jednoczesnego podawania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 efekt kliniczny może być silniej wyrażony i utrzymywać się dłużej, co umożliwia zastosowanie mniejszej dawki. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu oraz inhibitora CYP3A4. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol i worykonazol zwiększają stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio pięciokrotnie oraz trzy- czterokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A - ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu- 1,5- krotnym. Pozakonazol powodował około 2- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna powodowała od około 1,6- krotnego do 2- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5- krotnym do 1,8- krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5- krotnym do 2- krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podawaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może powodować duży wzrost jego stężenia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4- krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4- krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie wyższe w przypadku, gdy jest on podawany doustnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Dlatego też inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Antagoniści receptora histaminowego-2 Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%. Inne produkty lecznicze i zioła Atorwastatyna zwiększa 1,4- krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4- krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększali stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużali końcowy okres półtrwania około 1,5- 2-krotnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2- krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Fluwoksamina nieznacznie zwiększała stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie (28%), podwajając okres półtrwania. Chlorzoksazon zmniejsza stosunek generowanego przez CYP3A metabolitu 1-hydroksymidazolamu (znanego również jako alfa-hydroksymidazolam) do midazolamu ze względu na jego działanie hamujące CYP3A. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50- 60%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4- hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5- krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Ekstrakt z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu podawanego dożylnie o 20% (AUC), a jego okres półtrwania o około 42%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń- szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajająco- nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Przykładowymi lekami o takim działaniu są pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Alkohol może znacznie wzmagać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związane ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które długotrwale otrzymywały benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią w okresie 24 godzin po przyjęciu midazolamu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W Tabeli 4 (poniżej) przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu midazolamu (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość ich występowania określono: Bardzo często: ≥1/10; Często: ≥1/100 do <1/10; Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; Bardzo rzadko: <1/10 000; Nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne*, w tym: niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe)*, hiperaktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza**, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki związane z odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia i suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy* * Takie paradoksalne działanie leku obserwowano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

** Niepamięć następcza może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenia czynności nerek: istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Zastosowanie midazolamu – nawet w dawkach terapeutycznych – może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, po jego odstawieniu, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli pacjent nie przyjmuje innych leków, jednak może prowadzić do arefleksji (brak odruchów), bezdechu, niedociśnienia, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli do niej dojdzie, zwykle trwa kilka godzin, lecz może się przedłużać i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji wywołujących depresję ośrodkowego układu oddechowego, szczególnie alkoholu. Leczenie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i podejmować interwencje wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności chorzy mogą wymagać leczenia objawowego, jeśli wystąpią zaburzenia oddechowo-krążeniowe lub zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku podania doustnego należy zapobiec dalszemu wchłanianiu, np. stosując węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. U pacjentów wykazujących senność należy wówczas obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W razie zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W przypadku ciężkiej depresji OUN można rozważyć podanie flumazenilu – substancji antagonizującej działanie benzodiazepin. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

Szczegółowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w drukach informacyjnych dotyczących tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05C D08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami. W wyniku tego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i tworzy się wolna zasada, co powoduje powstanie substancji lipofilowej o szybkim początku działania. Szybki metabolizm i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu działania midazolamu. Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym: Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym: Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie pokazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w małych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter komórkowy typu efflux: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu mieści się w zakresie 300-500 ml/min. Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej jak po podaniu leku w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza zapisującego omawiany lek, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony (do korekcji pH) Sodu wodorotlenek (do korekcji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno rozcieńczać w 6% dekstranie (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w glukozie. Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Omawianego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu przez 24 godzin w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien być większy niż 24 godziny, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 1 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 5 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, niebieskim i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są po 10 w pudełku. Ampułki dostępne są w blistrach/plastikowych wytłoczkach. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Omawiany produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem sodu chlorku 9 mg/ml (0,9%) roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy 100 mg/ml (10%) roztworem fruktozy 50 mg/ml (5%) roztworem Ringera roztworem Hartmanna Ampułki midazolamu przeznaczone są do jednorazowego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. W przypadku wykonywania ciągłej infuzji dożylnej midazolam-roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,15 mg/ml.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Accord, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Opakowanie: 1 ml 3 ml 10 ml Ilość midazolamu: 5 mg 15 mg 50 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1,96 mg sodu (w postaci sodu chlorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, o pH w zakresie 2,9-3,7 i osmolalności w zakresie 170-230 mOsm/kg.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam to krótko działająca substancja czynna o działaniu nasennym, której stosowanie wskazane jest: U dorosłych: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia. W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKOWANIE STANDARDOWE Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych powyżej 60. roku życia, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Typowe dawki podano w Tabeli 1, a dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście znajdującym się pod Tabelą 1. Tabela 1. Standardowe dawki midazolamu Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60. lat Dorośli w wieku 60. lat i starsi oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5-1 mg Dawka całkowita: poniżej 3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: poniżej 6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6. do 12. roku życia Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1. do 15. roku życia 0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów od 1. do 15. roku życia 0,08-0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. (0,3-0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

(0,15-0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane wynoszące Podanie dożylne Sedacja na OIOM-ie Podanie dożylne Dawka na sycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u noworodków urodzonych poniżej lub w 32. tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u noworodków urodzonych po 32. tygodniu ciąży oraz u dzieci do 6. miesiąca życia 0,06 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 6. miesiąca życia Dawka na sycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w wypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Niemowlęta poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Grupy wysokiego ryzyka: dorośli powyżej 60. roku życia, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjenci z zaburzoną czynnością serca, dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem (porównaj akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zdecyduje lekarz prowadzący, i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowywania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. W przypadku jednoczesnego podawania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 efekt kliniczny może być silniej wyrażony i utrzymywać się dłużej, co umożliwia zastosowanie mniejszej dawki. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu oraz inhibitora CYP3A4. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak, w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol i worykonazol zwiększają stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio pięciokrotnie oraz trzy- czterokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A - ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu- 1,5- krotnym. Pozakonazol powodował około 2- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna powodowała od około 1,6- krotnego do 2- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5- krotnym do 1,8- krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5- krotnym do 2- krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podawaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6- krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może powodować duży wzrost jego stężenia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4- krotny zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4- krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie wyższe w przypadku, gdy jest on podawany doustnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Dlatego też inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Antagoniści receptora histaminowego-2 Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%. Inne produkty lecznicze i zioła Atorwastatyna zwiększa 1,4- krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4- krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększali stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużali końcowy okres półtrwania około 1,5- 2-krotnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2- krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Fluwoksamina nieznacznie zwiększała stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie (28%), podwajając okres półtrwania. Chlorzoksazon zmniejsza stosunek generowanego przez CYP3A metabolitu 1-hydroksymidazolamu (znanego również jako alfa-hydroksymidazolam) do midazolamu ze względu na jego działanie hamujące CYP3A. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50- 60%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4- hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5- krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Ekstrakt z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu podawanego dożylnie o 20% (AUC), a jego okres półtrwania o około 42%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń- szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajająco- nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Przykładowymi lekami o takim działaniu są pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Alkohol może znacznie wzmagać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związane ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które długotrwale otrzymywały benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią w okresie 24 godzin po przyjęciu midazolamu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W Tabeli 4 (poniżej) przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu midazolamu. (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość ich występowania określono: Bardzo często: ≥1/10; Często: ≥1/100 do <1/10; Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; Bardzo rzadko: <1/10 000; Nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne*, w tym: niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe)*, hiperaktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza**, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki związane z odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa*. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia i suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania***. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy*. *Takie paradoksalne działanie leku obserwowano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). ** Niepamięć następcza może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u osób w podeszłym wieku. ****Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenia czynności nerek: istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Uzależnienie: Zastosowanie midazolamu – nawet w dawkach terapeutycznych – może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, po jego odstawieniu, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli pacjent nie przyjmuje innych leków, jednak może prowadzić do arefleksji (brak odruchów), bezdechu, niedociśnienia, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli do niej dojdzie, zwykle trwa kilka godzin, lecz może się przedłużać i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji wywołujących depresję ośrodkowego układu oddechowego, szczególnie alkoholu. Leczenie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i podejmować interwencje wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności chorzy mogą wymagać leczenia objawowego, jeśli wystąpią zaburzenia oddechowo-krążeniowe lub zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku podania doustnego należy zapobiec dalszemu wchłanianiu, np. stosując węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. U pacjentów wykazujących senność należy wówczas obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W razie zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W przypadku ciężkiej depresji OUN można rozważyć podanie flumazenilu – substancji antagonizującej działanie benzodiazepin. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

Szczegółowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w drukach informacyjnych dotyczących tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05C D08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami. W wyniku tego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i tworzy się wolna zasada, co powoduje powstanie substancji lipofilowej o szybkim początku działania. Szybki metabolizm i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu działania midazolamu. Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i / lub wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym: Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym: Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie pokazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w małych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter komórkowy typu efflux: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu mieści się w zakresie 300-500 ml/min. Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania alfa-hydroksymidazolamu w fazie eliminacji jest krótszy niż 1 godzina. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej, jak po podaniu leku w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych powyżej 60.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

roku życia okres półtrwania może być wydłużony nawet do czterech godzin. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich niższa (5-18%). Okres półtrwania po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Noworodki Okres półtrwania u noworodków waha się od 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby. Ponadto stwierdza się niższy klirens. Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu (patrz punkt 4.4). Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4). Pacjenci z niewydolnością nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza zapisującego omawiany lek, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony (do korekcji pH) Sodu wodorotlenek (do korekcji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno rozcieńczać w 6% dekstranie (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w glukozie. Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Omawianego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien być większy niż 24 godziny, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki 1 ml: Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 5 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 1 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, żółtym i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są po 10 w pudełku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Ampułki 3 ml: Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 5 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 3 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, niebieskim i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są po 10 w pudełku. Ampułki 10 ml: Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 5 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 10 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, czerwonym i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są pojedynczo w pudełku i 10 w pudełku. Ampułki dostępne są w blistrach/plastikowych wytłoczkach. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Omawiany produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem sodu chlorku 9 mg/ml (0,9%) roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy 100 mg/ml (10%) roztworem fruktozy 50 mg/ml (5%) roztworem Ringera roztworem Hartmanna Ampułki midazolamu przeznaczone są do jednorazowego użycia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. W przypadku wykonywania ciągłej infuzji dożylnej midazolam roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,150 mg/ml.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Sandoz, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji Midazolam Sandoz, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam Sandoz, 1 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 5 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Midazolam Sandoz, 5 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 3 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 15 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 10 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty, jasnożółty roztwór. pH 2,9 - 3,7 Osmolalność 280 - 330 mOsmol/kg

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany tylko do podawania dożylnego, domięśniowego i doodbytniczego. Midazolam jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane: u dorosłych: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. w SEDACJI pacjentów leczonych w ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. u dzieci: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia. w SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKA STANDARDOWA Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki w celu uzyskania pożądanego poziomu sedacji, właściwego dla potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku i jednocześnie stosowanego leczenia. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka. Standardowe dawki przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście pod tabelą. Wskazanie Dorośli <60 lat Dorośli ≥60 lat / pacjenci wyniszczeni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2 - 2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 - 7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 - 1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5 - 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05 - 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025 - 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 - 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,05 - 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07 - 0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg W razie konieczności dawkować powoli Podanie domięśniowe 0,025 - 0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 - 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,08 - 0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15 - 0,2 mg/kg mc. (0,3 -0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

(0,15 -0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub ciągła infuzja 0,03 -0,1 mg/kg mc./godzinę Podanie dożylne Dawki mniejsze niż zalecane dla dorosłych w wieku <60 lat Sedacja w oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03 - 0,3mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03 - 0,2 mg/kg mc./godzinę

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (midazolam), na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Opisywano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, w tym depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub stosowania dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczna jest szczególna ostrożność podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania midazolamu w celu premedykacji, obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą wystąpić objawy przedawkowania. Grupy dużego ryzyka: dorośli w wieku powyżej 60 lat, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, np. pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową (patrz także punkt 4.3), pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię) lub zaburzeniami czynności serca, dzieci i młodzieży, zwłaszcza pacjentów niestabilnych krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup dużego ryzyka wymagają stosowania mniejszych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być stale monitorowani, czy nie występują u nich wczesne objawy zaburzeń czynności życiowych.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku wszystkich substancji o potencjalnym działaniu depresyjnym na OUN i (lub) zwiotczającym mięśnie szkieletowe, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z miastenią. Tolerancja Opisywano zmniejszenie skuteczności midazolamu, gdy stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że midazolam stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) może spowodować rozwój uzależnienia fizycznego. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem stosowania leku, jest również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Dlatego nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia, np.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

bóle głowy, biegunkę, ból mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, splątanie, drażliwość, bezsenność z odbicia, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko objawów odstawienia jest większe po nagłym odstawieniu leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często działanie to jest bardzo pożądane przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, których wypisuje się zaraz po zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie osoby towarzyszącej.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o występowaniu po podaniu midazolamu reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogość, urojenia, napady agresji, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po zastosowaniu dużych dawek i (lub) szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Zmieniona eliminacja midazolamu Eliminację midazolamu mogą zmienić związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4, dlatego może być konieczne odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Eliminacja midazolamu może być też opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zmniejszoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Dzieci U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, dlatego w tej populacji pacjentów należy unikać szybkiego podawania dożylnego. Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się szczególną ostrożność podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie już bez cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy W tej populacji pacjentów midazolam jest wskazany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego zasadnicze znaczenie ma zwiększanie dawki o małe przyrosty, aż do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i wysycenia hemoglobiny tlenem (patrz także wyżej akapit „Wcześniaki i noworodki”). Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) leków działających hamująco na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne skutki działania midazolamu, również z możliwością silnej sedacji (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotnej depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero po podjęciu takiej decyzji przez lekarza prowadzącego i tylko w towarzystwie osoby towarzyszącej. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Dodatkowe informacje Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 mogą zwiększać i zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania jego dawki. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Przyczyną jest fakt, że po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i biodostępność, zaś po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jednak długotrwałe podawanie midazolamu powoduje w razie zahamowania aktywności CYP3A4 nasilenie działania i wydłużenie czasu działania leku. Nie przeprowadzono badań wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Oczekuje się, że interakcje te będą słabiej wyrażone po podaniu doodbytniczym niż doustnym, gdyż w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie skutków klinicznych i parametrów życiowych w trakcie stosowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym zastosowaniu inhibitora CYP3A4, nawet jednorazowym, mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki. W przypadku pobudzenia aktywności należy wziąć pod uwagę, że indukcja wymaga kilku dni do uzyskania maksymalnego działania i również kilku dni do ustąpienia. W przypadku krótkotrwałego stosowania tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem w przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4. Jednak w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 podczas ich krótkotrwałego stosowania. Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A4 Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol 5-krotnie zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłuża około trzykrotnie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jeśli midazolam ma być podany pozajelitowo razem z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, leki należy podać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i wdrożenie odpowiedniego postępowania w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć podawanie fluktuacyjne i dostosowanie dawkowania, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, gdyż opisywano zwiększone, choć nie aż tak nasilone działanie sedacyjne midazolamu stosowanego dożylnie. Worykonazol 3-4-krotnie zwiększa ekspozycję na podany dożylnie midazolam i około 3-krotnie wydłuża okres półtrwania. Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2 do 3 razy stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu. Itrakonazol wydłuża 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Pozakonazol około dwukrotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu ekspozycja będzie dużo większa niż ekspozycja na wymienione wyżej leki, zwłaszcza w przypadku połączeń z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem. Midazolam w ampułkach nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu 1,6-2,0 razy, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8-krotnie. Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu maksymalnie 2,5-krotnie, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-2,0 razy. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie: Telitromycyna zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Roksytromycyna: choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny łącznie z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o 30%) wskazuje, iż wpływ roksytromycyny na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podawany propofol zmienia dyspozycję dożylnie podawanego midazolamu (1,6-krotne zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania). Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: inhibitory proteazy mogą znacząco zwiększyć stężenie jednocześnie stosowanego midazolamu. Podczas jednoczesnego stosowania dożylnego midazolamu i lopinawiru z rytonawirem stężenie midazolamu w osoczu zwiększyło się 5,4-krotnie i podobnie wydłużył się okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jeśli midazolam podawany jest jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno się odbywać w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybiczych – ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4 wskazują na możliwość znacznie większych stężeń midazolamu w osoczu w przypadku jego podawania drogą doustną. Dlatego nie należy łącznie stosować inhibitorów proteazy i doustnych postaci midazolamu. Antagoniści wapnia Diltiazem: dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie: Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Różne produkty lecznicze/produkty roślinne Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie: Nefazodon zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie 4,6-krotnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Aprepitant w sposób zależny od dawki zwiększa 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie w dawce 80 mg/dobę i około 2-krotnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A4 Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg/dobę zmniejsza po 7 dniach stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza u zdrowych osób stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% i prawie całkowicie znosi jego działania psychomotoryczne.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Karbamazepina/ fenytoina: Stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skraca okres półtrwania w fazie eliminacji o 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Leki roślinne i pożywienie Ziele dziurawca zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu o około 20-40% ze skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Efekt indukujący CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie: Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Wypieranie z miejsc wiązania z białkami Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami. Znaczenie kliniczne takiej interakcji nie jest znane. Farmakodynamiczne interakcje lekowe (ang.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

DDI - Drug-Drug Interactions) Jednoczesne stosowanie midazolamu i innych leków uspokajająco-nasennych oraz leków wywołujących depresję OUN, a także alkoholu, może prawdopodobnie prowadzić do nasilenia działania sedacyjnego i depresji oddechowej. Lekami tymi są na przykład pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagoniści receptora histaminowego H1 starszej generacji oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Alkohol może znacznie nasilać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające do dokonania oceny bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, ale inne benzodiazepiny powodowały działanie fetotoksyczne. Nie ma danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Istnieją doniesienia, że podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub podczas wprowadzenia do znieczulenia w cięciu cesarskim wywołuje działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki matek, które stosowały długotrwale benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w razie wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. Ryzyko dla noworodka należy uwzględniać podczas stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po otrzymaniu midazolamu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania leku. O możliwości ponownego podjęcia przez pacjenta tych czynności decyduje lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do oceny częstości działań niepożądanych zastosowano następujące definicje: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana Nie może być określona na podstawie dostępnych danych Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych, występujących z nieznaną częstością działań niepożądanych midazolamu należą: wstrząs anafilaktyczny ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, w tym: zatrzymanie czynności serca niedociśnienie tętnicze bradykardia rozszerzenie naczyń krwionośnych depresja układu oddechowego bezdech zatrzymanie oddechu duszność skurcz krtani Zdarzenia zagrażające życiu są bardziej prawdopodobne u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz u osób z wcześniejszą niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Po wstrzyknięciu midazolamu notowano wymienione niżej działania niepożądane: Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości? Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, omamy, zmiany libido, pobudzenie*, wrogość*, złość*, agresja *, pobudzenie*, fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia, nadużywanie leku Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierna aktywność*, sedacja (długotrwała i pooperacyjna), osłabiona czujność, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcie i suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki i złamania kości*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy* * Takie reakcje paradoksalne zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

** Może się ona utrzymywać po zakończeniu zabiegu, a w pojedynczych przypadkach notowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** Ryzyko upadków i złamań jest większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki sedatywne i (lub) alkohol oraz u osób w podeszłym wieku. ****szczególnie po podaniu pozajelitowym Uzależnienie: zastosowanie midazolamu, nawet w dawkach leczniczych, może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym odstawienie midazolamu, zwłaszcza nagłe, może wywołać objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Tak jak inne benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie samego midazolamu rzadko zagraża życiu, ale może prowadzić do braku odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli wystąpi, trwa zwykle kilka godzin, ale może przedłużać się i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Depresyjne działanie benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Postępowanie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wdrażać postępowanie wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W szczególności chorzy mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń oddechowo-krążeniowych lub zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

Jeśli midazolam został przyjęty doustnie, należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu, podając np. w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywowany. U pacjentów z ospałością należy obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W razie ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie flumazenilu – antagonisty benzodiazepin. Flumazenil należy podawać tylko w ściśle kontrolowanych warunkach. Ma on krótki okres półtrwania (około godziny), dlatego pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dalsze informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w Charakterystyce tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08. Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające, które występuje szybko po podaniu i jest krótkotrwałe. Wykazuje również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym midazolam osłabia funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do GABA zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wolna zasada jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia tworzenie w reakcji z kwasami rozpuszczalnych w wodzie soli midazolamu. Pozwala to na przygotowanie trwałego i dobrze tolerowanego roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Ze względu na małą toksyczność midazolam ma szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się w 96-98% z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam podlega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest α-hydroksymidazolam. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Wydalanie U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi 1,5-2,5 godziny, a okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny. Z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Midazolam wydalany jest głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym α-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej i po podaniu w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Okres półtrwania może w fazie eliminacji być wydłużony u dorosłych w wieku powyżej 60 lat nawet czterokrotnie. Dzieci i młodzież: Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godziny) niż u dorosłych.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6-12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby. Ponadto stwierdza się mniejszy klirens (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu. Pacjenci otyli: U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów bez otyłości (odpowiednio 5,9 godziny i 2,3 godziny). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid alfa-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania. Pacjenci w stanie krytycznym: U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osób (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu płodności szczurów dawki do 10 razy większe od dawek stosowanych w praktyce klinicznej nie miały niepożądanego wpływu na płodność. Nie ma innych istotnych dla lekarza danych nieklinicznych poza tymi, które wymieniono w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Midazolam Sandoz 1 mg/ml Sodu chlorek Kwas solny Woda do wstrzykiwań Midazolam Sandoz 5 mg/ml Sodu chlorek Kwas solny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolam Sandoz nie jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 6% (w/v) roztwór dekstranu (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w dekstrozie zasadowe roztwory do wstrzykiwań. Midazolam wytrąca się w roztworze zawierającym wodorowęglan sodu. Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Midazolam Sandoz 1 mg/ml: 3 lata Midazolam Sandoz 5 mg/ml: 5 lat Okres ważności po otwarciu ampułki: Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonych roztworów przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I. Wielkość opakowań: Midazolam Sandoz 1 mg/ml: Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 5 ml.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Midazolam Sandoz 5 mg/ml: Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 1 ml. Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 3 ml. Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 10 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Midazolam Sandoz jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 0,9% (9 mg/ml), roztwór sodu chlorku 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy 10% (100 mg/ml), roztwór glukozy roztwór Ringera roztwór Hartmanna W celu podania ciągłej infuzji dożylnej zawartość ampułek produktu Midazolam Sandoz można rozcieńczyć 0,9% (9 mg/ml) roztworem sodu chlorku, 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy, 10% (100 mg/ml) roztworem glukozy, roztworem Ringera lub roztworem Hartmanna w stosunku 15 mg midazolamu na 100 do 1000 ml roztworu do infuzji (patrz niżej): Ampułka Moc (mg/ml) Liczba potrzebnych ampułek Całkowita objętość ampułki (ml) Rozcieńczalnik Końcowa objętość (ml) Końcowe stężenie (mg/ml) 5 mg/5 ml: 1, 3, 15 0,9% (9 mg/ml) roztwór sodu chlorku 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy 10% (100 mg/ml) roztwór glukozy roztwór Ringera roztwór Hartmanna 100 do 1000, 0,015 do 0,15, 5 mg/ml 5 mg/5 ml: 5, 3, 3 15 mg/3 ml: 5, 1, 3 50 mg/10 ml: 5, 1, 3 Ampułki produktu Midazolam Sandoz przeznaczone są do jednorazowego użycia.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przed podaniem ampułki i roztwór należy obejrzeć. Nie wolno używać tego produktu leczniczego, jeśli ampułka nie jest szczelna lub roztwór nie jest wolny od cząstek stałych lub zmienił zabarwienie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Sandoz, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji Midazolam Sandoz, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam Sandoz, 1 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 5 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Midazolam Sandoz, 5 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 3 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 15 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 10 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty, jasnożółty roztwór. pH 2,9 - 3,7 Osmolalność 280 - 330 mOsmol/kg

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany tylko do podawania dożylnego, domięśniowego i doodbytniczego. Midazolam jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane: u dorosłych: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. w SEDACJI pacjentów leczonych w ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. u dzieci: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia. w SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKA STANDARDOWA Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki w celu uzyskania pożądanego poziomu sedacji, właściwego dla potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku i jednocześnie stosowanego leczenia. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka. Standardowe dawki przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście pod tabelą. Wskazanie Dorośli <60 lat Dorośli ≥60 lat / pacjenci wyniszczeni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2 - 2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 - 7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 - 1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5 - 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05 - 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025 - 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 - 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,05 - 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07 - 0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg W razie konieczności dawkować powoli Podanie domięśniowe 0,025 - 0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 - 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,08 - 0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15 - 0,2 mg/kg mc. (0,3 -0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

(0,15 -0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub ciągła infuzja 0,03 -0,1 mg/kg mc./godzinę Podanie dożylne Dawki mniejsze niż zalecane dla dorosłych w wieku <60 lat Sedacja w oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03 - 0,3mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03 - 0,2 mg/kg mc./godzinę 5. STOSOWANIE W SZCZEGÓLNYCH POPULACJACH PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej. Z tego względu midazolam należy stosować u pacjentów tej populacji ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens podanego dożylnie midazolamu i wydłużają okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dlatego możliwe jest nasilenie i wydłużenie klinicznych skutków działania leku. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć i odpowiednio monitorować parametry życiowe pacjenta (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Patrz wyżej oraz punkt 4.4. 6. SPOSÓB PODAWANIA Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego i doodbytniczego, zgodnie z instrukcją podaną wyżej. Sposób rozcieńczania produktu leczniczego roztworami do infuzji przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (midazolam), na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Opisywano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, w tym depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub stosowania dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczna jest szczególna ostrożność podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania midazolamu w celu premedykacji, obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą wystąpić objawy przedawkowania. Grupy dużego ryzyka: dorośli w wieku powyżej 60 lat, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, np. pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową (patrz także punkt 4.3), pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię) lub zaburzeniami czynności serca, dzieci i młodzieży, zwłaszcza pacjentów niestabilnych krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup dużego ryzyka wymagają stosowania mniejszych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być stale monitorowani, czy nie występują u nich wczesne objawy zaburzeń czynności życiowych.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku wszystkich substancji o potencjalnym działaniu depresyjnym na OUN i (lub) zwiotczającym mięśnie szkieletowe, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z miastenią. Tolerancja Opisywano zmniejszenie skuteczności midazolamu, gdy stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że midazolam stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) może spowodować rozwój uzależnienia fizycznego. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem stosowania leku, jest również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Dlatego nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia, np.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

bóle głowy, biegunkę, ból mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, splątanie, drażliwość, bezsenność z odbicia, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko objawów odstawienia jest większe po nagłym odstawieniu leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często działanie to jest bardzo pożądane przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, których wypisuje się zaraz po zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie osoby towarzyszącej.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o występowaniu po podaniu midazolamu reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogość, urojenia, napady agresji, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po zastosowaniu dużych dawek i (lub) szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Zmieniona eliminacja midazolamu Eliminację midazolamu mogą zmienić związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4, dlatego może być konieczne odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Eliminacja midazolamu może być też opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zmniejszoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Dzieci U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, dlatego w tej populacji pacjentów należy unikać szybkiego podawania dożylnego. Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się szczególną ostrożność podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie już bez cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy W tej populacji pacjentów midazolam jest wskazany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego zasadnicze znaczenie ma zwiększanie dawki o małe przyrosty, aż do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i wysycenia hemoglobiny tlenem (patrz także wyżej akapit „Wcześniaki i noworodki”). Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) leków działających hamująco na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne skutki działania midazolamu, również z możliwością silnej sedacji (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotnej depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero po podjęciu takiej decyzji przez lekarza prowadzącego i tylko w towarzystwie osoby towarzyszącej. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Dodatkowe informacje Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 mogą zwiększać i zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania jego dawki. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Przyczyną jest fakt, że po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i biodostępność, zaś po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jednak długotrwałe podawanie midazolamu powoduje w razie zahamowania aktywności CYP3A4 nasilenie działania i wydłużenie czasu działania leku. Nie przeprowadzono badań wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Oczekuje się, że interakcje te będą słabiej wyrażone po podaniu doodbytniczym niż doustnym, gdyż w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie skutków klinicznych i parametrów życiowych w trakcie stosowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym zastosowaniu inhibitora CYP3A4, nawet jednorazowym, mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki. W przypadku pobudzenia aktywności należy wziąć pod uwagę, że indukcja wymaga kilku dni do uzyskania maksymalnego działania i również kilku dni do ustąpienia. W przypadku krótkotrwałego stosowania tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem w przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4. Jednak w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 podczas ich krótkotrwałego stosowania. Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A4 Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol 5-krotnie zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłuża około trzykrotnie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jeśli midazolam ma być podany pozajelitowo razem z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, leki należy podać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i wdrożenie odpowiedniego postępowania w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć podawanie fluktuacyjne i dostosowanie dawkowania, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, gdyż opisywano zwiększone, choć nie aż tak nasilone działanie sedacyjne midazolamu stosowanego dożylnie. Worykonazol 3-4-krotnie zwiększa ekspozycję na podany dożylnie midazolam i około 3-krotnie wydłuża okres półtrwania. Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2 do 3 razy stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu. Itrakonazol wydłuża 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Pozakonazol około dwukrotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu ekspozycja będzie dużo większa niż ekspozycja na wymienione wyżej leki, zwłaszcza w przypadku połączeń z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem. Midazolam w ampułkach nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu 1,6-2,0 razy, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8-krotnie. Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu maksymalnie 2,5-krotnie, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-2,0 razy. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie: Telitromycyna: zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Roksytromycyna: choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny łącznie z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o 30%) wskazuje, iż wpływ roksytromycyny na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podawany propofol zmienia dyspozycję dożylnie podawanego midazolamu (1,6-krotne zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania). Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: inhibitory proteazy mogą znacząco zwiększyć stężenie jednocześnie stosowanego midazolamu. Podczas jednoczesnego stosowania dożylnego midazolamu i lopinawiru z rytonawirem stężenie midazolamu w osoczu zwiększyło się 5,4-krotnie i podobnie wydłużył się okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jeśli midazolam podawany jest jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno się odbywać w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybiczych – ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4 wskazują na możliwość znacznie większych stężeń midazolamu w osoczu w przypadku jego podawania drogą doustną. Dlatego nie należy łącznie stosować inhibitorów proteazy i doustnych postaci midazolamu. Antagoniści wapnia Diltiazem: dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Różne produkty lecznicze/produkty roślinne Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie 4,6-krotnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Aprepitant w sposób zależny od dawki zwiększa 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie w dawce 80 mg/dobę i około 2-krotnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A4 Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg/dobę zmniejsza po 7 dniach stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza u zdrowych osób stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% i prawie całkowicie znosi jego działania psychomotoryczne. Karbamazepina/ fenytoina: Stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skraca okres półtrwania w fazie eliminacji o 60%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Leki roślinne i pożywienie Ziele dziurawca zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu o około 20-40% ze skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Efekt indukujący CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Wypieranie z miejsc wiązania z białkami Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami. Znaczenie kliniczne takiej interakcji nie jest znane. Farmakodynamiczne interakcje lekowe (ang. DDI - Drug-Drug Interactions) Jednoczesne stosowanie midazolamu i innych leków uspokajająco-nasennych oraz leków wywołujących depresję OUN, a także alkoholu, może prawdopodobnie prowadzić do nasilenia działania sedacyjnego i depresji oddechowej.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Lekami tymi są na przykład pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagoniści receptora histaminowego H1 starszej generacji oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Alkohol może znacznie nasilać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające do dokonania oceny bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, ale inne benzodiazepiny powodowały działanie fetotoksyczne. Nie ma danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Istnieją doniesienia, że podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub podczas wprowadzenia do znieczulenia w cięciu cesarskim wywołuje działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki matek, które stosowały długotrwale benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w razie wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. Ryzyko dla noworodka należy uwzględniać podczas stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po otrzymaniu midazolamu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania leku. O możliwości ponownego podjęcia przez pacjenta tych czynności decyduje lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do oceny częstości działań niepożądanych zastosowano następujące definicje: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana Nie może być określona na podstawie dostępnych danych Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych, występujących z nieznaną częstością działań niepożądanych midazolamu należą: wstrząs anafilaktyczny ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, w tym: zatrzymanie czynności serca niedociśnienie tętnicze bradykardia rozszerzenie naczyń krwionośnych depresja układu oddechowego bezdech zatrzymanie oddechu duszność skurcz krtani Zdarzenia zagrażające życiu są bardziej prawdopodobne u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz u osób z wcześniejszą niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Po wstrzyknięciu midazolamu notowano wymienione niżej działania niepożądane: Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości? Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, omamy, zmiany libido, pobudzenie*, wrogość*, złość*, agresja *, pobudzenie*, fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia, nadużywanie leku Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierna aktywność*, sedacja (długotrwała i pooperacyjna), osłabiona czujność, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja Niepamięć następcza, której czas trwania jest bezpośrednio związany z podaną dawką.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki wywołane odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcie i suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki i złamania kości*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy* * Takie reakcje paradoksalne zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

** Może się ona utrzymywać po zakończeniu zabiegu, a w pojedynczych przypadkach notowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** Ryzyko upadków i złamań jest większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki sedatywne i (lub) alkohol oraz u osób w podeszłym wieku. ****szczególnie po podaniu pozajelitowym Uzależnienie: zastosowanie midazolamu, nawet w dawkach leczniczych, może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym odstawienie midazolamu, zwłaszcza nagłe, może wywołać objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Tak jak inne benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie samego midazolamu rzadko zagraża życiu, ale może prowadzić do braku odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli wystąpi, trwa zwykle kilka godzin, ale może przedłużać się i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Depresyjne działanie benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Postępowanie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wdrażać postępowanie wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W szczególności chorzy mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń oddechowo-krążeniowych lub zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

Jeśli midazolam został przyjęty doustnie, należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu, podając np. w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywowany. U pacjentów z ospałością należy obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W razie ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie flumazenilu – antagonisty benzodiazepin. Flumazenil należy podawać tylko w ściśle kontrolowanych warunkach. Ma on krótki okres półtrwania (około godziny), dlatego pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dalsze informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w Charakterystyce tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08. Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające, które występuje szybko po podaniu i jest krótkotrwałe. Wykazuje również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym midazolam osłabia funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do GABA zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wolna zasada jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia tworzenie w reakcji z kwasami rozpuszczalnych w wodzie soli midazolamu. Pozwala to na przygotowanie trwałego i dobrze tolerowanego roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Ze względu na małą toksyczność midazolam ma szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się w 96-98% z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam podlega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest α-hydroksymidazolam. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Wydalanie U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi 1,5-2,5 godziny, a okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny. Z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Midazolam wydalany jest głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym α-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej i po podaniu w postaci bolusa. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Okres półtrwania może w fazie eliminacji być wydłużony u dorosłych w wieku powyżej 60 lat nawet czterokrotnie. Dzieci i młodzież: Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godziny) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6-12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby. Ponadto stwierdza się mniejszy klirens (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu. Pacjenci otyli: U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów bez otyłości (odpowiednio 5,9 godziny i 2,3 godziny). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid alfa-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania. Pacjenci w stanie krytycznym: U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osób (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu płodności szczurów dawki do 10 razy większe od dawek stosowanych w praktyce klinicznej nie miały niepożądanego wpływu na płodność. Nie ma innych istotnych dla lekarza danych nieklinicznych poza tymi, które wymieniono w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Midazolam Sandoz 1 mg/ml Sodu chlorek Kwas solny Woda do wstrzykiwań Midazolam Sandoz 5 mg/ml Sodu chlorek Kwas solny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolam Sandoz nie jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 6% (w/v) roztwór dekstranu (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w dekstrozie zasadowe roztwory do wstrzykiwań. Midazolam wytrąca się w roztworze zawierającym wodorowęglan sodu. Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Midazolam Sandoz 1 mg/ml: 3 lata Midazolam Sandoz 5 mg/ml: 5 lat Okres ważności po otwarciu ampułki: Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonych roztworów przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I. Wielkość opakowań: Midazolam Sandoz 1 mg/ml: Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 5 ml.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Midazolam Sandoz 5 mg/ml: Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 1 ml. Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 3 ml. Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 10 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Midazolam Sandoz jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 0,9% (9 mg/ml), roztwór sodu chlorku 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy 10% (100 mg/ml), roztwór glukozy roztwór Ringera roztwór Hartmanna W celu podania ciągłej infuzji dożylnej zawartość ampułek produktu Midazolam Sandoz można rozcieńczyć 0,9% (9 mg/ml) roztworem sodu chlorku, 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy, 10% (100 mg/ml) roztworem glukozy, roztworem Ringera lub roztworem Hartmanna w stosunku 15 mg midazolamu na 100 do 1000 ml roztworu do infuzji (patrz niżej): Ampułka Moc (mg/ml) Liczba potrzebnych ampułek Całkowita objętość ampułki (ml) Rozcieńczalnik Końcowa objętość (ml) Końcowe stężenie (mg/ml) 5 mg/5 ml: 1, 3, 15 0,9% (9 mg/ml) roztwór sodu chlorku 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy 10% (100 mg/ml) roztwór glukozy roztwór Ringera roztwór Hartmanna 100 do 1000, 0,015 do 0,15, 5 mg/ml 15 mg/3 ml: 5, 1, 3 50 mg/10 ml: 5, 1, 3 Ampułki produktu Midazolam Sandoz przeznaczone są do jednorazowego użycia.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przed podaniem ampułki i roztwór należy obejrzeć. Nie wolno używać tego produktu leczniczego, jeśli ampułka nie jest szczelna lub roztwór nie jest wolny od cząstek stałych lub zmienił zabarwienie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej:

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Przedział wiekowy	Dawka	Kolor etykiety
3 do 6 miesięcy szpital	2,5 mg	Żółty
>6 miesięcy do<1 roku	2,5 mg	Żółty
1 rok do <5 lat	5 mg	Niebieski
5 lat do <10 lat	7,5 mg	Fioletowy
10 lat do osóbdorosłych	10 mg	Pomarańczowy

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka:  osobom dorosłym w wieku powyżej 60 lat,  przewlekle chorym lub wyniszczonym pacjentom, np.  pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową,  pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca,  pacjentom pediatrycznym z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać mniejszych dawek. Niewydolność oddechowa Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować procesy oddechowe. Dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy Przy wyższym stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci (w grupie wiekowej 3- 6 miesięcy) nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej, jako rezultatu dużych stężeń aktywnego metabolitu.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego w grupie wiekowej 3-6 miesięcy produkt leczniczy BUCCOLAM powinien być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza, w warunkach dostępu do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, jeśli zachodzi taka konieczność. Zaburzenia eliminacji midazolamu Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Midazolam może się akumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może wystąpić zmniejszony klirens midazolamu. Jednoczesne stosowanie z innymi benzodiapeninami Osłabieni pacjenci są bardziej podatni na działanie benzodiazepiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), dlatego może być wymagane podanie im mniejszych dawek.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Niepamięć Midazolam może powodować niepamięć następczą. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na doustną ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i narkotyczne leki przeciwbólowe Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie. Antagonisty kanału wapniowego Wykazano, że diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej Wykazano, że cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Ksantyny Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Dopaminergiczne produkty lecznicze Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Produkty lecznicze zwiotczające mięśnie Np. baklofen. Midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie, co nasila działanie hamujące na OUN. Nabilon Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Produkty lecznicze hamujące CYP3A4 Interakcje z innymi produktami leczniczymi midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Pokarm Sok grapefruitowy: zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole) Ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy okres półtrwania zwiększał się około 3-krotnie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Worikonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększał się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol; oba zwiększały stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Posakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazalomu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Inhibitory proteazy HIV Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Antagonisty kanału wapniowego Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększało się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43%. Inne produkty lecznicze W przypadku atorwastatyny wykazano 1,4-krotne zwiększenie (w porównaniu do grupy kontrolnej) stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4 Ryfampicyna Podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejszył się o około 50-60%.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Zioła Dziurawiec zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (DDI, ang. Drug-Drug Interactions) Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową. Do produktów takich należą: opioidy (stosowane jako produkty lecznicze przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, produkty lecznicze przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze produkty lecznicze przeciwhistaminowe działające jako antagoniści receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych związanych z działaniami toksycznymi na zarodek i płód, ale u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka). Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w trzecim trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia pracy mięśni mogą odwracalnie niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po zaleceniu stosowania midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W opublikowanych badaniach klinicznych midazolam podawano na śluzówkę jamy ustnej u około 443 dzieci oraz 224 osób dorosłych z padaczką. Depresja oddechowa występuje z częstością do 5%, chociaż jest znanym następstwem napadów drgawkowych, jak również jest związana ze stosowaniem midazolamu. Dopoliczkowemu zastosowaniu midazolamu można prawdopodobnie przypisać jeden epizod świądu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej wymienia działania niepożądane zgłoszone po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Bardzo rzadko: <1/10 000 Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższych do najłagodniejszych.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia psychiczne	Bardzo rzadko:agresja**, pobudzenie**, złość**, stan splątania**, euforia**, omamy**, wrogość**, zaburzenia ruchu**,napaść fizyczna**
Zaburzenia układu nerwowego	Często:uspokojenie, senność, zmniejszony poziom świadomości, depresja oddechowaBardzo rzadko:niepamięć następcza**, ataksja**, zawroty głowy**, bólgłowy**, napad padaczkowy**, reakcje paradoksalne**
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko:bradykardia**, zatrzymanie czynności serca**, niedociśnienie**, rozszerzenie naczyń**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo rzadko:bezdech**, duszność**, skurcz krtani*, zatrzymanieczynności oddechowej**
Zaburzenia żołądka i jelit	Często:nudności i wymiotyBardzo rzadko:zaparcie**, suchość w jamie ustnej**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często:świąd, wysypka i pokrzywkaNieznana:obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo rzadko:zmęczenie**, czkawka**
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana:Reakcja anafilaktyczna*

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane rozpoznane po dopuszczeniu produktu do obrotu **Te działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie także w przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej, odnotowano po wstrzyknięciu midazolamu u dzieci i/lub dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych U osób w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań. Zagrażające życiu zdarzenia mogą być częstsze u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zaburzeniami czynności serca, w szczególności, gdy podawane są duże dawki midazolamu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych iepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie midazolamu nie może stanowić zagrożenie życia, jeżeli u pacjenta występuje niewydolność oddechowa, zaburzenie pracy serca lub gdy jednocześnie zastosowano inne środki działające hamująco na OUN (w tym alkohol). Przedawkowanie benzodiazepin objawia się zazwyczaj zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego w stopniach od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach, objawy obejmują senność, splątanie umysłowe oraz letarg; w cięższych - ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie, zahamowanie czynności oddechowych, rzadziej śpiączkę oraz, bardzo rzadko, zgon. Postępowanie W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego, należy mieć na uwadze, że pacjent mógł przyjąć wiele leków. Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, należy u przytomnego pacjenta wywołać wymioty (w ciągu jednej godziny) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, przeprowadzić płukanie żołądka, chroniąc przy tym drogi oddechowe.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przedawkowanie

Jeśli nie ma poprawy po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. Podczas intensywnej opieki należy zwrócić szczególną uwagę na czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Jako antidotum można zastosować flumazenil.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Substancja podstawowa w stanie wolnym jest lipofilna, słabo rozpuszczalna w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli w postaci chlorowodorku. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z uwagi na szybką przemianę metaboliczną. Midazolam ma działanie przeciwdrgawkowe. Wykazuje również działanie uspokajające i nasenne o znacznym natężeniu, przeciwlękowe i zwiotczające mięśnie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W czterech badaniach kontrolowanych diazepamem podawanym doodbytniczo oraz jednym badaniu kontrolowanym diazepamem podawanym dożylnie, u całkowitej liczby 688 dzieci, ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut obserwowano u 65% do 78% dzieci, którym podawano midazolam na śluzówkę jamy ustnej. Ponadto, w dwóch z tych badań ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut bez nawrotu w ciągu 1 godziny po podanium, było obserwowane u 56% do 70% dzieci. Częstość oraz stopień ciężkości działań niepożądanych zgłaszanych dla midazolamu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w opublikowanych badaniach klinicznych były podobne jak w przypadku działań niepożądanych zgłaszanych dla grupy kontrolnej stosującej diazepam doodbytniczo. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BUCCOLAM w podgrupie dzieci w wieku <3 miesięcy, z uzasadnieniem, że ten produkt leczniczy nie wykazuje znaczącej terapeutycznie przewagi nad dostępnymi metodami leczenia w tej grupie dzieci.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Poniżej w postaci tabelarycznej podano w oparciu o badania farmakokinetyczne populacji symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat jak również wartosci tych parametrów dla zalecanej dawki u osób dorosłych, oparte na badaniu biodostępności u zdrowych osób dorosłych:

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka	Wiek	Parametr	Średnia	Odchylenie standardowe (SD)
2,5 mg	3 mies. <1 rok	AUC0-inf (ng.h/ml)	168	98
Cmax (ng/ml)	104	46
5 mg	1 rok <5 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)	242	116
Cmax (ng/ml)	148	62
7,5 mg	5 lat <10 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)	254	136
Cmax (ng/ml)	140	60
10 mg	10 lat <18 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)	189	96
Cmax (ng/ml)	87	44
10 mg	>18 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)(n=22)	259	62
Cmax (ng/ml) (n=22)	71	29

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u osób dorosłych (nie w podeszłym wieku ani nie otyłych), oparte na badaniu farmakokinetycznym, sugerują, że dawka 10 mg u wszystkich dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych. Wchłanianie Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam był natychmiast wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami jest szacowana na 87%. Dystrybucja Midazolam jest wysoce lipofilny i ulega szerokiej dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej ocenia się na 5,3 l/kg. Około 96-98% midazolamu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Główna frakcja wiążących się białek to albuminy. Midazolam przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowane są w mleku ludzkim. Metabolizm Midazolam jest usuwany prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie ocenia się na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izozym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 ml/kg/min. Okres półtrwania w początkowej i końcowej fazie eliminacji wynosi odpowiednio 27 i 204 minuty. Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) i odzyskiwany w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki odzyskiwane jest w moczu w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u osób dorosłych w wieku od 60 do 70 lat jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych. Ekspozycja u osób w podeszłym wieku po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest nieznana, jednak może wzrosnąć, ponieważ po dożylnym podaniu okres półtrwania eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby otyłe Średni okres półtrwania midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych z BMI między 30 a 34 jest podobny jak u dorosłych z BMI między 25 a 30 (8,4 vs 5,5 godziny). Okres półtrwania u dorosłych z BMI powyżej 34 jest nieznany, jednak może się wydłużyć, ponieważ po dożylnym podaniu średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Jest to związane ze wzrostem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała. Zaburzenia czynności wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy nawet do sześciu razy u pacjentów w stanie krytycznym. Zaburzenia serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu do zdrowych osób (patrz punkt 4.4). Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, gdy podana jest druga dawka w 10, 30 oraz 60 minut po zastosowaniu pierwszej. Druga dawka po 10 minutach skutkuje znaczącym wzrostem średniej wartości C max od 1,7 do 1,9-krotnie. W 30 minucie i w 60 minucie, znacząca część midazolamu jest już wydalona i dlatego wzrost średniej wartości C max jest mniej wyraźny; wzrasta, odpowiednio, 1,3 do 1,6 oraz 1,2 do 1,5-krotnie (patrz punkt 4.2). Rasa Badania kliniczne objęły pacjentów z grup o pochodzeniu japońskim oraz innym, a po ekspozycji na BUCCOLAM nie rozpoznano żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowywanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach płodności u szczurów, nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność zwierząt, którym dawkowano do 10-krotności dawki klinicznej. Brak innych znaczących, dodatkowych w stosunku do wymienionych w pozostałych punktach ChPL, danych przedklinicznych istotnych dla przepisującego produkt.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH oraz przekształcenia midazolamu w sól w postaci chlorowodorku) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 18 miesięcy BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Strzykawkę doustną należy przechowywać w ochronnej plastikowej tubie. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oranżowa, bezigłowa ampułko-strzykawka doustna (z polipropylenu) z tłokiem (z polipropylenu) i nakrywką (z polietylenu o wysokiej gęstości), zapakowana w ochronną, plastikową tubę z nakrywką.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Moc	Objętośćroztworu	Objętośćstrzykawki	Przedział wieku wiekowy	Kolor etykiety
2,5 mg	0,5 ml	1 ml	3 miesiące do <1 roku	Żółty
5 mg	1 ml	3 ml	1 rok do <5 lat	Niebieski
7,5 mg	1,5 ml	3 ml	5 lat do <10 lat	Fioletowy
10 mg	2 ml	3 ml	10 lat do osób dorosłych	Pomarańczowy

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt BUCCOLAM dostępny jest w dwóch wielkościach opakowań: - W pudełkach tekturowych zawierających 2 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). - W pudełkach tekturowych zawierających 4 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie produktu BUCCOLAM Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Uchwycić plastikową tubę i wyciągnąć korek. Wyjąć strzykawkę z tuby. Krok 1.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Zdjąć czerwoną nakrywkę znajdującą się na końcu strzykawki i usunąć ją w bezpieczny sposób. Krok 2.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Krok 3.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Kciukiem i palcem delikatnie uchwycić i odciągnąć policzek pacjenta. Wsunąć koniec strzykawki głęboko pomiędzy wewnętrzną stronę policzka a dolne dziąsło. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Powoli wciskać tłok strzykawki do momentu, aż się zatrzyma. Cała objętość roztworu powinna zostać powoli podana do przestrzeni pomiędzy dziąsłem a policzkiem (do jamy ustnej). Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Krok 4. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Przedział wiekowy Dawka Kolor etykiety 3 do 6 miesięcy szpital 2,5 mg Żółty >6 miesięcy do<1 roku 2,5 mg Żółty 1 rok do <5 lat 5 mg Niebieski 5 lat do <10 lat 7,5 mg Fioletowy 10 lat do osóbdorosłych 10 mg Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka:  osobom dorosłym w wieku powyżej 60 lat,  przewlekle chorym lub wyniszczonym pacjentom, np.  pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową,  pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca,  pacjentom pediatrycznym z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać mniejszych dawek. Niewydolność oddechowa Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować procesy oddechowe. Dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy Przy wyższym stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci (w grupie wiekowej 3- 6 miesięcy) nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej, jako rezultatu dużych stężeń aktywnego metabolitu. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Specjalne środki ostrozności Dlatego w grupie wiekowej 3-6 miesięcy produkt leczniczy BUCCOLAM powinien być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza, w warunkach dostępu do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, jeśli zachodzi taka konieczność. Zaburzenia eliminacji midazolamu Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Midazolam może się akumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może wystąpić zmniejszony klirens midazolamu. Jednoczesne stosowanie z innymi benzodiapeninami Osłabieni pacjenci są bardziej podatni na działanie benzodiazepiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), dlatego może być wymagane podanie im mniejszych dawek. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Specjalne środki ostrozności Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Niepamięć Midazolam może powodować niepamięć następczą. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na doustną ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i narkotyczne leki przeciwbólowe Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie. Antagonisty kanału wapniowego Wykazano, że diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej Wykazano, że cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje Ksantyny Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Dopaminergiczne produkty lecznicze Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Produkty lecznicze zwiotczające mięśnie Np. baklofen. Midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie, co nasila działanie hamujące na OUN. Nabilon Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Produkty lecznicze hamujące CYP3A4 Interakcje z innymi produktami leczniczymi midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Pokarm Sok grapefruitowy: zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole) Ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy okres półtrwania zwiększał się około 3-krotnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje Worikonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększał się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol; oba zwiększały stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Posakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazalomu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Inhibitory proteazy HIV Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Antagonisty kanału wapniowego Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększało się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43%. Inne produkty lecznicze W przypadku atorwastatyny wykazano 1,4-krotne zwiększenie (w porównaniu do grupy kontrolnej) stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4 Ryfampicyna Podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejszył się o około 50-60%. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje Zioła Dziurawiec zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (DDI, ang. Drug-Drug Interactions) Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową. Do produktów takich należą: opioidy (stosowane jako produkty lecznicze przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, produkty lecznicze przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze produkty lecznicze przeciwhistaminowe działające jako antagoniści receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Interakcje Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych związanych z działaniami toksycznymi na zarodek i płód, ale u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka). Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w trzecim trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia pracy mięśni mogą odwracalnie niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po zaleceniu stosowania midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W opublikowanych badaniach klinicznych midazolam podawano na śluzówkę jamy ustnej u około 443 dzieci oraz 224 osób dorosłych z padaczką. Depresja oddechowa występuje z częstością do 5%, chociaż jest znanym następstwem napadów drgawkowych, jak również jest związana ze stosowaniem midazolamu. Dopoliczkowemu zastosowaniu midazolamu można prawdopodobnie przypisać jeden epizod świądu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej wymienia działania niepożądane zgłoszone po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Bardzo rzadko: <1/10 000 Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższych do najłagodniejszych. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość: działanie niepożądane Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko:agresja**, pobudzenie**, złość**, stan splątania**, euforia**, omamy**, wrogość**, zaburzenia ruchu**,napaść fizyczna** Zaburzenia układu nerwowego Często:uspokojenie, senność, zmniejszony poziom świadomości, depresja oddechowaBardzo rzadko:niepamięć następcza**, ataksja**, zawroty głowy**, bólgłowy**, napad padaczkowy**, reakcje paradoksalne** Zaburzenia serca Bardzo rzadko:bradykardia**, zatrzymanie czynności serca**, niedociśnienie**, rozszerzenie naczyń** Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko:bezdech**, duszność**, skurcz krtani*, zatrzymanieczynności oddechowej** Zaburzenia żołądka i jelit Często:nudności i wymiotyBardzo rzadko:zaparcie**, suchość w jamie ustnej** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często:świąd, wysypka i pokrzywkaNieznana:obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko:zmęczenie**, czkawka** Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana:Reakcja anafilaktyczna* CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Działania niepożądane *Działania niepożądane rozpoznane po dopuszczeniu produktu do obrotu **Te działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie także w przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej, odnotowano po wstrzyknięciu midazolamu u dzieci i/lub dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych U osób w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań. Zagrażające życiu zdarzenia mogą być częstsze u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zaburzeniami czynności serca, w szczególności, gdy podawane są duże dawki midazolamu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych iepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie midazolamu nie może stanowić zagrożenie życia, jeżeli u pacjenta występuje niewydolność oddechowa, zaburzenie pracy serca lub gdy jednocześnie zastosowano inne środki działające hamująco na OUN (w tym alkohol). Przedawkowanie benzodiazepin objawia się zazwyczaj zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego w stopniach od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach, objawy obejmują senność, splątanie umysłowe oraz letarg; w cięższych - ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie, zahamowanie czynności oddechowych, rzadziej śpiączkę oraz, bardzo rzadko, zgon. Postępowanie W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego, należy mieć na uwadze, że pacjent mógł przyjąć wiele leków. Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, należy u przytomnego pacjenta wywołać wymioty (w ciągu jednej godziny) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, przeprowadzić płukanie żołądka, chroniąc przy tym drogi oddechowe. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Przedawkowanie Jeśli nie ma poprawy po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. Podczas intensywnej opieki należy zwrócić szczególną uwagę na czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Jako antidotum można zastosować flumazenil. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Substancja podstawowa w stanie wolnym jest lipofilna, słabo rozpuszczalna w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli w postaci chlorowodorku. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z uwagi na szybką przemianę metaboliczną. Midazolam ma działanie przeciwdrgawkowe. Wykazuje również działanie uspokajające i nasenne o znacznym natężeniu, przeciwlękowe i zwiotczające mięśnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W czterech badaniach kontrolowanych diazepamem podawanym doodbytniczo oraz jednym badaniu kontrolowanym diazepamem podawanym dożylnie, u całkowitej liczby 688 dzieci, ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut obserwowano u 65% do 78% dzieci, którym podawano midazolam na śluzówkę jamy ustnej. Ponadto, w dwóch z tych badań ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut bez nawrotu w ciągu 1 godziny po podanium, było obserwowane u 56% do 70% dzieci. Częstość oraz stopień ciężkości działań niepożądanych zgłaszanych dla midazolamu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w opublikowanych badaniach klinicznych były podobne jak w przypadku działań niepożądanych zgłaszanych dla grupy kontrolnej stosującej diazepam doodbytniczo. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BUCCOLAM w podgrupie dzieci w wieku <3 miesięcy, z uzasadnieniem, że ten produkt leczniczy nie wykazuje znaczącej terapeutycznie przewagi nad dostępnymi metodami leczenia w tej grupie dzieci. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Poniżej w postaci tabelarycznej podano w oparciu o badania farmakokinetyczne populacji symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat jak również wartosci tych parametrów dla zalecanej dawki u osób dorosłych, oparte na badaniu biodostępności u zdrowych osób dorosłych: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Dawka Wiek Parametr Średnia Odchylenie standardowe (SD) 2,5 mg 3 mies. <1 rok AUC0-inf (ng.h/ml) 168 98 Cmax (ng/ml) 104 46 5 mg 1 rok <5 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 242 116 Cmax (ng/ml) 148 62 7,5 mg 5 lat <10 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 254 136 Cmax (ng/ml) 140 60 10 mg 10 lat <18 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 189 96 Cmax (ng/ml) 87 44 10 mg >18 lat AUC0-inf (ng.h/ml)(n=22) 259 62 Cmax (ng/ml) (n=22) 71 29 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u osób dorosłych (nie w podeszłym wieku ani nie otyłych), oparte na badaniu farmakokinetycznym, sugerują, że dawka 10 mg u wszystkich dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych. Wchłanianie Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam był natychmiast wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami jest szacowana na 87%. Dystrybucja Midazolam jest wysoce lipofilny i ulega szerokiej dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej ocenia się na 5,3 l/kg. Około 96-98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Główna frakcja wiążących się białek to albuminy. Midazolam przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowane są w mleku ludzkim. Metabolizm Midazolam jest usuwany prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie ocenia się na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izozym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 ml/kg/min. Okres półtrwania w początkowej i końcowej fazie eliminacji wynosi odpowiednio 27 i 204 minuty. Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) i odzyskiwany w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki odzyskiwane jest w moczu w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u osób dorosłych w wieku od 60 do 70 lat jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych. Ekspozycja u osób w podeszłym wieku po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest nieznana, jednak może wzrosnąć, ponieważ po dożylnym podaniu okres półtrwania eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Osoby otyłe Średni okres półtrwania midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych z BMI między 30 a 34 jest podobny jak u dorosłych z BMI między 25 a 30 (8,4 vs 5,5 godziny). Okres półtrwania u dorosłych z BMI powyżej 34 jest nieznany, jednak może się wydłużyć, ponieważ po dożylnym podaniu średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Jest to związane ze wzrostem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała. Zaburzenia czynności wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy nawet do sześciu razy u pacjentów w stanie krytycznym. Zaburzenia serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu do zdrowych osób (patrz punkt 4.4). Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, gdy podana jest druga dawka w 10, 30 oraz 60 minut po zastosowaniu pierwszej. Druga dawka po 10 minutach skutkuje znaczącym wzrostem średniej wartości C max od 1,7 do 1,9-krotnie. W 30 minucie i w 60 minucie, znacząca część midazolamu jest już wydalona i dlatego wzrost średniej wartości C max jest mniej wyraźny; wzrasta, odpowiednio, 1,3 do 1,6 oraz 1,2 do 1,5-krotnie (patrz punkt 4.2). Rasa Badania kliniczne objęły pacjentów z grup o pochodzeniu japońskim oraz innym, a po ekspozycji na BUCCOLAM nie rozpoznano żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Dostosowywanie dawki nie jest konieczne. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach płodności u szczurów, nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność zwierząt, którym dawkowano do 10-krotności dawki klinicznej. Brak innych znaczących, dodatkowych w stosunku do wymienionych w pozostałych punktach ChPL, danych przedklinicznych istotnych dla przepisującego produkt. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH oraz przekształcenia midazolamu w sól w postaci chlorowodorku) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 18 miesięcy BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Strzykawkę doustną należy przechowywać w ochronnej plastikowej tubie. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oranżowa, bezigłowa ampułko-strzykawka doustna (z polipropylenu) z tłokiem (z polipropylenu) i nakrywką (z polietylenu o wysokiej gęstości), zapakowana w ochronną, plastikową tubę z nakrywką. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Moc Objętośćroztworu Objętośćstrzykawki Przedział wieku wiekowy Kolor etykiety 2,5 mg 0,5 ml 1 ml 3 miesiące do <1 roku Żółty 5 mg 1 ml 3 ml 1 rok do <5 lat Niebieski 7,5 mg 1,5 ml 3 ml 5 lat do <10 lat Fioletowy 10 mg 2 ml 3 ml 10 lat do osób dorosłych Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Produkt BUCCOLAM dostępny jest w dwóch wielkościach opakowań: - W pudełkach tekturowych zawierających 2 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). - W pudełkach tekturowych zawierających 4 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie produktu BUCCOLAM Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Uchwycić plastikową tubę i wyciągnąć korek. Wyjąć strzykawkę z tuby. Krok 1. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Zdjąć czerwoną nakrywkę znajdującą się na końcu strzykawki i usunąć ją w bezpieczny sposób. Krok 2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Krok 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Kciukiem i palcem delikatnie uchwycić i odciągnąć policzek pacjenta. Wsunąć koniec strzykawki głęboko pomiędzy wewnętrzną stronę policzka a dolne dziąsło. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dane farmaceutyczne Powoli wciskać tłok strzykawki do momentu, aż się zatrzyma. Cała objętość roztworu powinna zostać powoli podana do przestrzeni pomiędzy dziąsłem a policzkiem (do jamy ustnej). Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Krok 4. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Przedział wiekowy Dawka Kolor etykiety 3 do 6 miesięcy szpital 2,5 mg Żółty >6 miesięcy do<1 roku 2,5 mg Żółty 1 rok do <5 lat 5 mg Niebieski 5 lat do <10 lat 7,5 mg Fioletowy 10 lat do osóbdorosłych 10 mg Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka:  osobom dorosłym w wieku powyżej 60 lat,  przewlekle chorym lub wyniszczonym pacjentom, np.  pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową,  pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca,  pacjentom pediatrycznym z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać mniejszych dawek. Niewydolność oddechowa Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować procesy oddechowe. Dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy Przy wyższym stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci (w grupie wiekowej 3- 6 miesięcy) nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej, jako rezultatu dużych stężeń aktywnego metabolitu. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Dlatego w grupie wiekowej 3-6 miesięcy produkt leczniczy BUCCOLAM powinien być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza, w warunkach dostępu do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, jeśli zachodzi taka konieczność. Zaburzenia eliminacji midazolamu Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Midazolam może się akumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może wystąpić zmniejszony klirens midazolamu. Jednoczesne stosowanie z innymi benzodiapeninami Osłabieni pacjenci są bardziej podatni na działanie benzodiazepiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), dlatego może być wymagane podanie im mniejszych dawek. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Niepamięć Midazolam może powodować niepamięć następczą. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na doustną ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i narkotyczne leki przeciwbólowe Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie. Antagonisty kanału wapniowego Wykazano, że diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej Wykazano, że cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje Ksantyny Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Dopaminergiczne produkty lecznicze Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Produkty lecznicze zwiotczające mięśnie Np. baklofen. Midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie, co nasila działanie hamujące na OUN. Nabilon Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Produkty lecznicze hamujące CYP3A4 Interakcje z innymi produktami leczniczymi midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Pokarm Sok grapefruitowy: zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole) Ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy okres półtrwania zwiększał się około 3-krotnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje Worikonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększał się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol; oba zwiększały stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Posakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazalomu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Inhibitory proteazy HIV Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Antagonisty kanału wapniowego Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększało się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43%. Inne produkty lecznicze W przypadku atorwastatyny wykazano 1,4-krotne zwiększenie (w porównaniu do grupy kontrolnej) stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4 Ryfampicyna Podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejszył się o około 50-60%. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje Zioła Dziurawiec zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (DDI, ang. Drug-Drug Interactions) Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową. Do produktów takich należą: opioidy (stosowane jako produkty lecznicze przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, produkty lecznicze przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze produkty lecznicze przeciwhistaminowe działające jako antagoniści receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Interakcje Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych związanych z działaniami toksycznymi na zarodek i płód, ale u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka). Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w trzecim trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia pracy mięśni mogą odwracalnie niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po zaleceniu stosowania midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W opublikowanych badaniach klinicznych midazolam podawano na śluzówkę jamy ustnej u około 443 dzieci oraz 224 osób dorosłych z padaczką. Depresja oddechowa występuje z częstością do 5%, chociaż jest znanym następstwem napadów drgawkowych, jak również jest związana ze stosowaniem midazolamu. Dopoliczkowemu zastosowaniu midazolamu można prawdopodobnie przypisać jeden epizod świądu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej wymienia działania niepożądane zgłoszone po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Bardzo rzadko: <1/10 000 Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższych do najłagodniejszych. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość: działanie niepożądane Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko:agresja**, pobudzenie**, złość**, stan splątania**, euforia**, omamy**, wrogość**, zaburzenia ruchu**,napaść fizyczna** Zaburzenia układu nerwowego Często:uspokojenie, senność, zmniejszony poziom świadomości, depresja oddechowaBardzo rzadko:niepamięć następcza**, ataksja**, zawroty głowy**, bólgłowy**, napad padaczkowy**, reakcje paradoksalne** Zaburzenia serca Bardzo rzadko:bradykardia**, zatrzymanie czynności serca**, niedociśnienie**, rozszerzenie naczyń** Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko:bezdech**, duszność**, skurcz krtani*, zatrzymanieczynności oddechowej** Zaburzenia żołądka i jelit Często:nudności i wymiotyBardzo rzadko:zaparcie**, suchość w jamie ustnej** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często:świąd, wysypka i pokrzywkaNieznana:obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko:zmęczenie**, czkawka** Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana:Reakcja anafilaktyczna* CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Działania niepożądane *Działania niepożądane rozpoznane po dopuszczeniu produktu do obrotu **Te działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie także w przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej, odnotowano po wstrzyknięciu midazolamu u dzieci i/lub dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych U osób w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań. Zagrażające życiu zdarzenia mogą być częstsze u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zaburzeniami czynności serca, w szczególności, gdy podawane są duże dawki midazolamu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych iepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie midazolamu nie może stanowić zagrożenie życia, jeżeli u pacjenta występuje niewydolność oddechowa, zaburzenie pracy serca lub gdy jednocześnie zastosowano inne środki działające hamująco na OUN (w tym alkohol). Przedawkowanie benzodiazepin objawia się zazwyczaj zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego w stopniach od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach, objawy obejmują senność, splątanie umysłowe oraz letarg; w cięższych - ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie, zahamowanie czynności oddechowych, rzadziej śpiączkę oraz, bardzo rzadko, zgon. Postępowanie W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego, należy mieć na uwadze, że pacjent mógł przyjąć wiele leków. Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, należy u przytomnego pacjenta wywołać wymioty (w ciągu jednej godziny) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, przeprowadzić płukanie żołądka, chroniąc przy tym drogi oddechowe. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Przedawkowanie Jeśli nie ma poprawy po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. Podczas intensywnej opieki należy zwrócić szczególną uwagę na czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Jako antidotum można zastosować flumazenil. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Substancja podstawowa w stanie wolnym jest lipofilna, słabo rozpuszczalna w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli w postaci chlorowodorku. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z uwagi na szybką przemianę metaboliczną. Midazolam ma działanie przeciwdrgawkowe. Wykazuje również działanie uspokajające i nasenne o znacznym natężeniu, przeciwlękowe i zwiotczające mięśnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W czterech badaniach kontrolowanych diazepamem podawanym doodbytniczo oraz jednym badaniu kontrolowanym diazepamem podawanym dożylnie, u całkowitej liczby 688 dzieci, ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut obserwowano u 65% do 78% dzieci, którym podawano midazolam na śluzówkę jamy ustnej. Ponadto, w dwóch z tych badań ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut bez nawrotu w ciągu 1 godziny po podanium, było obserwowane u 56% do 70% dzieci. Częstość oraz stopień ciężkości działań niepożądanych zgłaszanych dla midazolamu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w opublikowanych badaniach klinicznych były podobne jak w przypadku działań niepożądanych zgłaszanych dla grupy kontrolnej stosującej diazepam doodbytniczo. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BUCCOLAM w podgrupie dzieci w wieku <3 miesięcy, z uzasadnieniem, że ten produkt leczniczy nie wykazuje znaczącej terapeutycznie przewagi nad dostępnymi metodami leczenia w tej grupie dzieci. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Poniżej w postaci tabelarycznej podano w oparciu o badania farmakokinetyczne populacji symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat jak również wartosci tych parametrów dla zalecanej dawki u osób dorosłych, oparte na badaniu biodostępności u zdrowych osób dorosłych: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Dawka Wiek Parametr Średnia Odchylenie standardowe (SD) 2,5 mg 3 mies. <1 rok AUC0-inf (ng.h/ml) 168 98 Cmax (ng/ml) 104 46 5 mg 1 rok <5 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 242 116 Cmax (ng/ml) 148 62 7,5 mg 5 lat <10 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 254 136 Cmax (ng/ml) 140 60 10 mg 10 lat <18 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 189 96 Cmax (ng/ml) 87 44 10 mg >18 lat AUC0-inf (ng.h/ml)(n=22) 259 62 Cmax (ng/ml) (n=22) 71 29 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u osób dorosłych (nie w podeszłym wieku ani nie otyłych), oparte na badaniu farmakokinetycznym, sugerują, że dawka 10 mg u wszystkich dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych. Wchłanianie Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam był natychmiast wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami jest szacowana na 87%. Dystrybucja Midazolam jest wysoce lipofilny i ulega szerokiej dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej ocenia się na 5,3 l/kg. Około 96-98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Główna frakcja wiążących się białek to albuminy. Midazolam przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowane są w mleku ludzkim. Metabolizm Midazolam jest usuwany prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie ocenia się na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izozym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 ml/kg/min. Okres półtrwania w początkowej i końcowej fazie eliminacji wynosi odpowiednio 27 i 204 minuty. Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) i odzyskiwany w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki odzyskiwane jest w moczu w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u osób dorosłych w wieku od 60 do 70 lat jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych. Ekspozycja u osób w podeszłym wieku po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest nieznana, jednak może wzrosnąć, ponieważ po dożylnym podaniu okres półtrwania eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Osoby otyłe Średni okres półtrwania midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych z BMI między 30 a 34 jest podobny jak u dorosłych z BMI między 25 a 30 (8,4 vs 5,5 godziny). Okres półtrwania u dorosłych z BMI powyżej 34 jest nieznany, jednak może się wydłużyć, ponieważ po dożylnym podaniu średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Jest to związane ze wzrostem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała. Zaburzenia czynności wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy nawet do sześciu razy u pacjentów w stanie krytycznym. Zaburzenia serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu do zdrowych osób (patrz punkt 4.4). Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, gdy podana jest druga dawka w 10, 30 oraz 60 minut po zastosowaniu pierwszej. Druga dawka po 10 minutach skutkuje znaczącym wzrostem średniej wartości C max od 1,7 do 1,9-krotnie. W 30 minucie i w 60 minucie, znacząca część midazolamu jest już wydalona i dlatego wzrost średniej wartości C max jest mniej wyraźny; wzrasta, odpowiednio, 1,3 do 1,6 oraz 1,2 do 1,5-krotnie (patrz punkt 4.2). Rasa Badania kliniczne objęły pacjentów z grup o pochodzeniu japońskim oraz innym, a po ekspozycji na BUCCOLAM nie rozpoznano żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Dostosowywanie dawki nie jest konieczne. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach płodności u szczurów, nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność zwierząt, którym dawkowano do 10-krotności dawki klinicznej. Brak innych znaczących, dodatkowych w stosunku do wymienionych w pozostałych punktach ChPL, danych przedklinicznych istotnych dla przepisującego produkt. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH oraz przekształcenia midazolamu w sól w postaci chlorowodorku) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 18 miesięcy BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Strzykawkę doustną należy przechowywać w ochronnej plastikowej tubie. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oranżowa, bezigłowa ampułko-strzykawka doustna (z polipropylenu) z tłokiem (z polipropylenu) i nakrywką (z polietylenu o wysokiej gęstości), zapakowana w ochronną, plastikową tubę z nakrywką. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Moc Objętośćroztworu Objętośćstrzykawki Przedział wieku wiekowy Kolor etykiety 2,5 mg 0,5 ml 1 ml 3 miesiące do <1 roku Żółty 5 mg 1 ml 3 ml 1 rok do <5 lat Niebieski 7,5 mg 1,5 ml 3 ml 5 lat do <10 lat Fioletowy 10 mg 2 ml 3 ml 10 lat do osób dorosłych Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Produkt BUCCOLAM dostępny jest w dwóch wielkościach opakowań: - W pudełkach tekturowych zawierających 2 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). - W pudełkach tekturowych zawierających 4 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie produktu BUCCOLAM Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Uchwycić plastikową tubę i wyciągnąć korek. Wyjąć strzykawkę z tuby. Krok 1. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Zdjąć czerwoną nakrywkę znajdującą się na końcu strzykawki i usunąć ją w bezpieczny sposób. Krok 2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Krok 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Powoli wciskać tłok strzykawki do momentu, aż się zatrzyma. Cała objętość roztworu powinna zostać powoli podana do przestrzeni pomiędzy dziąsłem a policzkiem (do jamy ustnej). Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Krok 4. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Przedział wiekowy Dawka Kolor etykiety 3 do 6 miesięcy szpital 2,5 mg Żółty >6 miesięcy do<1 roku 2,5 mg Żółty 1 rok do <5 lat 5 mg Niebieski 5 lat do <10 lat 7,5 mg Fioletowy 10 lat do osóbdorosłych 10 mg Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka:  osobom dorosłym w wieku powyżej 60 lat,  przewlekle chorym lub wyniszczonym pacjentom, np.  pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową,  pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca,  pacjentom pediatrycznym z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać mniejszych dawek. Niewydolność oddechowa Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować procesy oddechowe. Dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy Przy wyższym stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci (w grupie wiekowej 3- 6 miesięcy) nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej, jako rezultatu dużych stężeń aktywnego metabolitu. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności Dlatego w grupie wiekowej 3-6 miesięcy produkt leczniczy BUCCOLAM powinien być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza, w warunkach dostępu do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, jeśli zachodzi taka konieczność. Zaburzenia eliminacji midazolamu Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Midazolam może się akumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może wystąpić zmniejszony klirens midazolamu. Jednoczesne stosowanie z innymi benzodiapeninami Osłabieni pacjenci są bardziej podatni na działanie benzodiazepiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), dlatego może być wymagane podanie im mniejszych dawek. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Niepamięć Midazolam może powodować niepamięć następczą. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na doustną ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i narkotyczne leki przeciwbólowe Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie. Antagonisty kanału wapniowego Wykazano, że diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej Wykazano, że cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje Ksantyny Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Dopaminergiczne produkty lecznicze Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Produkty lecznicze zwiotczające mięśnie Np. baklofen. Midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie, co nasila działanie hamujące na OUN. Nabilon Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Produkty lecznicze hamujące CYP3A4 Interakcje z innymi produktami leczniczymi midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Pokarm Sok grapefruitowy: zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole) Ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy okres półtrwania zwiększał się około 3-krotnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje Worikonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększał się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol; oba zwiększały stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Posakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazalomu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Inhibitory proteazy HIV Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Antagonisty kanału wapniowego Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększało się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43%. Inne produkty lecznicze W przypadku atorwastatyny wykazano 1,4-krotne zwiększenie (w porównaniu do grupy kontrolnej) stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4 Ryfampicyna Podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejszył się o około 50-60%. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje Zioła Dziurawiec zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (DDI, ang. Drug-Drug Interactions) Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową. Do produktów takich należą: opioidy (stosowane jako produkty lecznicze przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, produkty lecznicze przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze produkty lecznicze przeciwhistaminowe działające jako antagoniści receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Interakcje Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych związanych z działaniami toksycznymi na zarodek i płód, ale u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka). Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w trzecim trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia pracy mięśni mogą odwracalnie niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po zaleceniu stosowania midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W opublikowanych badaniach klinicznych midazolam podawano na śluzówkę jamy ustnej u około 443 dzieci oraz 224 osób dorosłych z padaczką. Depresja oddechowa występuje z częstością do 5%, chociaż jest znanym następstwem napadów drgawkowych, jak również jest związana ze stosowaniem midazolamu. Dopoliczkowemu zastosowaniu midazolamu można prawdopodobnie przypisać jeden epizod świądu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej wymienia działania niepożądane zgłoszone po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Bardzo rzadko: <1/10 000 Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższych do najłagodniejszych. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Częstość: działanie niepożądane Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko:agresja**, pobudzenie**, złość**, stan splątania**, euforia**, omamy**, wrogość**, zaburzenia ruchu**,napaść fizyczna** Zaburzenia układu nerwowego Często:uspokojenie, senność, zmniejszony poziom świadomości, depresja oddechowaBardzo rzadko:niepamięć następcza**, ataksja**, zawroty głowy**, bólgłowy**, napad padaczkowy**, reakcje paradoksalne** Zaburzenia serca Bardzo rzadko:bradykardia**, zatrzymanie czynności serca**, niedociśnienie**, rozszerzenie naczyń** Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko:bezdech**, duszność**, skurcz krtani*, zatrzymanieczynności oddechowej** Zaburzenia żołądka i jelit Często:nudności i wymiotyBardzo rzadko:zaparcie**, suchość w jamie ustnej** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często:świąd, wysypka i pokrzywkaNieznana:obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko:zmęczenie**, czkawka** Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana:Reakcja anafilaktyczna* CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane *Działania niepożądane rozpoznane po dopuszczeniu produktu do obrotu **Te działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie także w przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej, odnotowano po wstrzyknięciu midazolamu u dzieci i/lub dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych U osób w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań. Zagrażające życiu zdarzenia mogą być częstsze u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zaburzeniami czynności serca, w szczególności, gdy podawane są duże dawki midazolamu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych iepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie midazolamu nie może stanowić zagrożenie życia, jeżeli u pacjenta występuje niewydolność oddechowa, zaburzenie pracy serca lub gdy jednocześnie zastosowano inne środki działające hamująco na OUN (w tym alkohol). Przedawkowanie benzodiazepin objawia się zazwyczaj zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego w stopniach od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach, objawy obejmują senność, splątanie umysłowe oraz letarg; w cięższych - ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie, zahamowanie czynności oddechowych, rzadziej śpiączkę oraz, bardzo rzadko, zgon. Postępowanie W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego, należy mieć na uwadze, że pacjent mógł przyjąć wiele leków. Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, należy u przytomnego pacjenta wywołać wymioty (w ciągu jednej godziny) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, przeprowadzić płukanie żołądka, chroniąc przy tym drogi oddechowe. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Przedawkowanie Jeśli nie ma poprawy po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. Podczas intensywnej opieki należy zwrócić szczególną uwagę na czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Jako antidotum można zastosować flumazenil. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Substancja podstawowa w stanie wolnym jest lipofilna, słabo rozpuszczalna w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli w postaci chlorowodorku. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z uwagi na szybką przemianę metaboliczną. Midazolam ma działanie przeciwdrgawkowe. Wykazuje również działanie uspokajające i nasenne o znacznym natężeniu, przeciwlękowe i zwiotczające mięśnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W czterech badaniach kontrolowanych diazepamem podawanym doodbytniczo oraz jednym badaniu kontrolowanym diazepamem podawanym dożylnie, u całkowitej liczby 688 dzieci, ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut obserwowano u 65% do 78% dzieci, którym podawano midazolam na śluzówkę jamy ustnej. Ponadto, w dwóch z tych badań ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut bez nawrotu w ciągu 1 godziny po podanium, było obserwowane u 56% do 70% dzieci. Częstość oraz stopień ciężkości działań niepożądanych zgłaszanych dla midazolamu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w opublikowanych badaniach klinicznych były podobne jak w przypadku działań niepożądanych zgłaszanych dla grupy kontrolnej stosującej diazepam doodbytniczo. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BUCCOLAM w podgrupie dzieci w wieku <3 miesięcy, z uzasadnieniem, że ten produkt leczniczy nie wykazuje znaczącej terapeutycznie przewagi nad dostępnymi metodami leczenia w tej grupie dzieci. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Poniżej w postaci tabelarycznej podano w oparciu o badania farmakokinetyczne populacji symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat jak również wartosci tych parametrów dla zalecanej dawki u osób dorosłych, oparte na badaniu biodostępności u zdrowych osób dorosłych: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Dawka Wiek Parametr Średnia Odchylenie standardowe (SD) 2,5 mg 3 mies. <1 rok AUC0-inf (ng.h/ml) 168 98 Cmax (ng/ml) 104 46 5 mg 1 rok <5 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 242 116 Cmax (ng/ml) 148 62 7,5 mg 5 lat <10 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 254 136 Cmax (ng/ml) 140 60 10 mg 10 lat <18 lat AUC0-inf (ng.h/ml) 189 96 Cmax (ng/ml) 87 44 10 mg >18 lat AUC0-inf (ng.h/ml)(n=22) 259 62 Cmax (ng/ml) (n=22) 71 29 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u osób dorosłych (nie w podeszłym wieku ani nie otyłych), oparte na badaniu farmakokinetycznym, sugerują, że dawka 10 mg u wszystkich dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych. Wchłanianie Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam był natychmiast wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami jest szacowana na 87%. Dystrybucja Midazolam jest wysoce lipofilny i ulega szerokiej dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej ocenia się na 5,3 l/kg. Około 96-98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Główna frakcja wiążących się białek to albuminy. Midazolam przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowane są w mleku ludzkim. Metabolizm Midazolam jest usuwany prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie ocenia się na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izozym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 ml/kg/min. Okres półtrwania w początkowej i końcowej fazie eliminacji wynosi odpowiednio 27 i 204 minuty. Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) i odzyskiwany w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki odzyskiwane jest w moczu w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u osób dorosłych w wieku od 60 do 70 lat jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych. Ekspozycja u osób w podeszłym wieku po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest nieznana, jednak może wzrosnąć, ponieważ po dożylnym podaniu okres półtrwania eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Osoby otyłe Średni okres półtrwania midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych z BMI między 30 a 34 jest podobny jak u dorosłych z BMI między 25 a 30 (8,4 vs 5,5 godziny). Okres półtrwania u dorosłych z BMI powyżej 34 jest nieznany, jednak może się wydłużyć, ponieważ po dożylnym podaniu średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Jest to związane ze wzrostem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała. Zaburzenia czynności wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy nawet do sześciu razy u pacjentów w stanie krytycznym. Zaburzenia serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu do zdrowych osób (patrz punkt 4.4). Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, gdy podana jest druga dawka w 10, 30 oraz 60 minut po zastosowaniu pierwszej. Druga dawka po 10 minutach skutkuje znaczącym wzrostem średniej wartości C max od 1,7 do 1,9-krotnie. W 30 minucie i w 60 minucie, znacząca część midazolamu jest już wydalona i dlatego wzrost średniej wartości C max jest mniej wyraźny; wzrasta, odpowiednio, 1,3 do 1,6 oraz 1,2 do 1,5-krotnie (patrz punkt 4.2). Rasa Badania kliniczne objęły pacjentów z grup o pochodzeniu japońskim oraz innym, a po ekspozycji na BUCCOLAM nie rozpoznano żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Dostosowywanie dawki nie jest konieczne. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach płodności u szczurów, nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność zwierząt, którym dawkowano do 10-krotności dawki klinicznej. Brak innych znaczących, dodatkowych w stosunku do wymienionych w pozostałych punktach ChPL, danych przedklinicznych istotnych dla przepisującego produkt. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH oraz przekształcenia midazolamu w sól w postaci chlorowodorku) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 18 miesięcy BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Strzykawkę doustną należy przechowywać w ochronnej plastikowej tubie. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oranżowa, bezigłowa ampułko-strzykawka doustna (z polipropylenu) z tłokiem (z polipropylenu) i nakrywką (z polietylenu o wysokiej gęstości), zapakowana w ochronną, plastikową tubę z nakrywką. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Moc Objętośćroztworu Objętośćstrzykawki Przedział wieku wiekowy Kolor etykiety 2,5 mg 0,5 ml 1 ml 3 miesiące do <1 roku Żółty 5 mg 1 ml 3 ml 1 rok do <5 lat Niebieski 7,5 mg 1,5 ml 3 ml 5 lat do <10 lat Fioletowy 10 mg 2 ml 3 ml 10 lat do osób dorosłych Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Produkt BUCCOLAM dostępny jest w dwóch wielkościach opakowań: - W pudełkach tekturowych zawierających 2 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). - W pudełkach tekturowych zawierających 4 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie produktu BUCCOLAM Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Uchwycić plastikową tubę i wyciągnąć korek. Wyjąć strzykawkę z tuby. Krok 1. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Zdjąć czerwoną nakrywkę znajdującą się na końcu strzykawki i usunąć ją w bezpieczny sposób. Krok 2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Krok 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Kciukiem i palcem delikatnie uchwycić i odciągnąć policzek pacjenta. Wsunąć koniec strzykawki głęboko pomiędzy wewnętrzną stronę policzka a dolne dziąsło. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Powoli wciskać tłok strzykawki do momentu, aż się zatrzyma. Cała objętość roztworu powinna zostać powoli podana do przestrzeni pomiędzy dziąsłem a policzkiem (do jamy ustnej). Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Krok 4. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Baxter, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 1 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Ampułka o pojemności 5 ml zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera sód. Zawartość sodu w ampułce jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) sodu, tym samym produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, praktycznie wolny od cząstek stałych. pH roztworu wynosi od 2,90 do 3,70, zaś osmolalność powinna mieścić się w zakresie od 270 do 330 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam Baxter jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane do: U dorosłych:  SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub leczniczych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  ZNIECZULENIA: - w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego, - w indukcji znieczulenia, - jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym.  SEDACJI pacjentów na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej. U dzieci:  SEDACJI PŁYTKIEJ (z zachowaniem świadomości) przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub leczniczych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  ZNIECZULENIA - w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego  SEDACJI pacjentów na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKOWANIE STANDARDOWE Produkt leczniczy Midazolam Baxter jest silnie działającym środkiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiadający potrzebom klinicznym, stanowi fizycznemu pacjenta, jego wiekowi oraz uwzględniający inne stosowane przez niego leki. U dorosłych w wieku 60 lat.i powyżej u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Standardowe dawki podano w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje znajdują się w tekście pod tabelą. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat i starsi oraz pacjenciosłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja płytka podanie dożylnedawka początkowa: 2,0-2,5 mgdawki dodatkowe: 1 mgdawka całkowita: 3,5-7,5 mg podanie dożylnedawka początkowa: 0,5-1,0 mgdawki dodatkowe: 0,5-1,0 mgdawka całkowita: poniżej 3,5 mg podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 latdawka początkowa:0,05-0,10 mg/kg mc.dawka całkowita: poniżej 6 mgpodanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 latdawka początkowa:0,025-0,050 mg/kg mc.dawka całkowita: poniżej10 mgpodanie doodbytnicze u pacjentów wieku powyżej 6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc.podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem ogólnym podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanychpodanie domięśniowe0,07-0,10 mg/kg mc. podanie dożylnedawka początkowa: 0,5 mgw razie konieczności,dawkę można stopniowo zwiększaćpodanie domięśniowe0,025-0,050 mg/kg mc. podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku powyżej 6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc.podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,08-0,20 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia ogólnego podanie dożylne0,15-0,20 mg/kg mc.(0,30-0,35 bezpremedykacji) podanie dożylne0,05-0,15 mg/kg mc.(0,15-0,30 bezpremedykacji) Jako składnik o działaniu podanie dożylnedawki przerywane podanie dożylnemniejsze dawki niż CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym wynoszące0,03-0,10 mg/kg mc. lub wlew ciągły w dawce 0,03-0,10 mg/kg mc./godz.. dawki zalecane dla dorosłych w wieku poniżej 60 lat Sedacja w oddziale intensywnej opieki medycznej podanie dożylnedawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1,0-2,5 mgdawka podtrzymująca: 0,03-0,20 mg/kg mc./godz. podanie dożylne u wcześniaków urodzonych poniżej 32. tygodnia ciąży0,03 mg/kg mc./godz.podanie dożylne u noworodków urodzonych powyżej 32. tygodnia ciąży i u dzieci w wieku do 6miesięcy0,06 mg/kg mc./godz.podanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 6 miesięcydawka nasycająca: 0,05-0,20 mg/kg mc. dawka podtrzymująca:0,06-0,12 mg/kg mc./godz. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie DAWKOWANIE W SEDACJI PŁYTKIEJ W celu uzyskania sedacji płytkiej przed interwencją diagnostyczną lub chirurgiczną midazolam podaje się dożylnie. Dawkę należy dobierać indywidualnie i w razie potrzeby stopniowo ją zwiększać. Nie należy podawać jej szybko ani w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (bolusu). Początek działania sedacyjnego leku ujawnia się w różnym czasie po podaniu, w zależności od stanu fizycznego pacjenta oraz konkretnych warunków dawkowania (np. szybkości podawania, wielkości dawki). Jeśli konieczne, można podać kolejne dawki leku zależnie od indywidualnych potrzeb. Produkt leczniczy zaczyna działać po około 2 minutach od wstrzyknięcia. Efekt maksymalny uzyskiwany jest w ciągu około 5-10 minut. Dorośli Dożylne wstrzyknięcie midazolamu należy wykonywać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund.  U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi 2,0-2,5 mg podawanego 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki po 1 mg. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Stwierdzono, że średnia dawka całkowita mieści się w zakresie od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest wymagana dawka całkowita przekraczająca 5,0 mg.  U dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych dawkę początkową należy zmniejszyć do 0,5-1,0 mg i podawać 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można dodawać kolejne dawki po 0,5-1,0 mg. Ponieważ u tych pacjentów maksymalne działanie może być osiągane wolniej, dodatkowe dawki midazolamu należy podawać bardzo wolno i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest wymagana dawka całkowita większa niż 3,5 mg. Dzieci Podanie dożylne Dawkę produktu leczniczego Midazolam Baxter należy zwiększać powoli, aż do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty. Z oceną pełnego efektu sedacyjnego przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dalsze 2-5 minut. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Jeśli będzie konieczna głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę małymi porcjami do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji. Niemowlęta i małe dzieci w wieku poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie większych dawek (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) niż dzieci starsze i młodzież.  Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy: pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania midazolamu w sedacji płytkiej u dzieci poniżej 6 miesięcy.  Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi 0,05-0,10 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego efektu może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,6 mg/kg mc., ale nie powinna ona przekraczać 6 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji.  Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi 0,025-0,050 mg/kg mc. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,4 mg/kg mc., maksymalnie 10 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji.  Młodzież w wieku od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Podanie doodbytnicze Jeśli zachodzi taka potrzeba, produkt leczniczy może być stosowany doodbytniczo. Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki wykonuje się z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można rozcieńczyć go wodą do łącznej objętości 10 ml. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo - należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania tej metody u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, gdyż dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Podanie domięśniowe Dawki zazwyczaj wahają się w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Zwykle nie jest konieczne stosowanie dawki całkowitej większej niż 10 mg/kg mc. Tę drogę podawania należy stosować w wyjątkowych wypadkach. Preferowane jest podanie doodbytnicze, gdyż podanie domięśniowe jest bolesne. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. DAWKOWANIE W ZNIECZULENIU PREMEDYKACJA Premedykacja za pomocą midazolamu stosowana tuż przed zabiegiem wywołuje sedację (senność, sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam można też podawać w skojarzeniu z cholinolitykami. W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia w duży mięsień, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest droga doodbytnicza (patrz niżej). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Po zastosowaniu premedykacji obowiązkowe jest ścisłe i ciągłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli Zalecana dawka stosowana w sedacji przedoperacyjnej oraz w celu uzyskania niepamięci zdarzeń w okresie przedoperacyjnym u osób dorosłych z I i II grupy ryzyka okołooperacyjnego wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat wynosi 1 -2 mg dożylnie (dawkę można powtarzać w razie potrzeby) lub 0,07-0,10 mg/kg mc. domięśniowo. Dawkę tę należy zmniejszyć i dopasować indywidualnie, jeśli midazolam podawany jest osobom w wieku powyżej 60 lat, pacjentom wyniszczonym lub przewlekle chorym. Zalecana dożylna dawka początkowa wynosi 0,5 mg i powinna być wolno zwiększana w razie potrzeby. Domięśniowo zaleca się stosowanie dawki 0,025-0,050 mg/kg mc. W przypadku jednoczesnego podawania leków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zazwyczaj podaje się dawkę 2-3 mg. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych. Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy. Podanie doodbytnicze . Jeśli zachodzi taka potrzeba, produkt leczniczy może być stosowany doodbytniczo. Dawkę całkowitą, zwykle w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia. Doodbytniczo roztwór z ampułki podaje się z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można rozcieńczyć go wodą do łącznej objętości 10 ml. Podanie domięśniowe. Podanie domięśniowe jest bolesne, dlatego drogę tę należy wykorzystywać jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Powinno się preferować podanie doodbytnicze. Wykazano jednak, że midazolam podawany domięśniowo w dawkach z zakresu 0,08-0,20 mg/kg mc. jest skuteczny i bezpieczny. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie U dzieci w wieku 1-15 lat konieczne jest stosowanie proporcjonalnie większych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu przekraczającym 1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. INDUKCJA ZNIECZULENIA OGÓLNEGO Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, reakcja pacjentów jest osobniczo zmienna. Dawkę należy zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W wypadku stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi środkami stosowanymi do indukcji znieczulenia, dawka początkowa każdego z nich powinna być znacznie zmniejszona, nawet do 25% zazwyczaj stosowanej dawki początkowej. Pożądaną głębokość znieczulenia osiąga się przez stopniowe zwiększanie dawki. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Dawka midazolamu stosowana dożylnie do indukcji znieczulenia powinna być podawana powoli, małymi porcjami. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg podawanych przez 20-30 sekund z zachowaniem 2 minutowej przerwy między kolejnymi dawkami.  U poddawanych premedykacji dorosłych pacjentów w wieku poniżej 60 lat zazwyczaj wystarcza dawka dożylna wynosząca 0,15-0,20 mg/kg mc.  U dorosłych pacjentów w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji , dawka może być większa (0,30-0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli trzeba zakończyć indukcję, można, w razie potrzeby, zastosować dawki zwiększone o około 25% wartości dawki początkowej podanej danemu pacjentowi. Indukcję można też zakończyć stosując wziewne środki znieczulające. W przypadkach opornych do indukcji można użyć dawkę całkowitą sięgającą 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki przedłużą proces wybudzania. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie  U poddawanych premedykacji dorosłych pacjentów w wieku powyżej 60 lat, a także u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do dawki w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. i podawać ją dożylnie przez 20-30 sekund z odczekaniem 2 minut na skutek.  Dorośli pacjenci w wieku powyżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji , zwykle wymagają większej dawki midazolamu do indukcji znieczulenia. Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 0,15-0,30 mg/kg mc. Niepoddani premedykacji pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub wyniszczeni zwykle wymagają mniejszych dawek midazolamu do indukcji znieczulenia. Zazwyczaj wystarczy dawka 0,15-0,25 mg/kg mc. SKŁADNIK O DZIAŁANIU SEDACYJNYM W ZNIECZULENIU SKOJARZONYM Dorośli Midazolam może być stosowany jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym w postaci powtarzanych niewielkich dawek dożylnych (w zakresie 0,03-0,10 mg/kg mc.), albo w postaci ciągłego wlewu dożylnego (w zakresie 0,03-0,10 mg/kg mc./godz.), z reguły w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Dawka i odstęp między dawkami zależy od indywidualnej reakcji pacjenta. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych niezbędne będzie zastosowanie niższych dawek podtrzymujących. SEDACJA NA ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ Zamierzony poziom sedacji osiągany jest przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie podanie albo ciągłego wlewu, albo powtarzanych bolusów - zależnie od potrzeb klinicznych, stanu pacjenta, wieku oraz jednocześnie stosowanych leków (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: wynosi 0,03-0,30 mg/kg mc. i powinna być podawana powoli w dawkach podzielonych. Każda kolejna dawka, o wielkości 1,0-2,5 mg, powinna być podawana przez 20-30 sekund z 2 minutową przerwą przed podaniem następnej. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią należy zmniejszyć dawkę nasycającą lub ją pominąć. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie W przypadku podawania midazolamu w skojarzeniu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, jako pierwsze powinny zostać podane leki przeciwbólowe, aby sedatywny efekt midazolamu bezpiecznie dostosować do sedacji wywołanej lekami przeciwbólowymi. Dożylna dawka podtrzymująca: dawki te mieszczą się w zakresie 0,03-0,20 mg/kg mc./godz. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji należy regularnie oceniać. W razie długotrwałej sedacji może rozwinąć się tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy Wcześniakom urodzonym przed 32. tygodniem ciąży midazolam należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym zaczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz. (0,5 mikrogramów/kg mc./min), a noworodkom urodzonym po 32. tygodniu ciąży i dzieciom w wieku do 6 miesięcy zaczynając od dawki 0,06 mg/kg mc./godz. (1 mikrogam/kg mc./min). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie U wcześniaków, noworodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy nie zaleca się stosowania dożylnych dawek nasycających. Zamiast tego wlew można przez pierwsze kilka godzin prowadzić z większą szybkością, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne leku w osoczu. Szybkość wlewu należy dokładnie i często kontrolować, szczególnie po upływie pierwszych 24 godzin, tak aby podawać możliwie najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji leku w organizmie. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechu i natlenowania krwi. Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy W celu uzyskania pożądanego efektu klinicznego, u zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci dożylną dawkę nasycającą wynoszącą 0,05-0,20 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty. Midazolamu nie należy podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągły wlew dożylny w dawce 0,06-0,12 mg/kg mc./godz, (1-2 mikrogamów/kg mc./min). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie W razie konieczności szybkość wlewu można zwiększyć lub zmniejszyć (zazwyczaj o 25% szybkości początkowej lub kolejnej) bądź podać dodatkowe dawki dożylne midazolamu w celu zwiększenia lub utrzymania pożądanego działania. W przypadku rozpoczynania wlewu midazolamu u pacjentów niewydolnych hemodynamicznie zwykle stosowana dawka nasycająca powinna być stopniowo zwiększana w niewielkich przyrostach, a pacjenta należy monitorować na wypadek wystąpienia objawów destabilizacji hemodynamicznej, np. niedociśnienia. Pacjenci ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają uważnego monitorowania częstości oddechów oraz saturacji. U wcześniaków, noworodków oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednorazowym podaniu dożylnym jest podobna do farmakokinetyki u osób zdrowych. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) średni czas działania sedacyjnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wykazany po długotrwałym wlewie na oddziałach intensywnej terapii) był znacznie dłuższy, co najprawdopodobniej było spowodowane kumulacją glukuronidu α-hydroksymidazolamu. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) otrzymujących midazolam w celu indukcji znieczulenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzona czynność wątroby zmniejsza klirens midazolamu podanego dożylnie, wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dawkowanie Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie efektów klinicznych działania leku. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć, a parametry życiowe należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Patrz powyżej oraz punkt 4.4 CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Stosowanie leku do sedacji płytkiej u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o ciężkich zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu epizodów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania dużych dawek (patrz punkt 4.8). Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na zmniejszenie drożności dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi porcjami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i saturacji. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się:  dorosłych powyżej 60 lat,  pacjentów przewlekle chorych lub osłabionych, np.:  pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową,  pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby (benzodiazepiny mogą przyspieszać lub nasilać encefalopatię u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby) lub zaburzeniami czynności serca,  dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania mniejszych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję ośrodkowego układu nerwowego i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z miastenią. Tolerancja Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu podczas stosowania do długotrwałej sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że stosowanie midazolam do długotrwałej sedacji pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może doprowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku - jest ono również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W takich przypadkach nagłe zaprzestanie podawania leku wywoła objawy odstawienia. Mogą wówczas wystąpić następujące objawy: ból głowy, bóle mięśni, objawy lękowe, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, bezsenność z odbicia, zmiany nastroju, omamy i drgawki. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym zaprzestaniu podawania leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Midazolam wywołuje niepamięć następczą (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie innej osoby. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o występowaniu reakcji paradoksalnych po podaniu midazolamu, takich jak pobudzenie psychoruchowe, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, napady furii, agresywność, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w przypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie wystąpienia tego typu reakcji należy rozważyć zaprzestanie stosowania leku. Zmieniona eliminacja midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków inaktywujących lub pobudzających CYP3A4, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Eliminacja midazolamu może także być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zmniejszoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Zespół bezdechu sennego Produkt leczniczy Midazolam Baxter należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i tych pacjentów należy regularnie monitorować Wcześniaki i noworodki: Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i wcześniaków urodzonych przedwcześnie już bez cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i saturacji. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku . Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy: W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie na oddziałach intensywnej opieki medycznej . Pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatni na zmniejszenie drożności dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi porcjami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i saturacji (patrz: akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem leków opioidowych: Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Midazolam Baxter 1 mg/ml roztwór do wstrzykiwać lub infuzji i leków opioidowych może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Z tego względu jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leków o podobnym działaniu, takich jak Midazolam Baxter 1 mg/ml roztwór do wstrzykiwać lub infuzji, powinno ograniczać się do pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o zastosowaniu produktu leczniczego Midazolam Baxter 1 mg/ml roztwór do wstrzykiwać lub infuzji jednocześnie z lekami opioidowymi, należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także ogólne zalecenie dotyczące dawkowania, punkt 4.2). Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (w stosownych przypadkach) o tych objawach (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin. Kryteria wypisu do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero wtedy, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie innej osoby. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ampułce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam metabolizowany jest przez izoenzym CYP3A4. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania oraz wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Można się jednak spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt wpływu na CYP3A4 nie powinien znacząco odbiegać od efektu obserwowanego po dożylnym zastosowaniu midazolamu. Zaleca się zatem uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych w trakcie stosowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym zastosowaniu inhibitora CYP3A4 mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej, nawet jeżeli podany został on tylko raz. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje W szczególności podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałych wlewów pacjentom otrzymującym silne inhibitory CYP3A4, np. podczas intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechową, dlatego w takich przypadkach wymagane jest dostosowanie dawki. W odniesieniu do indukcji należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania induktora, jak również kilka dni zanim on ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu takiego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie stwierdzono, by midazolam zmieniał farmakokinetykę innych leków. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe leki przeciwgrzybicze  Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu pięciokrotnie i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Jeśli stosowany pozajelitowo midazolam podawany jest z ketokonazolem, będącym silnym inhibitorem CYP3A4, powinno to się odbywać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i wdrożenie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawki w czasie i modyfikację dawkowania, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciwgrzybiczych (patrz niżej), gdyż donoszono o zwiększonym, choć łagodniejszym, działaniu sedacyjnym midazolamu stosowanego dożylnie. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje  Worykonazol prowadzi do trzykrotnego zwiększenia ekspozycji na podany dożylnie midazolam i do około trzykrotnego wydłużenia okresu półtrwania.  Flukonazol i itrakonazol 2-3-krotnie zwiększają stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji 2,4- krotnie w przypadku itrakonazolu i 1,5-krotnie w przypadku flukonazolu.  Pozakonazol 2,0-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie.  Nie wolno zapominać, że po doustnym podawaniu midazolamu ekspozycja na ten lek będzie znacznie większa niż ekspozycja na wymienione wyżej leki, zwłaszcza w przypadku połączeń z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem. Midazolam w ampułkach nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe  Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu 1,6-2,0-krotnie, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8 razy. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje  Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu maksymalnie 2,5- krotnie, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5- 2,0 razy. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Roksytromycyna : choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny łącznie z podawanym dożylnie midazolamem, to łagodny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Inhibitory proteazy HIV  Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV : jednoczesne stosowanie midazolamu i inhibitorów proteazy może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia midazolamu. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje Podczas jednoczesnego stosowania dożylnego midazolamu i lopinawiru z dodatkiem rytonawiru, stężenie w osoczu midazolamu zwiększyło się 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W wypadku jednoczesnego podawania pozajelitowego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV, leczenie powinno odbywać sie w sposób opisany wyżej dla leków przeciwgrzybiczych - ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Biorąc pod uwagę dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4 należy się spodziewać znacznie wyższych stężeń midazolamu w osoczu w przypadku podawania go drogą doustną. Z tego też względu nie należy stosować łącznie inhibitorów proteazy i doustnych postaci midazolamu. Antagoniści kanału wapniowego  Diltiazem : Pojedyncza dawka diltiazemu podawana pacjentom przechodzącym operację pomostowania tętnic wieńcowych zwiększyła stężenia stosowanego dożylnie midazolamu o około 25%, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji został wydłużony o 43%. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje To mniej niż czterokrotny wzrost obserwowany po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Werapamil powoduje trzykrotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres jego półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Różne leki/ preparaty ziołowe  Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.  Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: zwiększa półtorakrotnie AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu) oraz okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podanego dożylnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Nefazodon powoduje 4,6- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje  Aprepitant w sposób zależny od dawki zwiększa 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie w dawce 80 mg na dobę i około dwukrotnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania. Produkty lecznicze indukujące aktywnośćCYP3A  Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę zmniejsza po 7 dniach stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%.  Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale ma niewielki wpływ na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Ryfampicyna zmniejsza u zdrowych osób stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% i prawie całkowicie znosi jego działania psychomotoryczne.  Karbamazepina/fenytoina : stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje  Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamid u powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość pola pod krzywą podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio, do 5% i 14% wartości referencyjnych.  Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego pole pod krzywą o około 30%. Powoduje to 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane.  Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu hamuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam podawany doustnie o średnio 32% (u niektórych osób do 80%). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje Produkty ziołowe i żywność  Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu o około 30-40%, czemu towarzyszy skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Efekt indukujący CYP3A4 może być różny w zależności od użytego wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Kwercetyna (także obecna w miłorzębie japońskim, Gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Wypieranie z miejsc wiązania z białkami  Kwas walproinowy: Nie można wykluczyć wzrostu stężenia wolnego midazolamu z powodu wyparcia z miejsc wiązania z białkami osocza przez kwas walproinowy, nawet jeśli znaczenie kliniczne takiej interakcji nie jest znane. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje Farmakodynamiczne interakcje między lekami Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajających/nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, najprawdopodobniej doprowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji oddechowej. Przykładowymi lekami o takim działaniu są pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starszej generacji antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Alkohol może znacznie wzmocnić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku podawania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Interakcje Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub pokrewnych, takich jak Midazolam, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu sumującego się działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Dawka i czas równoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające do dokonania oceny bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, obserwowano działanie fetotoksyczne. Nie ma danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie w cięciu cesarskim prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które otrzymywały przewlekle benzodiazepiny pod koniec ciąży, mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersią Midazolam w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią na okres 24 godzin po przyjęciu midazolamu. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia czujności i uwagi. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Po zastosowaniu midazolamu stwierdzono występowanie wymienionych poniżej działań niepożądanych (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych) CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, euforia, omamyPobudzenie psychoruchowe*, wrogość*, napady furii*, agresja*, podniecenie*Uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, Nadużywanie Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno- kloniczne i drżenie mięśniowe)*, hiperaktywność*Sedacja (długotrwała i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja,Niepamięć następcza**, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawkiDrgawki zgłaszane u wcześniaków i noworodków Drgawki związane z odstawieniem leku Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane Częstość nieznana Upadki, złamania kości*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy* CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane * Takie paradoksalne działanie leku obserwowano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4) ** Niepamięć następcza może utrzymywać się po czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4) *** U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u pacjentów w podeszłym wieku. Uzależnienie: Zastosowanie midazolamu - nawet w dawkach terapeutycznych - może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, jego odstawienie, szczególnie nagłe, może wywołać objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane Incydenty zagrażające życiu z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych powyżej 60 lat oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam powoduje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli pacjent nie stosuje innych leków, jednak może prowadzić do arefleksji, bezdechu, niedociśnienia, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli do niej dojdzie, zwykle trwa kilka godzin, lecz może się przedłużać i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji wywołujących depresję ośrodkowego układu oddechowego, szczególnie alkoholu. Leczenie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wdrażać środki wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Przedawkowanie W szczególności chorzy mogą wymagać leczenia objawowego, jeśli wystąpią zaburzenia oddechowo-krążeniowe lub zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku podania doustnego należy zapobiec dalszemu wchłanianiu, np. stosując węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. U pacjentów wykazujących senność należy wówczas obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, jednak działanie takie nie może być podejmowane rutynowo. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego można rozważyć podanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy otrzymali leki obniżające próg drgawkowy (np. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Przedawkowanie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Więcej informacji na temat prawidłowego stosowania tego leku można znaleźć w informacji dotyczącej przepisywania flumazenilu. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny Kod ATC: N05C D08 Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające, które występuje szybko po podaniu i jest krótkotrwałe. Wykazuje również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym midazolam zaburza funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu neuroprzekaźnictwa GABA-ergicznego w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do GABA zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Midazolam to pochodna imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia tworzenie w reakcji z kwasami rozpuszczalnych w wodzie soli midazolamu. Tak powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Szybka przemiana metaboliczna tłumaczy szybkie rozpoczęcie działania i krótkotrwałe jego trwanie. Midazolam cechuje mała toksyczność i szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam z tkanki mięśniowej wchłania się szybko i całkowicie. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym przekracza 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowanyw procesach biotransformacji. Około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest α-hydroksymidazolam. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godziny. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny. Z tego względu po podaniu midazolamu stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu zmniejszają się równolegle. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym α-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania α- hydroksymidazolamu wynosi niecałą godzinę. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku wlewu dożylnego, jak po podaniu leku w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania może być wydłużony nawet czterokrotnie. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1,0-1,5 godziny) niż u dorosłych. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Noworodki Okres półtrwania u noworodków waha się od 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby, a klirens jest zmniejszony (patrz punkt 4.4). U noworodków z niewydolnością wątroby lub nerek związanymi z asfiksją występuje ryzyko niespodziewanie dużego stężenia midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu. Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godziny i 2,3 godziny). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup pacjentów nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Okres półtrwania u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u osób zdrowych (patrz punkt 4). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid α-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje przedłużoną sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania. Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u osób zdrowych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych istotnych dla lekarza danych nieklinicznych poza tymi, które wymieniono w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, nie wolno rozcieńczać za pomocą 6% roztworu dekstranu w glukozie. Produktu leczniczego Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji nie wolno mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworze zawierającym wodorowęglan sodu. Nie należy mieszać produktu leczniczego Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / infuzji, z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonych roztworów przez 24 godziny w temperaturze pokojowej lub przez 3 dni w temperaturze +5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin przy temperaturze od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (informacje dotyczące rozcieńczania produktu, patrz punkt 6.6) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułki w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego - patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowani a Każda ampułka o pojemności 5 ml zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Każda ampułka z bezbarwnego szkła (typu I), oznaczona kolorową kropką, jest zapakowana w tekturowe pudełko, w którym znajduje się 5 ampułek po 5 ml lub 10 ampułek po 5 ml, lub 25 ampułek po 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Midazolam Baxter, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: - 0,9% roztworem chlorku sodu, - 5% roztworem glukozy, - 10% roztworem glukozy, - roztworem Ringera, - 5% roztworem lewulozy, - roztworem Hartmanna. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonych roztworów przez 24 godziny w temperaturze pokojowej lub przez 3 dni w temperaturze +5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin przy temperaturze od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne W celu uniknięcia niezgodności z innymi roztworami, Midazolam nie może być mieszany z roztworami do infuzji innymi niż wskazane powyżej (patrz punkt 6.2 Niezgodności farmaceutyczne). Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Można używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam SUN, 1 mg/mL roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu. Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych - patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli: Wskazanie do stosowania: Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym. Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce. Sposób podawania Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta. W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji. W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady. Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych. Ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: pacjentom w wieku powyżej 60 lat pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), pacjentom z zaburzeniami czynności serca. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresja, lęk, koszmary, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie, akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam należy stosować ze wzmożoną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężką sedacją, która może spowodować śpiączkę lub zgon lub znaczącą klinicznie depresję układu oddechowego (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych. Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby pacjent wracał do domu z osobą towarzyszącą. Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g. Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać, że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowaniu midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2. Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3. Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A Azole przeciwgrzybicze Ketokonazol, worykonazol: Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Flukonazol, itrakonazol: Zarówno flukonazol, jak i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Pozakonazol: Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna: Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Klarytromycyna: Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu. Telitromycyna, roksytromycyna: Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Dożylne środki znieczulające Propofol: Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6-krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Blokery kanału wapniowego Diltiazem: Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Werapamil: Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna: Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Fentanyl: Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu. Nefazodon: Nefazodon powodował 4-6-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie. Inhibitory kinazy tyrozynowej: Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro. Antagoniści receptora NK1: Antagoniści receptora NK1 powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego. Pozostałe: W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu. Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Ryfampicyna: Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Karbamazepina, fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu. Mitotan, enzalutamid: Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu. Tikagrelor: Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A. Klobazam, efawirenz: Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu. Wemurafenib: Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4. Produkty roślinne i pokarm: Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu. Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów, leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym. W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim. W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem. W przypadku niewystarczającej ilości snu lub spożycia alkoholu prawdopodobieństwo zaburzenia koncentracji może się zwiększyć (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i może wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów Przepisując Midazolam SUN pacjentom należy powiedzieć, że: ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego produktu leczniczego dopóki nie będzie wiadomo jak wpływa na pacjenta prowadzenie pojazdów pod wpływem tego produktu leczniczego jest wykroczeniem, chyba że: produkt leczniczy został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. pacjent przyjął produkt leczniczy zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do produktu leczniczego. produkt leczniczy nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne* w tym; niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie*, sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka, drgawki po odstawieniu produktu leczniczego Zaburzenia serca częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana: Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne częstość nieznana: Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49- 21-301 Faks: +48 22 49- 21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu. Postępowanie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął kilka różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania: Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmocnieniu neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną grupy imidazobenzodiazepinowej. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia substancjom aktywnym midazolamu tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli z kwasami, dając stabilny i dobrze tolerowany roztwór do iniekcji. Przy fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i powstaje wolna zasada, w wyniku czego powstaje lipofilna substancja o natychmiastowym działaniu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Szybka przemiana metaboliczna i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu trwania efektów. Efekty farmakodynamiczne Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim czasem trwania. Ma również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym, midazolam zaburza funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu midazolamu dożylnie krzywa zależności jego stężenia w osoczu od czasu wskazuje na występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dyspozycji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96-98%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika powoli i tylko w nieznacznym stopniu. Wykazano, że u ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu stwierdza się w mleku ludzkim. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter wypływu komórkowego: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam niemal w całości ulega biotransformacji. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Midazolam jest hydroksylowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 1’-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu zmniejsza się równolegle. Klirens midazolamu w osoczu wynosi 300-500 mL/min. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolity midazolamu wydalane są głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie), jako związek 1’-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu (bolusie). Wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4-krotnie. Pacjenci z otyłości? Średni okres półtrwania u tych osób jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (wynosi odpowiednio 5,9 oraz 2,3 godziny) ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała o około 50%. Klirens nie różni się istotnie u pacjentów otyłych oraz tych z prawidłową masą ciała. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby klirens może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu nie zmienia się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy podawać ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji jest wydłużony nawet 6-krotnie. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych pochodzących z badań nieklinicznych innych niż przedstawione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, mających znaczenie dla lekarza. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny 0,5% (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można uniknąć używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW, należy ograniczyć czas ich stosowania do 24 godzin. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL wykonana z kopolimeru cyklicznych olefin (COP) z zatyczką z gumy chlorobutylowej oraz korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka, zawierająca 50 mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zawiera jeden woreczek z pochłaniaczem tlenu (chroniona patentem mieszanka na bazie żelaza). W pudełku tekturowym znajduje się jeden blister zawierający jedną ampułko-strzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam SUN, 1 mg/mL roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu. Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych - patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli: Wskazanie do stosowania: Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne: Dawka na sycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym. Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce. Sposób podawania Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta. W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji. W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady. Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: pacjentom w wieku powyżej 60 lat pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), pacjentom z zaburzeniami czynności serca. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Specjalne środki ostrozności Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresja, lęk, koszmary, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie, akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam należy stosować ze wzmożoną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężką sedacją, która może spowodować śpiączkę lub zgon lub znaczącą klinicznie depresję układu oddechowego (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Specjalne środki ostrozności Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych. Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby pacjent wracał do domu z osobą towarzyszącą. Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g. Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać, że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowaniu midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2. Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3. Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A Produkt leczniczy: Interakcja z midazolamem podanym dożylnie Azole przeciwgrzybicze Ketokonazol, worykonazol: Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie podczas, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Flukonazol, itrakonazol: Zarówno flukonazol i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje Pozakonazol: Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna: Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Klarytromycyna: Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu. Telitromycyna, roksytromycyna: Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Dożylne środki znieczulające Propofol: Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6-krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Inhibitory proteazy: Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje Blokery kanału wapniowego Diltiazem: Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym pomostowaniu tętnic wieńcowych zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%. Werapamil: Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna: Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Fentanyl: Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu. Nefazodon: Nefazodon powodował 4-6-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie. Inhibitory kinazy tyrozynowej: Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro. Antagoniści receptora NK1: Antagoniści receptora NK1 powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego. Pozostałe: W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Produkt leczniczy: Interakcja z midazolamem podanym dożylnie Ryfampicyna: Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia. Karbamazepina, fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu. Mitotan, enzalutamid: Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu. Tikagrelor: Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A. Klobazam, efawirenz: Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu. Wemurafenib: Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4. Produkty roślinne i pokarm: Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu. Kwercetyna: Kwercetyna wykazuje słabe działanie indukujące enzymy. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Interakcje Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów, leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym. W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim. W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem. W przypadku niewystarczającej ilości snu lub spożycia alkoholu prawdopodobieństwo zaburzenia koncentracji może się zwiększyć (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i może wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów Przepisując Midazolam SUN pacjentom należy powiedzieć, że: ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego produktu leczniczego dopóki nie będzie wiadomo jak wpływa na pacjenta prowadzenie pojazdów pod wpływem tego produktu leczniczego jest wykroczeniem, chyba że: produkt leczniczy został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. pacjent przyjął produkt leczniczy zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do produktu leczniczego. produkt leczniczy nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia Nadużywanie Reakcje paradoksalne* w tym: niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka Drgawki po odstawieniu produktu leczniczego Zaburzenia serca częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana: Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne częstość nieznana: Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Działania niepożądane **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Działania niepożądane Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49- 21-301 Faks: +48 22 49- 21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu. Postępowanie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Przedawkowanie Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął kilka różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Przedawkowanie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania: Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmocnieniu neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną grupy imidazobenzodiazepinowej. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia substancjom aktywnym midazolamu tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli z kwasami, dając stabilny i dobrze tolerowany roztwór do iniekcji. Przy fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i powstaje wolna zasada, w wyniku czego powstaje lipofilna substancja o natychmiastowym działaniu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Szybka przemiana metaboliczna i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu trwania efektów. Efekty farmakodynamiczne Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim czasem trwania. Ma również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym, midazolam zaburza funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu midazolamu dożylnie krzywa zależności jego stężenia w osoczu od czasu wskazuje na występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dyspozycji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96-98%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika powoli i tylko w nieznacznym stopniu. Wykazano, że u ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu stwierdza się w mleku ludzkim. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter wypływu komórkowego: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam niemal w całości ulega biotransformacji. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Midazolam jest hydroksylowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 1’-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu zmniejsza się równolegle. Klirens midazolamu w osoczu wynosi 300-500 mL/min. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolity midazolamu wydalane są głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie), jako związek 1’-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu (bolusie). Wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4-krotnie. Pacjenci z otyłości? Średni okres półtrwania u tych osób jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (wynosi odpowiednio 5,9 oraz 2,3 godziny) ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała o około 50%. Klirens nie różni się istotnie u pacjentów otyłych oraz tych z prawidłową masą ciała. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby klirens może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu nie zmienia się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy podawać ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji jest wydłużony nawet 6-krotnie. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych pochodzących z badań nieklinicznych innych niż przedstawione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, mających znaczenie dla lekarza. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny 0,5% (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można uniknąć używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW, należy ograniczyć czas ich stosowania do 24 godzin. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL wykonana z kopolimeru cyklicznych olefin (COP) z zatyczką z gumy chlorobutylowej oraz korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka, zawierająca 50 mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zawiera jeden woreczek z pochłaniaczem tlenu (chroniona patentem mieszanka na bazie żelaza). W pudełku tekturowym znajduje się jeden blister zawierający jedną ampułko-strzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OZASED, 2 mg/ml, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml produktu leczniczego OZASED zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułka 5 ml produktu leczniczego OZASED zawiera 10 mg midazolamu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: etanol (mniej niż 100 mg na ampułkę), sód (mniej niż 1 mmol (23 mg) na ampułkę), gammadeks (400 mg na ampułkę i mniej niż dozwolone narażenie wynoszące 20 mg/kg mc/dobę w zalecanej dawce). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym. Przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór, jasnożółty lub lekko brązowy, o odczynie pH od 3,6 do 4,2. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy OZASED jest wskazany u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat w umiarkowanej sedacji przed zabiegiem leczniczym lub diagnostycznym w celu złagodzenia lęku, niepokoju i pobudzenia związanego z zabiegiem lub jako premedykacja przed podaniem znieczulenia. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy OZASED roztwór doustny powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny. Należy przestrzegać ogólnych wytycznych dotyczących pozostawania na czczo przez pacjenta przed sedacją. Dawkowanie Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta. Produkt leczniczy OZASED należy stosować doustnie w pojedynczej dawce 0,25 mg/kg mc. u dzieci i młodzieży w wieku od sześciu miesięcy. Nie zaleca się natychmiastowego podania kolejnej dawki (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg midazolamu (co odpowiada 2 ampułkom) nawet u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 80 kg. Produkt leczniczy OZASED jest wskazany do podania w pojedynczej dawce i brak jest dostępnych danych dotyczących powtórzonego podania produktu leczniczego OZASED. W przypadku otyłych dzieci i młodzieży dawkę należy podawać zgodnie z rzeczywistą masą ciała i nie przekraczać 20 mg. Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dawkowanie Aplikator doustny ma podziałkę w kilogramach, od 3 kg do 40 kg masy ciała (patrz punkt 6.6, nr 6), z trzema typami znaków podziałki: Mały znak podziałki odpowiada masie 1 kg, tzn: 0,25 mg midazolamu, Średni znak podziałki odpowiada masie 5 kg, tzn: 1,25 mg midazolamu, Duży znak podziałki odpowiada masie 10 kg, tzn: 2,5 mg midazolamu. Dla pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg do uzyskania odpowiedniej dawki potrzebne są 2 ampułki. Minimalna dawka do pobrania z ampułki powinna odpowiadać dawce na 3 kg masy ciała. W przypadku pacjentów o masie ciała 41 i 42 kg, wymagających użycia więcej niż jednej ampułki, należy pobrać z pierwszej ampułki dawkę na mniej niż 40 kg i uzupełnić lekiem z drugiej ampułki do wymaganej dawki z drugiej ampułki, patrz przykłady poniżej: W przypadku pacjenta o masie ciała 41 kg zaleca się pobranie dawki na 30 kg z pierwszej ampułki i dawki na 11 kg z drugiej ampułki. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dawkowanie W przypadku pacjenta o masie ciała 42 kg zaleca się pobranie dawki na 30 kg z pierwszej ampułki i dawki na 12 kg z drugiej ampułki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy OZASED należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ eliminacja midazolamu może być opóźniona i jego działanie może być przedłużone. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, co wydłuża jego okres półtrwania w fazie końcowej (do eliminacji) oraz zwiększa biodostępność. Konieczne jest uważne monitorowanie tych działań i parametrów czynności życiowych po podaniu midazolamu tym pacjentom (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego OZASED jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OZASED u dzieci w wieku poniżej sześciu miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy OZASED jest przeznaczony do podawania doustnego i należy go podawać wyłącznie za pomocą specjalnego aplikatora doustnego z podziałką w kg. Produkt leczniczy OZASED należy podawać około na 30 minut przed zabiegiem lub znieczuleniem. Aplikator doustny i wężyk z filtrem to sprzęt jednorazowego użytku służący do pobrania i podania dawki. Po użyciu ampułkę, aplikator doustny i wężyk z filtrem należy wyrzucić. Pełne instrukcje podano w punkcie 6.6. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania W przypadku pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, miastenią, ciężką niewydolnością układu oddechowego, nieprawidłowością anatomiczną układu oddechowego lub chorobą płuc, zespołem bezdechu sennego, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, w miejscu w pełni wyposażonym w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego oraz przez osoby przeszkolone w zakresie rozpoznawania i leczenia spodziewanych działań niepożądanych, w tym prowadzenia resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane krążeniowo-oddechowe. Obejmowały one depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) zatrzymanie krążenia. Wystąpienie takich zagrażających życiu incydentów jest bardziej prawdopodobne po podaniu dużej dawki. Podawanie produktu leczniczego pacjentom z grupy wysokiego ryzyka Midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on zaostrzać depresję oddechową. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Specjalne środki ostrozności Midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, niewydolnością serca lub przewlekłą niewydolnością nerek. Midazolam lub jego metabolit mogą kumulować się u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby, a klirens midazolamu może być zmniejszony u pacjentów z niewydolnością krążenia. Doustny midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów ze złym ogólnym stanem zdrowia, ponieważ są oni bardziej wrażliwi na działanie benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. Modyfikacja eliminacji midazolamu Doustny midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami leczniczymi, o których wiadomo, że hamują lub indukują aktywność CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu i alkoholu lub substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Specjalne środki ostrozności Takie połączenie prawdopodobnie zwiększa efekty kliniczne działania midazolamu, co może spowodować głęboką sedację lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Alkoholizm lub uzależnienie od narkotyków w wywiadzie Podobnie jak inne benzodiazepiny, należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów z alkoholizmem lub uzależnieniem od narkotyków w wywiadzie. Amnezja Midazolam powoduje niepamięć następczą. Warunki wypisania pacjenta ze szpitala Pacjenci, którym podano midazolam, powinni przebywać w towarzystwie osoby dorosłej po wypisaniu ze szpitala i opuścić salę zabiegową i szpital dopiero po całkowitym ustąpieniu działania uspokajającego oraz wyłącznie po uzyskaniu zezwolenia od lekarza. Substancje pomocnicze: W zalecanej pojedynczej dawce wynoszącej 0,25 mg/kg mc. (przy maksymalnej pojedynczej dawce wynoszącej 20 mg), ilość podanego gammadeksu wynosi 10 mg/kg mc. (przy maksymalnej pojedynczej dawce wynoszącej 800 mg). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Specjalne środki ostrozności Ta ilość gammadeksu jest mniejsza niż dopuszczalne narażenie (200 mg/kg mc./dobę i 20 mg/kg mc./dobę u dzieci poniżej 2 roku życia). Dlatego też, nawet jeśli produkt leczniczy OZASED zostanie nieumyślnie podany w dawce 0,5 mg/kg mc., dawka gammadeksu nie przekroczy dopuszczalnego dobowego narażenia. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten lek zawiera maksymalnie 17,4 mg alkoholu (etanolu, składnik o smaku pomarańczowym) w każdej jednostce dawkowania, ampułce o poj. 5 ml, co jest równoważne 3,5 mg/ml (etanol/roztwór) lub 0,32% w/v. Ilość etanolu w 1 ampułce o poj. 5 ml tego leku (17,4 mg) jest równoważna 0,2 ml wina. Ilość etanolu w 2 ampułkach o poj. 5 ml tego leku (34,8 mg) jest równoważna 0,4 ml wina przy maksymalnej dawce 20 mg midazolamu. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne z produktami leczniczymi. Ponieważ midazolam jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, inhibitory i leki indukujące aktywność CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu a co za tym idzie jego działanie kliniczne może być zwiększone lub zmniejszone, a okres działania może być wydłużony lub skrócony. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego i parametrów czynności życiowych pacjenta po podaniu midazolamu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, nawet po pojedynczej dawce. W przypadku hamowania lub nieodwracalnego zahamowania aktywności izoenzymu CYP3A4, wpływ na farmakokinetykę midazolamu może utrzymywać się od kilku dni do kilku tygodni po podaniu leku modulującego aktywność CYP3A4 (np. klarytromycyny, erytromycyny, inhibitorów proteazy HIV, werapamilu, diltiazemu, atrowastatyny, aprepitantu). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Interakcje Podczas jednoczesnego podawania z etynylestradiolem i norgestrelem stosowanymi jako doustne środki antykoncepcyjne, narażenie na midazolam nie ulega znaczącej zmianie. Inhibitory aktywności CYP3A4: Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, posakonazol. Inhibitory proteazy HIV: sakwinawir i inne inhibitory proteazy, w tym leki złożone zawierające rytonawir. Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, roksytromycyna; roksytromycyna zwiększa o 30% okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu podawanego doustnie w postaci tabletek. Leki blokujące kanały wapniowe: diltiazem, werapamil; werapamil i diltiazem zwiększają stężenie midazolamu w osoczu odpowiednio trzy- i czterokrotnie oraz wydłużają okres półtrwania w fazie końcowej odpowiednio o 41% i 49%. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Interakcje Antagoniści receptorów substancji P: aprepitant; aprepitant powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie, stężenie w osoczu jest zwiększane 3,3-krotnie po podaniu dawki 80 mg/dobę aprepitantu, a jego okres półtrwania w fazie końcowej zostaje wydłużony około 2-krotnie. Antagoniści H2: cymetydyna, ranitydyna. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: fluwoksamina. Leki przeciwcholinergiczne: propiweryna. Inne leki (atorwastatyna, nefazodon, aprepitant, iwakaftor). Produkty roślinne: sok grejpfrutowy, jeżówka purpurowa Echinacea purpurea, kurkuma. Substancje indukujące aktywność CYP3A4: Antybiotyki z grupy ryfamycyn: ryfampicyna; ryfampicyna zmniejsza stężenie doustnego midazolamu w osoczu o 96% u osób zdrowych, powodując niemal całkowite ustąpienie działania psychomotorycznego midazolamu. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Interakcje Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenytoina; wielokrotne podawanie karbamazepiny lub fenytoiny zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu po podaniu doustnym nawet o 90% i skraca okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji o 60%. Inhibitory odwrotnej transkryptazy: efawirenz; stosunek α-hydroksymidazolamu (metabolit wytwarzany przez CYP3A4) zwiększa się pięciokrotnie w stosunku do midazolamu, potwierdzając działanie efawirenzu indukujące aktywność CYP3A4. Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi środkami uspokajającymi/nasennymi i substancjami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy może nasilać zwiększać sedację i depresję oddechową. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Interakcje Do takich środków uspokajających/nasennych należą: alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol), opiaty/opioidy (jeśli stosowane jako środki przeciwbólowe, leki przeciwkaszlowe lub leki zamienne), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako anksjolityki lub leki nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, leki przeciwhistaminowe, przeciwpadaczkowe i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Midazolam obniża minimalne stężenie wziewnych środków znieczulających w pęcherzykach płucnych (ang. minimum alveolar concentration, MAC). Należy bezwzględnie unikać połączonego działania alkoholu i midazolamu oraz bezwzględnie unikać spożywania alkoholu podczas podawania midazolamu (patrz punkt 4.4 i punkt 4.9). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych, które umożliwiałyby ocenę bezpieczeństwa stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie toksyczne na płód. Brak dostępnych danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Zgłaszano występowanie działań niepożądanych u matki i płodu w przypadku podania wysokich dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu lub jako premedykacji przed znieczuleniem przed cesarskim cięciem (ryzyko dotyczące narażenia inhalacyjnego u matki, nieprawidłowości w tętnie płodu, hipotonia, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Co więcej, u niemowląt urodzonych przez matki, które otrzymywały benzodiazepiny przewlekle podczas ostatniego etapu ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne i może się to wiązać z pewnym ryzykiem wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym. W rezultacie, midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to ewidentnie konieczne, zaleca się jednak unikania stosowania go przed wykonaniem cesarskiego cięcia. Przy rozważaniu podania midazolamu z powodów chirurgicznych pod koniec ciąży należy wziąć pod uwagę ryzyko dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam przenika w małych ilościach do mleka kobiet. Matkom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po podaniu midazolamu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy OZASED wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie polekowe, amnezja następcza, zaburzona zdolność koncentracji i zaburzona funkcja mięśni mogą chwilowo niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem produktu leczniczego OZASED pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdów ani nie używał maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania produktu leczniczego. Lekarz musi zdecydować, kiedy pacjent może wznowić te czynności. Zaleca się, aby pacjent przebywał w towarzystwie osoby dorosłej podczas powrotu do domu po wypisaniu ze szpitala. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podczas podawania midazolamu obserwowano następujące reakcje niepożądane o nieznanej częstości występowania, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych: Zaburzenia serca: Tachykardia, bradykardia, Zespół Kounisa* Zaburzenia psychiczne: Reakcje paradoksalne (pobudzenie, ekscytacja, omamy, agresywność, odhamowanie, dysforia, zachowanie niepożądane, lęk), zaburzenia snu, mimowolne ruchy, akatyzja, niestabilność chodu, drżenie. Zaburzenia układu nerwowego: Długotrwałe/nadmierne uspokojenie, ospałość, senność, zawroty głowy, ataksja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, dyzartria, suchość w jamie ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, moczenie się, ból głowy, amnezja następcza. Zaburzenia oka: (Zazwyczaj niewielkie) Niewyraźne widzenie, diplopia. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Hipoksemia, przejściowe desaturacje, skurcz krtani, depresja oddechowa, niedrożność dróg oddechowych, rzężenia/głośne oddychanie, czkawka, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: Wymioty, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd, pokrzywka, wysypka skórna. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Zaburzona kontrola mięśniowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Nietypowa męczliwość, uczucie osłabienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy. *szczególnie po podaniu pozajelitowym Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli produkt jest przyjmowany w monoterapii, jednak przedawkowanie może powodować arefleksję, bezdech, hipotensję, depresję krążeniowo-oddechową i w rzadkich przypadkach śpiączkę. Działania depresyjne benzodiazepin na układ oddechowy są poważniejsze u pacjentów z chorobami układu oddechowego lub chorobami serca lub jeśli lek jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym z alkoholem. Postępowanie W większości przypadków konieczne jest monitorowanie parametrów czynności życiowych. W razie przedawkowania należy zwrócić szczególną uwagę na funkcje układu oddechowego i sercowo-naczyniowego na oddziale intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Przedawkowanie Po przedawkowaniu należy wywołać wymioty (jak najszybciej i w ciągu godziny od podania midazolamu), jeżeli pacjent jest przytomny, lub przeprowadzić płukanie żołądka z ochroną dróg oddechowych, jeśli pacjent jest nieprzytomny. Jeśli płukanie żołądka nie jest skuteczne, należy podać węgiel aktywny, aby zmniejszyć wchłanianie. Flumazenil, antagonista benzodiazepin, jest wskazany w razie ciężkiego zatrucia, któremu towarzyszy depresja oddechowa lub śpiączka. Leczenie to powinno być przeprowadzane wyłącznie pod ścisłą obserwacją. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), co oznacza, że monitorowanie jest wymagane po ustąpieniu jego działania. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas stosowania flumazenilu w przypadku przedawkowania po jednoczesnym podaniu pacjentowi różnych leków oraz u pacjentów z padaczką, którzy otrzymali już benzodiazepiny. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Przedawkowanie Flumazenil należy stosować wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności u pacjentów otrzymujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki epileptogenne oraz u pacjentów z zaburzeniami EKG (wydłużenie odstępu QRS lub odstępu QT). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: benzodiazepiny, kod ATC: N05CD08 Mechanizm działania Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepin. Działania farmakologiczne benzodiazepin wynikają z odwracalnych interakcji z receptorem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) benzodiazepin w ośrodkowym układzie nerwowym, głównym neuroprzekaźnikiem o działaniu hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. Działania farmakodynamiczne Właściwości farmakodynamiczne midazolamu i jego metabolitów, które są podobne do metabolitów innych benzodiazepin, obejmują działanie uspokajające, przeciwlękowe (anksjolityczne), amnestyczne (niepamięć następcza), działanie nasenne, zwiotczające mięśnie i działanie przeciwdrgawkowe. Działanie farmakologiczne midazolamu charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega on szybkim przemianom metabolicznym. Działanie midazolamu jest łatwe do odwrócenia za pomocą antagonisty receptora benzodiazepin: flumazenilu. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane pochodzące z opublikowanych raportów z badań u dzieci i młodzieży wyraźnie pokazują, że midazolam podawany doustnie działa jako środek uspokajający i anksjolityczny przed zabiegiem chirurgicznym wymagającym podania znieczulenia, a także w innych zabiegach medycznych wymagających sedacji bez znieczulenia. Przeprowadzono kilka badań obejmujących setki dzieci wymagających umiarkowanej sedacji przed znieczuleniem lub zabiegiem medycznym. Te dzieci otrzymały pojedynczą dawkę midazolamu doustnie (bez skojarzenia z innym lekiem o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy). Maksymalną sedację uzyskano w ciągu od 30 do 45 minut po podaniu midazolamu w dawce od 0,25 do 1,0 mg/kg mc. Podobne dane uzyskano w zakresie działania anksjolitycznego. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Działanie uspokajające uzyskano dla stężeń midazolamu w osoczu wynoszących od 30 do 160 ng/ml i EC50 (połowa maksymalnego stężenia efektywnego) od 18 do 171 ng/ml w zależności od metody stosowanej do oceny sedacji (dane dotyczące dzieci i dorosłych). Badanie oceniające produkt leczniczy OZASED przeprowadzono u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat wymagających zastosowania premedykacji przed podaniem znieczulenia. Wyniki tego badania są zgodne z wynikami przedstawionymi w piśmiennictwie. Działanie uspokajające i anksjolityczne obserwowano w ciągu 30 minut po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu leczniczego OZASED wynoszącej średnio 0,269 mg/kg mc. oraz przy stężeniu midazolamu w osoczu w zakresie od 15 do 65 ng/ml. U zdrowych uczestników dorosłych, po podaniu doustnym produktu leczniczego OZASED w dawce 15 mg (średnio 0,245 mg/kg mc.), obserwowano stężenie EC50 wynoszące 53,82 ng/ml. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie ma danych dotyczących dzieci i młodzieży niebędących na czczo w wieku od 6 miesięcy do 17 lat otrzymujących pojedynczą doustną dawkę produktu leczniczego OZASED. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Midazolam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Dane z piśmiennictwa: Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskuje się w ciągu od 30 do 60 minut (Tmax) po doustnym podaniu midazolamu. U zdrowych dorosłych, po podaniu dawki 15 mg, obserwowano wartość Cmax od 70 do 154 ng/ml. Zgłaszano wartości Cmax wynoszące od 30 do 200 ng/ml zgłaszano w zależności od podanej dawki (od 0,25 do 1,0 mg/kg mc.) i wieku dziecka (od 6 miesięcy do 17 lat). Biodostępność waha się od 30 do 50% w zależności od badania i zastosowanej postaci doustnej stosowanego leku. Dane dotyczące produktu leczniczego OZASED Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu leczniczego OZASED, wartość Cmax osiągano w ciągu od 35 do 45 minut (mediana Tmax) u osób dorosłych i młodzieży. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (pop-PK), w tym danych dotyczących dorosłych oraz dzieci i młodzieży, stwierdzono, że większość midazolamu jest wchłaniana w ciągu 30 minut po podaniu produktu leczniczego OZASED. Po podaniu doustnym dawki 15 mg (średnio 0,245 mg/kg mc.) produktu leczniczego OZASED, wartość Cmax wynosiła 113 ng/ml u zdrowych uczestników dorosłych. Po podaniu produktu leczniczego OZASED w dawce od 0,12 do 0,30 mg/kg, średnia wartość Cmax u dzieci wynosiła 40,8 ng/ml. Bezwzględna biodostępność midazolamu podawanego doustnie wynosi 39,4% u dorosłych, którzy otrzymali jedną dawkę 15 mg produktu leczniczego OZASED. Dystrybucja Dystrybucja tkankowa midazolamu po podaniu doustnym jest bardzo szybka i w większości przypadków faza dystrybucji nie jest widoczna lub jest zakończona w ciągu od 1 do 2 godzin po podaniu doustnym. Midazolam jest bardzo dobrze rozpuszczalny w tłuszczach i w dużym stopniu podlega dystrybucji. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam silnie wiąże się z białkami osocza (w zakresie 96-98%), głównie z albuminą. Przenikanie midazolamu do płynu mózgowo-rdzeniowego jest powolne i niewielkie. U ludzi midazolam przenika barierę łożyskową i powoli przenika do krążenia płodu. Niewielkie ilości midazolamu są stwierdzane w mleku matki. Dane z piśmiennictwa: Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,0 do 2,5 l/kg mc. i do 6,6 l/kg mc. Dane dotyczące produktu leczniczego OZASED Wielkość dystrybucji midazolamu wynosi 4,7 l/kg mc. u zdrowych osób dorosłych. Na podstawie analizy pop-PK centralną objętość dystrybucji i objętość dystrybucji przedziału obwodowego oceniono odpowiednio jako wynoszącą 27,9 l i 413 l u przeciętnego dziecka o masie ciała 34 kg. Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie wydalany w procesach biotransformacji. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzym CYP3A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest α-hydroksymidazolam. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu wynosi od 30 do 50% związku macierzystego. α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny i znacznie przyczynia się (w około 34%) do działania podawanego doustnie midazolamu. Dane z piśmiennictwa: Po podaniu doustnym metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia szacuje się na około od 30 do 60%. Po podaniu doustnym u dzieci stosunek wartości obszaru pod krzywą (AUC) α-hydroksymidazolamu do midazolamu waha się od 0,38 do 0,75. Dane dotyczące produktu leczniczego OZASED Około 40% narażenia na α-hydroksymidazolam wynika z efektu pierwszego przejścia wątrobowego. Współczynnik metaboliczny wynosi odpowiednio 0,504; 0,364 i 0,313 u dzieci, młodzieży i dorosłych. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens osoczowy wynosi od 300 do 500 ml/min (lub od 4 do 13 ml/min/kg mc.). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam jest wydalany głównie przez nerki; od 60 do 80% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin od podania i jest odzyskiwane w postaci glukuronianu α-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% podanej dawki odzyskano w postaci niezmienionej w moczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu wynosi około 3 godzin, a w przypadku α-hydroksymidazolamu około 2 godziny. Dane z piśmiennictwa: U dzieci okres półtrwania może się znacznie różnić w zakresie od 0,5 do 7 godzin, w zależności od badania, niezależnie od wieku dziecka i podanej dawki midazolamu. Klirens osoczowy oszacowano pomiędzy od 1,5 do 3,6 l/godz./kg mc. Dane dotyczące produktu leczniczego OZASED Okres półtrwania oceniono na 3,6 godziny u młodzieży. Na podstawie analizy pop-PK klirens midazolamu oszacowano jako wynoszący 34,7 l/godz., a klirens α-hydroksymidazolamu jako wynoszący 40,6 l/godz. u typowego uczestnika o masie ciała 34 kg. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Noworodki i niemowlęta: Nie prowadzono badań produktu leczniczego OZASED u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Pacjenci otyli: Średni okres półtrwania midazolamu jest wyższy u pacjentów otyłych niż u pacjentów o prawidłowej masie ciała (5,9 godziny w porównaniu do 2,3 godziny). Jest to spowodowane zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji skorygowanej dla całkowitej masy ciała. Nie ma istotnych różnic w klirensie osoczowym pomiędzy pacjentami otyłymi, a pacjentami o prawidłowej masie ciała. Konieczne może być dłuższe monitorowanie pacjentów otyłych po zabiegu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być dłuższy, a klirens mniejszy niż obserwowany u zdrowych osób, ze względu na ryzyko kumulacji α-hydroksymidazolamu (patrz punkty 4.2 i 4.3). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do okresu półtrwania u zdrowych osób. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność w przypadku stosowania doustnego midazolamu. Pacjenci z niewydolnością krążenia: Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu do osób zdrowych (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu dotyczącym płodności prowadzonym na szczurach, podczas którego zwierzęta otrzymały nawet dziesięciokrotnie większej dawki niż dawka kliniczna, nie obserwowano niekorzystnych działań na płodność. Nie ma istotnych danych przedklinicznych dla osoby przepisującej lek oprócz danych już wymienionych w innych punktach ChPL. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Gammadeks Sukraloza Aromat pomarańczowy (zawiera w szczególności 70-80% etanolu) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 3 lata. Po otwarciu: produkt użyć natychmiast po otwarciu, a pozostałości wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka o pojemności 5 ml ze szkła oranżowego typu I, zestaw do podawania doustnego (aplikator, wężyk z filtrem ułatwiający pobranie roztworu z ampułki) w blistrze. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dane farmaceutyczne Pudełko zawierające 1 ampułkę, 1 zestaw do podawania doustnego. Pudełko zawierające 5 ampułek, 5 zestawów do podawania doustnego. Pudełko zawierające 10 ampułek, 10 zestawów do podawania doustnego. Aplikator doustny i wężyk z filtrem są przeznaczone do jednorazowego użytku. Na aplikatorze doustnym znajduje się podziałka w kg masy ciała: od 3 kg do 40 kg, z przyrostem co jeden kg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy OZASED jest przeznaczony wyłącznie do podania doustnego. Instrukcja bezpiecznego stosowania ampułki, aplikatora doustnego i wężyka z filtrem produktu leczniczego OZASED znajduje się na blistrze. OZASED należy podawać wyłącznie za pomocą dedykowanego, specjalnego aplikatora doustnego z podziałką w kg: Podanie produktu leczniczego pacjentowi wymaga użycia ampułki, wężyka z filtrem i aplikatora doustnego. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dane farmaceutyczne Założyć wężyk z filtrem na końcówkę aplikatora doustnego. Postukać górną części ampułki, aby cały płyn spłynął na dół. Okryć górną część ampułki bibułką i chwycić ją, umieszczając kciuk jednej ręki na białej kropce. Mocno przytrzymać ampułkę skierowaną białą kropką do góry i w stronę użytkownika. Nacisnąć od siebie górę ampułki, która łatwo się odłamie. Umieścić wężyk z filtrem w ampułce. Przed pobraniem dawki i w celu wyeliminowania ewentualnego powietrza z wężyka z filtrem, zalecane jest krótkie pompowanie aplikatorem (napełnianie i opróżnianie) roztworu wewnątrz ampułki. Trzymając ampułkę w pozycji pionowej, napełnić aplikator doustny do oznaczenia podziałki odpowiadającego masie ciała pacjenta w kilogramach (kg). Wyrównać znak linii z górną częścią kołnierza, aby pobrać właściwą dawkę. Zdjąć wężyk z filtrem z końcówki aplikatora doustnego. Opróżnić zawartość aplikatora doustnego do jamy ustnej pacjenta. Niezwłocznie połknąć roztwór. CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml Dane farmaceutyczne Po użyciu wyrzucić ampułkę, wężyk z filtrem, aplikator doustny i wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego do pojemnika przygotowanego do tego celu zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi substancji kontrolowanych i akcesoriów farmaceutycznych. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Accord, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera midazolamu chlorowodorek równoważny 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml zawiera midazolamu chlorowodorek równoważny 5 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań / do infuzji zawiera 3,53 mg sodu (w postaci sodu chlorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w ampułko-strzykawce Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór, wolny od obcych cząsteczek, o wartości pH w zakresie 2,9-3,7 i osmolalności w zakresie 270-330 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam Accord jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, którego stosowanie wskazane jest: U dorosłych: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia w indukcji znieczulenia jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym W SEDACJI pacjentów leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia W SEDACJI pacjentów leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Midazolam Accord jest zalecany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Standardowe dawkowanie przedstawiono w tabeli poniżej. Dawkowanie: Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat lub powyżej oraz pacjenci wyniszczeni lub przewlekle chorzy Dzieci (w wieku 12 lat lub powyżej) CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie do sedacji przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się: dorosłych w wieku powyżej 60 lat, pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych, pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjentów z zaburzoną czynnością serca, dzieci i młodzież, szczególnie te niestabilne krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której długość utrzymywania się jest bezpośrednio związana z podaną dawką; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, gniew, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego zmodyfikowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu/ substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub gabinetu dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5). Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi podania doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. Zaleca się zatem uważną kontrolę działania klinicznego i czynności życiowych pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Działanie kliniczne midazolamu może być nasilone a jego czas działania wydłużony, w związku z czym konieczne może być zastosowanie mniejszej dawki. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. W odniesieniu do procesu indukcji aktywności enzymu należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe produkty lecznicze o działaniu przeciwgrzybiczym Ketokonazol powodował 5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużył się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A – ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Worykonazol powodował 3-4-krotny wzrost ekspozycji na midazolam podawany dożylnie, natomiast okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wydłużył się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym - w przypadku itrakonazolu - 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz - w przypadku flukonazolu - 1,5-krotnym. Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotnego – do 2-krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym – do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym – do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dożylne leki znieczulające Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6 – krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotne wydłuża jego okres półtrwania. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie w osoczu midazolamu będzie istotnie wyższe po podaniu doustnym produktu leczniczego. Dlatego nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem przyjmowanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Inne produkty i zioła Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększali stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużali końcowy okres półtrwania około 1,5-2-krotnie. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α-hydroxymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm Dziurawiec zwyczajny (łac. Hypericum perforatum) powodował zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Ostre wyparcie białka Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększonego stężenia wolnego midazolamu z powodu wypierania z miejsc wiązania białka osocza przez kwas walproinowy, chociaż kliniczne znaczenie takiej interakcji nie jest znane. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Farmakodynamika: Interakcje lekowe (ang. Drug-Drug Interactions – DDI): Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję sercowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. Minimum Alveolar Concentration – MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się wystąpienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które otrzymywały przewlekle benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka kobiecego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy przestrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo pogorszenia czujności. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań. Częstość ich występowania określono: Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko: <1/10 000 Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Reakcje paradoksalne, w tym: pobudzenie*, wrogość*, napady gniewu*, agresywne zachowania*, napadowe podniecenie*, niepokój*, drażliwość*, nerwowość*, lęk*, koszmary senne*, nietypowe sny*, omamy*, psychozy*, nieodpowiednie zachowanie* i inne niekorzystne efekty behawioralne Fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia Nadużywanie Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, której długość zależy od podanej dawki Drgawki związane z odstawieniem leku Zaburzenia serca częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego częstość nieznana: Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne częstość nieznana: Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w kilku przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. ***U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. ****Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenia czynności nerek: istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać cyklicznie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu. Leczenie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął kilka różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05C D08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do GABA zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia reakcje aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie soli rozpuszczalnych w wodzie. Związki te stanowią stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym. Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym przekracza 90%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania alfa-hydroksymidazolamu w fazie eliminacji jest krótszy niż 1 godzina. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku wlewu dożylnego, jak po podaniu leku w postaci bolusu. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania może być wydłużony nawet do czterech godzin. Dzieci Okres półtrwania po podaniu dożylnym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1,0-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Noworodki U noworodków okres półtrwania waha się od 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby i niższy klirens (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu (patrz punkt 4.4). Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Okres półtrwania u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkowanie aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony (do rozpuszczania i do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno rozcieńczać produktu leczniczego Midazolam Accord z 6% w/v roztworem dekstranu (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w glukozie. Nie wolno mieszać produktu leczniczego Midazolam Accord z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Produktu leczniczego Midazolam Accord nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu, przez 24 godziny, w temperaturze pokojowej (15-25°C), lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w zewnętrznym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml z bezbarwnego szkła z podziałką (co 0,1 ml) z korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka wraz z prętem z polipropylenu, zamknięta zatyczką styreno-butadienową w tekturowym pudełku. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania: 1 ampułko-strzykawka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Omawiany produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy 100 mg/ml (10%) roztworem fruktozy 50 mg/ml (5%) roztworem Ringera roztworem Hartmanna Midazolam Accord przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć. Nie zaleca się stosowania leku do wielokrotnego podawania jednemu lub różnym pacjentom. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne W przypadku wykonywania ciągłego wlewu dożylnego, Midazolam Accord należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,150 mg/ml. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam B. Braun, 5 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL roztworu zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 5,56 mg) Każda 1 mL ampułka zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 5,56 mg) Każda 10 mL ampułka zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 55,6 mg) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : sód 2,2 mg/mL Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny pH: od 2,9 do 3,7 CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam B. Braun to krótko działający produkt leczniczy o działaniu nasennym, którego stosowanie jest wskazane: U dorosłych: • Do sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykony- wanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. • Do znieczulenia ogólnego – w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego, – w indukcji znieczulenia ogólnego, – jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. • Do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej U dzieci: • Do sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykony- wanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. • Do znieczulenia ogólnego – w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego. • Do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby bezpiecz- nie uzyskać pożądany poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób osła- bionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u każdego pacjenta. Poniższa tabela zawiera standardowe dawki. Dodatkowe informacje podano w tekście znajdującym się pod tabelą. Tabela 1: Standardowe dawki CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Wskazanie Dorośli <60 lat Dorośli ≥60 lat / osła- bieni lub przewleklechorzy Dzieci Sedacja płytka Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mgStopniowe zwiększanie dawki: 1 mgDawka całkowita: 3,5-7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mgStopniowe zwiększanie dawki: 0,5-1 mgDawka całkowita:<3,5 mg Podanie dożylne u pa- cjentóww wieku od 6 miesięcy do 5 latDawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc.Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pa- cjentóww wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc.Dawka całkowita: <10 mgPodanie doodbytnicze u pacjentów w wieku>6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczu- leniem Podanie dożylne1-2 mg w powtarzanych dawkachPodanie domięśniowe0,07-0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mgJeśli jest to konieczne, dawkę można powoli zwiększaćPodanie domięśniowe0,025-0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku>6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat0,08-0,2 mg/kg mc. Indukcja znie- czulenia Podanie dożylne0,15-0,2 mg/kg mc.(0,3-0,35 mg/kg mc bez premedykacji) Podanie dożylne0,05-0,15 mg/kg mc.(0,15-0,3 mg/kg mc bez premedykacji) Składnik Podanie dożylne Podanie dożylne CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Wskazanie Dorośli <60 lat Dorośli ≥60 lat / osła-bieni lub przewlekle chorzy Dzieci o działaniu se- dacyjnymw znieczule- niu skojarzo- nym Dawki przerywane wyno- szące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągław dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz. Mniejsze dawki niż za- lecane u dorosłychw wieku <60 lat Sedacja na od- Podanie dożylne Podanie dożylne u wcze- dziale inten- Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana śniaków urodzonych sywnej opieki o 1-2,5 mg przed 32 tygodniem ciąży medycznej Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. lub w 32 tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz. Podanie dożylne u nowo- rodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i u nie- mowląt w wieku do 6 mie- sięcy 0,06 mg/kg mc./godz. Podanie dożylne u pa- cjentów w wieku >6 mie- sięcy Dawka nasycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dawkowanie w sedacji płytkiej W celu uzyskania sedacji płytkiej przed zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym midazolam po- daje się dożylnie. Dawkę trzeba dobierać indywidualnie i stopniowo zwiększać. Nie należy jej podawać w postaci szyb- kiego lub pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie. Początek działania sedacyjnego może wystąpić w różnym czasie u poszczególnych pacjentów w zależ- ności od stanu fizycznego i szczegółów dotyczących dawkowania (np. szybkość podania, wielkość dawki). Jeśli to konieczne, można podawać kolejne dawki zależnie do indywidualnych potrzeb. Działanie produktu leczniczego rozpoczyna się po upływie około 2 minut od wstrzyknięcia. Maksy- malne działanie występuje w ciągu około 5-10 minut. Dorośli Wstrzyknięcie dożylne midazolamu należy wykonywać powoli z szybkością około 1 mg na 30 se- kund. U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi od 2 do 2,5 mg podawanych 5-10 mi- nut przed rozpoczęciem zabiegu. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące 1 mg. Ustalono, że średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych należy rozpo- cząć od podania dawki od 0,5 do 1 mg 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące od 0,5 do 1 mg. Ponieważ u tych pacjentów maksymalne działanie może być osiągane wolniej, stopniowe zwiększanie dawki midazolamu powinno odbywać się bardzo powoli i ostrożnie. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci i młodzież Podanie dożylne: Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli aż do uzyskania pożądanego działania klinicznego. Początkową dawkę midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty. Przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut, aby w pełni ocenić działanie sedacyjne. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Jeśli konieczna jest głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę w małych krokach, aż do osiągnięcia od- powiedniego poziomu sedacji. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 5 lat konieczne może być zastosowanie znacznie większych da- wek (mg/kg mc.) niż u starszych dzieci i młodzieży. • Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy : dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania se- dacji płytkiej u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. • Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat : dawka początkowa wynosi od 0,05 do 0,1 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego działania konieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej do 0,6 mg/kg mc, ale dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzykiem hipowentylacji. • Dzieci w wieku od 6 do 12 lat : dawka początkowa wynosi od 0,025 do 0,05 mg/kg mc. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Ko- nieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej od 0,4 mg/kg mc. do maksymal- nie 10 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzy- kiem hipowentylacji. • Dzieci i młodzież w wieku od 12 do 16 lat : należy stosować takie samo dawkowanie jak u do- rosłych. Podanie doodbytnicze: Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucz- nego zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo. Należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poni- żej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone. Podanie domięśniowe: Stosowane dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 do 0,15 mg/kg mc. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zazwy- czaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 10,0 mg. Domięśniową drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze zamiast wstrzyknięcia domięśniowego, ponieważ podanie domięśniowe jest bolesne. U dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL. Dawkowanie w premedykacji znieczulenia ogólnego Premedykacja midazolamem podawana tuż przed zabiegiem powoduje sedację (indukcja ospałości lub senności i zmniejszenie lęku), zwiotczenie mięśni i niepamięć następczą. Midazolam można również podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczni- czymi. W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia do dużego mięśnia, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Preferowaną drogą podania u dzieci jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po zastosowaniu pre- medykacji konieczne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta ze względu na zmienną wrażliwość osobniczą i możliwość wystąpienia objawów przedawkowania. Dorośli Zalecana dawka w sedacji przedoperacyjnej i w celu uzyskania niepamięci zdarzeń przedoperacyjnych u dorosłych z I i II grupy ryzyka wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat to od 1 do 2 mg dożylnie, po- wtarzana zgodnie z potrzebami lub od 0,07 do 0,1 mg/kg mc. domięśniowo. Dawkę trzeba zmniejszyć i dostosować indywidualnie, jeśli midazolam jest podawany dorosłym w wieku powyżej 60 lat, pacjentom osłabionym lub przewlekle chorym. Zalecana dawka dożylna to 0,5 mg i należy ją stopniowo zwiększać zgodnie z potrzebami. Zalecana dawka domięśniowa to od 0,025 do 0,05 mg/kg mc, a zazwyczaj stosowana dawka wynosi od 2 do 3 mg. W przypadku jednocze- snego podawania leków znieczulających dawkę midazolamu należy zmniejszyć. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesiąca Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane są ograni- czone. Dzieci w wieku powyżej 6 miesiąca Podanie doodbytnicze: Dawkę całkowitą midazolamu, która zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia. Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucznego zamocowa- nego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL. Podanie domięśniowe: Ponieważ wstrzyknięcie domięśniowe jest bolesne, tę drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze. Wyka- zano jednak, że midazolam podawany domięśniowo w dawkach od 0,08 do 0,2 mg/kg mc. jest sku- teczny i bezpieczny. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 15 lat wymagane jest stosowanie proporcjonalnie więk- szych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała. U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL. Indukcja znieczulenia ogólnego Dorośli Indywidualna reakcja pacjentów jest zróżnicowana w przypadku stosowania midazolamu do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających. Dawkę należy stopniowa zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W razie stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi lekami stosowanymi do indukcji znieczulenia należy znacznie zmniejszyć dawkę początkową każdego z tych leków, czasem nawet do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądana głębokość znieczulenia jest osiągana przez stopniowe zwiększanie dawki. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dożylną dawkę midazolamu do indukcji znieczulenia należy podawać powoli i stopniowo ją zwiększać. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-mi- nutowej przerwy między kolejnymi dawkami. • U dorosłych w wieku poniżej 60 lat , którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystar- czająca jest dawka dożylna od 0,15 do 0,2 mg/kg mc. • U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, można zastoso- wać większą dawkę (od 0,3 do 0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli będzie to konieczne w celu osią- gnięcia indukcji, można podawać dawki większe o około 25% dawki początkowej podanej pa- cjentowi. Zamiast tego można dokończyć indukcję, stosując wziewne środki znieczulające. W opornych przypadkach do indukcji można zastosować dawkę do 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki mogą przedłużyć proces wybudzania. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie • U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, u pacjentów osłabio- nych lub przewlekle chorych dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do 0,05 do 0,15 mg/kg mc. podawanych dożylnie w ciągu 20 do 30 sekund, i odczekać 2 minuty do wystąpienia działania. • U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj ko- nieczne jest podanie większej dawki midazolamu do indukcji. Zaleca się dawkę początkową wynoszącą od 0,15 do 0,3 mg/kg mc. U pacjentów z ciężką chorobą układową lub innego typu osłabieniem, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj konieczne jest podanie mniej- szej dawki midazolamu do indukcji. Zazwyczaj wystarczająca jest dawka początkowa od 0,15 do 0,25 mg/kg mc. Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Dorośli Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym w po- staci małych przerywanych dawek dożylnych (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc.) lub w postaci ciągłej infuzji dożylnej midazolamu (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc./godz.) zazwyczaj w skoja- rzeniu ze środkami przeciwbólowymi. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dawka i przerwy między dawkami różnią się w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych konieczne jest stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących. Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany poziom sedacji jest osiągany przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, po którym następuje ciągła infuzja lub przerywane bolusy zależnie od potrzeby klinicznej, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: należy powoli podawać od 0,03 do 0,3 mg/kg mc., stopniowo zwiększając dawkę. Każda kolejna zwiększona dawka wynosi od 1 do 2,5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi dawkami. Dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie W razie podawania midazolamu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi w pierwszej kolejno- ści należy podać leki przeciwbólowe, umożliwiając bezpieczne stopniowe zwiększanie działania uspo- kajającego midazolamu dodatkowo do sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym. Dożylna dawka podtrzymująca: dawki mieszczą się w zakresie od 0,03 do 0,2 mg/kg mc./godz. Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią. Należy regularnie oceniać poziom sedacji. W przypadku długotrwałej sedacji może wystąpić tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy U zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci i młodzieży dożylną dawkę nasycają od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty, aby osiągnąć pożądane dzia- łanie kliniczne. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną od 0,06 do 0,12 mg/kg mc./godz. (1-2 mikrogramy/kg mc./min). W razie potrzeby szybkość infuzji można zwiększać lub zmniejszać (zazwyczaj o 25% szybkości infuzji początkowej lub kolejnej). Można również podawać dodatkowe dożylne dawki midazolamu, aby nasilić lub utrzymać pożądane działanie. Rozpoczynając infuzję midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów, dawkę nasycającą należy zazwyczaj stopniowo zwiększać małymi krokami i monitorować pacjenta pod kątem wystąpie- nia niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają ścisłego monitorowania częstości odde- chów i stopnia wysycenia tlenem. Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy Midazolam należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej, rozpoczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie (0,5 mikrograma/kg/min) u noworodków urodzonych przed 32 tygodniem lub w 32 tygodniu ciąży lub 0,06 mg/kg mc./godz. (1 mikrogram/kg/min) u noworodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Nie zaleca się stosowania dożylnie dawek nasycających u niemowląt urodzonych przedwcześnie, no- worodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Zamiast tego infuzję można podawać z większą szybkością przez pierwsze kilka godzin, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne w osoczu. Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, zwłaszcza po upływie pierwszych 24 godzin, aby podawać najmniejszą możliwą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji produktu leczni- czego w organizmie. Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem. U niemowląt urodzonych przedwcześnie, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Roztwory o większym stę- żeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL. Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek podaniu midazolamu może towarzyszyć bar- dziej nasilona i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. Midazolam należy zatem dawkować ostrożnie w tej grupie pacjentów oraz stopniowo dostosowywać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie klirensu podawanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w fazie eliminacji. Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie działania klinicznego. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć. Należy również odpowied- nio monitować parametry życiowe (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na midazolam, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wy- mienioną w punkcie 6.1. – Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażo- nej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia lub przez osoby spe- cjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych działań niepożądanych, w tym w pro- wadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Zgłaszano ciężkie zdarzenia oddechowo-krążeniowe. Obejmowały one depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) zatrzymanie akcji serca. Ryzyko wystąpienia tego typu zagrażających życiu zdarzeń jest większe w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym choroby psychotycznej. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipo- wentylację, dlatego bardzo istotne jest stopniowe zwiększanie dawki małymi krokami, aż do osiągnię- cia odpowiedniego działania klinicznego oraz ścisłe monitowanie częstości oddechów i stopnia wysy- cenia tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w ramach premedykacji konieczne jest odpowiednie monitoro- wanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą wystąpić objawy prze- dawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z grup dużego ryzyka, takich jak: • dorośli w wieku powyżej 60 lat, • pacjenci przewlekle chorzy lub osłabieni, np. – pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową, – pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, – pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czyn- ności wątroby benzodiazepiny mogą powodować lub nasilać encefalopatię), – pacjenci z zaburzeniami czynności serca, – dzieci i młodzież, zwłaszcza z niestabilnością krążeniową. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów z powyższych grup dużego ryzyka konieczne jest stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2) i należy ich stale monitorować pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zaburzeń czyn- ności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji o działaniu depresyjnym na OUN i (lub) zwiotczającym mię- śnie szkieletowe należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z miastenią. Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności w przypadku stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W razie stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji pacjentów na oddziale intensywnej opieki medycznej należy pamiętać, że u takich pacjentów może wystąpić uzależnienie fizyczne od midazo- lamu. Ryzyko uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem leczenia. Jest ono również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy odstawienia Długotrwałe leczenie midazolamem na oddziale intensywnej opieki medycznej może spowodować uzależnienie fizyczne. W związku z tym nagłe zakończenie leczenia będzie wiązało się z wystąpie- niem objawów odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, ból mięśni, lęk o skrajnym nasileniu, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany na- stroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonaliza- cja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek. Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (często działanie to jest bar- dzo pożądane przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Czas utrzymywania się niepamięci następczej zależy bezpośrednio od podanej dawki, przy czym ryzyko wzrasta przy większych dawkach. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem u pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet zabiegowy wyłącz- nie w towarzystwie drugiej osoby. Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój, pobu- dzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nad- mierna aktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne behawioralne działania niepożądane, pobudzenie napadowe i akty przemocy. Takie reakcje mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) w przypadku szyb- kiego wstrzyknięcia. Reakcje te najczęściej występowały u dzieci i osób w podeszłym wieku. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Bezdech senny Midazolam należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zespołem bezde- chu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Zmieniona eliminacja midazolamu Eliminacja midazolamu może być zaburzona u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indu- kujące CYP3A4, w związku z tym konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki midazo- lamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może również być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca i u noworodków (patrz punkt 5.2). Niemowlęta urodzone przedwcześnie i noworodki W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bezdechu należy zachować szczególną ostrożność podczas sedacji wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie, które nie wymagały intuba- cji. Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności U noworod- ków należy unikać szybkiego wstrzykiwania produktu leczniczego. Czynność narządów noworodków jest zmniejszona i (lub) niedojrzała. Są również narażone na silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano he- modynamiczne działanie niepożądane; w związku z tym należy unikać szybkiego podawania dożyl- nego u tych pacjentów. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do sedacji wyłącznie w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg od- dechowych i hipowentylację. Dlatego wymagane jest zwiększanie dawki o niewielkie ilości aż do uzy- skania odpowiedniego działania klinicznego oraz ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem (patrz także punkt „ Niemowlęta urodzone przedwcześnie i noworodki ” powyżej). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Jednoczesne stosowanie alkoholu / substancji o działaniu depresyjnym na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami o działaniu depresyjnym na OUN. Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie kliniczne midazolamu, powo- dując ciężką sedację, która może prowadzić do śpiączki lub zgonu, lub klinicznie istotną depresję od- dechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub leków w wywiadzie. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet lekarski dopiero po podjęciu ta- kiej decyzji przez lekarza prowadzącego i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera 2,19 mg sodu na 1 mL ampułkę, co odpowiada 0,11% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 21,94 mg sodu na 10 mL ampułkę, co odpowiada 1,01% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midazolam metabolizowany jest przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP3A5). Sub- stancje hamujące lub indukujące CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Interakcje farmakokinetyczne z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyra- żone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Właśnie dlatego, po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens ogólnoustrojowy, jak i biodostępność; z kolei po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki midazolamu wpływ na maksymalne działanie kliniczne wynikający z hamowania CYP3A4 jest niewielki, a czas utrzymywa- nia się działania może być wydłużony. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu zarówno na- silenie, jak i czas trwania działania są wydłużone w przypadku hamowania CYP3A4. Nie ma dostępnych badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy się jednak spodziewać, że interakcje te będą sła- biej wyrażone w przypadku podania doodbytniczego niż doustnego, ponieważ dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym wpływ modulacji CYP3A4 nie powi- nien się istotnie różnić od wpływu obserwowanego po dożylnym podaniu midazolamu. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie działania klinicznego i parametrów życiowych w trakcie sto- sowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jed- norazowym, mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Należy wziąć pod uwagę, że po- dawanie infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym sil- nie działające inhibitory CYP3A4 może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłuże- nia okresu wybudzania i depresji oddechowej, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki. W przypadku indukcji należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni, zanim osiągnięte zostanie maksymalne działanie, i również kilka dni, zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego poda- wania leku indukującego, w przypadku krótkotrwałego stosowania tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji lekowych z midazolamem. Jednak w przypadku silnie działających leków indu- kujących nie można wykluczyć znaczącej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Tabela 2: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podawanym dożylniea Azolowe leki przeciwgrzybicze:b Ketokonazol, worykonazol Ketokonazol i worykonazol zwiększał stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około 3-krotnie. Jeśli sto- sowany pozajelitowo midazolam jest podawany jednocześniez tymi silnymi inhibitorami CYP3A, powinno się to odbywać na oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i zastosowanie odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechoweji (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć podawanie roz- łożone w czasie i modyfikację dawkowania, szczególnie jeśli po-dawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciw- grzybiczych, gdyż zgłaszano nasilone działanie sedacyjne, choćnie aż w tak dużym stopniu, midazolamu stosowanego dożylnie. Flukonazol, itrakonazol Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2-3-krotnie stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 2,4-krotnewydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w przy- padku itrakonazolu i 1,5-krotne w przypadku flukonazolu. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Pozakonazol Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazo- lamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna Erytromycyna zwiększa 1,6-2-krotnie stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu, czemu towarzyszy 1,5-1,8-krotne wydłuże-nie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna Klarytromycyna zwiększa maksymalnie 2,5-krotnie stężenie wosoczu podanego dożylnie midazolamu i wydłuża 1,5-2-krotnie jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Telitromycyna, Roksytromycyna Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieTelitromycyna zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie.Choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o około 30%) wskazuje,że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Propofol Dożylnie podawany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartości AUC i okresu półtrwania dożylnie podawanego midazolamu. Inhibitory proteazyc Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV (ludzkiego wi- rusa niedoboru odporności) Jednoczesne podawanie inhibitorów proteazy może powodować znaczny wzrost stężenia midazolamu.Jednoczesne podawanie lopinawiru wzmocnionego rytonawiremzwiększa 5,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego do- żylnie, czemu towarzyszy podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.Jeśli midazolam podawany pozajelitowo jest stosowany jednocze- śnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odbywać się w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybi-czych, ketokonazolu i worykonazolu. Inhibitory proteazy stosowanew zakażeniu wirusem zapale- nia wątroby typu C (HCV) Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powo- duje to 3,4-krotnie zwiększenie wartości AUC midazolamu po po- daniu dożylnym midazolamu i 4-krotne wydłużenie jego okresupółtrwania w fazie eliminacji. Antagoniści kanału wapniowego Diltiazem Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom poddawanym za- biegowi pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłu- żała okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działa- nie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po do-ustnym podaniu midazolamu. Werapamil Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil powoduje 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazo- lamu podawanego doustnie. Werapamil powoduje wydłużenie okresu półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacjio 41%. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Inne leki/preparaty roślinne Atorwastatyna Jednoczesne stosowanie atorwastatyny powodowało 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylniew porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacjimidazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtr- wania midazolamu podanego dożylnie zwiększały się 1,5-krotnie. Nefazodon Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieNefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamupodawanego doustnie i wydłuża 1,6-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Aprepitant Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieAprepitant w dawkach 80 mg na dobę i większych zwiększałokoło 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego do-ustnie i wydłużał około 2-krotnie okres półtrwania w końcowej fa- zie eliminacji w zależności od dawki. Inhibitory kinazy tyrozynowej Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieWykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibito- rami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelali-zyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieAntagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) w zależności od dawki zwiększali stężenie podawanego doustnie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i zwiększali okrespółtrwania w końcowej fazie eliminacji około 1,5-2-krotnie. Inne Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieW przypadku szeregu leków lub leków roślinnych zaobserwo- wano słabą interakcję z eliminacją midazolamu przy jednocze- snych zmianach jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewero- limus, cyklosporyna, symeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożyl-nym. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyrażone w przypadku doustnego stosowania mi- dazolamu niż w przypadku stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Midazolam B. Braun nie jest wska- zany do podawania doustnego. b W przypadku doustnego podawania midazolamu z azolowym lekiem przeciwgrzybiczym (w szczegól- ności z ketokonazolem, itrakonazolem lub worykonazolem) jego ekspozycja ulegnie drastycznemu zwiększeniu w porównaniu z podaniem dożylnym. c Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe w przypadku podawania midazolam doustnie. Dlatego inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z doustnie stosowanym midazolamem. Tabela 3: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi indykującymi CYP3A CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Produkt leczniczy Interakcja z midazolamem podawanym dożylniea Ryfampicyna Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawa- nego dożylnie o około 60% po podawaniu jej w dawce600 mg/dobę przez 7 dni. Okres półtrwania w końcowej fazie eli- minacji ulegał skróceniu o około 50-60%.Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Ryfampicyna powoduje spadek stężenia w osoczu midazolamu po- dawanego doustnie o 96% u zdrowych osobników i prawie całko- wicie znosi jego działania psychoruchowe. Karbamazepina, fenytoina Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrot- nych zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podawanego doust- nie nawet o 90% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie elimi- nacji o 60%. Mitotan, enzalutamid Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieBardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotwo- rową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu.Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się od- powiednio do 5% i 14% prawidłowych wartości. Tikagrelor Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam(-12%) i na 4-hydroksymidazolam (-23%). Klobazam, efawirenz Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu mida- zolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Powoduje to4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1'-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wemurafenib Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieWemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewiel- kim stopniu indukuje CYP3A4:Podanie dawek wielokrotnych powodowało zmniejszenie ekspozy- cji na podawany doustnie midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Preparaty roślinne i żywność Ziele dziurawca zwyczajnego Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia mi- dazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%.Działanie indukujące CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Kwercetyna Informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnieKwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko bi- loba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobu-dzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Wypieranie z miejsc wiązania z białkami Kwas walproinowy Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami w osoczu. Znaczenie kliniczne takiej interakcji jest nie- znane. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie. Interakcje z induktorami CYP3A są bardziej wyrażone w przypadku doustnego stosowania mi- dazolamu niż w przypadku stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Midazolam B. Braun nie jest wska- zany do podawania doustnego. Farmakodynamiczne interakcje międzylekowe Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i lekami o działaniu depresyjnym na OUN (włącznie z alkoholem) prawdopodobnie może prowadzić do wzmożonego działania sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Obejmuje to takie leki jak pochodne opiatów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o dzia- łaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Alkohol może znacznie nasilać działanie uspakajające midazolamu. W razie podawania midazolamu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu. Midazolam powoduje zmniejszenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (ang. minimum alveolar concentration, MAC) wziewnych leków znieczulających. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne dane dotyczące stosowania midazolamu są niewystarczające, aby móc ocenić bezpieczeń- stwo jego stosowania w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano toksyczny wpływ na płód. Dane dotyczące ekspozycji na midazolam w pierwszych dwóch trymestrach ciąży nie są dostępne. Za- kłada się, że stosowanie benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa ryzyko wad wrodzo- nych. Zgłaszano, że podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymetrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadziło do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko aspiracji u matki, zaburzenia częstości akcji serca u płodu, hipotonia, osła- bienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ponadto u niemowląt urodzonych przez matki, które otrzymywały przewlekle benzodiazepiny pod ko- niec ciąży, mogą wystąpić objawy uzależnienia fizycznego i mogą być narażone na ryzyko wystąpie- nia objawów odstawienia w okresie poporodowym. W związku z tym midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to bezwzględnie ko- nieczne. Preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie podawania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych krótko przed terminem rozwiązania należy wziąć pod uwagę ryzyko dla noworodka. Karmienie piersią Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. Płodność Dane nie są dostępne. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponow- nie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia czujno- ści. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są uporządkowane według ich częstości występowania w oparciu o poniższy podział: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Po wstrzyknięciu midazolamu zgłaszano występowanie poniższych działań niepożądanych (z często- ścią nieznaną: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Pobudzenie*, wrogość*, złość*, agresja*, podekscytowanie* Fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia Nadużywanie leku Zaburzenia układu nerwowego Sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), osłabiona czujność, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza, której czas utrzymywania się jest bezpośrednio zależny od podanej dawki. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Niepamięć następcza może nadal utrzymywać się po zakończeniu zabiegu, a w pojedynczych przypadkach odnotowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). Drgawki obserwowano częściej u niemowląt urodzonych przedwcześnie i noworodków. Drgawki z odstawienia leku. Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierna aktywność*. Zaburzenia serca Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa** Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddechu, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Upadki, złamania. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Ryzyko upadków i złamań kości jest większe u pacjentów przyjmujących jednocze- śnie inne leki uspakajające (w tym napoje alkoholowe) i u pacjentów w podeszłym wieku. Negatywne zachowania społeczne Akty agresji* *Tego typu reakcje paradoksalne na produkt leczniczy zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w pode- szłym wieku (patrz punkt 4.4). ** szczególnie po podaniu pozajelitowym Zaburzenia czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożąda- nych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu - nawet w dawkach terapeutycznych - może prowadzić do wy- stąpienia uzależnienia fizycznego. Po przedłużonym podawaniu dożylnym, przerwanie, w szczególno- ści nagłe przerwanie stosowania produktu, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Występowały ciężkie oddechowo-krążeniowe działania niepożądane. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Dorośli w wieku ponad 60 lat i z niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca w wywiadzie są bardziej narażeni na zagrażające życiu zdarzenia, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie- pożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro- duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa : https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak inne benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jednak może prowadzić do braku od- ruchów, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, bezdechu, a w rzadkich przypad- kach do śpiączki. Śpiączka, jeśli wystąpi, zazwyczaj trwa kilka godzin. Działanie to może być przedłużone i klinicznie istotne zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ benzodiazepin na depresję oddechową jest znacznie większy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ ner- wowy, w tym alkoholu. Leczenie W większości przypadków konieczne jest jedynie monitorowanie parametrów życiowych. Podczas le- czenia przedawkowania należy zwrócić szczególną uwagę na czynność układu oddechowego i krąże- nia na oddziale intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Przedawkowanie W razie ciężkiego zatrucia z towarzyszącą śpiączką lub depresją oddechową wskazane jest stosowanie flumazenilu, który jest antagonistą benzodiazepiny. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, dlatego pacjenci wymagają monitorowa- nia po ustąpieniu jego działania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flumazenilu w przypadku przedawkowania różnych leków i u pacjentów z padaczką już leczonych benzodiazepinami. Flumazenilu nie należy stosować u pacjentów leczonych trójcyklicznymi przeciwdepresyjnymi pro- duktami leczniczymi, produktami leczniczymi, które mogą wywołać drgawki lub u pacjentów z nie- prawidłowościami w wynikach EKG (zespół QRS lub wydłużenie odstępu QT). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki nasenne i uspokajające – pochodne benzodiazepin; kod ATC: N05CD08 Midazolam ma działanie nasenne i usypiające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim cza- sem trwania. Wywiera również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Mi- dazolam zaburza funkcje psychoruchowe po podaniu dawki pojedynczej i (lub) dawek wielokrotnych, jednak powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Centralne działanie benzodiazepin jest wywoływane na drodze wzmocnienia neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika ulega wzmocnieniu poprzez pozytywną modulację allosteryczną prowa- dzącą do nasilenia działania uwolnionej GABA na postsynaptyczny przepływ jonów chloru przez błonę. Pod względem chemicznym midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mimo że wolna zasada jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie, zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imida- zobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami, w wyniku czego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzyki- wań. To, w połączeniu z szybkim przetwarzaniem metabolicznym, prowadzi do szybkiego początku i szybkiego czasu trwania działania. Ze względu na niewielką toksyczność midazolam ma szeroki za- kres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności związku). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie – po wstrzyknięciu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna po wstrzyknięciu domięśniowym przekracza 90%. – po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Maksymalne stężenie w osoczu jest osią- gane w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie odrębne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 L/kg mc. 96 do 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Albuminy są odpowiedzialne za większość wią- zania się białek osocza. Midazolam wolno i w nieistotnych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia pło- dowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie usuwany na drodze metabolizmu. Oszacowano, że około 30 do 60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie alfa-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Alfa-hydroksymidazolam jest farmakologicz- nie czynny, ale tylko minimalnie (w około 10%) przyczynia się do działania midazolam po podaniu dożylnym. Eliminacja U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi mniej niż 1 godzinę, dlatego po po- daniu midazolamu zmniejsza się jednocześnie stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 mL/min. Metabolity midazolamu są eliminowane głównie przez nerki: 60–80% dawki jest eliminowane z mo- czem jako sprzężony z kwasem glukuronowym alfa-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej i po wstrzyknięciu w bo- lusie. Kolejne podania midazolamu nie indukują enzymów metabolizujących lek. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. Dzieci Szybkość wchłaniania po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna jest u nich mniejsza (5-18%). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania w fazie eli- minacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 go- dziny) niż u dorosłych. Różnica ta wynika ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci. Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby, a klirens jest zmniejszony (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburze- niami czynności wątroby i nerek związanymi z asfiksją narażone są na ryzyko wystąpienia niespodzie- wanie dużego stężenia midazolamu w surowicy z powodu znacznie zmniejszonego i zmiennego kli- rensu. Pacjenci otyli Średni okres półtrwania u pacjentów otyłych jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (5,9 w porównaniu do 2,3 godzin). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji skorygowaną dla całkowitej masy ciała. Klirens nie różni się znacząco u pacjentów otyłych i nieoty- łych. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klirens u pacjentów z marskością wątroby może być zmniejszony, a eliminacja może trwać dłużej niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje kumulacja głów- nego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farma- kologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu może powodować dłu- gotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony nawet sześcio- krotnie. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w po- równaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpie- czeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania neonatalne u myszy wskazują, że midazolam zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami znie- czulającymi może powodować apoptyczną neurodegenerację w rozwijającym się mózgu myszy. Dzia- łania tego nie obserwowano jednak u ludzi, a dawka zastosowana u myszy była większa niż zalecana dawka midazolamu u noworodków. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny 10% Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Midazolam B. Braun może być niekompatybilny z zasadowymi roztworami do sto- sowania pozajelitowego, w tym roztworami do żywienia pozajelitowego o zasadowym odczynie pH. Nie mieszać midazolamu z roztworami zawierającymi wodorowęglan lub z innymi roztworami zasa- dowymi, aminoglikozydami, amoksycyliną, aminofyliną, fosforanami ani fenotiazynami ze względu na niekompatybilność chemiczną i występowanie wytrącania. Nie wolno rozcieńczać tego produktu leczniczego w roztworach dekstranu. Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. W piśmiennictwie odnotowano niekompatybilność preparatów midazolamu ze wstrzykiwanymi prepa- ratami zawierającymi poniższe substancje czynne: CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne acyklowir imipenem albumina sól sodowa mezlocyliny alteplaza (ludzki aktywator plazminogenu) sól sodowa omeprazolu sól sodowa amoksycyliny sól sodowa fenobarbitalu sól sodowa acetazolamidu sól sodowa fenytoiny bumetanid perfenazyny enantan deksametazonu 21-diwodorofosforan potasu kanrenonian diazepam ranitydyny chlorowodorek dimenhydrynat sól sodowa bursztynianu 21-hydrokortyzonu disodu metotreksat sól sodowa sulbaktamu / ampicyliny enoksymon teofilina flekainidu octan sól sodowa tiopentalu fluorouracyl trimetoprim/sulfametoksazol kwas foliowy trometamol sól sodowa foskarnetu urokinaza sól sodowa furosemidu CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.3 Okres ważności – nieotwarte Ampułki ze szkła: 3 lata Ampułki z LDPE: 2 lata – po pierwszym otwarciu pojemnika Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu. – po rozcieńczeniu Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 24 godzin w temperaturze pokojowej i 3 dni w temperaturze 5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczanie odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 C. Przechowywać pojemniki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania • Ampułki z bezbarwnego szkła typu I w tekturowym pudełku, Zawartość: 1 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 10 ampułek • Ampułki z bezbarwnego szkła typu I w tekturowym pudełku, Zawartość: 10 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 5 lub 10 ampułek • Przezroczyste ampułki z LDPE w tekturowym pudełku, Zawartość: 10 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 4, 10 lub 20 ampułek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lo- kalnymi przepisami. Produkt jest dostarczany w pojemnikach jednodawkowych. Niewykorzystane resztki otwartych po- jemników należy niezwłocznie usunąć. Midazolam B. CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Braun można rozcieńczać • roztworem sodu chlorku 9 mg/mL (0,9%), • roztworem glukozy 50 mg/mL (5%), • roztworem Ringera oraz • roztworem Hartmanna, do końcowego stężenia 15 mg midazolamu na 100 - 1 000 mL roztworu do infuzji. Przed zmieszaniem należy sprawdzić kompatybilność z innymi roztworami. Stosować tylko wtedy, jeśli roztwór jest przejrzysty i bezbarwny oraz jeśli pojemnik i jego zamknięcie są nieuszkodzone. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolamum Aguettant, 1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu. Każda 5 mL ampułko-strzykawka zawiera 5 mg midazolamu. Każda 10 mL ampułko-strzykawka zawiera 10 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda 10 mL ampułko-strzykawka zawiera 33,00 mg sodu co odpowiada 1,40 mmol. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (wstrzyknięcie) Przejrzysty i bezbarwny roztwór. pH 3,0 – 3,6 Osmolalność 270-330 mOsm/kg CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolamum Aguettant jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane: u dorosłych:  do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  w ZNIECZULENIU o w premedykacji przed indukcją znieczulenia, o w indukcji znieczulenia, o jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym.  w SEDACJI pacjentów leczonych w ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. u dzieci w wieku 12 lat i starszych:  do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  w ZNIECZULENIU o w premedykacji przed indukcją znieczulenia.  w SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zaleca się stosowanie tego produktu leczniczego u osób dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych), dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat ipowyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) Sedacja z Dożylnie: Dożylnie: Dożylnie zachowaniem świadomości Dawka początkowa:2 – 2,5 mgDawki dodatkowe: 1 mg Dawka początkowa:0,5 – 1 mgDawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Tak samo jak dorośliDomięśniowo0,05 – 0,15 mg/kg mc. Dawka całkowita: Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg <3,5 mg Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Dożylnie:1-2 mg; dawkę można powtarzaćDomięśniowo:0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie:Dawka początkowa: 0,5 mg; w razie potrzeby powolne zwiększanie dawki Domięśniowo, 12 - 15 lat:0,07 – 0,1 mg/kg mc. Domięśniowo:0,025 – 0,05 mg/kg mc. Wprowadzenie do Dożylnie: Dożylnie: znieczulenia 0,15 – 0,2 mg/kg mc. 0,05 – 0,15 mg/kg mc. ogólnego (0,3 – 0,35 bezpremedykacji) (0,15 – 0,3 bezpremedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniuzłożonym Dożylnie:Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie:Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym w wieku poniżej 60 lat Sedacja w Dożylnie: Dożylnie: oddziałach Dawka nasycająca: Dawka nasycająca: intensywnej opieki 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. 0,05 – 0,2 mg/kg mc. medycznej Dawka podtrzymująca:0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dawka podtrzymująca:0,03 – 0,12 mg/kg mc./h CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie  SEDACJA Z ZACHOWANIEM ŚWIADOMOŚCI W celu uzyskania sedacji z zachowaniem świadomości przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi, midazolam należy podawać dożylnie. Dawkę należy dostosować do indywidualnego stanu pacjenta i podawać stopniowo. Dawki nie należy wstrzykiwać szybko lub podawać w pojedynczym wstrzyknięciu (bolusie). Początek działania uspokajającego może u poszczególnych pacjentów wystąpić w różnym czasie po podaniu, zależnie od stanu pacjenta i sposobu podawania leku (np. szybkości podawania, wielkości dawki). W razie konieczności, jeśli wymaga tego stan pacjenta, można podać kolejne dawki. Działanie leku rozpoczyna się po około 2 minutach po podaniu. Maksymalny efekt uzyskuje się po 5-10 minutach. Dorośli Dożylnie midazolam należy podawać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U osób dorosłych poniżej 60 lat dawka początkowa to 2 mg do 2,5 mg podana od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 1 mg. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Średnia dawka całkowita mieści się w przedziale od 3,5 mg do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U osób dorosłych powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, dawkę początkową podawaną od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu należy zmniejszyć do 0,5-1 mg. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 0,5 mg do 1 mg. Ponieważ u pacjentów tych efekt maksymalny osiągany jest wolniej, dlatego dodatkowe dawki midazolamu powinny być podawane bardzo powoli i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) Dożylnie: dawki midazolamu należy zwiększać powoli, do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Dawka początkowa midazolamu powinna być podana w ciągu 2 do 3 minut. Przed rozpoczęciem zabiegu lub powtórzeniem dawki należy odczekać 2 do 5 minut, aby ocenić działanie uspokajające. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Jeśli wymagana jest głębsza sedacja, należy kontynuować podawanie małych dawek, do osiągnięcia właściwego poziomu uspokojenia.  Dzieci i młodzież w wieku 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych Domięśniowo: dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 mg/kg mc. do 0,15 mg/kg mc. Całkowita dawka większa niż 10,0 mg zwykle nie jest konieczna. Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych  ZNIECZULENIE o Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Premedykacja z użyciem midazolamu podanego na krótko przed zabiegiem wywołuje sedację (powoduje senność lub wywołuje sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam może być również podawany z lekami przeciwcholinergicznymi. W takim przypadku midazolam powinien być podawany dożylnie lub głęboko domięśniowo w duże grupy mięśni od 20 do 60 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Po podaniu leku, konieczne jest stałe i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli W celu osiągnięcia sedacji przedoperacyjnej i niepamięci dotyczącej okresu przedoperacyjnego, osobom zaliczonym do I i II grupy według klasyfikacji ASA (ang. American Society of Anaesthesiology) oraz pacjentom poniżej 60 lat zaleca się podanie dożylne dawki 1-2 mg, którą można powtarzać w zależności od potrzeb, lub domięśniowe 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. midazolamu. U osób powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych dawkę należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnego stanu pacjenta. Zalecana dawka początkowa przy wstrzyknięciu dożylnym wynosi 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Zalecane dawki we wstrzyknięciu domięśniowym wynoszą od 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. W przypadku jednoczesnego podawania leków opioidowych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Zwykle stosowana dawka to 2 do 3 mg. Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) Domięśniowo: Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych, ponieważ jest bolesne. Skuteczne i bezpieczne dawki podawane domięśniowo mieszczą się w zakresie od 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. o Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany w celu wprowadzenia do znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, indywidualne reakcje pacjentów na lek mogą być różne. Dawkę należy podawać stopniowo do osiągnięcia zamierzonego efektu, biorąc pod uwagę wiek i stan pacjenta. Jeśli midazolam jest podawany przed innymi lekami dożylnymi lub środkami do inhalacji stosowanymi do wprowadzenia do znieczulenia lub razem z tymi lekami, zazwyczaj stosowaną dawkę początkową każdego ze środków należy znacząco zmniejszyć, niekiedy aż do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądany efekt znieczulenia osiąga się podając lek stopniowo. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Dawkę midazolamu podawaną dożylnie wprowadzającą do znieczulenia ogólnego należy wstrzykiwać powoli, stopniowo. Każdą dawkę, nie większą niż 5 mg, należy wstrzykiwać w ciągu 20-30 sekund, zachowując 2-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi dawkami.  Pacjenci dorośli poniżej 60 lat poddani premedykacji: zazwyczaj stosowana dawka dożylna to 0,15 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc.  Pacjenci dorośli w wieku poniżej 60 lat bez premedykacji - dawka powinna być większa (dożylnie 0,3 mg/kg mc. do 0,35 mg/kg mc.). Jeśli to konieczne do pełnej indukcji, można podawać dodatkowe wstrzyknięcia po ok. 25% dawki początkowej. Można również dokończyć wprowadzenie do znieczulenia ogólnego za pomocą anestetyków wziewnych. W przypadkach opornych, można podać w celu osiągnięcia indukcji do 0,6 mg/kg mc. midazolamu, ale po tak dużych dawkach wybudzanie może być przedłużone.  Pacjenci dorośli powyżej 60 lat poddani premedykacji, osłabieni lub przewlekle chorzy: dawkę należy znacząco zmniejszyć, np. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie do 0,05 – 0,15 mg/kg mc. podawać dożylnie przez 20-30 sekund i poczekać 2 minuty na efekt.  Pacjenci dorośli bez premedykacji w wieku powyżej 60 lat wymagają zazwyczaj zastosowania większej dawki midazolamu do wprowadzenia do znieczulenia – zaleca się dawkę początkową 0,15 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. Pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni, u których nie stosowano premedykacji, wymagają zazwyczaj zastosowania mniejszej dawki midazolamu - zwykle wystarcza dawka 0,15 mg/kg mc. do 0,25 mg/kg mc. o Znieczulenie złożone (midazolam jako składnik o działaniu sedacyjnym) Dorośli Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym w postaci powtarzanych małych podawanych dożylnie dawek (0,03 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc.) zazwyczaj w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawki i przerwy pomiędzy podaniem kolejnych dawek zależą od indywidualnej reakcji pacjenta. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie U pacjentów powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych należy stosować mniejsze dawki podtrzymujące.  SEDACJA W ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ Pożądany stopień sedacji jest osiągany poprzez stopniowe miareczkowanie dawki midazolamu, a następnie powtarzane bolusy w zależności od potrzeb klinicznych, stanu i wieku pacjenta oraz innych stosowanych leków (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu powinna być podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każde pojedyncze wstrzyknięcie w ilości 1 mg do 2,5 mg powinno być podawane przez 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym. Dożylna dawka podtrzymująca: od 0,03 mg/kg mc./h do 0,2 mg/kg mc./h. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. Podczas długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – w takim przypadku zachodzi potrzeba zwiększenia dawki. Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) U dzieci i młodzieży zaintubowanych i sztucznie wentylowanych, dawkę nasycającą: 0,05 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. należy podawać dożylnie, powoli przez co najmniej 2 do 3 minut do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Po dawce nasycającej podawana jest dożylnie dawka podtrzymująca od 0,06 mg/kg mc./h do 0,12 mg/kg mc./h (1 do 2 μg/kg mc./min). Szybkość wlewu można zwiększać lub zmniejszać w zależności od potrzeby (zazwyczaj o 25% początkowej lub późniejszej szybkości) lub podawać dożylnie dawki dodatkowe midazolamu, aby zwiększyć lub podtrzymać działanie leku na pożądanym poziomie. Rozpoczynając podawanie midazolamu pacjentom z zaburzoną czynnością układu krążenia należy podawać dawkę leku w niewielkich kolejnych wstrzyknięciach i obserwować te osoby pod kątem wystąpienia objawów niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na depresyjne działanie midazolamu na układ oddechowy i wymagają uważnej obserwacji czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem. Stosowanie w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Z tego względu, midazolam należy stosować u pacjentów tej populacji ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie zwiększając końcowy okres półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku dawkę midazolamu należy zmniejszyć oraz właściwie monitorować czynności życiowe pacjenta (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Midazolamum Aguettant nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat, ponieważ odmierzanie dawki w ampułko-strzykawce nie pozwala na dokładne podanie produktu w tej populacji. Dostępne są jednak inne preparaty midazolamu do stosowania w tej populacji. Gdy ilość leku do wstrzyknięcia wymaga dostosowania w zależności od masy ciała pacjenta, należy użyć wyskalowanych ampułko-strzykawek, aby osiągnąć wymaganą objętość, usuwając nadmiar przed wstrzyknięciem w przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stosowanie do sedacji przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się: - dorosłych w wieku powyżej 60 lat, - pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych, - pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, - pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, - pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), - pacjentów z zaburzoną czynnością serca, - dzieci i młodzież, szczególnie te niestabilne krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności midazolamu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) leków(patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której długość utrzymywania się jest bezpośrednio związana z podaną dawką. Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój, pobudzenie psychoruchowe, drażliwośc, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, gniew, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w przypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego zmodyfikowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu/ substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację, co może prowadzić do śpiączki lub zgonu lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Kryteria wypisania pacjenta do domu Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub gabinetu dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszył opiekun będący osobą dorosłą. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 mL ampułko-strzykawkę, czyli uznaje się go za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 33,00 mg sodu w 10 mL ampułko-strzykawce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP3A5. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, i w konsekwencji wpływać na jego działanie, co wymaga odpowiedniej modyfikacji dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu domięśniowym. Po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne midazolamu może być silniejsze i trwalsze, w związku z czym konieczne może być zastosowanie mniejszej dawki. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Działanie midazolamu może być słabsze i trwać krócej w przypadku jednoczesnego podawania z lekiem indukującym CYP3A i może być konieczne zastosowanie większej dawki. W odniesieniu do procesu indukcji aktywności enzymu należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim działanie to ustąpi. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe produkty lecznicze o działaniu przeciwgrzybiczym:  Ketokonazol i worykonazol zwiększały stężenia w osoczu podawanego dożylnie midazolamu odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, podczas gdy okres półtrwania w fazie końcowej zwiększał się około 3-krotnie. Jeśli midazolam podawany pozajelitowo jest podawany jednocześnie z tymi silnymi inhibitorami CYP3A , należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych (patrz poniżej), ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje  Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym - w przypadku itrakonazolu - 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz - w przypadku flukonazolu - 1,5-krotnym.  Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu ekspozycja będzie dużo większa niż ekspozycja na wymienione wyżej leki, zwłaszcza w przypadku połączeń z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem. Midazolam nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe  Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotnego – do 2-krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym – do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje  Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym – do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy.  Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające  Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6 – krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy  Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu.  Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie w osoczu midazolamu będzie istotnie wyższe po jego podaniu doustnym. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dlatego nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem przyjmowanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy  Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Inne produkty i zioła  Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.  Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A  Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%.  Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje  Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%.  Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.  Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1’-hydroxymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.  Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu hamuje CYP3A4. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm  Dziurawiec zwyczajny (łac. Hypericum perforatum ) powodował zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Ostre wyparcie białka Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększonego stężenia wolnego midazolamu z powodu wypierania z miejsc wiązania białka osocza przez kwas walproinowy, chociaż kliniczne znaczenie takiej interakcji nie jest znane. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Farmakodynamika: Interakcje lekowe (ang. Drug-Drug Interactions – DDI): Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję sercowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. Minimum Alveolar Concentration – MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych u dzieci kobiet, które w pierwszym trymestrze przyjmowały benzodiazepiny, w tym midazolam. Przyczyna zgłaszanych nieprawidłowości nie została ustalona. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawienia w okresie poporodowym. Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania leku. O możliwości ponownego podjęcia przez pacjenta tych czynności decyduje lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszył opiekun będący osobą dorosłą.. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość ich występowania określono: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie. Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe)*, nadmierna aktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, czas utrzymywania się tychdziałań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki. Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa****. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscupodania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki, złamania***. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy*. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane * Takie reakcje paradoksalne odnotowano szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). ** Niepamięć następcza może utrzymać się do końca zabiegu, w pojedynczych przypadkach obserwowano niepamięć trwającą dłużej (patrz punkt 4.4). *** Odnotowano upadki i złamania u pacjentów stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadków i złamań zwiększa się u osób przyjmujących jednocześnie leki uspokajające (w tym pijących alkohol) oraz u pacjentów w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy koniecznie zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy rozważyć zastosowanie flumazenilu, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05CD08. Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciw lękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Chociaż postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie, to zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia reakcje aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie soli rozpuszczalnych w wodzie. Związki te stanowią stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań. W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Ze względu na niską toksyczność midazolam ma szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym przekracza 90%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 L/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 mL/min. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 1 godziny. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. Dzieci Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1,0-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klirens u pacjentów z marskością wątroby może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje kumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Kumulacja tego metabolitu powoduje przedłużoną sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po otwarciu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę w nieotwartym blistrze do czasu użycia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 5 mL lub 10 mL (polipropylen), z tłokiem (chlorobutyl), bez igły, z samoprzylepną, przezroczystą etykietą z podziałką (podziałka co 0,2 mL od 0 do 5 mL lub 10 mL). Nasadka końcowa (polipropylen) chroni końcówkę strzykawki. Każda ampułko-strzykawka jest pakowana osobno w blister. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Pudełko tekturowe zawierające 10 ampułko-strzykawek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja użytkowania: Strzykawkę należy starannie przygotować w następujący sposób: Ampułko-strzykawka jest przeznaczona do stosowania wyłącznie u jednego pacjenta. Po użyciu należy ją wyrzucić. Nie należy jej ponownie używać. Zawartość nieotwartego i nieuszkodzonego blistra jest jałowa, dlatego nie wolno otwierać blistra, dopóki strzykawka nie będzie gotowa do użycia. Przed podaniem produkt leczniczy należy skontrolować wzrokowo obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień. Należy stosować wyłącznie klarowny, bezbarwny roztwór wolny od cząstek lub osadów. Nie należy stosować tego produktu leczniczego, jeśli plomba zabezpieczająca na strzykawce jest naruszona. Nie należy stosować tego leku, jeśli zauważy się widoczne oznaki pogorszenia jakości. Zewnętrzna powierzchnia strzykawki jest jałowa do momentu otwarcia blistra. Blistra nie wolno otwierać do momentu użycia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne W przypadku obchodzenia się z tym lekiem z zastosowaniem aseptyki, po wyjęciu z blistra może on zostać umieszczony na jałowej powierzchni. Objętość do podania należy obliczyć w odniesieniu do odpowiedniego dawkowania. 1) Wyjąć jałową ampułko-strzykawkę z blistra. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 2) Nacisnąć tłok, aby uwolnić tłoczek gumowy. Proces sterylizacji mógł spowodować przyleganie tłoczka gumowego do korpusu strzykawki. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 3) Odkręcić nakrętkę końcową, aby zerwać zabezpieczenie. Nie należy dotykać odsłoniętego złącza luer, aby uniknąć zanieczyszczenia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 4) Sprawdzić, czy zabezpieczenie końcówki strzykawki zostało całkowicie usunięte. Jeśli nie, należy założyć osłonę i przekręcić ją ponownie. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 5) Wypuścić powietrze, delikatnie naciskając tłok. 6) Podłączyć strzykawkę do dostępu dożylnego za pomocą systemu luer/luer lock. Powoli naciskać tłok, aby wstrzyknąć wymaganą objętość. Podać produkt zgodnie z właściwą drogą podania. Ampułko-strzykawka zawiera produkt leczniczy gotowy do podania. Ampułko-strzykawka nie nadaje się do stosowania za pomocą pomp infuzyjnych. Nie wolno używać ampułko-strzykawki, która została uszkodzona lub z którą obchodzono się bez zachowania warunków sterylności. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zobacz również: Dawkowanie leku Nitrazepam to lek stosowany w krótkotrwałym leczeniu ciężkiej bezsenności, kiedy trudności ze snem istotnie wpływają na codzienne funkcjonowanie. Jego dawkowanie zależy od wieku pacjenta, czynności wątroby i nerek oraz innych czynników zdrowotnych. Poznaj zasady bezpiecznego stosowania nitrazepamu, wskazania do jego stosowania, a także zasady dotyczące zmiany dawki i odstawiania leku. Działania niepożądane i skutki uboczne Nitrazepam to lek stosowany przede wszystkim w leczeniu bezsenności, który – podobnie jak inne benzodiazepiny – może powodować różne działania niepożądane. Najczęściej są one łagodne i pojawiają się na początku leczenia, ale w niektórych przypadkach mogą być poważniejsze. Profil działań ubocznych zależy m.in. od dawki, długości stosowania oraz indywidualnych cech pacjenta, takich jak wiek czy stan zdrowia. Warto poznać możliwe skutki uboczne, aby odpowiednio zareagować w przypadku ich wystąpienia. Mechanizm działania Nitrazepam to substancja czynna o działaniu nasennym i uspokajającym, stosowana w leczeniu ciężkiej bezsenności. Dzięki szybkiemu wchłanianiu i długiemu działaniu umożliwia spokojny sen przez wiele godzin. Mechanizm jego działania polega na wpływie na określone struktury w mózgu, co przekłada się na poprawę jakości snu. Poznaj, jak działa nitrazepam, jak jest przetwarzany przez organizm i dlaczego jego właściwości są tak ważne w leczeniu problemów ze snem. Porównanie substancji czynnych Nitrazepam, lormetazepam i midazolam to leki z tej samej grupy – benzodiazepin, wykorzystywane głównie w leczeniu bezsenności oraz w zaburzeniach lękowych i jako wsparcie w zabiegach medycznych. Mimo że wszystkie te substancje mają podobne działanie uspokajające i nasenne, różnią się między sobą szybkością działania, długością utrzymywania się efektu oraz zastosowaniem w różnych grupach pacjentów. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa między nitrazepamem, lormetazepamem a midazolamem, dowiedz się, kiedy są stosowane i które z nich mogą być bezpieczniejsze w określonych sytuacjach zdrowotnych. Profil bezpieczeństwa Nitrazepam to substancja o silnym działaniu nasennym i uspokajającym, stosowana głównie w leczeniu bezsenności. Choć jej skuteczność jest dobrze udokumentowana, bezpieczeństwo stosowania wymaga szczególnej uwagi w określonych grupach pacjentów, zwłaszcza u osób starszych, kobiet w ciąży i osób z chorobami wątroby czy nerek. Z tego powodu istotne jest poznanie potencjalnych zagrożeń i środków ostrożności związanych z przyjmowaniem nitrazepamu. Przeciwwskazania Nitrazepam to lek nasenny z grupy benzodiazepin, który wykazuje silne działanie uspokajające i ułatwia zasypianie. Jednak nie każdy może go bezpiecznie stosować. Istnieją sytuacje, w których jego przyjmowanie jest całkowicie zakazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj, kiedy nitrazepam jest przeciwwskazany i jakie środki ostrożności należy zachować, by uniknąć poważnych skutków ubocznych. Stosowanie u dzieci Nitrazepam to substancja czynna należąca do grupy benzodiazepin, stosowana w leczeniu ciężkiej bezsenności. U dzieci jednak jej użycie budzi poważne wątpliwości związane z bezpieczeństwem. W niniejszym opisie wyjaśniamy, dlaczego nitrazepam nie jest zalecany dla pacjentów pediatrycznych, jakie są przeciwwskazania oraz jakie ryzyko wiąże się z jego stosowaniem w tej grupie wiekowej. Stosowanie u kierowców Nitrazepam to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu problemów ze snem. Jego działanie uspokajające sprawia, że jest skuteczny w łagodzeniu bezsenności, jednak może także wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Dowiedz się, na co należy zwrócić uwagę, stosując nitrazepam, by zadbać o swoje bezpieczeństwo w codziennych czynnościach. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią zawsze budzi wiele pytań oraz obaw. Nitrazepam, należący do grupy benzodiazepin, wykazuje działanie uspokajające i nasenne, jednak jego użycie w tych szczególnych okresach życia kobiety wiąże się z określonymi zagrożeniami dla matki i dziecka. Poznaj najważniejsze informacje na temat bezpieczeństwa stosowania nitrazepamu w ciąży i podczas laktacji, a także potencjalny wpływ tej substancji na płód oraz noworodka. Wskazania - na co działa? Nitrazepam to substancja należąca do grupy benzodiazepin, wykorzystywana w leczeniu krótkotrwałej, ciężkiej bezsenności. Jego działanie pozwala pacjentom szybciej zasnąć i przespać noc bez częstych przebudzeń. Lek ten nie jest jednak przeznaczony dla wszystkich – szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób starszych czy pacjentów z chorobami nerek lub wątroby. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania nitrazepamu oraz dowiedz się, w jakich sytuacjach jego stosowanie nie jest zalecane. Rzedawkowanie substancji Nitrazepam to substancja o działaniu uspokajającym, stosowana przede wszystkim jako lek nasenny. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do różnych objawów – od łagodnych, takich jak senność czy splątanie, aż po poważniejsze, zagrażające życiu stany. Dowiedz się, jakie są typowe objawy przedawkowania nitrazepamu, jakie kroki należy podjąć w przypadku jego nadmiernego spożycia oraz jakie istnieją możliwości leczenia. REKLAMA Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Brak poradników omawiających ten składnik. Porady Cena Nitrazepamu – aktualne informacje i porównanie cen 2023... PŁEĆ Mężczyzna WIEK 25 lat/a LEK Nitrazepam Czy można dostać Nitrazepam bez recepty? – Poradnik i informacje... PŁEĆ Mężczyzna WIEK 37 lat/a LEK Nitrazepam Inne leki podobne do Nitrazepam – co warto wiedzieć?... PŁEĆ Kobieta WIEK 23 lat/a LEK Nitrazepam Co robić, gdy Nitrazepam nie działa? Skuteczne alternatywy i porady... PŁEĆ Kobieta WIEK 38 lat/a LEK Nitrazepam Nitrazepam – Czy jest dostępny bez recepty? Dowiedz się więcej!... PŁEĆ Kobieta WIEK 38 lat/a LEK Nitrazepam Czy w Gdańsku można kupić Nitrazepam bez recepty?... PŁEĆ Kobieta WIEK 17 lat/a LEK Nitrazepam Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję